CN102174007B - [2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的是一种用于治疗和/或预防糖尿病抑制剂DPP-IV的一个重要片段[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得。由于本发明提供的方法可在保证获得较好的收率情况下，采用常规、易得的原料，尤其是使用了价廉易得的脱水剂三聚氯氰，因而不仅是解决了现有技术存在的环境污染大，设备要求高，成本较高，无需柱层析纯化等问题，还可实现规模化的工业生产。
Description
技术领域
本发明属于[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备技术领域，具体涉及一种[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法。
背景技术
[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯是用于治疗和/或预防糖尿病的抑制剂DPP-IV的重要中间体，目前对于其制备方法有代表性的文献报道如下：
方法一：以L-脯氨酰胺为起始原料，与Boc-甘氨酸缩合后再进行脱水处理(CN1012130059A)。其反应方程式如下所示：
但是该方法不适用于工业化规模批量生产，这是因为制备过程中存在以下问题：
1.第一步缩合反应中使用的活化剂1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，酸碱调节剂三乙胺，缩合剂EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)的用量都较大，分别是主原料L-脯氨酰胺质量的3.6倍，2.7倍和3.5倍，并且其中的原料EDC价格较贵，致使反应成本较高。
2.第一步反应结束后需要在50℃以下真空浓缩除去高沸点溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，因此对真空系统要求较高，在工业化生产中就会产生大量的能耗，并且缩合产物在乙酸乙酯中的溶解性不好，需用大量的溶剂来进行重结晶纯化，不仅增加操作步骤，且还要增加成本。
3.第二步反应所用溶剂吡啶，价格高且用量大，是原料[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯质量的20倍体积量，且不能回收套用；三氯氧磷的用量也较大，为原料质量的2.4倍，这就使其对设备的腐蚀较为严重，存在安全隐患；加之反应还需在-35℃下进行，且在后处理过程中需要低温蒸出溶剂吡啶，这都使得在合成过程中存在对设备的要求较高、能耗大、环境污染大、成本高等问题。
4.第二步产品需经硅胶柱色谱法分离，生产中存在操作难度大，生产周期长和成本高等问题，不利于工业化生产。
方法二：以L-脯氨酸甲酯为原料，通过缩合、氨解、脱水得到目标产物(CN101397294A)。反应方程式如下所示：
该方法给出的工艺不适用于工业规模批量生产，这是因为：
1、第二步氨解反应周期较长，一般需要2-3天。
2、脱水反应仍然是采用吡啶、三氯氧磷体系，与以上方法存在同样的问题。
因此，研究开发成本低、效率高、环境污染小，可适应于工业化规模批量生产的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯方法就成为本领域技术人员追求的目标。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种有效的制备[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化方法，该方法具有原料价廉易得、反应条件温和、反应时间较短、制备成本低、后处理简单等特点，适合规模化工业生产。
本发明提供的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
本发明提供的以L-脯氨酰胺为原料，并按以下反应方程式，经缩合、脱水两步反应的具体操作步骤及条件如下：
1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和Boc-甘氨酸加入溶剂Ⅰ中至溶解，然后在体系≤10℃下，边搅拌边将溶解于溶剂Ⅰ中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5-6小时，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂Ⅱ分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)∶1-羟基苯并三氮唑(HOBt)＝1∶1∶1-2∶0.05-1；
2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂Ⅲ中至溶解，然后在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂Ⅲ量的冰水中破坏，溶剂Ⅳ萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂Ⅵ纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4-2。
以上方法中缩合反应所用溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。优选甲醇、乙醇和异丙醇。
以上方法中分散所用的溶剂Ⅱ选自石油醚或正己烷。
以上方法中脱水反应所用溶剂Ⅲ选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂。优选N，N-二甲基甲酰胺。
以上方法中萃取所用溶剂Ⅳ选自乙酸乙酯或二氯甲烷。
以上方法中重结晶纯化所用溶剂Ⅵ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。
本发明提供的以Boc-L-脯氨酰胺为原料，并按以下反应方程式，经脱水、去保护、缩合三步反应的具体操作步骤及条件如下：
1)将Boc-L-脯氨酰胺加入溶剂Ⅲ中至溶解，在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂Ⅲ量的冰水中破坏，溶剂Ⅳ萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.4-2；
2)按常规方法脱出第1)步所得产物上的Boc保护基的具体操作为：在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
3)搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的溶剂v中，并在＜10℃下用三乙胺调节体系pH＝7-8后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，再边搅拌边将溶解于溶剂Ⅴ中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应5-15小时，过滤，滤饼用溶剂Ⅴ洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂Ⅴ量的冰水中，溶剂Ⅳ萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂Ⅵ纯化得纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)∶1-羟基苯并三氮唑(HOBt)＝1∶1∶1-2∶0.05-1。
以上方法中脱水反应所用溶剂Ⅲ选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂。优选N，N-二甲基甲酰胺。
以上方法中萃取所用溶剂Ⅳ选自乙酸乙酯或二氯甲烷。
以上方法中缩合反应所用溶剂Ⅴ选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。优选N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
以上方法中重结晶纯化所用溶剂Ⅵ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、由于本发明方法中设计的缩合反应可在保证获得较好的收率情况下，不仅使活化剂1-羟基苯并三氮唑(HOBt)用量大大减少，只为原料质量的15％，缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺的用量不到原料质量的2倍，而且价廉易得，还无需使用酸碱调节剂三乙胺，因而与现有技术相比，生产成本大大降低。
2、由于本发明方法中使用的溶剂均为低沸点溶剂，在后处理浓缩过程中能耗低，回收的溶剂可以套用，且缩合产物不需要重结晶纯化，因而减少了工序，节约了成本。
3、由于本发明方法设计的脱水反应采用的溶剂价格相对便宜，用量不到原料质量的10倍体积量；在保证获得较好的收率情况下，脱水剂三聚氯氰用量也仅为原料质量的55％，并且价格低廉，对设备无腐蚀，不存在安全隐患，只需在加脱水剂的过程中控制温度≤5℃就可以了，不需将温度冷却到太低，且加完只依靠体系的放热反应自然升温，不需另外加热；后处理简单，无需蒸出反应溶剂，只需将反应液用冰水破坏后用溶剂萃取产品，洗涤，干燥，过滤后浓缩滤液得粗品，经重结晶即可得纯品，因而不仅能耗小、生产成本低，且对设备要求低，环境污染小。
