CN104262318B - 一种盐酸奥洛他定的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是化合物盐酸奥洛他定的制备方法，具体是以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为起始原料，通过醚化、水解、环合、再经wittig反应和成盐来合成盐酸奥洛他定，该工艺反应条件温和，用醋酸酐代替多聚磷酸，采用盐酸有机溶剂可有效对Z/E型奥洛他定实现拆分，得到盐酸奥洛他定，E构型副产物经过浓盐酸处理有效的实现了Z/E构型的转化，提高了盐酸奥洛他定的收率，产品纯度好，大大提高了工业化生产的可行性。

Description

一种盐酸奥洛他定的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。

背景技术

盐酸奥洛他定(Olopatadinehydrochloride)为H1受体高选择性抑制剂及肥大细胞膜稳定剂，对a肾上腺素受体、多巴胺受体、M1、M2受体均无作用，副作用低。盐酸奥洛他定的化学名为：(Z)-11-(3-二甲氨基丙烯基)-6,11-二氢二苯骈[b,e]氧扎-2-乙酸盐酸盐，结构式如下：

现有技术存在多种制备盐酸奥洛他定的方法，但存在工艺复杂、收率低、成本高、环境污染严重、难以实现工业化生产等诸多缺点。

例如，EP0235796报道了盐酸奥洛他定的合成方法：伊索克酸的羧基经过保护后与3-二甲氨基丙基卤化镁发生Grignard反应，再经脱水、水解反应得目标产物。该方法的缺点是条件苛刻，后处理采用柱层析纯化，收率低，工业化放大困难。

OhshimaE等(JournalofMedicinalChemistry，1992，35(11)：2074-84)采用wittig反应制备盐酸奥洛他定，在0℃、氮气保护下，向3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐的四氢呋喃溶液滴加正丁基锂制备wittig试剂，然后加入伊索克酸，反应24h得到奥洛他定游离碱，将游离碱转化为奥洛他定甲酯衍生物，柱层析得到(E/Z＝1/2)的奥洛他定甲酯衍生物，再用氢氧化钠水解，柱层析纯化，对甲苯磺酸成盐拆分，碳酸氢钠游离、成盐得到盐酸奥洛他定。该方法使用易燃易爆的正丁基锂为碱，操作安全隐患大，工艺繁琐，收率低，后处理复杂，频繁涉及柱层析，同样难以实现工业化。

作为合成盐酸奥洛他定的重要中间体，伊索克酸的制备方法关键在于环合反应，US2007232814报道了苯酞和对羟基苯乙酸合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，再用三氟乙酸酐脱水环合，总收率51.5％。但是，合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸时使用甲醇钠为强碱，在DMF中100℃以上过夜反应，操作繁琐，成本高，产生废水多，且环合时使用毒性大的甲苯和刺激性强的三氟乙酸酐，后处理产生大量的废酸，环境污染严重。

UenoK等(JournalofMedicinalChemistry，1976，19(7)：941-946)指出，4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸与多聚磷酸在80℃反应50min，经过后处理得到伊索克酸，收率为43％；使用多聚磷酸酯作为缩合剂进行环合原理与多聚磷酸相同，得到的是伊索克酸酯，经水解得伊索克酸。但上述两工艺也存在收率低，产生大量废磷酸，不适合工业化生产等缺点。

发明内容

本发明在大量试验的基础上，提供了一种工艺简单、质量高、收率高、环保的盐酸奥洛他定的合成方法。

本发明以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为起始原料，通过醚化、水解、环合制备得到伊索克酸，然后通过wittig反应制备奥洛他定游离碱，成盐后得终产品盐酸奥洛他定，工艺流程如下：

具体地，本发明涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯(中间体I)。其中，缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾。

(2)以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步骤(1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH＝1-2，过滤干燥，得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(中间体II)。其中，氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯的投料摩尔比优选2.1：1。

(3)以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤(2)的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸在80-90℃下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸(中间体III)。作为优选方案，经前述过滤步骤后，滤饼用异丙醇/水重结晶得伊索克酸。其中，醋酸酐的用量优选为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的4-7倍，更优选为5倍。

(4)将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应3～4h，生成wittig试剂3-(二甲氨基丙基三苯基)磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物(中间体IV)。其中，加入伊索克酸反应的时间优选24h。

