CN105693685B - 盐酸奥洛他定的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸奥洛他定的制备工艺，是以2‑(氯甲基)苯甲酸与对羟基苯乙酸反应生成伊索克酸，再与由N,N‑二甲氨基氯丙烷盐酸盐生成的wittig‑horner试剂进行反应，成盐酸盐得到盐酸奥洛他定。该方法采用成本低廉的原料进行反应，反应过程中避免了有毒试剂的使用，工艺路线简短，反应条件温和，操作可控，生产周期短、能耗低、收率高、纯度高、工艺安全，适合工业化生产。

Description

盐酸奥洛他定的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种盐酸奥洛他定的制备工艺，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸奥洛他定为组胺H1受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。其结构式为：
根据现有的文献报道，有以下几种合成路线：
合成路线一：专利WO 2011128911。
合成路线二：专利US 5116863。
以上两条路线都是以伊索克酸和[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐为原料，利用wittig反应制得奥洛他定，再用盐酸成盐或者奥洛他定的羧基再与醇反应成酯，得到的酯再经水解、成盐得到盐酸奥洛他定。此法收率低，且要离子交换树脂，不利于工业化生产。
合成路线三：专利EP2145882。
此法先将原料伊索克酸的羧基与醇反应形成酯基，再经过wittig反应得到奥洛他定酯，最后经过水解、成盐得到盐酸奥洛他定。此法收率较低，且要离子交换树脂，不利于工业化生产。
合成路线四：专利WO2006010459。
此法以苄卤与二取代苯酚为原料进行Williamson反应，所得产物再经Wittig反应接上支链，再进行Heck反应进行环合，最后经水解、成盐得盐酸奥洛他定。此法反应步骤较多，钯的使用加大了成本，得到的产品Z/E构型比为2.5:1，Z型较少，而且需要离子交换树脂的纯化，所以不适于工业生产。
合成路线五：WO2010087381。
此法以伊索克酸为原料进行格式反应，格式试剂反应条件苛刻，不易控制，所得产物经脱水、成盐酸盐，纯化除去E型产物，最后通过重结晶得到所要的Z型产物。此法副产物多，Z型产物占比少，收率低，不适于工业化生产。
鉴于此，有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本和提高收率的盐酸奥洛他定的制备工艺。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸奥洛他定的制备工艺，该制备工艺路线简单、反应条件温和、操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸奥洛他定的制备工艺，包括以下步骤：
a、是以2-(氯甲基)苯甲酸与对羟基苯乙酸发生亲核取代反应成醚，然后发生傅克酰基化反应生成伊索克酸；
b、伊索克酸与由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐生成的wittig-horner试剂进行反应，成盐酸盐得到盐酸奥洛他定。
具体工艺路线如下：
根据本发明，上述反应步骤a，醚化反应所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；醚化反应所用的2-(氯甲基)苯甲酸、对羟基苯乙酸与碱的摩尔比为1：1～2：1～3；有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇。
根据本发明，上述反应步骤a，所述傅克酰基化反应所用的催化剂为伊顿试剂。
根据本发明，上述反应步骤b，所述wittig-horner试剂为由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐在碱的作用下经Arbuzow重排反应生成的膦酸脂、硫代膦酸酯或膦酰胺；所述碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠、溴化锂或氢化钾；膦酸脂是由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐和亚磷酸三乙酯反应生成，硫代膦酸脂是由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐和三乙基硫代磷酸酯反应生成，膦酰胺是由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐和六甲基膦酰胺反应生成；该反应所使用的溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、苯、乙醚、氢氧化钠溶液；反应的温度在-78～50℃，优选-35～20℃；wittig-horner试剂、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐与伊索克酸摩尔比为1～3：1～2：1。
