CN103483308A - 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 - Google Patents

利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 Download PDF

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    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates

Abstract

本发明公开了一种利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，该方法将3-羟基-2-丁酮异构化为烯醇结构后，在碱性酯化催化条件下，与无毒、无腐蚀性、廉价的二氧化碳一步法合成环形碳酸酯类化合物，经洗涤、结晶，过滤或离心步骤制得4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。粗品进一步重结晶纯化得到本发明的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮产品。本方法符合原子经济反应，大大减少如盐酸等副产物三废的产生和排放，是一种绿色环保安全的生产工艺。

Description

利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
背景技术
4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮是一种白色晶体，是一种医药中间体，常用于医学领域，多用于药物的修饰，合成具有光学活性的手性药物，如：抗生素类、抗高血压类、消毒之痛类药物。本发明之前4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备工艺主要有两种：一种是以3-羟基-2-丁酮为原料，采用碳酸酰氯(如光气、双光气、三光气等)法经酰化、环合、脱氯化氢等步骤得产品；另一种是以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-酮为原料卤化再加热还原脱卤化氢得产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
一种利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，以3-羟基-2-丁酮和二氧化碳为原料，包括以下步骤：
(1)、给高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂后，将原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在15-80℃，充分搅拌5小时，使3-羟基-2-丁酮烯醇化；其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶固体碱催化剂=10-200∶1；
(2)、向高压反应釜中补充酯化催化剂，封闭反应釜，使酯化催化剂在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到0.2-5Mpa；控制反应温度在20-100℃；当反应进行一段时间后，反应釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，继续补充二氧化碳至第一次设定压力，再调节反应釜温度到20-100℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮；其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶酯化催化剂=20-200∶1；
(3)、调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入结晶溶剂搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，用蒸馏水洗涤反应液分去水相以除去催化剂，直至反应液为中性；使用固体干燥剂干燥反应液，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液蒸馏回收结晶溶剂，剩余物冷却至0-5℃，过滤或离心收集4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮固体状粗品；
(4)、在粗品中加入适量的结晶溶剂重结晶得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。
如上所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，步骤(1)中所述固体碱催化剂为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐。
进一步地，所述固体碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中一种或多种。
进一步地，步骤(2)中所述酯化催化剂为强碱性化合物。
进一步地，所述强碱性化合物为碱金属氢氧化物、脂肪族低级醇钠或脂肪族低级醇钾。
进一步地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述脂肪族低级醇纳或脂肪族低级醇钾为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠中的一种或几种。
进一步地，所述结晶溶剂为二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷中的一种。
进一步地，所述3-羟基-2-丁酮烯醇化时反应温度控制在17±2℃。
进一步地，步骤(4)的具体步骤为：向粗品中加入等质量的石油醚，外接回流管，加热至回流，并保温搅拌回流30分钟，然后用冰盐浴冷却溶液至0-5℃，此时有大量白色固体析出，过滤所述白色固体，所得白色固体在50℃下常压烘干2-6h或在真空度为13.3Kpa、温度在40℃下真空干燥约2h完成干燥，提取干燥后的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮白色晶体。
进一步地，步骤(2)中反应温度控制在85±2℃。
本发明提供的制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，该方法将3-羟基-2-丁酮异构化为烯醇结构后，在碱性催化条件下，与无毒、无腐蚀性、廉价的二氧化碳进行一步法合成环形碳酸酯类化合物，经洗涤、结晶，过滤或离心等步骤制得4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。本方法符合原子经济反应，大大减少如盐酸等副产物三废的产生和排放；是一种绿色环保安全的生产工艺。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸钠后，将5kg原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在78±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化，3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸钠=200∶1。
3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂氢氧化钾。其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶氢氧化钾=200∶1。封闭反应釜，使氢氧化钾在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到0.5Mpa，控制反应温度在22±2℃，保温过程中，当反应进行一段时间后，釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，继续补充二氧化碳至0.5Mpa，然后再次调节温度到22±2℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有继续下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮。
调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入10L的二氯乙烷搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，然后用蒸馏水洗涤反应液以除去催化剂(氢氧化钾、碳酸钠溶解在水中，而反应液由于是有机溶剂不容易水，因此可以通过水洗的方法除去氢氧化钾、碳酸钠，剩下有机溶剂反应液)，直至反应液为中性，然后使用无水硫酸镁干燥反应液(使反应液内的水分全部吸干，只剩下反应液)，干燥完毕后过滤反应液除去干燥剂，滤液蒸馏回收二氯乙烷，剩余物冷却至0-5℃，过滤收集4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的固体状粗品。将所得粗品用等质量的石油醚作为结晶溶剂重结晶，得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体产品单程收率31.12％，纯度99.5％，共2025.8g。
