CN115232094B - 一种香豆素化合物Murraol的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了香豆素化合物Murroal技术领域的一种香豆素化合物Murroal的合成方法：步骤一：3‑溴‑2‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛(9)的合成；步骤二：8‑溴‑7‑甲氧基‑2H‑铬‑2‑酮(10)的合成；步骤三：Murraol(5)的合成；避免毒性试剂(TBAB等)以及难以制备的高活性碘化物的使用；使用富电子，大位阻的去活性溴代香豆素类化合物作为中间体，在三烷基膦作用下通过Heck反应高产率合成Murraol；解决了现有技术纯度不高，产率偏低，不能大量生产的问题；提高反应的原子经济性；提供一种工艺稳定，操作简便，合成效率高的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及香豆素化合物Murraol技术领域，具体为一种香豆素化合物Murraol的合成方法。
背景技术
1988年德国明斯特大学Reisch小组对Murraol的合成进行了报道(LiebigsAnn.Chem.,1988,6(20):543-547.；https://doi.org/10.1002/jlac.198819880609)，Reisch小组该课题组使用8-碘-7-甲氧基香豆素(3)作为起始原料。在Pd[P(C 6 H 5 ) 3 ] 2 Cl 2 /CuI催化下，与2-甲基-3-丁烯-2-醇(4)进行偶联，反应3天后，以28％的收益得到Murraol(5)。该路线需要相对较高的温度(120℃)，甚至使用较难获得的高活性碘化物。此外，8-碘-7-甲氧基香豆素制备的转化率非常低，因此需要使用结构相似性很高的7-羟基香豆素，得到所需的碘化物，产率约为25％左右，并伴有大量无用的7-甲氧基香豆素生成。另外，碘化物的不稳定性，使化合物的应用复杂化，并且反应的总收率仅有0.7％。
现有路线存在一定的局限性，例如高毒性试剂(TBAB等)以及高活性碘代物的使用，路线步骤繁琐，起始原料不通用，反应时间长，原子经济性不好，制备成本高，产率低。并且Heck偶联过程中用到过量的TBAB，不仅后处理麻烦，而且对于环境也有一定的污染。
基于此，本发明设计了一种香豆素化合物Murraol的合成方法，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种香豆素化合物Murraol的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种香豆素化合物Murraol的合成方法，所述香豆素化合物Murraol的合成方法包括以下步骤：
步骤一：3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)的合成：
氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(8)(5g，33.0mmol)置于干燥的圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷(DCM)后置于-20℃环境体系中，然后加入TiCl 4 (3.7mL，33.0mmol)到反应液中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1.7mL，33.0mmol)的DCM溶液(40mL)，滴加完毕后，保持-20℃反应约4小时；后恢复室温，反应液中加入5mL水淬灭反应，然后用DCM萃取2次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝100:1至35:1)，得到白色粉末状固体(6.63g，87％)。
步骤二：化合物(10)的合成：
氮气环境下，称取3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)(3g，13.0mmol)置于封管内，然后迅速称取乙酸铯(2.5g，13.0mmol)加入到封管中，最后加入10mL的乙酸酐；TLC监测反应，反应约10h后，移出加热，待冷却以后，用乙酸乙酯(EA)稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液3次，饱和食盐水洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)，得到淡黄色粉末固体(2.32mg，70％)。
步骤三：Murraol(5)的合成：
在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后称取8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)(50mg，0.2mmol)以及Pd 2 (dba) 3 (7.1mg，0.008mmol)快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次(油泵抽真空，再充入氮气)，每次油泵大约抽5min，抽气换气完毕后，依次加入1.5mL的甲苯，三叔丁基膦的10％甲苯溶液(96μL，0.04mmol)，三乙胺(41μL，0.3mmol)以及2-甲基-3-丁烯-2-醇(4)(92μL，0.9mmol)；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110℃下进行反应约20min；TLC点板监测反应完毕后加入2mLNaHCO 3 水溶液淬灭反应，搅拌5min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(50mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物Murraol：(50.5mg，产率97％产率)。
作为本发明的进一步方案，所述步骤三Murraol(5)的合成方法还包括Murraol(5)常压合成：
在氮气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入磁子，然后依次加入(10)(1.02g,4.0mol,)、双(三叔丁基膦)钯(0)(600mg,0.4mol,)、甲苯(15mL)、三乙胺(834μL,6.0mol)、2-甲基-3-丁烯-2-醇(4)(1.88mL,18.0mol)；然后将烧瓶置于100℃油浴中；反应完成后(通过TLC监测，约30分钟)，将反应混合物冷却至室温，加入10mL NaHCO 3 水溶液，然后搅拌5分钟；用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(100mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物Murraol：(1.03克，99％产率)。
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，碳酸钾可以被替换为乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、乙酸铯、碳酸钠、碳酸钠(一水、七水、十水)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵中的一种或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，碱的当量为0.5eq.-1.5eq.之间。
