CN106045961A

CN106045961A - 一种奥洛他定的制备方法

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Publication number: CN106045961A
Application number: CN201610384459.5A
Authority: CN
Inventors: 王德平; 胡光灿; 贾保艳
Original assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2016-06-02
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2016-10-26

Abstract

本发明提供了奥洛他定的工业化制备方法，所述方法能够加快反应速度并且降低对环境的敏感性，增加了工艺的可控性，降低了生产成本，增加了安全性。

Description

一种奥洛他定的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，具体涉及一种奥洛他定(Olopatadine)的制备方法。

背景技术

盐酸奥洛他定为H1受体高选择性抑制剂及肥大细胞膜稳定剂，对α肾上腺受体、多巴胺受体、M1、M2受体均无作用，副作用低。

奥洛他定的化学名为：(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸。

盐酸奥洛他定结构如下：

奥洛他定的合成常用方法是采用维悌希(wittig)反应制备，工艺如下：

Ohshima E等(Journal of medicinal chemistry,1992,35(11):2074-84)采用正丁基锂做碱进行wittig反应制备奥洛他定。在0℃、氮气保护下，缓慢向氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂溶液，制备wittig试剂，然后向其中加入伊索克酸，反应24小时得到奥洛他定。正丁基锂是一个非常不稳定的碱，遇水和空气极易分解，甚至产生爆炸，保存于非极性溶剂中，储存运输不方便。反应过程中对反应体系的水分控制非常严格，难于产业化生产。

Thomas Bader.Zurich等在US20070232814中，采用氢化钠做为碱进行wittig反应制备奥洛他定。氮气保护下，向无水四氢呋喃中加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻和氢化钠，加热55～60℃反应3小时制备wittig试剂，然后向其中加入伊索克酸，室温反应30小时得到奥洛他定。然而氢化钠的使用要求反应环境无水，因此必须使用无水四氢呋喃。为了促使反应完全，反应中氢化钠大过量，其用量是伊索克酸的8.2倍。反应完过量的氢化钠处理非常危险，其遇水燃烧并可能产生爆炸，有极大的安全隐患。而且反应时间很长，生产奥洛他定成本高。

发明内容

本发明提供了一种方便、简洁、可产业化生产奥洛他定的制备方法。该方法极大缩短了反应时间，降低了安全风险，对环境敏感性低。

本发明包括以下内容：

实施方式1.一种奥洛他定(Ⅰ)的制备方法，

将式(Ⅱ)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸(伊索克酸)

和式(Ⅲ)氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻或其游离碱

在四氢呋喃溶剂中，用氢化钠做碱，在二甲亚砜作用下，进行维悌希反应，制备奥洛他定。

实施方式2.实施方式1中的方法，其中所述四氢呋喃为不经处理的四氢呋喃。

实施方式3.实施方式1中的方法，其中所述氢化钠与氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻的摩尔比为2.5:1至3:1。

实施方式4.实施方式1中的方法，其中所述氢化钠与氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻的摩尔比为2.6:1至3:1，优选为2.6:1至2.8:1。

实施方式5.实施方式1中的方法，其中反应温度为20℃至50℃。

实施方式6.实施方式1中的方法，其中反应时间为10-15小时。

实施方式7.实施方式1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:10-1:60。

实施方式8.实施方式1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:15-1:60。

实施方式9.实施方式1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:30。

具体实施方式

本发明是在对专利US20070232814方法进行研究过程中形成的，通过大量的试验，发现了一种安全有效的产业化生产奥洛他定的方法。

专利US20070232814方法分为两步，即，

①首先使氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻和氢化钠反应制备wittig试剂；和

②得到的wittig试剂与伊索克酸反应制备奥洛他定。

研究过程中发现，在用氢化钠作为碱进行wittig试剂制备过程中，反应异常缓慢，实际所需要的时间远超过专利中所说的时间；并且wittig试剂制备过程放出气体很缓慢，从而导致反应完成的终点很难判断。