实施例2：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸钾后，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸钾=200∶1。将原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，在二氧化碳气体环境下控制反应釜温度在17±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化。其他同实施例1，产品单程收率34.83％，纯度99.4％，共2269.7g。
实施例3：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸钾后，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸钾=200∶1。将5kg原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，在二氧化碳气体环境下控制反应釜温度在30±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化，其他同实施例1，得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体产品单程收率35.16％，纯度99.6％，共2286.6g。
实施例4：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸氢钠后，将5kg原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在40±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化，3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸氢钠=200∶1。
3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂氢氧化钠，其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶氢氧化钠=100∶1。封闭反应釜，使氢氧化钠在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到0.5Mpa，控制反应温度在25±2℃，保温过程中，当反应进行一段时间后，反应釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，补充二氧化碳至0.5Mpa，然后再次调节温度到25±2℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有继续下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮。
调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入10L的正己烷搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，用蒸馏水洗涤所述反应液以除去催化剂，直至反应液为中性，使用无水氯化钙干燥反应液后，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液蒸馏回收结正己烷，剩余物冷却至0-5℃，离心收集固体状粗品。将粗品用等质量的石油醚作为溶剂重结晶得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体。该白色晶体的产品单程收率35.10％，纯度为99.5％，共2284.9g。
实施例5：
3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比改为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸氢钠=100∶1，其他同实施例4，4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体的单程收率41.70％，纯度为99.7％，共2709.2g。
实施例6：
3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比改为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸氢钠=10∶1，其他同实施例4，4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体的单程收率42.67％，纯度为99.6％，共2774.9g。
实施例7：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸氢钾后，将5kg原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在50±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化，3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸氢钾=100∶1。
3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂甲醇钾，其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶甲醇钾=20∶1。封闭反应釜，使甲醇钾在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到0.5Mpa，控制反应温度在22±2℃，保温过程中，当反应进行一段时间后，反应釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，补充二氧化碳至0.5Mpa，然后再次调节温度到22±2℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮。
调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入10L的环己烷搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，用蒸馏水洗涤反应分去水相以除去催化剂，直至反应液为中性，使用无水硫酸钙干燥反应液后，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液蒸馏回收环己烷，剩余物冷却至0-5℃，离心收集固体状粗品。粗品用等质量的石油醚作为结晶溶剂重结晶得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体的单程收率41.75％，纯度为99.7％，共2712.4g。
实施例8：
给带有搅拌的高压反应釜从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到1.5Mpa，其他同实施例7，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体的单程收率44.32％，纯度99.5％，共2885.2g。
实施例9：
给带有搅拌的高压反应釜从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到3.5Mpa，其他同实施例7，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体的单程收率48.20％，纯度99.5％，共3137.7g。
实施例10：
将带有搅拌的高压反应釜从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到5Mpa，其他同实施例7，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体的单程收率48.86％，纯度99.6％，共3177.5g。
实施例11：
将带有搅拌的高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂碳酸钠和碳酸氢钾的组合物后，将5kg原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在30±2℃，充分搅拌5小时后使3-羟基-2-丁酮烯醇化，3-羟基-2-丁酮进行烯醇化反应，其投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶碳酸钠∶碳酸氢钾=100∶0.5∶0.5。