本发明采用2-(氯甲基)苯甲酸与对羟基苯乙酸发生亲核取代生成醚，然后再发生傅克酰基化反应生成伊索克酸，伊索克酸再与由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐反应生成的wittig-horner试剂进行反应，成盐得到盐酸奥洛他定。
在合成伊索克酸的反应中，羧基与苯环发生傅克酰基化反应的结合点主要在苯乙酸醚键邻位的两个位置，无论接在哪一个位置，都是我们需要的产物，降低了副产物的生成。傅克酰基化反应以伊顿试剂为催化剂，伊顿试剂是一个有效的酸性环合试剂，他的组成为五氧化二磷和甲烷磺酸，可以有效的替代多聚磷酸(PPA)，但PPA非常粘稠，在低于60～90℃温度下很难实现有效搅拌，而且大部分的有机化合物在PPA中溶解度很小。相比之下，伊顿试剂克服了PPA的所有缺点，可以作为催化剂兼溶剂使用，而且价格低廉，后处理方便，污染小，毒性低，在本实验中是一种高效低毒、经济实用的缩合环化剂。
上述专利中合成双键都是采用wittig试剂反应，但是本专利采用wittig-horner试剂反应，wittig-horner试剂比wittig试剂反应性能好，主要体现如下：
1)反应性强，从机理上说前者更容易生成碳负离子，亲核性强。
2)反应结束后，膦酸脂，硫代膦酸脂、膦酰胺容易形成水溶性的盐而容易除去。
3)wittig-horner试剂制备容易，性质稳定，对空气、水气及碱不敏感，不需要无水无氧操作，而且价格比wittig试剂的内翁盐便宜。
4)wittig试剂反应的局限之处是反应的产物是个混合物，包含着它的两种构型E/Z，拆分困难。而wittig-horner试剂通过控制反应温度，可以得到含量较高的Z构型，后处理除去E构型杂质更加容易。
wittig-horner反应中不同反应温度的试验结果表
反应温度 纯度 E构型杂质含量
-20℃ 99.5％ 0.04％
-35℃ 99.7％ 0.02％
20℃ 99.3％ 0.05％
通过上表的实验数据，我们发现低温反应有利于Z构型的产生，控制反应条件Z/E比例达到10/1，经过简单的结晶处理完全可以使其达到药用标准。
与现有技术相比，本发明的制备方法具有如下的有益效果：
1、所用原辅料性质稳定，容易贮存，价格低廉，供应充足。
2、采用伊顿试剂进行傅克酰基化反应，反应条件温和，可操作性强，反应收率高，经济环保。
3、伊索克酸与由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐生成的wittig-horner试剂进行反应，此反应更容易生成碳负离子，亲核性强，wittig-horner试剂容易制备，价格比wittig试剂的内翁盐便宜，反应副产物容易除去，可以得到含量比较高的单一构型，产品纯度高。
4、本发明合成步骤较短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：伊索克酸的制备
于反应瓶中加入对羟基苯乙酸(100mmol)15.11g，氢氧化钠(100mmol)4g，乙醇100ml，室温搅拌1小时，加入2-(氯甲基)苯甲酸(100mmol)17.06g，升温回流反应，薄层监控反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入200ml二氯甲烷溶解，水洗，以无水硫酸镁干燥，浓缩，加入1％伊顿试剂(质量浓度)400ml，升温至80℃，搅拌2小时，反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，乙醇重结晶得到伊索克酸(72.8mmol)19.53g，收率72.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例2：伊索克酸的制备
于反应瓶中加入对羟基苯乙酸(200mmol)30.23g，碳酸钠(300mmol)31.80g，异丙醇120ml，室温搅拌1小时，加入2-(氯甲基)苯甲酸(100mmol)17.06g，升温回流反应，薄层监控反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入200ml二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，加入10％伊顿试剂(质量浓度)100ml，升温至80℃，搅拌2小时，反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，乙醇重结晶得到伊索克酸(76.5mmol)20.52g，收率76.5％，HPLC纯度99.3％。
实施例3：伊索克酸的制备
于反应瓶中加入对羟基苯乙酸(150mmol)22.67g，氢氧化钾(200mmol)11.22g，甲醇90ml，室温搅拌1小时，加入2-(氯甲基)苯甲酸(100mmol)17.06g，升温回流反应，薄层监控反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入200ml二氯甲烷溶解，水洗，干燥，浓缩，加入7.5％伊顿试剂(质量浓度)200ml，升温至80℃，搅拌2小时，反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，乙醇重结晶得到伊索克酸(79.3mmol)21.27g，收率79.3％，HPLC纯度99.9％。
