CN101456852A - 一种蛇床子素衍生物的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蛇床子素衍生物的合成方法，包括如下步骤：(1)Heck反应：以如式(II)所示的卤代香豆素与式(III)所示的烯烃为原料，以醋酸钯为催化剂，三苯基膦为催化剂配体，在有机胺化合物存在下及溶剂A中于20～180℃进行反应1～48小时，反应产物后处理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物；(2)烯烃转化反应：在三氯化铬为催化剂，四氢铝锂为辅助催化剂，在反应溶剂为水或醇与DMF－THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物于室温进行烯烃转化反应1～24小时，反应产物分离处理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物。本方法相对于现有技术原料便宜易得，合成成本低，反应条件温和易操作。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种制备蛇床子素衍生物的合成方法。特涉及一种以卤代香豆素为反应原料，醋酸钯为催化剂、三苯基膦为配体，利用Heck反应制备蛇床子素衍生物的新方法。
(二)背景技术
蛇床子素(Osthol)是从伞形科蛇床属植物蛇床子的成熟果实中提取得到。蛇床子素的生物活性研究始于十九世纪六十年代，研究表明蛇床子素具有抗肿瘤、抗骨质疏松、抗肝炎、抗变态反应、抑制血小板聚集、以及抗病毒、抗诱变等多种活性。特别是近十年来的研究表明，对肿瘤、骨质疏松、肝炎等具有明显的生物活性和显著的防治价值；同时具有明显的抗诱变活性而其本身无至突变作用，从而引起药学工作者的普遍关注。
目前，文献上关于蛇床子素衍生物的合成报道有三种。方法一：1985年，Borges del Castillo.J等首先以7-羟基香豆素为原料，先后与碘、3-甲基-3-氯-1-丁炔反应，制得的中间产物再在Pd催化下以乙酸乙酯和N，N-二甲基苯胺为溶剂，反应制得了7-羟基-8-异戊烯基香豆素。
方法二：1986年，K.H.Glusenkamp等先将1.0mmol的7-羟基香豆素溶于5mL THF，然后与5～10g中性Al2O3浆状乙醚溶液混合，浓缩。加入1～5equiv溶有1-溴-3-甲基-2-丁烯的乙醚-正己烷(1:1)溶液，搅拌反应5天。过滤，Al2O3用1％ HOAc-EtOAc冲洗，蒸干有机层，重结晶得产物7-羟基-8-异戊烯基香豆素，产率29％。
方法三：2004年，Mourad Daoubi等先将7-羟基-8-碘香豆素及3-溴7-羟基香豆素溶解于苯和四氢呋喃的混合溶剂中，然后加入1-溴-3-甲基-2-丁烯，在THB和催化剂量的AIBN下回流24h，制得7-羟基-8-异戊烯基香豆素及3-溴-7-羟基-8-异戊烯基香豆素，产率分别为为38％和40％。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种合成蛇床子素衍生物的新方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种蛇床子素衍生物的合成新方法，所述方法包括如下步骤：(1)Heck反应：以如式(II)所示的卤代香豆素与式(III)所示的烯烃为原料，以醋酸钯为催化剂，三苯基膦为催化剂配体，在有机胺化合物存在下及溶剂A中于20～180℃进行反应1～48小时，反应产物后处理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物；(2)烯烃转化反应：在三氯化铬为催化剂，四氢铝锂为辅助催化剂，在反应溶剂为水或醇与DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物于室温进行烯烃转化反应1～24小时，反应产物分离处理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物，所述的醇为甲醇、乙醇、三甲基丁醇、苯甲醇或乙二醇；
式(I)、(II)、(IV)中，R1或R2各自为-CH3、-C2H5或-H；R3为-NO2；R4为-OH、-NH2或-H；式(II)中X为Cl、Br或I；式(III)、(IV)中，Y为Cl、Br或I。
本发明所述的合成方法的反应式如下：
本发明所述的式(II)所示的卤代香豆素与如式(III)所示的烯烃的物质的量比为1:1～5，所述的卤代香豆素优选为6-硝基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-羟基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素、3-乙基-6-硝基-8-溴香豆素。
本发明所述的Heck反应中，醋酸钯与三苯基膦的物质的量比为1:1～5所述的醋酸钯与卤代香豆素物质的量比为1:1～20。
本发明所述的Heck反应中，有机胺化合物与卤代香豆素的的物质的量比为1.0～2.0:1，溶剂A为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，所述的溶剂A体积以卤代香豆素的质量计为1～50ml/g。
本发明所述的Heck反应中，反应液后处理步骤为：反应结束后，反应液加入水后用有机溶剂B萃取，取有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物，所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
较为具体的，推荐所述的Heck反应按照以下步骤进行：依次加入式(II)所示的卤代香豆素、式(III)所示的烯烃、醋酸钯、三苯基膦、有机胺化合物和溶剂A，卤代香豆素和烯烃的物质的量之比为1:1～5，醋酸钯、三苯基膦与卤代香豆素的物质的量的比为1:1～5:1～20，有机胺化合物和卤代香豆素的物质的量之比为1.0～2.0:1，，溶剂A的体积以卤代香豆素的质量计为1～50ml/g；在20～180℃温度下进行Heck反应，反应时间1～48小时，反应结束后，反应液加入水后用有机溶剂B萃取，取有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物，所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