为了提高反应速度，发明人尝试提高反应温度，然而升温对反应的促进并不明显。发明人又尝试在反应体系中添加一定量的有机溶剂，然而发现除了二甲亚砜之外，这些有机溶剂的存在没有提高反应速度，并且由于在后处理时有些有机溶剂易溶于水而不利于奥洛他定的析出，导致收率降低。

本发明的发明人意料不到地发现，在反应中加入少量的二甲亚砜能明显促进步骤①反应的进程，而且wittig试剂制备的反应终点可以通过放出气体的变化判断。更为出乎意料的是，少量的二甲亚砜存在能加快步骤②中wittig试剂和伊索克酸反应进行，大幅缩短了反应所需要的时间。

二甲亚砜用量对反应的影响

编号	DMSO/THF(以体积计)	维悌试剂制备时间	维悌希反应时间
				1	1/60	4小时	24小时
2	1/30	2.5小时	14小时
				3	1/15	2小时	8小时

进一步研究发现，加入二甲亚砜后反应对环境的敏感性降低，反应溶剂四氢呋喃可以不进行特别无水处理直接使用，即，可以使用不经处理的四氢呋喃。本申请中使用的“不经处理的四氢呋喃”是指不进行无水处理的四氢呋喃。氢化钠的用量大幅减少，只需要比理论用量过量少许就可以确保反应完全，过量的氢化钠可以和二甲亚砜反应生成更为稳定的二甲亚砜钠，极大的降低了安全风险。

产物后处理过程中，二甲亚砜易溶于水和有机溶剂，因此，二甲亚砜的存在不利于奥洛他定的析出。由于其沸点高，除去困难，二甲亚砜用量不能过多。

研究发现，当以体积计二甲亚砜用量为四氢呋喃的1/60以上时，才能够比较明显加快反应，用量越多，效果越明显。当超过1/10时，促进效果增加不再明显，而且反应太快，可控性差。

制备奥洛他定的一般操作例如为：反应加入二甲亚砜量为四氢呋喃的1/30，水浴冷却下，加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻和氢化钠，反应迅速放出气体，1.5～2小时后放出气体减慢，加热45～50℃反应，迅速放出气体，1～1.5小时后基本无气体产生，wittig试剂制备完毕，水浴冷却加入伊索克酸，室温反应10～12小时得到奥洛他定。

在氢化钠作为碱，在反应体系中加入少量的二甲亚砜，通过维悌希反应制备奥洛他定，能够大幅缩短反应时间，降低反应的环境敏感性，极大降低了安全风险。使工艺操作简单，降低了生产成本，更加适合于工业化生产。

实施例

下面参照实施例进一步描述本发明内容。

实施例1(参考专利US20070232814)

氮气保护下，往5L干燥反应釜中加入经无水处理的四氢呋喃2.4L，搅拌加入氢化钠(60％)262g(6.56mol)，加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻816g(1.6mol)，室温搅拌1小时，升温至55～60℃反应16小时，变为血红色(一直有气体生成)。冷却至20～25℃，加入伊索克酸216g(0.8mol)，室温反应24小时，TLC检测，反应完全。

冷却至10～15℃，滴加水和四氢呋喃液(水：100mL，THF：400mL)，(剧烈放热，产生大量气体)，用时约4小时，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用500mLTHF淋洗。合并滤液，搅拌加入浓盐酸，至pH～2，继续搅拌30分钟，过滤。滤饼用四氢呋喃200mL洗涤，晾干。固体转入反应釜，加入1.2L水，用10N氢氧化钠调pH至约7.5，加热至溶清(约65℃)，冷却5～10℃搅拌3小时，过滤。固体用去离子水浆洗300mL×2次，抽干。80度鼓风干燥2小时得奥洛他定115g。纯度97.35％(HPLC)，E-异构体：0.58％(HPLC)，收率：42.6％。

实施例2(加入N,N-二甲基甲酰胺)

氮气保护下，往500mL干燥反应釜中加入经无水处理的四氢呋喃240mL、N,N-二甲基甲酰胺8ml，水浴冷却，搅拌加入氢化钠(60％)16.3g(0.41mol)，加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻81.6g(0.16mol)，室温搅拌2小时，升温至55～60℃反应12小时，变为血红色。冷却至20～25℃，加入伊索克酸21.6g(0.08mol)，室温反应24小时，TLC检测，反应不完全。