4、由于本发明提供的方法所获得的粗产品只需通过重结晶纯化即可达到较高纯度，与现有技术采用硅胶柱色谱法纯化相比，操作方便，生产周期短，成本低，更利于工业化生产。
5、由于本发明方法使用的原料为L-脯氨酰胺或Boc-L-脯氨酰胺，因而避免了现有技术使用L-脯氨酸甲酯所带来的氨解反应周期较长的弊病。
具体实施方式
下面给出具体实施例以对本发明的技术方案作进一步说明，但是值得说明的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明的内容，对本发明作一些非本质性的改进和调整仍属于本发明的保护范围。
实施例1
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入异丙醇中至溶解，然后在体系10℃下，边搅拌边将溶解于异丙醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应6小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率87.5％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1∶0.05；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系-10℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4。
本实施例收率：66.2％，HPLC纯度：97.2％；
[α]D 20＝-120.5°(c 1.0，MeOH)；
1H NMR(CDCl3)：4.76(d，1H)；4.02-3.86(m，2H)；3.63-3.41(m，H)；2.34-2.17(m，2H)；2.16-2.13(m，2H)；1.45(s，9H)；
MS(m/z)：254.2(M+1)。
实施例2
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入异丙醇中至溶解，然后在体系0℃下，边搅拌边将溶解于异丙醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应4小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用正己烷分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率94.1％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系0℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4。
本实施例收率：67.4％，HPLC纯度：98.1％；
1H NMR(CDCl3)：5.43(s，1H)；4.77-4.75(d，1H)；4.02-3.86(m，2H)；3.63-3.40(m，2H)；2.34-2.23(m，2H)；2.20-2.12(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例3
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入甲醇中至溶解，然后在体系10℃下，边搅拌边将溶解于甲醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率94.8％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系0℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经二氯甲烷∶环庚烷(V∶V)＝1∶2混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.6。
本实施例收率：70.0％，HPLC纯度：97.5％；
1H NMR(CDCl3)：5.40(s，1H)；4.77-4.76(d，1H)；4.02-3.86(m，2H)；3.63-3.40(m，2H)；2.34-2.17(m，2H)；2.15-2.12(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例4
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入四氢呋喃中至溶解，然后在体系5℃下，边搅拌边将溶解于四氢呋喃中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率92.1％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.5；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比3∶1)中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经三氯甲烷∶正庚烷(V∶V)＝1∶2混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.6。
本实施例收率：72.5％，HPLC纯度：97.2％；
1H NMR(CDCl3)：5.42(s，1H)；4.77-4.76(d，1H)；4.02-3.86(m，2H)；3.63-3.40(m，2H)；2.34-2.23(m，2H)；2.20-2.12(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例5
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入异丙醇中至溶解，然后在体系10℃下，边搅拌边将溶解于异丙醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率95.2％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应2小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.8。
本实施例收率：77.0％，HPLC纯度：98％；
1H NMR(CDCl3)：5.42(s，1H)；4.77-4.76(d，1H)；4.02-3.86(m，2H)；3.63-3.41(m，2H)；2.34-2.23(m，2H)；2.20-2.11(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例6
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入乙腈中至溶解，然后在体系5℃下，边搅拌边将溶解于乙腈中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率90.8％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.5；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比3∶1)混合溶剂中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应2小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙醚重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.8。
本实施例收率：75.9％，HPLC纯度：97.6％；
MS(m/z)：254.4(M+1)。
实施例7
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入乙醇中至溶解，然后在体系10℃下，边搅拌边将溶解于乙醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤洗两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率92.1％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.5∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比1∶1)混合溶剂中至溶解，然后在体系-10℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶正己烷(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.8。
本实施例收率：69.7％，HPLC纯度：97.7％；
MS(m/z)：254.3(M+1)。
实施例8