3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂甲醇钾、乙醇钠的组合物，其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶甲醇钾∶乙醇钠=100∶0.5∶0.5。封闭反应釜，使甲醇钠、乙醇钠的组合物在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到3.5MPa，控制反应温度在40±2℃。保温过程中，当反应进行一段时间后，反应釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，补充二氧化碳至3.5MPa，然后再次调节温度到40±2℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮。
调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入10L的二氯乙烷搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，用蒸馏水洗涤反应液分去水相以除去催化剂，直至反应液为中性，使用无水硫酸镁干燥反应液后，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液蒸馏回收二氯乙烷，剩余物冷却至0-5℃，离心收集固体状粗品。粗品用等质量的石油醚作为结晶溶剂重结晶得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体的单程收率48.23％，纯度99.7％，共3133.4g。
实施例12：
按实施例11步骤进行到3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂乙醇钾，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶乙醇钾=100∶1。封闭反应釜，使乙醇钾在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，反应温度控制在40±2℃，其他同实施例11，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体单程收率52.66％，纯度为99.5％，共3428.1g。
实施例13：
按实施例11步骤进行到3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂乙醇钠，其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶乙醇钠=100∶1。封闭反应釜，使酯化催化剂在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，反应温度控制在85±2℃，其他同实施例11，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体单程收率58.02％，纯度99.7％，共3769.4g。
实施例14：
按实施例11步骤进行到3-羟基-2-丁酮烯醇化后，向高压反应釜中补充酯化催化剂甲醇钠，其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶甲醇钠=100∶1。封闭反应釜，使酯化催化剂在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，反应温度控制在98±2℃，其他同实施例11，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体，该白色晶体单程收率57.67％，纯度99.5％，共3754.2g。
实施例15：
将实施例13中在向反应釜内加入的二氯乙烷以前，回收反应液里未反应的3-羟基-2-丁酮，并将之重新作为原料，并补充新鲜3-羟基-2-丁酮原料至5kg，其余按实施例13操作，再将回收的3-羟基-2-丁酮作为原料重复上述操作，连续进行6批制备，总共得产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体5248.2g，总收率达到80.7％，纯度为99.6％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，以3-羟基-2-丁酮和二氧化碳为原料，包括以下步骤：
(1)、给高压釜充满二氧化碳气体，加入固体碱催化剂后，将原料3-羟基-2-丁酮投入反应釜内，控制反应釜温度在15-80℃，充分搅拌5小时，使3-羟基-2-丁酮烯醇化；其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶固体碱催化剂=10-200∶1；
(2)、向高压反应釜中补充酯化催化剂，封闭反应釜，使酯化催化剂在高压反应釜中分布均匀，然后从反应液面以下鼓入二氧化碳气体，至釜内压力到0.2-5Mpa；控制反应温度在20-100℃；当反应进行一段时间后，反应釜内压力降低，当釜内压力不再降低后，继续补充二氧化碳至第一次设定压力，再调节反应釜温度到20-100℃继续进行酯化反应，重复上述操作，直至升温后反应釜内压力没有下降现象出现为止，回收没有反应的3-羟基-2-丁酮；其中，投料质量比为：3-羟基-2-丁酮∶酯化催化剂=20-200∶1；
(3)、调节反应釜温度至室温，排除未反应的二氧化碳至常压，向反应釜内加入结晶溶剂搅拌，取出含有4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应液，用蒸馏水洗涤反应液分去水相以除去催化剂，直至反应液为中性；使用固体干燥剂干燥反应液，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液蒸馏回收结晶溶剂，剩余物冷却至0-5℃，过滤或离心收集4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮固体状粗品；
(4)、在粗品中加入适量的结晶溶剂重结晶得到产品4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。
2.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，步骤(1)中所述固体碱催化剂为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，所述固体碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中一种或多种。
4.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中所述酯化催化剂为强碱性化合物。
5.根据权利要求4所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，所述强碱性化合物为碱金属氢氧化物、脂肪族低级醇钠或脂肪族低级醇钾。
6.根据权利要求5所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述脂肪族低级醇纳或脂肪族低级醇钾为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，所述结晶溶剂为二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，所述3-羟基-2-丁酮烯醇化时反应温度控制在17±2℃。
9.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，步骤(4)的具体步骤为：向粗品中加入等质量的石油醚，外接回流管，加热至回流，并保温搅拌回流30分钟，然后用冰盐浴冷却溶液至0-5℃，此时有大量白色固体析出，过滤所述白色固体，所得白色固体在50℃下常压烘干2-6h或在真空度为13.3Kpa、温度在40℃下真空干燥约2h完成干燥，提取干燥后的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮白色晶体。
10.根据权利要求1所述的利用二氧化碳制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度控制在85±2℃。
CN201310454367.6A 2013-09-27 2013-09-27 利用二氧化碳制备4，5‑二甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法 Active CN103483308B (zh)

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