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，温度在130℃-180℃之间。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，所用三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、醋酸钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加催化剂。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，所用三叔丁基膦可替换为三苯基膦、三甲基膦、三(邻甲基苯基)磷、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、R-(+)-1,1'-联萘-2.2'-双二苯膦、1.1'-联-2-萘酚、5,5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、双二苯基磷酰联萘、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、四三苯基膦氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加配体。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中三乙胺可替换为三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、三正辛胺、N,N-环己基甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、N-甲基二环己基胺、四丁基氢氧化铵、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中甲苯可替换四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，2-二氯乙烷，聚乙二醇、乙腈、氯代苯，二甲基亚砜或者不添加溶剂；所述Murraol(5)的合成的实验温度在20℃-140℃之间；所述Murraol(5)的常压合成中，反应温度在40℃-145℃之间。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.避免毒性试剂(TBAB等)以及难以制备的高活性碘化物的使用；使用富电子，大位阻的去活性溴代香豆素类化合物作为中间体，在三烷基膦作用下通过Heck反应高产率合成Murraol；解决了现有技术纯度不高，产率偏低，不能大量生产的问题；提高反应的原子经济性；提供一种工艺稳定，操作简便，合成效率高的合成方法。
2.本专利合成路线以廉价易得的2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(8)在路易斯酸参与下发生选择性溴代反应，可通过调控路易斯酸的当量得到溴代化合物(9)；溴代化合物(9)经过Perkin反应环化以70％的产率得到溴代香豆素类化合物(10)，然后香豆素类化合物(10)通过钯催化的Heck反应，以99％的产率得到Murraol(5)；对于该化合物的合成，我们整个合成步骤历经3步反应，总收率为60.3％；本专利路线不仅避免了毒性试剂(TBAB等)以及高活性碘化物的使用，并且溴代香豆素类化合物为富电子，大位阻的去活性反应中间体，使用三烷基膦进行Heck反应时，反应无任何副产物，几乎定量制备Murraol，在某种意义上实现了原子经济性；总体来说，该专利合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，产率高，以60.3％的总收益得到Murraol(5)，更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现Murraol的稳定放大，可以实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)氢谱图；
图2为本发明3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)碳谱图；
图3为本发明8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)氢谱图；
图4为本发明8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)碳谱图；
图5为本发明化合物Murraol氢谱图；
图6为本发明化合物Murraol碳谱图。
实施方式
请参阅图1-图6，本发明提供一种技术方案：一种香豆素化合物Murraol的合成方法，所述香豆素化合物Murraol的合成方法包括以下步骤：
步骤一：3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)的合成：
氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(8)(5g，33.0mmol)置于干燥的圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷(DCM)后置于-20℃环境体系中，然后加入TiCl 4 (3.7mL，33.0mmol)到反应液中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1.7mL，33.0mmol)的DCM溶液(40mL)，滴加完毕后，保持-20℃反应约4小时；后恢复室温，反应液中加入5mL水淬灭反应，然后用DCM萃取2次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝100:1至35:1)，得到白色粉末状固体(6.63g，87％)。
3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)结构表征数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.93 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.51 (d, 1H,
J= 8.7 Hz), 6.63 (d, 1H,
J = 8.7 Hz), 3.99 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 194.33, 162.73, 160.10, 134.58, 116.09,103.77, 99.58, 56.85;
IR (KBr): 3731.00, 2991.06, 2873.84, 2348.90, 1637.36, 1479.51,1361.26, 1200.23, 829.10, 763.08, 551.18 cm-1;
HRMS (EI) calcd for C8H7BrO3 [M-H]- 228.9506, found 228.9506.