实施例3(加入二甲亚砜)

氮气保护下，往5L干燥反应釜中加入经无水处理的四氢呋喃2.4L、二甲亚砜80ml，水浴冷却，搅拌加入氢化钠(60％)163g(4.08mol)，加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻816g(1.6mol)，室温搅拌1.5～2小时，升温至45℃反应1小时。冷却至20～25℃，加入伊索克酸216g(0.8mol)，室温反应10～12小时，TLC检测，反应完全。

冷却至10～15℃，滴加水和四氢呋喃液(水：100mL，THF：200mL)，用时约1小时，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用500mLTHF淋洗。合并滤液，搅拌加入浓盐酸，至pH～2，继续搅拌30分钟，过滤。滤饼用四氢呋喃200mL洗涤，晾干。固体转入反应釜，加入1.2L水，用10N氢氧化钠调pH至约7.5，加热至溶清(约65℃)，冷却5～10℃搅拌3小时，过滤。固体用去离子水浆洗300mL×2次，抽干。80度鼓风干燥2小时得奥洛他定120g。纯度98.51％(HPLC)，E-异构体：0.52％(HPLC)，收率：44.5％。

实施例4(溶剂不经干燥)

往50L干燥反应釜中加入不经无水处理的四氢呋喃24L、二甲亚砜900ml，水浴冷却，搅拌加入氢化钠(60％)1.64kg(41.0mol)，加入氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻8.15g(16.0mol)，室温搅拌1.5～2小时，升温至45℃反应1.5小时。冷却至20℃，加入伊索克酸2.15g(8.0mol)，室温反应10～12小时，TLC检测，反应完全。

冷却至10～15℃，滴加水和四氢呋喃液(水：0.8L，THF：2.0L)，用时约1小时，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用1LTHF淋洗。合并滤液，搅拌加入浓盐酸，至pH～3，继续搅拌30分钟，过滤。滤饼用四氢呋喃2L洗涤，晾干。固体转入反应釜，加入12L水，用10N氢氧化钠调pH至约7.5，加热至溶清(约65℃)，冷却5～10℃搅拌3小时，过滤。固体用去离子水浆洗3L×2次，抽干。80度鼓风干燥2小时得奥洛他定1.5kg。纯度98.72％(HPLC)，异构体：0.48％(HPLC)，收率：55.63％

分析与结论

实施例1是现有技术方法。

实施例2在实施例1的基础上额外加入了二甲基甲酰胺从反应结果来看，效果不理想。

实施例3在实施例1的基础上额外加入了二甲亚砜并且减少氢化钠用量，结果显示，反应时间大幅度缩短，纯度和收率明显提高。

实施例4与实施例2的区别是使用二甲亚砜替代二甲基甲酰胺，结果显示，反应时间大幅度缩短，纯度和收率明显提高。

实施例4与实施例3的区别是使用不经处理的四氢呋喃替代无水四氢呋喃，结果显示，反应时间和纯度基本相同，这说明该反应对反应环境不敏感，降低了危险性，更加适合产业化生产。

Claims

1.一种奥洛他定(Ⅰ)的制备方法，

其包括：将式(Ⅱ)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸

和式(Ⅲ)氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻或其游离碱

在四氢呋喃中，用氢化钠做碱，在二甲亚砜作用下，进行维悌希反应，从而制备奥洛他定。

2.权利要求1中的方法，其中所述四氢呋喃为不经处理的四氢呋喃。

3.权利要求1中的方法，其中所述氢化钠与氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻的摩尔比为2.5:1至3:1。

4.权利要求1中的方法，其中所述氢化钠与氢溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鏻的摩尔比为2.6:1至3:1。

5.权利要求1中的方法，其中反应温度为20℃至50℃。

6.权利要求1中的方法，其中反应时间为10-15小时。

7.权利要求1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:10-1:60。

8.权利要求1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:15-1:60。

9.权利要求1中的方法，其中所述二甲亚砜与四氢呋喃的体积比为1:30。