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入异丙醇中至溶解，然后在体系5℃下，边搅拌边将溶解于异丙醇中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤洗两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率95.0％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶2∶1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶1。
本实施例收率：77.4％，HPLC纯度：98.3％；
MS(m/z)：254.2(M+1)。
实施例9
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入异丙醇/四氢呋喃(体积比为1∶1)混合溶剂中至溶解，然后在体系5℃下，边搅拌边将溶解于上述比例混合溶剂中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤洗两次，合并滤液，浓缩至干，用石油醚分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率95.2％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比5∶1)混合溶剂中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经丙酮∶正己烷(V∶V)＝1∶4混合溶剂重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶1。
本实施例收率：76.1％，HPLC纯度：97.4％；
MS(m/z)：254.4(M+1)。
实施例10
将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入甲醇/四氢呋喃(体积比为1∶1)混合溶剂中至溶解，然后在体系10℃下，边搅拌边将溶解于上述比例混合溶剂中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应2小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤洗两次，合并滤液，浓缩至干，用正己烷分散后再过滤、干燥后获得[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色固体，粗收率94.5％。其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1；
在氮气保护下，将上一步所得产物加入到N，N-二甲基甲酰胺中至溶解，然后在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶2。
本实施例收率：74.7％，HPLC纯度：97.4％；
MS(m/z)：254.2(M+1)。
实施例11
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中至溶解，在体系0℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率85.4％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.4；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺中，并在5℃下用三乙胺调节体系pH＝7后，先加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于N，N-二甲基甲酰胺中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应15小时，过滤，滤饼用溶剂N，N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1∶0.05。
本实施例收率：55.5％，HPLC纯度：97.2％；
[α]D 20＝-120.3°(c 1.0，MeOH)；
1H NMR(CDCl3)：5.42(s，1H)；4.77-4.76(d，1H)；4.12-3.86(m，2H)；3.70-3.41(m，2H)；2.34-2.23(m，2H)；2.22-2.11(m，2H)；1.45(s，9H)；
MS(m/z)：254.3(M+1)。
实施例12
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率88.5％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.6；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的四氢呋喃中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝7.5后，先加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于四氢呋喃中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应8小时，过滤，滤饼用溶剂四氢呋喃洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.5。
本实施例收率：64.6％，HPLC纯度：97.4％；
1HNMR(CDCl3)：5.40(s，1H)；4.77-4.76(d，1H)；4.00-3.86(m，2H)；3.63-3.43(m，2H)；2.33-2.30(m，2H)；2.29-2.17(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例13
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应2小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率97.5％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.8；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝8后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于N，N-二甲基甲酰胺中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应10小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1。
本实施例收率：65.0％，HPLC纯度：97.6％；
1H NMR(CDCl3)：5.43(s，1H)；4.76-4.68(d，1H)；4.01-3.86(m，2H)；3.70-3.41(m，2H)；2.34-2.23(m，2H)；2.21-2.09(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例14
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比5∶1)混合溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应2小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至于得油状物粗品，收率98.2％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.8；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的四氢呋喃中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝7后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于四氢呋喃中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应12小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经三氯甲烷∶正庚烷(V∶V)＝1∶2混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1。
本实施例收率：63.5％，HPLC纯度：97.3％。
MS(m/z)：254.3(M+1)。
实施例15