步骤二：化合物(10)的合成：
氮气环境下，称取3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9)(3g，13.0mmol)置于封管内，然后迅速称取乙酸铯(2.5g，13.0mmol)加入到封管中，最后加入10mL的乙酸酐；TLC监测反应，反应约10h后，移出加热，待冷却以后，用乙酸乙酯(EA)稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液3次，饱和食盐水洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)，得到淡黄色粉末固体(2.32mg，70％)
8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)结构数据表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.62 (d, 1H,
J = 9.5 Hz), 7.42 (d, 1H,
J =8.7 Hz), 6.87 (d, 1H,
J = 8.6 Hz), 6.28 (d, 1H,
J = 9.5 Hz), 4.00 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 160.21, 159.20, 152.33, 143.20, 127.58,113.86, 113.81, 107.98, 99.76, 56.89;
IR (KBr): 3426.02，3061. 00，2346.67，1728.29，1600.08，1278.14，1076.71，925.20，839.62，632.05，577.89 cm-1;
HRMS (EI) calcd for C10H7O3Br[M+Na]+ 276.9497, found 276.9477.
步骤三：Murraol(5)的合成：
在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后称取8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)(50mg，0.2mmol)以及Pd 2 (dba) 3 (7.1mg，0.008mmol)快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次(油泵抽真空，再充入氮气)，每次油泵大约抽5min，抽气换气完毕后，依次加入1.5mL的甲苯，三叔丁基膦的10％甲苯溶液(96μL，0.04mmol)，三乙胺(41μL，0.3mmol)以及2-甲基-3-丁烯-2-醇(4)(92μL，0.9mmol)；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110℃下进行反应约20min；TLC点板监测反应完毕后加入2mL NaHCO 3 水溶液淬灭反应，搅拌5min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(50mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物Murraol：(50.5mg，产率97％产率)。
作为本发明的进一步方案，所述步骤三Murraol(5)的合成方法还包括Murraol(5)常压合成：
在氮气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入磁子，然后依次加入(10)(1.02g,4.0mol,)、双(三叔丁基膦)钯(0)(600mg,0.4mol,)、甲苯(15mL)、三乙胺(834μL,6.0mol)、2-甲基-3-丁烯-2-醇(4)(1.88mL,18.0mol)；然后将烧瓶置于100℃油浴中；反应完成后(通过TLC监测，约30分钟)，将反应混合物冷却至室温，加入10mL NaHCO 3 水溶液，然后搅拌5分钟；用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(100mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物Murraol：(1.03克，99％产率)。
化合物Murraol结构表征数据：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.62 (d, 1H,
J = 9.4 Hz), 7.30 (d, 1H,
J =8.6 Hz), 7.02 (d, 1H,
J = 16.5 Hz), 6.93 (d, 1H,
J = 16.5 Hz), 6.86(d, 1H,
J = 8.6 Hz), 6.25(d, 1H,
J = 9.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.46(s, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 161.04, 160.22, 152.58, 144.48, 143.97,127.06, 114.30, 113.62, 113.01, 112.95, 107.55, 71.67, 56.14, 29.90, 29.90;
IR (KBr): 3735.67, 3466.37, 2960.23, 2347.90,1707.97, 1598.36,1471.26, 1252.81, 1182.87, 1087.44, 823.12, 703.70, 562.82 cm-1；
HRMS (EI) calcd for C15H16O4[M+Na]+ 283.1038, found 283.1053.
