CN104341421B - 一种工业化制备替比培南酯的方法 - Google Patents

一种工业化制备替比培南酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适合工业化制备替比培南酯的方法。该方法的步骤包括：将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温进行成盐反应，相同温度加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应，反应完毕，提取，浓缩，滴加溶剂Ⅱ析晶，过滤，即得。该方法操作简便，避开了调pH和反复萃取的繁琐操作，后处理溶剂的使用量少，节约资源，降低环境污染，且特戊酸氯甲酯性质稳定，常温反应要求低，产品收率高，最高达到88%以上，合成得到的替比培南酯纯度达到99.7％以上，无需精制即能作为符合药用要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用，适合工业化生产。

Description

一种工业化制备替比培南酯的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的适合工业化制备替比培南酯的方法。
背景技术
替比培南酯（Tebipenem pivoxil）（Ⅰ），化学名：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁基]硫代]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-2-特戊酸甲酯），结构式为：
由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市。替比培南酯是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。
替比培南酯结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性；它的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。替比培南抗菌谱广；特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。作为替比培南的前药，替比培南匹伏酯相比于替比培南具有更好地吸收动力学，具有良好的稳定性。
Takeshi Isoda等在文献Syntheses and Pharmacokinetic Studies of ProdrugEsters for the Development of Oral Carbapenem,L-084(The Journal ofAntibiotics(2006)59,241–247;doi:10.1038/ja.2006.34)公开了一种替比培南酯的合成方法为：将替比培南、苄基三乙基氯化铵和特戊酸氯甲酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入的N，N-二异丙基乙胺，于45℃下搅拌反应4h，反应完毕降温至5℃，加入乙酸乙酯和水，混合液用1.0M柠檬酸水溶液调至PH=4，弃去有机相，水相用碳酸氢钾调至PH=7.6，混合液用乙酸乙酯萃取，有机相用水和氯化钠水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体，用乙酸乙酯打浆得无色结晶。该方法需要柱层析，不但消耗大量有机溶剂，而且时间长，因此该方法不适合工业化生产，此外，所得固体用乙酸乙酯打浆时大颗粒固体不易分散，影响产品均匀性。
专利US5534510、EP0632039、JP10-195076公开了替比培南酯的合成方法为：将替比培南溶于碳酸氢钠水溶液后冻干，冻干后的固体溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入特戊酸碘甲酯，室温搅拌1h，反应完毕加入乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，残余物过硅胶柱得替比培南酯。该方法替比培南先生成替比培南钠盐后与特戊酸碘甲酯反应，反应前需要冻干去除水，否则影响后续与特戊酸碘甲酯反应，在放大时冻干不易操作且会耗费较长时间，另外此方法亦须柱层析操作，因此不适合工业化生产。
中国发明专利CN102633801A公开替比培南酯的制备,其具体步骤为：将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.54g。该方法使用的特戊酸碘甲酯低温反应，后处理操作繁琐，溶剂使用量大，既增加成本又污染环境，且特戊酸碘甲酯不稳定，价格高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中的上述不足，提供了一种新的适合于工业化生产替比培南酯的制备方法。本发明所提供制备方法的具体步骤如下：
将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温下进行成盐反应；相同温度，加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应；反应完毕，加水搅拌后加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相浓缩，滴加溶剂Ⅱ，析晶，抽滤，即得。
反应方程式：
其中，所述溶剂Ⅰ优选非质子极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种，更优选的是，所述溶剂Ⅰ为N，N-二甲基甲酰胺。
所述盐优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙中的任意一种，更优选的是，所述盐为碳酸钾。
所述相转移催化剂优选四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的任意一种，更优选的是，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
所述溶剂Ⅱ优选环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种，更优选的是，所述溶剂Ⅱ为异丙醚。
所述成盐反应时的温度优选为15～35℃，成盐反应时间优选为30～100min，更优选的是，所述反应温度为20～30℃，反应时间50～70min，最优选的是，所述反应温度为25℃，反应时间60min。
所述替比培南与溶剂Ⅰ的质量体积比为1∶5～20，更优选的是，替比培南与溶剂N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1∶9。
所述替比培南与盐的摩尔比为1∶1～2，更优选的是，替比培南与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2。
所述替比培南与相转移催化剂的质量比为1∶0.01～0.1，更优选的是，替比培南与四丁基溴化铵的质量比为1∶0.025。
所述替比培南与特戊酸卤甲酯的摩尔比为1∶1.2～3；更优选的是，替比培南与特戊酸氯甲酯的摩尔比为1∶1.5。
以体积质量比计算，析晶时溶剂Ⅱ体积为替比培南质量的6～12倍，析晶温度为0～30℃，更优选的是，析晶时异丙醚体积为替比培南质量的8～10倍，析晶温度为10～25℃。
本发明所述的制备工艺流程图如附图1所述。
本发明与现有技术相比，具有如下预料不到的技术效果：
本发明提供了一种更适合工业化生产替比培南酯的方法，采用特戊酸氯甲酯常温反应，然后在后处理上采用重结晶达到纯化产品的目的，该方法操作简便，避开了反复调pH和反复萃取繁琐操作，后处理简单易操作，溶剂的使用量少，节约资源，降低环境污染，且特戊酸氯甲酯性质稳定，价格低，常温反应，产品收率高，产品纯度高达99.7％以上，收率达到88%以上。无需精制即能作为符合药用要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用，适合工业化生产。
附图说明
附图1、本发明制备工艺流程图
具体实施方式
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将替比培南18g、N，N-二甲基甲酰胺162mL、碳酸钾6.54g、四丁基溴化铵0.45g，在25℃下反应60min，在此温度下滴加特戊酸氯甲酯8.93g，反应完毕后，加水320ml搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯160ml提取，水相用乙酸乙酯160ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，分相，乙酸乙酯相用水640ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠60g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩，25℃下滴加异丙醚162mL搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体17.64g。HPLC检测纯度99.87％，收率是89.7%。
TBPN1H NMR数据（CDCl3）：5.989-5.978ppm（1H，d，5.5，H-13），5.858-5.847ppm（1H，d，5.5，H-13），4.436-4.390ppm（2H，m，H-22e,H-24e），4.232-4.217ppm（2H，m，H-2,H-9），4.173-4.146ppm（1H，m，H-21），4.039-3.960ppm（4H，m，H-22a,H-24a,H-28），3.402-3.372ppm（2H，t,7.5，H-27），3.243-3.230ppm（1H，m,H-3），3.199-3.167ppm（1H，m,H-8），1.348-1.337ppm（3H，d,5.5,H-1）,1.24ppm（12H，m,H-17,H-18,H-19,H-10）.
TBPN13C NMR数据（CDCl3）：176.958ppm（1C，C-15），172.425ppm（1C，C-4），164.286ppm（1C，C-25），159.397ppm（1C，C-11），150.363ppm（1C，C-7），124.570ppm（1C，C-6），79.826（1C，C-13），65.824ppm（1C，C-2），60.905ppm（1C，C-28），59.990ppm（1C，C-24），59.850ppm（1C，C-3），58.164ppm（1C，C-22），56.257ppm（1C，C-9），43.939ppm（1C，C-8），38.767ppm（1C，C-16）,36.339ppm（1C，C-27），33.170（1C，C-21），26.887ppm（3C，C-17,C-18,C-19），21.962ppm（1C，C-1），16.805ppm（1C，C-10）。
实施例2
将替比培南18g、N，N-二甲基甲酰胺162ml、碳酸钾10.92g、苄基三乙基氯化铵0.45g，在20℃下反应70min，在此温度下滴加特戊酸氯甲酯17.8g，反应完毕加水320ml搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯160ml提取，水相用乙酸乙酯160ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，分相，乙酸乙酯相用水640ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠60g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，20℃下滴加甲基叔丁基醚180mL搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体17.30g。HPLC检测纯度99.75％，收率88%。
实施例3
将替比培南18g、N，N-二甲基甲酰胺162ml、碳酸钠4.19g、四丁基溴化铵0.18g，在30℃下反应50min，在此温度下滴加特戊酸氯甲酯8.93g，反应完毕加水320ml搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯160ml提取，水相用乙酸乙酯160ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，分相，乙酸乙酯相用水640ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠60g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，25℃下滴加正庚烷144mL搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体17.36g。HPLC检测纯度99.77％，收率88.3%。
实施例4
将替比培南18g、N，N-二甲基甲酰胺90ml、碳酸钾5.46g、四丁基溴化铵1.8g，在35℃下反应30min，在此温度下滴加特戊酸氯甲酯7.14g，反应完毕加水320ml搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯160ml提取，水相用乙酸乙酯160ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，分相，乙酸乙酯相用水640ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠60g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，降温至10℃下滴加环己烷216mL搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体17.50g。HPLC检测纯度99.72％，收率89%。
实施例5
将替比培南18g、N，N-二甲基乙酰胺360ml、碳酸钙3.95g、四丁基氯化铵0.45g，在15℃下反应100min，在此温度下滴加特戊酸氯甲酯17.85g，反应完毕加水320ml搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯160ml提取，水相用乙酸乙酯160ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，分相，乙酸乙酯相用水640ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠60g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，15℃下滴加石油醚108mL搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体17.32g。HPLC检测纯度99.72％，收率88.1%。