本发明的第二步反应是将式(IV)所示的蛇床子素的中间产物以三氯化铬为催化剂，四氢铝锂为辅助催化剂进行烯烃转化反应，所述的三氯化铬与如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5；所述的四氢铝锂与如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5。
本发明所述的烯烃转化反应的反应溶剂为水或醇与DMF-THF的混合溶液，即醇和DMF-THF的混合溶液或是水和DMF-THF的混合溶液；所述的醇为、甲醇、乙醇、三甲基丁醇、苯甲醇或乙二醇。优选所述的DMF与THF的体积比为3:1，水或醇与DMF-THF可以以任意体积比混合作为反应溶剂，所述的反应溶剂体积以蛇床子素的中间产物质量计为1～50ml/g。
本发明所述的烯烃转化反应分离处理步骤为：反应结束后，反应产物过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，即可得到蛇床子素衍生物。
较为具体的，推荐所述的烯烃转化反应按照以下步骤进行：依次加入计量的三氯化铬、四氢铝锂、DMF-THF混合溶液(DMF与THF的体积比为3:1)、蛇床子素的中间产物、水或醇，操作时可先将水或醇溶解在少量DMF溶剂中加入反应体系。三氯化铬与蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5；四氢铝锂与蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5；所述的DMF与THF的体积比为3:1，所述的水或醇与DMF-THF的混合溶液作为反应溶剂，反应溶剂的体积以蛇床子素的中间产物质量计为1～50ml/g，在室温下反应1-24小时，反应结束后，反应产物过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，用柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，即可得到蛇床子素衍生物。
本发明的有益效果主要体现在：
1)以卤代香豆素为反应原料，醋酸钯为催化剂、三苯基膦为配体，利用Heck反应制备蛇床子素的新方法，该合成方法方面是一创新性研究，尚无文献报道；2)该反应中的便宜易得，合成成本低；3)反应条件温和易操作，具有良好的安全性。
(四)具体的实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
50mL单口烧瓶中加入6-硝基-8-溴香豆素0.271g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-溴-3-甲基-丁烯0.37g(2.5mmol)，DMSO 10mL，110℃下反应24h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C14H12BrNO4)0.18g，收率56％(直接用于下步反应)。
实施例2
50mL单口烧瓶中加入6-硝基-8-溴香豆素0.271g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-氯-3-甲基-丁烯0.26g(2.5mmol)，DMSO 10mL，110℃下反应24h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C14H12ClNO4)0.11g，收率35％(直接用于下步反应)。
实施例3
50mL单口烧瓶中加入6-硝基-8-溴香豆素0.271g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-碘-3-甲基-丁烯0.49g(2.5mmol)，DMSO 10mL，110℃下反应24h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C14H12INO4)0.26g，收率68％(直接用于下步反应)。
实施例4
50mL单口烧瓶中加入6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素0.29g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-溴-3-甲基-丁烯0.37g(2.5mmol)，DMSO 10mL，20℃下反应48h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C14H13BrN2O4)0.11g，收率30％(直接用于下步反应)。
实施例5
50mL单口烧瓶中加入6-硝基-7-羟基-8-溴香豆素0.29g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-溴-3-甲基-丁烯0.37g(2.5mmol)，DMSO 10mL，180℃下反应1h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C14H12BrNO5)0.12g，收率36％(直接用于下步反应)。
实施例6
50mL单口烧瓶中加入4-甲基-6-硝基-8-溴香豆素0.29g(1mmol)，醋酸钯0.01g(0.05mmol，5mol％)，三苯基膦0.02g(0.075mmol，7.5mol％)，三乙胺约0.16mL(1.2mmol，1.2quiv)，3-溴-3-甲基-丁烯0.37g(2.5mmol)，DMSO 10mL，150℃下反应10h，冷却，加入15mL水后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，再用饱和食盐水洗数次直至有机层清澈透明为止，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得到中间产物(C15H14BrNO4)0.14g，收率41％(直接用于下步反应)。
实施例7