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，碳酸钾可以被替换为乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、乙酸铯、碳酸钠、碳酸钠(一水、七水、十水)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵中的一种或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，碱的当量为0.5eq.-1.5eq.之间。
作为本发明的进一步方案，所述8-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(10)的合成过程中，温度在130℃-180℃之间。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，所用三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、醋酸钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加催化剂。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中，所用三叔丁基膦可替换为三苯基膦、三甲基膦、三(邻甲基苯基)磷、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、R-(+)-1,1'-联萘-2.2'-双二苯膦、1.1'-联-2-萘酚、5,5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、双二苯基磷酰联萘、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、四三苯基膦氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加配体。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中三乙胺可替换为三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、三正辛胺、N,N-环己基甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、N-甲基二环己基胺、四丁基氢氧化铵、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述Murraol(5)的合成中甲苯可替换四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，2-二氯乙烷，聚乙二醇、乙腈、氯代苯，二甲基亚砜或者不添加溶剂；所述Murraol(5)的合成的实验温度在20℃-140℃之间；所述Murraol(5)的常压合成中，反应温度在40℃-145℃之间。
Claims (8)
1.一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述香豆素化合物Murraol的合成方法包括以下步骤：
步骤一：3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（9）的合成：氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（8）5 g，33.0 mmol置于干燥的圆底烧瓶中，加入100 mL二氯甲烷后置于-20℃环境体系中，然后加入TiCl4 3.7 mL，33.0 mmol到反应液中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴1.7 mL，33.0 mmol 的DCM溶液40 mL，滴加完毕后，保持-20℃反应4小时；后恢复室温，反应液中加入5 mL水淬灭反应，然后用DCM萃取2次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析 洗脱剂，PE:EA=100:1至35:1，得到白色粉末状固体6.63 g，产率87%；
步骤二：化合物（10）的合成：氮气环境下，称取3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（9）3 g，13.0 mmol置于封管内，然后迅速称取乙酸铯2.5 g，13.0 mmol加入到封管中，最后加入10 mL的乙酸酐；TLC监测反应，反应10 h后，移除加热，待冷却以后，用乙酸乙酯EA稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液3次，饱和食盐水洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂，干法上样柱层析洗脱剂，PE:EA=8:1至2:1，得到淡黄色粉末固体2.32 mg，产率70%；
步骤三：Murraol（5）的合成：在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后化合物（10）50 mg，0.2 mmol以及Pd2（dba ）3 7.1 mg，0.008 mmol 快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次，油泵抽真空，再充入氮气，每次油泵抽5 min，抽气换气完毕后，依次加入1.5 mL的甲苯，三叔丁基膦的10%甲苯溶液 96 μL，0.04 mmol ，三乙胺 41 μL，0.3 mmol 以及2-甲基-3-丁烯-2-醇（4） 92 μL，0.9 mmol ；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110 ℃下进行反应20min；TLC点板监测反应完毕后加入2 mL NaHCO3水溶液淬灭反应，搅拌5 min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA 50 mL 洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析，洗脱剂，PE:EA=8:1至2:1纯化后，得到化合物Murraol：50.5mg，产率97%。
2.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述步骤三Murraol（5）的合成方法还包括Murraol（5）常压合成：在氮气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入磁子，然后依次加入化合物（10）1.02g, 4.0 mol、双（三叔丁基膦）钯（0）600mg, 0.4 mol、甲苯15 mL、三乙胺834 μL, 6.0 mol、2-甲基-3-丁烯-2-醇（4）1.88 mL,18.0 mol；然后将烧瓶置于100℃油浴中；反应完成后，通过TLC监测，30分钟，将反应混合物冷却至室温，加入10 mL NaHCO3水溶液，然后搅拌5分钟；用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA 100 mL洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析，洗脱剂，PE:EA=8:1至2:1，纯化后，得到化合物Murraol：1.03克，产率99%。
3.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述化合物（10）的合成过程中，乙酸铯可以被替换为乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述Murraol（5）的合成中，中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
5.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述Murraol（5）的合成中，所用三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、醋酸钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯( II )。
6.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述Murraol（5）的合成中，所用三叔丁基膦可替换为三苯基膦、三甲基膦、三(邻甲基苯基)磷、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三（2-呋喃基）膦、四氟硼酸三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、2-（二叔丁基膦）联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、R-(+)-1,1'-联萘-2.2'-双二苯膦、1.1'-联-2-萘酚、5,5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、双二苯基磷酰联萘、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、四三苯基膦氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯( II )。
7.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述Murraol（5）的合成中三乙胺可替换为三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、三正辛胺、N,N-环己基甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、N-甲基二环己基胺、四丁基氢氧化铵、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
8.根据权利要求1所述的一种香豆素化合物Murraol的合成方法，其特征在于：所述Murraol（5）的合成中甲苯可替换四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，2-二氯乙烷，聚乙二醇、乙腈、氯代苯，二甲基亚砜。
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| CN101456852A (zh) * | 2008-12-22 | 2009-06-17 | 浙江工业大学 | 一种蛇床子素衍生物的合成新方法 |
| CN114933519A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-08-23 | 大理大学 | 一种采用四氯化钛提高3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛产率的方法 |
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