CN109369492A - 一种（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(1S,4S)‑2‑Boc‑2,5‑二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)以N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯为原料制备中间体Ⅰ；(2)通过中间体Ⅰ与有机碱和磺酰化试剂反应制备中间体Ⅱ；(3)再由中间体Ⅱ和苄胺制备的中间体Ⅲ；(4)最后通过中间体Ⅲ脱苄基制备得到(1S,4S)‑2‑Boc‑2,5‑二氮双环[2.2.1]庚烷。本发明精简了反应步骤，节省了原材料成本和时间成本，产物收率高，易于纯化和放大生产，并能减少废弃物的排放。

Description

一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法。
背景技术
(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，CAS号：113451-59-5。它的结构新颖，是一个非常有前景的医药中间体。
现有的两种常用制备方法如下：一种共需七步反应，总收率为32.5％，在最后一步的时候，需要用三苯基膦还原叠氮，并关环，需要硅胶柱纯化除去大量的三苯氧磷副产物，不合适工业化生产。
另外一种方法是以N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，经过四步反应得到，但此路线需要用到叠氮钠，叠氮钠属于剧毒品，易爆危险化学品，且最后一步也会有大量副产物三苯氧磷，很难除干净。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，可有效解决现有的合成工艺除杂难，收率低的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解，并冷却至-10～50℃，然后在0.5～6h内将硼氢化钠完全加入其中，并在加入过程中保持温度低于50℃；再于室温反应1～24h后，加水搅拌30～40min，过滤，减压浓缩滤液，并用雨水互不相溶的溶剂萃取2～3次，合并萃取所得有机相，干燥，减压浓缩得中间体Ⅰ；其中，所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8～1:0.5～5.0；
其化学反应式如下：
(2)将中间体Ⅰ溶解，加入有机碱，冷却至-10～35℃，控制温度低于25℃，再加入磺酰化试剂，然后于-10～35℃反应0.5～24h后，加水，室温搅拌0.5～5h，过滤并洗涤固相产物，得中间体Ⅱ；其中，所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.8～1:1.6～3.5:1.6～3.5；
其化学反应式如下：
(3)将中间体Ⅱ溶于四氢呋喃，然后再与苄胺混合，于20～120℃反应0.5～24h，冷却至室温，加水搅拌，过滤并洗涤固相产物，再重结晶，得中间体Ⅲ；其中，所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为0.8～1.1:2.4～3.3；
其化学反应式如下：
(4)将中间体Ⅲ溶解，并加入催化剂，于0～15MPa氢气压力下、温度为0～120℃的条件下，反应0.5～24h，过滤，减压浓缩滤液即可；其中，所述中间体Ⅲ与催化剂的重量比为0.8～1.1:0.04～0.11。
其化学反应式如下：
进一步地，步骤(1)中N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的重量比为0.8:0.5。
进一步地，步骤(1)中N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于甲醇、四氢呋喃或无水乙醇中，且N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与甲醇、四氢呋喃或无水乙醇的料液比为1:10。
进一步地，步骤(1)中萃取所用有机试剂为与水不互溶的有机溶剂，具体可以为二氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步地，步骤(2)中所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.85:1.19:1.07；其中，有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或DBU；磺酰化试剂为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、对甲苯磺酸酐或苯磺酰酸酐。
进一步地，中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，有机溶剂具体可选择丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯或甲基叔丁基醚。。
进一步地，步骤(3)中所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为1.62:1.26，反应温度为80℃。
进一步地，步骤(4)中中间体Ⅲ溶解于有机溶剂中，有机溶剂具体可选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
进一步地，步骤(4)中催化剂为钯碳或氢氧化钯，其中，钯碳为含水量为50％的10％钯碳。
进一步地，步骤(4)还包括将减压浓缩所得产物置于用石油醚、正己烷或甲基叔丁基醚中，加热回流0.5～24h，然后冷却至室温，搅拌结晶0.5～24h，过滤并洗涤固相产物，真空干燥后即可。
本发明的有益效果为：
1、本发明精简了反应步骤，节省了原材料成本和时间成本，产物收率高，易于纯化和放大生产，并能减少废弃物的排放。