(5)将(Z/E)奥洛他定游离碱混合物(中间体IV)溶于丙酮，滴加盐酸，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥，即得终产品盐酸奥洛他定。终产品因其在丙酮中的溶解度低于E构型盐酸奥洛他定而析出。其中，盐酸与(Z/E)奥洛他定游离碱混合物的摩尔投料比优选为0.7：1～1：1。

作为本发明的优选技术方案，还包括如下步骤(6)：步骤(5)过滤后，将含E构型盐酸奥洛他定的滤液浓缩，浓缩液溶于盐酸，加热，减压浓缩，浓缩物重结晶，得终产品盐酸奥洛他定(盐酸奥洛他定Z/E构型转换的工艺流程图见附图1)。其中，浓缩液溶于盐酸，加热反应的时间优选为12h，两构型达到平衡后，盐酸奥洛他定Z：E构型比≈2：1，重结晶使用的溶剂优选为丙酮/水＝2/1。

本发明上述的制备盐酸奥洛他定的方法取得了一系列有益效果，例如，产品纯度高(＞99％)、总收率高(＞25％)、工艺简单、成本低、环保、适于工业化生产等，例如：

步骤(1)的2-氯甲基苯甲酸甲酯与对羟基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，释放1分子氯化氢，加入缚酸剂有助于反应向正方向进行，然而碱性太强会导致2-氯甲基苯甲酸甲酯水解加剧。因此，必须控制缚酸剂的碱性，达到既具有捕捉酸的作用又不至于导致原料2-氯甲基苯甲酸甲酯的水解。实验发现，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾在此反应中是优良的缚酸剂，反应完成后过滤即可除去无机副产物，浓缩得到中间体I，反应条件温和，后处理简单。步骤(1)采用无机碱缚酸具有副反应少、操作简单、简化后处理的优势，过滤即可除去，避免了萃取、酸碱洗涤等操作，滤液浓缩即得产品，直接用于下一步的水解反应。

步骤(2)的中间体I在乙醇中用氢氧化钾水解，可一次性将两个酯基水解，反应彻底，产物纯度高。另外，加入相转移催化剂TEBA(三乙基苄基氯化铵)，可以提高水解效率，不需精制即可进入环合步骤，大大减少了水解时间和杂质的生成。

步骤(3)加水淬灭后，醋酸酐生成醋酸，与水的混合溶液对产物有一定的纯化作用，且醋酸属于弱酸，反应过程中生成的副产物较少。因此，采用醋酸酐要比多聚磷酸为缩合剂制备的伊索克酸的质量更好。在中间体Ⅱ合成中间体Ⅲ(伊索克酸)的过程中，以廉价的醋酸酐代替多聚磷酸，收率高，产品质量好，解决了多聚磷酸腐蚀性强、粘度大、不易操作的问题，而且进一步降低了成本，减少了含磷污水排放，保护了环境减少了污染。

步骤(5)的拆分工艺中，中间体IV用盐酸丙酮溶液处理，取得了独特的拆分效果，所得固体沉淀即为光学纯度的目标化合物盐酸奥洛他定，只经一步反应，既达到了拆分效果，又完成了成盐反应。

步骤(6)构型转化反应条件温和，无高温高压和易燃易爆试剂，后处理简单可行，大大提高了产品的收率，适合工业化生产。

另外，本发明在研究醚化反应碱的催化作用时，以TLC法检测原料2-氯甲基苯甲酸甲酯斑点消失作为反应终点依据，试验结果表明碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾催化的反应完成时间分别为30h，24h，24h和46h。因此，碳酸钾和碳酸铯催化反应最快，效果最好。

发明人采用不同的量的醋酸酐研究了醋酸酐的环合效果，并且依据参考文献(JournalofMedicinalChemistry，1976，19(7)：941-946)的方法，将多聚磷酸作为缩合剂与醋酸酐进行了对比，发现醋酸酐的缩合效果优于多聚磷酸。

发明人还考察了盐酸用量对E/Z构型的拆分作用。结果显示，盐酸的用量对产品中E/Z构型比例影响不大。由于盐酸奥洛他定在水中有一定的溶解度，因此增加盐酸用量，盐酸奥洛他定的收率会略有降低，但影响不大。另外，对盐酸促使E/Z构型的转化发现，反应温度和盐酸的浓度对结果影响较大，反应温度和盐酸的浓度越高转化率越高。