Claims (10)

1.一种工业化制备替比培南酯的方法，其特征在于：步骤如下：
将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，15～ 35℃下进行成盐反应；相同温度，加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应；反应完毕，加水搅拌后加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相浓缩，滴加溶剂Ⅱ，析晶，抽滤，即得，
其中，所述溶剂Ⅰ为非质子极性溶剂N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺中的一种；
所述盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙中的任意一种；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的任意一种；
所述溶剂Ⅱ为环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种。
2.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述成盐反应时间30～100min。
3.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述成盐反应温度为20℃~30℃，成盐反应时间50～70min。
4.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，其中，
所述溶剂Ⅰ为N，N-二甲基甲酰胺；
所述盐为碳酸钾；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；
所述溶剂Ⅱ为异丙醚。
5.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述替比培南与溶剂Ⅰ的质量体积比为1∶5～20。
6.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述替比培南与盐的摩尔比为1∶1～2。
7.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述替比培南与相转移催化剂的质量比为1∶0.01～0.1。
8.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述替比培南与特戊酸氯甲酯的摩尔比为1∶1.2～3。
9.根据权利要求4 所述的方法，其特征在于，替比培南与溶剂N，N- 二甲基甲酰胺的质量体积比为1∶9，替比培南与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2，替比培南与四丁基溴化铵的质量比为1∶0.025，替比培南与特戊酸氯甲酯的摩尔比为1∶1.5。
10.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，析晶时溶剂Ⅱ为替比培南的6～12倍，析晶温度为0～30℃。
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