2、本发明制备得到的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷产品呈白色至类白色的固体，纯度高，杂质少。
附图说明
图1为本发明制备得到的产物的氢谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取1kg的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L甲醇中，冰浴冷却至35℃，然后加入465g的硼氢化钠，6小时加完，并控制添加过程中的温度不超过35℃，于室温反应12h，并用TLC监控反应完全，在完全反应后，将反应液缓慢倒入10L的水中，搅拌30min，过滤，滤饼用2L甲醇洗涤，滤液减压浓缩至10L左右，再用2L二氯甲烷萃取三次，然后合并萃取所得有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得850g呈淡黄色的油状物，即得中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ溶解于2.55L二氯甲烷中，再加入1.19kg的三乙胺，冰浴冷却至20℃，然后滴加1.07kg的甲基磺酰氯，并控制滴加过程中的温度不超过35℃；然后在20℃的条件下，反应1h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，加入8.5L水，室温搅拌2h，再洗干净二氯甲烷中的有机盐，干燥浓缩得到中间体Ⅱ，然后60℃烘干；
(3)将1.7kg的中间体Ⅱ溶解于5L四氢呋喃中，再与1.26kg的苄胺混合，在不加任何溶剂的情况下，加热至80℃，在此温度反应3h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，再加入6L水，搅拌1h，即会有大量固体析出，过滤，固体用少量水洗涤，然后抽干，再用2L石油醚重结晶得到807g呈白色的中间体Ⅲ；
(4)于4L甲醇中溶解步骤(3)所得的中间体Ⅲ，然后加入80g，含水量为50％的10％钯碳，然后分别用氮气和氢气各置换3次，再在3MPa氢气压力下，升温至50℃，反应16h，并用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，得530g灰白色的固体产物；
然后将其置于300mL的石油醚中，加热回流1h，再冷却至室温，搅拌结晶12h，过滤并用石油醚洗涤固相产物，再经由真空干燥后，即得83g白色的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，其收率为85％，GC纯度为99.2％。
实施例2
一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取800g的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L无水乙醇中，冰浴冷却至30℃，然后加入300g的硼氢化钠，6小时加完，并控制添加过程中的温度不超过35℃，于室温反应12h，并用TLC监控反应完全，在完全反应后，将反应液缓慢倒入10L的水中，搅拌30min，过滤，滤饼用2L乙醇洗涤，滤液减压浓缩至10L左右，再用2L二氯甲烷萃取三次，然后合并萃取所得有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得呈淡黄色的油状物，即得中间体Ⅰ；
(2)将800g中间体Ⅰ溶解于2.55L二氯甲烷中，再加入1kg的三乙胺，冰浴冷却至20℃，然后滴加1kg的甲基磺酰氯，并控制滴加过程中的温度不超过35℃；然后在20℃的条件下，反应1h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，加入8.5L水，室温搅拌2h，再洗干净二氯甲烷中的有机盐，干燥浓缩得到中间体Ⅱ，然后60℃烘干；
(3)将1.5kg的中间体Ⅱ溶解于5L四氢呋喃中，再与1.1kg的苄胺混合，在不加任何溶剂的情况下，加热至70℃，在此温度反应3h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，再加入6L水，搅拌1h，即会有大量固体析出，过滤，固体用少量水洗涤，然后抽干，再用2L石油醚重结晶得到呈白色的中间体Ⅲ；
(4)于4L甲醇中溶解步骤(3)所得的中间体Ⅲ，然后加入含水量为50％的10％钯碳，然后分别用氮气和氢气各置换3次，再在0.3MPa氢气压力下，升温至50℃，反应16h，并用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，得灰白色的固体产物；其中，中间体Ⅲ与钯碳的重量比为0.8:0.05；
然后将其置于300mL的正己烷中，加热回流1h，再冷却至室温，搅拌结晶12h，过滤并用石油醚洗涤固相产物，再经由真空干燥后，即得白色的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，其收率为83％，GC纯度为98.5％。
实施例3
一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，包括以下步骤：
(1)取900g的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于5L无水乙醇中，冰浴冷却至35℃，然后加入500g的硼氢化钠，6小时加完，并控制添加过程中的温度不超过35℃，于室温反应12h，并用TLC监控反应完全，在完全反应后，将反应液缓慢倒入10L的水中，搅拌30min，过滤，滤饼用2L乙醇洗涤，滤液减压浓缩至10L左右，再用2L二氯甲烷萃取三次，然后合并萃取所得有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得呈淡黄色的油状物，即得中间体Ⅰ；