本发明取得的有益效果进一步总结如下：

中间体I在乙醇中用氢氧化钾水解，可一次性将两个酯基水解，加入相转移催化剂TEBA(三乙基苄基氯化铵)，可以提高水解效率。

采用醋酸酐代替多聚磷酸进行缩合环化制备中间体Ⅲ，收率高，产品质量好，避免了多聚磷酸腐蚀性强、粘度大、不易操作的问题，而且减少了环境污染。

中间体IV用盐酸丙酮溶液处理，只经一步反应，既达到了拆分效果，又完成了成盐反应。

E构型奥洛他定副产物经过浓盐酸处理有效的实现了Z/E构型的转化，经过构型转化后，盐酸奥洛他定收率由17％进一步提高至27％，且通过构型转化与拆分得到的产品质量基本一致。

附图说明

盐酸奥洛他定Z/E构型转换的工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

步骤1.中间体I的制备

2-氯甲基苯甲酸甲酯(100g，0.54mol)、对羟基苯乙酸甲酯(90g，0.54mol)溶于1L乙醇，加入1.08mol缚酸剂(用量见下表)，加热回流，根据TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应终点，冷却至室温，减压抽滤，滤饼用乙醇洗涤(200mL*2)，滤液减压浓缩得黄色油状物，即为中间体I。其中，缚酸剂用量及实验结果见下表：

步骤2.中间体II的制备

中间体I(160g，0.51mol)和3.2gTEBA溶于乙醇中，搅拌，加入氢氧化钾(60g，1.07mol)，加热回流3h，蒸除乙醇，残渣用加入1L水溶解。用浓HCl酸化至pH＝1～2，生成大量浅黄色固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干得浅黄色固体120.5g，为中间体II，收率：82.7％。

步骤3.中间体III的制备

按下表用量取多聚磷酸或醋酸酐，加热至70～80℃，分批加入100g中间体II，加完后升至80～90℃搅拌2h，根据TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)监测反应终点，冷却至室温，向反应液中缓慢加2L水，析出大量黄色固体，加完后继续搅拌30min，过滤，滤饼用异丙醇/水重结晶，得中间体III。其中，多聚磷酸、醋酸酐用量及实验结果见下表：

步骤4.中间体IV的制备

620g(1.22mol)3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐和3L无水THF混合搅拌，氮气保护下，分批加入106g(2.66mol)NaH，控温20～40℃，加完后，升温至50～60℃，反应3h，体系变为棕红色，然后加入100g(0.38mol)中间体(Ⅲ)，室温搅拌过夜，降温至0-15℃，缓慢加入2L水，用乙酸乙酯(1L×3)萃取。水相用HCl调PH＝8，正丁醇萃取产物(400mL×2)，有机层用200mL水洗涤一次，减压浓缩近干，加入400mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，得76g中间体IV(Z/E＝64.17/33.83)，收率：60.5％。

步骤5.拆分(Z/E)奥洛他定游离碱，制备盐酸奥洛他定

50.6g(0.15mol)中间体IV(Z/E＝64.17/33.83)溶于1L丙酮，滴加13mL8NHCl，析出大量白色固体。滴加完后，继续搅拌1h，过滤，滤饼用50mL丙酮洗涤，烘干得白色固体28g，为终产品盐酸奥洛他定，收率为55.3％，纯度99.76％，Z/E＝99.76/0.09。

为了进一步提高终产品盐酸奥洛他定的收率，本发明还可对步骤5滤液中的E构型奥洛他定副产物进行如下处理：

步骤6.Z/E奥洛他定构型转化制备盐酸奥洛他定

将步骤5中的滤液浓缩至干得28g，加入100mL25％盐酸，氮气保护下加热至100℃，反应12h，减压蒸干溶剂，用丙酮/水＝2:1重结晶得白色固体盐酸奥洛他定12.2g。(纯度99.76％，Z/E＝99.76/0.07)

实施例2

步骤1.中间体I的制备

2-氯甲基苯甲酸甲酯(2kg，10.8mol)和对羟基苯乙酸甲酯(1.8kg，10.8mol)溶于20L乙醇，加入(3kg，21.6mol)碳酸钾，加热回流24h，冷却至室温，减压抽滤，滤饼用乙醇洗涤(4L*2)，滤液减压浓缩得黄色油状物为中间体I3.26kg,收率95.6％。

步骤2.中间体II的制备

将中间体I(3.2kg，10.2mol)和34gTEBA溶于乙醇中，搅拌，加入氢氧化钾(1.2kg，21.4mol)，加热回流3h，蒸除乙醇，残渣用加入20L水溶解。用浓HCl酸化至pH＝1～2，生成大量浅黄色固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干得浅黄色固体2.42kg，为中间体II，收率：83.1％。

