CN114957178B - 一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3‑卤代‑1‑羟基二苯并呋喃化合物的制备方法。该制备方法包括：式Ⅰ所示化合物、非亲核碱和碘反应合成中间体1；所述中间体1、2‑甲氧基苯硼酸和钯催化剂发生Suzuki反应合成中间体2；所述中间体2脱去甲基合成中间体3；所述中间体3在合适溶剂中，经强碱作用，制得所述3‑卤代‑1‑羟基二苯并呋喃化合物；所述X选自Cl或Br中的一种。本发明解决了3‑卤代‑1‑羟基二苯并呋喃化合物现有合成过程中会产生大量高盐废水和各类杂质多等问题，具有收率高，对环境污染较小，产品纯度高，便于进行大规模工业化制备等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法。
背景技术
3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物含有两个活性位点，能够通过Suzuki、Buchwald-Hartwing等反应生成碳-碳或者碳-氮偶联产物。以3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物中间体合成的衍生物，被广泛应用于有机电致发光等技术领域。尤其，此结构的两个活性位点在同一苯环上，可连接不同的芳香基团或氘代基团，这种特别的结构会增加化合物的位阻，从而具有一定的扭曲程度，已被作为给体引入到当下研究的热点材料热活化延迟材料(TADF)中。
目前，常见的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃的合成方法仅有3-氯-1-羟基二苯并呋喃的合成方法。KR2021051032A公开了3-氯-1-羟基二苯并呋喃的合成方法，以3,5-二甲氧基氯苯为起始原料合成，其合成路线如下所述：
上述路线前三步产物均含有两个酚羟基，具有较强的水溶性，后处理水相中产品残留严重，导致收率低；后处理过程中引入高浓度盐水，可以提高收率，但产生大量高盐废水，增加环保压力；第二步溴代会产生较多异构及多取代的副产物，工业化制备过程纯化困难，因此该路线不适宜工业化大规模生产。对于3-溴-1-羟基二苯并呋喃的合成方法目前没有相关文献报道。
3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物作为各类热活化延迟材料合成过程中的重要中间体，其工业化生产对有机电致发光等技术领域相关材料的生产和研究有着重要的意义。目前3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物生产过程中存在着伴随大量高盐废水和产生多各类杂质或副产物等问题。因此，提供一种对环境污染较小，产品纯度高，便于进行大规模工业化制备的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法具有重大的价值。
发明内容
本发明的目的在于解决目前3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物生产过程中存在着伴随大量高盐废水和产生多各类杂质或副产物，不适宜工业化大规模生产等问题。
基于上述目的，本申请通过提供一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法来解决该领域中的这种需要。本发明提供的一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法，通过改变反应起始原料、反应路线和反应原理，使得反应过程及后处理简单，对环境危害小且生产成本低，收率高，适合工业化生产。
一方面，本发明涉及一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法，其包括：式Ⅰ所示化合物、非亲核碱和碘反应合成中间体1；所述中间体1、2-甲氧基苯硼酸和钯催化剂发生Suzuki反应合成中间体2；所述中间体2脱去甲基合成中间体3；所述中间体3溶解在合适的溶剂中，加入碳酸钾，升温反应，经强碱作用，制得所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物；
所述X选自Cl或Br中的一种。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，所述中间体2脱去甲基为所述中间体2在三溴化硼作用下脱去甲基。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，所述非亲核碱为二异丙基氨基锂。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，所述合适的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种；所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，所述中间体3制得所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的反应温度为60-100℃。
进一步地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法中，以当量比计，所述中间体3、所述碳酸钾、所述强碱的配比为1:(1.2～2):(2～5)。
