CN109485666A - 一种烯基硼酸频哪醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，以脂肪酮为原料，首先与对甲苯磺酰肼反应生成对甲苯磺酰腙，腙再与格氏试剂反应生成中间体烯基氯化镁，烯基氯化镁再与甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯）反应制备烯基硼酸频哪醇酯。该合成路线反应条件温和，收率高，通用性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
烯基硼酸频哪醇酯化合物广泛应用于抗癌、抗HIV药物的合成，现有的制备方法主要有如下几种：
路线一：首先由脂肪酮制备烯基锂化合物，烯基锂再与烷氧基硼酸频哪醇酯反应生成烯基硼酸频哪醇酯，如：
该合成路线收率普遍不高，单质锂太活泼，同时五氯化磷毒性较大，吸水产生大量的刺激性酸气，此法工业使用过程中存在较大的安全隐患。
路线二：首先由脂肪酮制备烯基锂化合物，烯基锂再与硼酸酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯
该路线收率偏低，过程较多，操作繁琐，成本上优势不大；同时五氯化磷存储和使用也存在较大的风险，操作环境比较恶劣。
路线三：首先由脂肪酮制备二溴化合物，脱溴后成烯基溴，烯基溴再与二硼烷频哪酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯
该方法过程较长，原子利用率低，DBU及Pd(dppf)Cl2价格高昂，此路线不经济，成本较高 路线四 ：以脂肪酮为原料，先与对甲苯磺酰肼反应制备对甲苯磺酰腙，腙与硼酸频哪醇酯在正丁基锂存在的条件下，发生Shapiro反应制备目标产物
该路线虽然流程短，但采用高度易燃正丁基锂，生产环节存在很大的安全隐患。
发明内容
针对以上几种常见制备路线的不总，本发明提供一种改进的Shapiro反应制备方法，收率高，选择性好，条件温和，原料低廉，对烯基硼酸频哪醇酯的制备具有通用性，适合工业化放大生产。如：
本发明的主要特征为：采用脂肪酮为原料，先与对甲苯磺酰肼反应制备对甲苯磺酰腙，腙与格氏试剂反应生成中间体烯基氯化镁，烯基氯化镁不经分离，直接加入硼酸频哪醇酯反应制备目标产物烯基硼酸频哪醇酯。
具体实施实例：
【实施例1】环己烯-1-硼酸频哪醇酯的制备
将环己酮（20g,0.2mol）、吡啶对甲苯磺酸盐(5g,0.02mol)、对甲苯磺酰肼（38g,0.2mol）、乙腈(200mL)混合后，升温至回流，反应结束后,减压蒸出乙腈，加入异丙醇重结晶后得磺酰腙化合物49g,收率90％；
将磺酰腙化合物（49g,0.18mol）、异丙基氯化镁溶液（370mL，1.0M）、四甲基乙二胺(23g,0.2mol)混合，在40℃条件下反应3h.反应完毕，滴加甲基硼酸频哪醇酯（26.5g,0.19mol），反应2h,然后升温至回流反应1h。反应完毕，蒸出溶剂后，继续在100℃左右蒸出产品环己烯-1-硼酸频哪醇酯，得27.5g,收率89％。
【实施例2】1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备
将N-乙基-4-哌啶酮（25g,0.2mol）、吡啶对甲苯磺酸盐(5g, 0.02mol)、对甲苯磺酰肼（40g, 0.21mol）、乙醇（250mL）混合后，升温至回流，反应结束后，蒸出溶剂，加入异丙醇重结晶后的磺酰腙化合物50g,收率86％；
将化合物腙（50g,0.17mol）、异丙基氯化镁溶液（430mL，1.0M）、四甲基乙二胺(22g,0.19mol)混合，在回流条件下反应3h.反应完毕，滴加甲基硼酸频哪醇酯；（24g,0.17mol），反应2h,然后升温至回流反应1h。反应完毕，蒸出溶剂后，继续蒸出产品1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，得25.5g,收率67.5％。
Claims (7)
1.本发明涉及一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于以脂肪酮为原料，通过以下步骤合成目标产物：
脂肪酮在一定溶剂中，以对甲苯磺酸盐（PPTS）为脱水催化剂，在一定反应温度下，与对甲苯磺酰肼反应生成对甲苯磺酰腙
在一定的溶剂中，在四甲基乙二胺（TMEDA）存在的条件下，对甲苯磺酰腙与异丙基氯化镁反应生成中间体烯基氯化镁，之后加入甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯），一锅制备烯基硼酸频哪醇酯。
2.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于所述烯基硼酸频哪醇酯特别是针对：环己烯-1-硼酸频哪醇酯（式1）；环戊烯-1-硼酸频哪醇酯（式2）1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式3)；1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式4)；N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式5)；N-Bn-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式6)；N-CBZ--1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式7)；N-Bz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式8)；N-Fmoc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式9)；3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(式10)；以及其他烯基硼酸频哪醇酯化合物（式11~19）。
3. 根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤1）反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯中的任意一种，并不仅局限于此；反应温度为0~100℃。
4.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤1）中
脂肪酮、对甲苯磺酰肼、对甲苯磺酸盐的摩尔比为1:1.0~1.5：0.05~0.2。
5.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃等,抑或是其中两种及两种以上混合溶剂；所述硼酸频哪醇酯为甲氧基硼酸频哪醇酯或是异丙氧基硼酸频哪醇酯。
6.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）对甲苯磺酰腙与四甲基乙二胺（TMEDA）摩尔比为1:1.0~2.5；所述反应温度为-20~80℃。
7.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）对甲苯磺酰腙、异丙基氯化镁、甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯）的摩尔比为1:2.0~2.5:1~1.1 。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110526936A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-12-03 | 中昊(大连)化工研究设计院有限公司 | 一种n-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成新方法 |
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