(2)将1kg中间体Ⅰ溶解于2.55L二氯甲烷中，再加入1.2kg的三乙胺，冰浴冷却至5℃，然后滴加1.1kg的甲基磺酰氯，并控制滴加过程中的温度不超过35℃；然后在20℃的条件下，反应1h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，加入8.5L水，室温搅拌2h，再洗干净二氯甲烷中的有机盐，干燥浓缩得到中间体Ⅱ，然后60℃烘干；
(3)将1.7kg的中间体Ⅱ溶解于5L四氢呋喃中，再与1.3kg的苄胺混合，在不加任何溶剂的情况下，加热至80℃，在此温度反应3h，再用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，再加入6L水，搅拌1h，即会有大量固体析出，过滤，固体用少量水洗涤，然后抽干，再用2L石油醚重结晶得到呈白色的中间体Ⅲ；
(4)于4L甲醇中溶解步骤(3)所得的中间体Ⅲ，然后加入含水量为50％的10％钯碳，然后分别用氮气和氢气各置换3次，再在0.3MPa氢气压力下，升温至50℃，反应16h，并用TLC检测反应完全，在完全反应后，冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，得灰白色的固体产物；其中，中间体Ⅲ与钯碳的重量比为0.9:0.1；
然后将其置于300mL的甲基叔丁基醚中，加热回流1h，再冷却至室温，搅拌结晶12h，过滤并用甲基叔丁基醚洗涤固相产物，再经由真空干燥后，即得白色的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷，其收率为67％，GC纯度为99.4％。
图1为实施例1制备得到的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的氢谱，其数据与文献报道一致，由此表明，只有在本发明方法提及的参数、材料和步骤的配合下，才能制备得到纯度高、杂质少、收率高、成本低的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷。

Claims (10)

1.一种(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解，并冷却至-10～50℃，然后在0.5～6h内将硼氢化钠完全加入其中，并在加入过程中保持温度低于50℃；再于室温反应1～24h后，加水搅拌30～40min，过滤，减压浓缩滤液，并萃取2～3次，合并萃取所得有机相，干燥，减压浓缩得中间体Ⅰ；其中，所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8～1:0.5～5.0；
(2)将中间体Ⅰ溶解，加入有机碱，冷却至-10～35℃，控制温度低于25℃，再加入磺酰化试剂，然后于-10～35℃反应0.5～24h后，加水，室温搅拌0.5～5h，过滤并洗涤固相产物，得中间体Ⅱ；其中，所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.8～1:1.6～3.5:1.6～3.5；
(3)将中间体Ⅱ与苄胺混合，于20～120℃反应0.5～24h，冷却至室温，加水搅拌，过滤并洗涤固相产物，再重结晶，得中间体Ⅲ；其中，所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为0.8～1.1:2.4～3.3；
(4)将中间体Ⅲ溶解，并加入催化剂，于0～15MPa氢气压力下、温度为0～120℃的条件下，反应0.5～24h，过滤，减压浓缩滤液即可；其中，所述中间体Ⅲ与催化剂的重量比为0.8～1.1:0.04～0.11。
2.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为0.8:0.5。
3.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯溶解于甲醇、四氢呋喃或无水乙醇中，且N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与甲醇、四氢呋喃或无水乙醇的料液比为1:10。
4.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中萃取所用有机试剂为与水不互溶的有机溶剂，具体可以为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述中间体Ⅰ、有机碱和磺酰化试剂的摩尔比为0.85:1.19:1.07；其中，所述有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或DBU；所述磺酰化试剂为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、对甲苯磺酸酐或苯磺酰酸酐。
6.根据权利要求5所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，有机溶剂具体可选择丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯或甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述中间体Ⅱ与苄胺的摩尔比为1.62:1.26，反应温度为80℃。
8.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述中间体Ⅲ溶解于有机溶剂中，有机溶剂具体可选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述催化剂为钯碳或氢氧化钯。
10.根据权利要求1所述的(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征在于，步骤(4)还包括将减压浓缩所得产物置于用石油醚、正己烷或甲基叔丁基醚中，加热回流0.5～24h，然后冷却至室温，搅拌结晶0.5～24h，过滤并洗涤固相产物，真空干燥后即可。
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