具体地，本发明提供的3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法包括：3,5-二氟-1-卤代苯在二异丙基氨基锂(LDA)拔氢作用下，与单质碘反应，合成中间体1；中间体1与2-甲氧基苯硼酸在Pd(PPh3)4催化作用下，发生Suzuki反应，合成中间体2；中间体2在三溴化硼作用下，脱去甲基，合成中间体3；中间体3在合适溶剂中、碳酸钾等较强碱的作用下先脱氟化氢合环，再在强碱作用下将1-取代基团氟转化成羟基，从而得到目标合成产品。
本发明采用了包括但不限于如下所示的合成路线：
所述X选自Cl或Br中的一种。本发明设计提供了一种合成3-卤代-1-羟基二苯并呋喃的新方法，具有收率高，对环境污染较小，产品纯度较高，便于进行大规模工业化制备等特点。由此本发明进一步请求保护上述制备方法在制备3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物中的应用；所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物包括3-溴-1-羟基二苯并呋喃或3-氯-1-羟基二苯并呋喃。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果或者优点：
本发明采用3,5-二氟-1-卤代苯为起始原料，由于氟原子的强电负性，此原料具有良好的定位效果，能获得收率高的中间体1，不仅避免了文献报道的3-氯-1-羟基二苯并呋喃合成方法中二酚难提纯的问题，同时避免了大量高盐废水的产生，而且也解决了多溴代和异构杂质难以控制的问题。本发明第四步反应中将两个反应合并成一锅法合成，从而提高工业化产能和降低了人工成本。综上所述，本发明设计提供了一种合成3-卤代-1-羟基二苯并呋喃的新方法，具有收率高，对环境污染较小，产品纯度较高，便于进行大规模工业化制备等特点。
附图说明
图1为实施例1制得3-溴-1-羟基二苯并呋喃的液相谱图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例提供了3-溴-1-羟基二苯并呋喃的制备过程。
本实施例中，化合物I、中间体1、中间体2、中间体3所示X为Br。
下述制备过程仅描述各步骤的实施过程，并不限定各步骤的实施顺序，制备过程具体如下：
(1)中间体1的制备：
惰性气体保护下，向装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的5L三口烧瓶中依次加入THF 1000mL，二异丙胺(173.47g，1.718mol)，降温至-90℃～-80℃，滴加正丁基锂786mL(2mol/L，1.572mol)，滴加完毕，保温反应0.5h，然后滴加3,5-二氟溴苯(275.7g，1.429mol)，保温反应2h。将碘单质(380.71g，1.500mol)溶于THF 1500mL滴加到上述反应体系中，保温反应2h。用NaHSO3水溶液淬灭反应，加入甲苯，水洗至中性，浓缩得到油状中间体1约462.4g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计。
(2)中间体2的制备：
惰性气体保护下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的5000mL的三口瓶中依次加入甲苯1500mL，乙二醇600mL，水600mL，中间体1(300.0g，0.941mol)，邻甲氧基苯硼酸(150.11g，0.988mol)，四丁基溴化铵(60.66g，0.188mol)，碳酸钾(390.07g，2.822mol)，搅拌排氧30min后，加入Pd(PPh3)4(10.87g，9.42mmol)，升温至回流，反应16h。反应完毕，水洗至中性，有机相干燥，过硅胶柱，浓缩，髙真空蒸馏得到中间体2约222.83g，收率79％
(3)中间体3的制备
向装有机械搅拌、温度计，滴液漏斗的2000mL的三口瓶中依次加入二氯乙烷792mL，中间体2(197.78g，0.661mol)，搅拌溶解。控温20℃～30℃滴加三溴化硼(132.53g，0.529mol)，滴加完毕反应3h，将反应液加入到冰水中淬灭，水洗至中性，减压浓缩得到粗品195.69g。未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计。
(4)3-溴-1-羟基二苯并呋喃的制备
向装有机械搅拌、温度计的5000mL的三口瓶中依次加入DMSO1900mL，中间体3(190.36g，0.668mol)，搅拌溶解后加入碳酸钾(110.74g，0.801mol)，升温至80℃～85℃反应两个小时，TLC监测中间体3反应完全。将氢氧化钾(131.13g，2.337mol)溶解在水190mL中，控温80℃～85℃滴加到上述反应液中，滴加完毕反应4h。将反应液倾倒入水中，用稀盐酸调至弱酸性，搅拌1h，有固体洗出，过滤，滤饼打浆洗至中性，烘干，用甲基环己烷重结晶，得到157.84g产品。HPLC>99.0％，收率89％。GC-MS:calcd for C12H7BrO2(M+),262；found,262.本实施例制得3-溴-1-羟基二苯并呋喃的质谱谱图如图1所示。
实施例2
本实施例提供了3-溴-1-羟基二苯并呋喃的制备过程。
本实施例中，化合物I、中间体1、中间体2、中间体3所示X为Br。本实施例选用NMP作溶剂，氢氧化钾为强碱。