实施例4：盐酸奥洛他定的制备
氮气保护下于反应瓶中加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(100mmol)15.81g，加入乙醇钠(200mmol)31.61g，搅拌1小时，加入亚磷酸三乙酯(100mmol)16.62g，四氢呋喃100ml，进行加热回流，搅拌反应2小时，反应结束后，加入溶解于30ml四氢呋喃的伊索克酸(100mmol)26.83g的溶液，先室温反应1小时，然后控温-20℃反应，反应结束后将反应液加入150ml水，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入30％盐酸乙醇溶解后，加入石油醚析晶，过滤，洗涤，得到盐酸奥洛他定(89mmol)33.26g，收率89.0％，HPLC纯度99.5％，E型含量0.04％。
实施例5：盐酸奥洛他定的制备
氮气保护下于反应瓶中加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(200mmol)31.61g，，加入甲醇钠(400mmol)21.61g，搅拌1小时，加入三乙基硫代膦酸脂(300mmol)59.47g，N,N-二甲基甲酰胺120ml，进行加热回流，搅拌反应2小时，反应结束后，加入溶解于30ml N,N-二甲基甲酰胺的伊索克酸(100mmol)26.83g的溶液，先室温反应1小时，然后控温-35℃反应，反应结束后将反应液加入150ml水，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入30％盐酸乙醇溶解后，加入石油醚析晶，过滤，洗涤，得到盐酸奥洛他定(86.5mmol)32.34g，收率86.5％，HPLC纯度99.7％，E型含量0.02％。
实施例6：盐酸奥洛他定的制备
氮气保护下于反应瓶中加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(150mmol)23.71g，，加入溴化钾(300mmol)35.7g，搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(200mmol)35.84g，二甲亚砜150ml，进行加热回流，搅拌反应2小时，反应结束后，加入溶解于30ml二甲亚砜的伊索克酸(100mmol)26.83g的溶液，先室温反应1小时，然后控温20℃反应，反应结束后将反应液加入150ml水，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入30％盐酸乙醇溶解后，加入石油醚析晶，过滤，洗涤，得到盐酸奥洛他定(90.5mmol)33.84g，收率90.5％，HPLC纯度99.3％，E型含量0.05％。

Claims (9)

1.一种盐酸奥洛他定的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
a、以2-（氯甲基）苯甲酸与对羟基苯乙酸反应生成伊索克酸；
b、伊索克酸再与由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐生成的wittig-horner试剂进行反应，成盐酸盐得到盐酸奥洛他定，所述反应温度为-35~20℃。
2.根据权利要求1的制备工艺，其特征在于：步骤a中，2-（氯甲基）苯甲酸先与对羟基苯乙酸在碱性条件下发生亲核取代反应成醚，然后在催化剂存在下进行傅克酰基化反应合成伊索克酸。
3.根据权利要求2的制备工艺，其特征在于：步骤a中，醚化反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求2的制备工艺，其特征在于：步骤a中，醚化反应所用的2-（氯甲基）苯甲酸、对羟基苯乙酸与碱的摩尔比为1：1～2：1～3。
5.根据权利要求2的制备工艺，其特征在于：步骤a中，醚化反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇。
6.根据权利要求2的制备工艺，其特征在于：步骤a中，所述傅克酰基化反应所用的催化剂为伊顿试剂。
7.根据权利要求1的制备工艺，其特征在于：步骤b中，所述wittig-horner试剂为由N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐分别与亚磷酸三乙酯、三乙基硫代磷酸酯或六甲基膦酰胺在碱的作用下经Arbuzow重排反应生成的膦酸酯、硫代膦酸酯或膦酰胺；所述碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠或氢化钾。
8.根据权利要求1的制备工艺，其特征在于：步骤b中，该反应所使用的溶剂为四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、苯、乙醚。
9.根据权利要求1的制备工艺，其特征在于：步骤b中，N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐与伊索克酸摩尔比为1～2：1。
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