步骤3.中间体III的制备

将10kg醋酸酐加热至70～80℃，分批加入2kg中间体II，加完后升至80～90℃搅拌2h，冷却至室温，向反应液中缓慢加40L水，析出大量黄色固体，加完后搅拌30min，过滤，滤饼用异丙醇/水重结晶，得中间体III1.31kg，收率：69.9％，纯度为99.1％。

步骤4.中间体IV的制备

18.6kg(36.6mol)3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐和90L无水THF混合搅拌，氮气保护下，分批加入3.18kg(79.8mol)NaH，控温20～40℃，加完后，升温至50～60℃，反应4h，然后加入3kg(11.4mol)中间体(Ⅲ)，室温搅拌过夜，降温至0-15℃，缓慢加入60L水，用乙酸乙酯(30L×3)萃取。水相用HCl调PH＝8，正丁醇萃取产物(12L×2)，有机层用6L水洗涤一次，减压浓缩近干，加入12L乙酸乙酯搅拌1h，过滤，得2.36kg中间体IV(Z/E＝65.12/32.82)，收率：62.5％。

步骤5-1.拆分(Z/E)奥洛他定游离碱，制备盐酸奥洛他定

中间体IV来源于实施例2的步骤4，投料量为50.6g，合成方法与实施例1的步骤5相同，不同的是改变了盐酸的用量，对拆分效果的影响如下表：

步骤5-2.拆分(Z/E)奥洛他定游离碱，制备盐酸奥洛他定

取实施例2的步骤4得到的中间体IV(Z/E＝65.12/32.82)2kg(5.9mol)溶于10L丙酮，滴加600mL8NHCl，析出大量白色固体。滴加完后，继续搅拌1h，过滤，滤饼用2L丙酮洗涤，烘干得白色固体1120g，为终产品盐酸奥洛他定，收率为56％。(纯度99.79％，Z/E＝99.79/0.08)

步骤6-1.拆分母液中，Z/E奥洛他定构型转化制备盐酸奥洛他定

步骤6的反应温度对E/Z构型转化的影响，合成方法与实施例1的步骤6相同。实验数据如下表：

步骤6-2.拆分母液中，Z/E奥洛他定构型转化制备盐酸奥洛他定

步骤6中盐酸的浓度对E/Z构型转化的影响，合成方法与实施例1的步骤6相同。向浓缩液中加入不同浓度的盐酸，氮气保护下，加热到100℃，反应12h，减压蒸干溶剂，用丙酮/水＝2:1重结晶得白色固体盐酸奥洛他定，实验数据如下表：

步骤6-3.拆分母液中，Z/E奥洛他定构型转化制备盐酸奥洛他定

将实施例2的步骤5-2中的滤液浓缩至干，取出1000g剩余物，加入3.6L36％盐酸，氮气保护下加热至100℃，反应12h，减压蒸干溶剂，用丙酮/水＝2:1重结晶得白色固体盐酸奥洛他定490g。(纯度99.76，Z/E＝99.76/0.07)

对母液构型转化后的总收率与母液不做处理的总收率进行对比，结果如下表所示。经过构型转化后，盐酸奥洛他定收率由17％提高至27％，通过构型转化与拆分得到的产品质量基本一致。

Claims (8)

1.一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，其中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸氢钾；

(2)以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步骤(1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH＝1-2，过滤干燥，得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸；

(3)以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤(2)的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸在80-90℃下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸，其中所述的醋酸酐的用量按重量计为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的4-7倍；

(4)将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应，生成3-(二甲氨基丙基三苯基)磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆后，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物；

(5)将(Z/E)奥洛他定游离碱混合物溶于丙酮，滴加盐酸，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥，即得终产品盐酸奥洛他定。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤(6)：将步骤(5)过滤步骤后的滤液浓缩，浓缩液溶于盐酸，加热，减压浓缩，浓缩物重结晶，得终产品盐酸奥洛他定。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(2)中的氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯的投料摩尔比为2.1：1。

4.根据权利要求1或2所述的方法，按重量计，其中步骤(3)中醋酸酐的用量为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的5倍。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(4)中加入伊索克酸反应24h。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(5)中盐酸与(Z/E)奥洛他定游离碱混合物的摩尔投料比为0.7：1～1：1。

7.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(6)中的浓缩液溶于盐酸，加热反应12h。

8.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(6)中重结晶使用的溶剂为丙酮/水＝2/1。