向装有机械搅拌、温度计的1000mL的三口瓶中依次加入NMP500mL，中间体3(50.00g，0.175mol)，搅拌溶解后加入碳酸钾(36.36g，0.263mol)，升温至80℃～85℃反应两个小时，TLC监测中间体3反应完全。将氢氧化钾(39.36g，0.701mol)溶解在水60mL中，控温80℃～85℃滴加到上述反应液中，滴加完毕反应4h。将反应液倾倒入水中，用稀盐酸调至弱酸性，搅拌1h，有固体洗出，过滤，滤饼打浆洗至中性，烘干，用甲基环己烷重结晶，得到39.5g产品。HPLC>99.0％，收率85.6％。
实施例3
本实施例提供了3-溴-1-羟基二苯并呋喃的制备过程。
本实施例中，化合物I、中间体1、中间体2、中间体3所示X为Br。本实施例选用DMF作溶剂，氢氧化钠为强碱。
向装有机械搅拌、温度计的1000mL的三口瓶中依次加入DMF500mL，中间体3(50.00g，0.175mol)，搅拌溶解后加入碳酸钾(48.48g，0.351mol)，升温至80℃～85℃反应两个小时，TLC监测中间体3反应完全。将氢氧化钠(35.07g，0.877mol)溶解在水50mL中，控温80℃～85℃滴加到上述反应液中，滴加完毕反应4h。将反应液倾倒入水中，用稀盐酸调至弱酸性，搅拌1h，有固体洗出，过滤，滤饼打浆洗至中性，烘干，用甲基环己烷重结晶，得到36.2g产品。HPLC>99.0％，收率78.5％。
实施例4
本实施例提供了3-氯-1-羟基二苯并呋喃的制备过程。
下述制备过程仅描述各步骤的实施过程，并不限定各步骤的实施顺序，制备过程具体如下：
本实施例中，化合物I、中间体1、中间体2、中间体3所示X为Cl。卤代基团X为氯时，中间体1、中间体2和中间体3的合成方法和实施例1类同，区别在于本实施例采用3,5-二氟氯苯为起始原料，X表示为Cl。
3-氯-1-羟基二苯并呋喃的制备
向装有机械搅拌、温度计的3000mL的三口瓶中依次加入NMP1600mL，中间体3(160.74g，0.668mol)，搅拌溶解后加入碳酸钾(110.74g，0.801mol)，升温至90℃～95℃反应两个小时，TLC监测中间体3反应完全。将氢氧化钠(93.51g，2.340mol)溶解在水140mL中，控温90℃～95℃滴加到上述反应液中，滴加完毕反应4h。将反应液倾倒入水中，用稀盐酸调至弱酸性，搅拌1h，有固体洗出，过滤，滤饼打浆洗至中性，烘干，用甲基环己烷重结晶，得到120.7g产品。HPLC>99.0％，收率82.7％。GC-MS:calcd for C12H7ClO2(M+),218；found,218.
实施例5
本实施例提供了3-氯-1-羟基二苯并呋喃的制备过程。
本实施例中，中间体3的合成过程同实施例4。本实施例中，化合物I、中间体1、中间体2、中间体3所示X为Cl。本实施例选用DMF作溶剂，氢氧化钾为强碱。
向装有机械搅拌、温度计的2000mL的三口瓶中依次加入DMF800mL，中间体3(80g，0.332mol)，搅拌溶解后加入碳酸钾(68.92g，0.499mol)，升温至90℃～95℃反应两个小时，TLC监测中间体3反应完全。将氢氧化钾(74.61g，1.330mol)溶解在水120mL中，控温90℃～95℃滴加到上述反应液中，滴加完毕反应4h。将反应液倾倒入水中，用稀盐酸调至弱酸性，搅拌1h，有固体洗出，过滤，滤饼打浆洗至中性，烘干，用甲基环己烷重结晶，得到57.4g产品。HPLC>99.0％，收率79.0％。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的制备方法，其特征在于，包括：式Ⅰ所示化合物、非亲核碱和碘反应合成中间体1；
所述中间体1、2-甲氧基苯硼酸和钯催化剂发生Suzuki反应合成中间体2；
所述中间体2脱去甲基合成中间体3；
采用一锅法合成，将所述中间体3溶解在合适的溶剂中，加入碳酸钾，升温反应，经强碱作用，制得所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物；
所述X选自Cl或Br中的一种；
所述中间体2脱去甲基为所述中间体2在三溴化硼作用下脱去甲基；所述合适的溶剂为二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；
所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；
以当量比计，所述中间体3、所述碳酸钾、所述强碱的配比为1:(1.2～2):(2～5)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非亲核碱为二异丙基氨基锂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体3制得所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物的反应温度为60-100℃。
5.权利要求1～4任一项所述的制备方法在制备3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物包括3-溴-1-羟基二苯并呋喃。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述3-卤代-1-羟基二苯并呋喃化合物包括3-氯-1-羟基二苯并呋喃。
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