CN115466206B - 一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑乙酰基‑1‑吡咯啉的制备方法，其反应路线为：
Figure DDA0003904986710000011
以化合物III为起始原料，以甲苯或二甲苯为溶剂，向其中加入吡啶和乙酰化剂，在100‑120℃，反应6‑10h，将第一产物纯化，得到化合物II；将化合物II加入至氮气置换的无机碱的溶液中，控温低于40℃，搅拌0.3‑1h，反应结束后，降温，并调节溶液至中性；向溶液中通入空气或氧气，搅拌反应，将第二产物纯化，即得化合物I。该路线的总收率能达到65‑70％，大大提高了制备效率，且三废少，产品的品质较高，能够控制异构体在0.5％以下，更适合工业化放大生产。

Description

一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法。
背景技术
这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。
随着生活水平的提高，人们对食品口味多样化的需求越来越大，食用香料在食品中的地位越来越重要。2-乙酰基-1-吡咯啉已被证明是区别香型大米和非香型的标志性物质，具有爆米花般的香味，也是大米天然香味的主要贡献者。因此，2-乙酰基-1-吡咯啉也随着市场需求应用越来越广泛。
2-乙酰基-1-吡咯啉的化学式为：
Figure BDA0003904986690000011
由于其自身结构特点，存在异构化现象，影响产品的品质：
Figure BDA0003904986690000012
目前报道的合成路线如下所示：
专利文献JP2014073999中报道以2-乙酰基吡咯为起始原料经两步反应制得2-乙酰基-1-吡咯啉：
Figure BDA0003904986690000013
该路线只有两步反应，路线短，但是昂贵的催化剂及催化剂的不可回收利用(当量且活性随反应进行逐渐降低)限制其走向工业化；同样，第二步氧化需要过量的碳酸银，且收率只有10％也是该路线的一大弊端。
专利及文献报道较多的是：以L-脯氨酸为起始原料，经Boc保护、羧基衍生、与甲基格氏试剂发生亲核反应，最后脱保护、氧化得到2-乙酰基-1-吡咯啉：
Figure BDA0003904986690000021
该路线反应相对简单，但是路线长，操作繁琐。其中，在形成羧酸衍生物5时，有两种不同策略：a：酰胺法；b：羧酸酯法。酰胺途径虽然收率高，但是需要用到相对较贵的N,O-二甲基羟胺盐酸及缩合剂成本相对较高；羧酸酯法简单易得，但是格氏反应的选择性较差，会进一步反应生成副产物，造成纯化困难，降低收率，增加成本。
所以，现有的合成方法中，存在合成条件苛刻、成本高、不环保、存在安全隐患、产品纯度低、不易纯化等问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：
一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其反应路线为：
Figure BDA0003904986690000031
以化合物III为起始原料，以甲苯或二甲苯为溶剂，向其中加入吡啶和乙酰化剂，在100-120℃，反应6-10h，将第一产物纯化，得到化合物II；
将化合物II加入至氮气置换的碳酸钾的溶液中，控温低于40℃，搅拌0.3-1h，反应结束后，降温，并调节溶液至中性；
向溶液中通入空气或氧气，搅拌反应，将第二产物纯化，即得化合物I。
上述本发明的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
该路线的总收率能达到65-70％，大大提高了制备效率，且三废少，产品的品质较高，能够控制异构体在0.5％以下，更适合工业化放大生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1是本发明实施例1中化合物II的GC-MS谱图；
图2是本发明实施例1中化合物I的1HNMR；
图3是本发明实施例1中化合物I13CNMR图；
图4是本发明实施例1中化合物I的HPLC图；
图5是本发明实施例1中化合物GC-MS谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其反应路线为：
Figure BDA0003904986690000041
以化合物III为起始原料，以甲苯或二甲苯为溶剂，向其中加入吡啶和乙酰化剂，在100-120℃，反应6-10h，将第一产物纯化，得到化合物II；
将化合物II加入至氮气置换的无机碱的溶液中，控温低于40℃，搅拌0.3-1h(温度过高生成的中间体变色)，反应结束后，降温，并调节溶液至中性；
向溶液中通入空气或氧气(进行氧化反应)，搅拌反应，将第二产物纯化，即得化合物I。
甲苯和二甲苯的沸点高，能够满足反应需要。
吡啶作为缚酸剂。