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比5∶1)混合溶剂中至溶解，在体系0℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应2小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率98.0％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.8；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的乙腈中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝7.5后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于乙腈中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应5小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经二氯甲烷∶环庚烷(V∶V)＝1∶2混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶1。
本实施例收率：62.8％，HPLC纯度：97.1％；
MS(m/z)：254.4(M+1)。
实施例16
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比3∶1)混合溶剂中至溶解，在体系-10℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率97.8％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.8；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺中，并在5℃下用三乙胺调节体系pH＝7.5后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于N，N-二甲基甲酰胺中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应6小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙醚重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.5∶0.1。
本实施例收率：66.7％，HPLC纯度：97.3％；
MS(m/z)：254.4(M+1)。
实施例17
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率97.4％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶1；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺中，并在5℃下用三乙胺调节体系pH＝7后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于N，N-二甲基甲酰胺中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应5小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至于得粗品，再经乙酸乙酯∶正己烷(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶2∶1。
本实施例收率：66.4％，HPLC纯度：97.5％；
MS(m/z)：254.2(M+1)。
实施例18
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺/二氧六环(体积比1∶1)混合溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率98.0％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶1；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(体积比为1∶1)中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝7.5后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于上述比例混合溶剂中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应7小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶1混合溶剂重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1。
本实施例收率：65.0％，HPLC纯度：97.6％；
MS(m/z)：254.3(M+1)。
实施例19
将Boc-L-脯氨酰胺加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中至溶解，在体系5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂量的冰水中破坏，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得油状物粗品，收率89.3％。所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶2；
在搅拌下将浓度为4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液用冰水冷却至温度＜10℃时，滴加第1)步所得产物——2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的乙酸乙酯的混合溶液(乙酸乙酯的混合量至少为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1倍体积量)，滴毕，自然升温搅拌5小时，然后在氮气保护下过滤出固体产物，并用乙酸乙酯洗两次后直接转入下一步反应，所用物料按摩尔比计为2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯∶氯化氢＝1∶2.4；
搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(体积比为1∶1)混合溶剂中，并在10℃下用三乙胺调节体系pH＝7后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于上述比例混合溶剂中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应7小时，过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂量的冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，再经甲基叔丁基醚重结晶得白色固体纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1.05∶0.1。
Claims (1)
1.一种[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应制得[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的具体操作步骤及条件如下：
1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入溶剂I中至溶解，然后在体系≤10℃下，边搅拌边将溶解于溶剂I中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5-6小时，过滤，滤饼用溶剂I洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂II分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1-2∶0.05-1；
2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂III中至溶解，然后在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，加完后自然升温反应1.5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂III量的冰水中破坏，溶剂IV萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂VI纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4-2，
其中缩合反应所用溶剂I选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；脱水反应所用溶剂III选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂；重结晶纯化所用溶剂VI选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。
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