在50mL单口烧瓶中加入三氯化铬5mmol，四氢铝锂2.5mmol，DMF-THF体积为15mL(DMF(V):THF(V)＝2:1)，再加入10mmol实施例1制得的中间产物和2mmol水的5mL DMF溶液，在室温反应15h，过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得产物6-硝基-8-异戊烯基香豆素1.58g，收率61％。1H NMR(CDCl3)δ：8.10(1H，s，Ph)，7.84(1H，s，Ph)，7.20(1H，d，H-4)，6.20(1H，d，H-3)，5.74～5.85(1H，m)，3.25(2H，d)，1.71(6H，s，2×Me)；MS m/z(％)：259(M+，20.4)。
实施例8
50mL单口烧瓶中加入三氯化铬5mmol，四氢铝锂2.5mmol，DMF-THF体积为15mL(DMF(V):THF(V)＝2:1)，再加入10mmol实施例2制得的中间产物和2mmol甲醇的5mLDMF溶液，在室温反应24h，过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得产物6-硝基-8-异戊烯基香豆素1.13g，收率42％。
实施例9
50mL单口烧瓶中加入三氯化铬5mmol，四氢铝锂2.5mmol，DMF-THF体积为15mL(DMF(V):THF(V)＝2:1)，再加入10mmol实施例5制得的中间产物和2mmol乙二醇的5mLDMF溶液，在室温反应24h，过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得产物6-硝基-7-羟基-8-异戊烯基香豆素1.9g，收率53％。MS m/z(％)：354(M+，15.2)。
实施例10
50mL单口烧瓶中加入三氯化铬5mmol，四氢铝锂2.5mmol，DMF-THF体积为15mL(DMF(V):THF(V)＝2:1)，再加入10mmol实施例6制得的中间产物和2mmol三甲基丁醇的5mLDMF溶液，在室温反应10h，过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，得产物4-甲基-6-硝基-7-羟基-8-异戊烯基香豆素1.7g，收率49％。MS m/z(％)：352(M+，23.5)。
Claims (10)
1.一种蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)Heck反应：以如式(II)所示的卤代香豆素与式(III)所示的烯烃为原料，以醋酸钯为催化剂，三苯基膦为催化剂配体，在有机胺化合物存在下及溶剂A中于20～180℃进行反应1～48小时，反应产物后处理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物；(2)烯烃转化反应：在三氯化铬为催化剂，四氢铝锂为辅助催化剂，在反应溶剂为水或醇与DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物于室温进行烯烃转化反应1～24小时，反应产物分离处理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物，所述的醇为甲醇、乙醇、三甲基丁醇、苯甲醇或乙二醇；
式(I)、(II)、(IV)中，R1或R2各自为-CH3、-C2H5或-H；R3为-NO2；R4为-OH、-NH2或-H；式(II)中X为Cl、Br或I；式(III)、(IV)中，Y为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的Heck反应中式(II)所示的卤代香豆素与如式(III)所示的烯烃的物质的量比为1:1～5。
3.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的卤代香豆素优选为6-硝基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-羟基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素、3-乙基-6-硝基-8-溴香豆素。
4.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的醋酸钯与三苯基膦的物质的量比为1:1～3；所述的醋酸钯与卤代香豆素物质的量比为1:1～20。
5.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成新方法，其特征在于所述的Heck反应中有机胺化合物与卤代香豆素的的物质的量比为1.0～2.0:1.
6.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的Heck反应中溶剂A为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，所述的溶剂A体积以卤代香豆素的质量计为1～50ml/g。
7.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的Heck反应的反应液后处理步骤为：反应结束后，反应液加入水后用有机溶剂B萃取，取有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物，所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
8.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的烯烃转化反应中三氯化铬与如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5；所述的四氢铝锂与如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物的物质的量比为1:1～5。
9、如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的烯烃转化反应中所述的反应溶剂体积以蛇床子素的中间产物质量计为1～50ml/g。
10.如权利要求1所述的蛇床子素衍生物的合成方法，其特征在于所述的烯烃转化反应分离处理步骤为：反应结束后，反应产物过滤，滤液用减压蒸馏将溶剂蒸干，用柱层层析，以体积比为7:3的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱，即可得到蛇床子素衍生物。
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