第一步反应的温度为100-120℃，温度过低，不能进行反应，温度过高，易导致副反应较大，收率降低。
所述无机碱可以为碳酸钾等碱，采用氮气置换可以防止中间体氧化发生副反应。
在一些实施例中，L-脯氨酸、吡啶、乙酰化剂和溶剂的质量比为2-3:1.5-2.5：2-4：5-7。
在一些实施例中，将第一产物纯化的方法为：先用稀盐酸调节pH值为中性，然后采用甲苯萃取，脱甲苯，即得化合物II的粗品。
优选的，从甲苯萃取后的水相中回收吡啶。
在一些实施例中，所述乙酰化剂为乙酸酐或乙酰氯，优选为乙酸酐。
在一些实施例中，所述溶剂为甲苯。
在一些实施例中，化合物II和无机碱的质量比为2.5-3.5:3-4。
在一些实施例中，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选的，所述无机碱为碳酸钾。碳酸钾的碱性相对弱，可以保证产品的收率较高，其他碱的碱性太强，容易导致产物的收率低。
在一些实施例中，所述氮气置换的无机碱的溶液的溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮或水；优选的，所述溶剂为水。水做溶剂时，绿色环保，成本低。
在一些实施例中，将第二产物纯化的步骤为采用二氯甲烷萃取后，减压脱二氯甲烷，得化合物I的粗品，将化合物I的粗品精馏，即可。
本发明所要解决的技术问题主要通过以下技术解决方案来实现：
一种2-乙酰基-1-吡咯啉的合成新方法，具体步骤如下：
步骤A：以化合物III为起始原料，以甲苯做溶剂，加入吡啶，在乙酸酐的作用下，加热至110℃，反应8h，反应结束后，用10％稀盐酸调至pH 7，分液后，甲苯萃取水相，合并后有机相后脱溶后得粗品II，水相回收吡啶套用；
步骤B：将步骤A中得到的粗品滴加至氢氧化钠的水溶液中，控温＜40℃，搅拌0.5h，通入空气或氧气，搅拌0.5h，监控原料剩余小于0.5％时停止搅拌，二氯甲烷萃取，合并萃取液，减压脱溶得化合物I的粗品，直接精馏后得到化合物I合格品。
本发明所用原料和试剂都是常规的化工原料，价廉易得，三废少，收率高，品质高。
实施例1
具体反应式如下：
Figure BDA0003904986690000061
装有搅拌、温度计的2L干净的四口瓶中，加入L-脯氨酸230g(2mol)，加入甲苯600g，吡啶200g，开启搅拌，油浴加热慢慢升温至110℃，慢慢滴加乙酸酐300g，加毕保温110℃反应8h，TLC监控反应，展开剂为(二氯甲烷：甲醇＝1:1)反应结束后，降至室温10～15度，滴加10％的盐酸水溶液调pH至6-7，继续搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷500ml*3萃取，合并有机相脱溶得化合物II粗品290g，GC含量90％，收率84％MS(ES+)：M/Z＝155(M+)。化合物II的GC-MS谱图如图1所示。
装有搅拌、温度计、冷凝管的2L干净的四口瓶中加入水600g，开启搅拌，加入碳酸钾370g搅拌均匀，氮气置换，滴加化合物II的粗品290g，控温＜40℃滴加中间体粗品。滴毕保温反应0.5h，TLC监控反应，展开剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，反应结束后降至25℃，滴加10％盐酸调pH至7慢慢通入空气，此时反应液颜色由无色至淡黄。慢慢通入空气，搅拌0.5h，反应液呈褐色，加二氯甲烷400ml*6萃取，合并萃取液。加无水硫酸镁100g干燥，过滤。滤液脱溶得粗品173g，精馏得162g化合物I(-0.1MPa，气温＜45℃)，GC纯度＞99％，收率87％，MS(ES+):M/Z＝111(M+)。
实施例2
装有搅拌、温度计的2L干净的四口瓶中，加入L-脯氨酸230g(2mol)，加入二甲苯600g，吡啶200g，开启搅拌，油浴加热慢慢升温至110℃，慢慢滴加乙酰氯300g，加毕保温110℃反应8h，TLC监控反应，展开剂为(二氯甲烷：甲醇＝1:1)反应结束后，降至室温10～15度，滴加10％的盐酸水溶液调pH至6-7，继续搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷500ml*3萃取，合并有机相脱溶得化合物II粗品270g，GC含量85％，收率78％。
装有搅拌、温度计、冷凝管的2L干净的四口瓶中加入水600g，开启搅拌，加入氢氧化钾150g搅拌均匀，氮气置换，滴加化合物II的粗品270g，控温＜35℃滴加中间体粗品。滴毕保温反应0.5h，TLC监控反应，展开剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，反应结束后降至25℃，滴加10％盐酸调pH至7慢慢通入空气，此时反应液颜色由无色至淡黄。慢慢通入空气，搅拌0.5h，反应液呈褐色，加二氯甲烷400ml*6萃取，合并萃取液。加无水硫酸镁100g干燥，过滤。滤液脱溶得粗品150g，精馏得140g化合物I(-0.1MPa，气温＜45℃)，GC纯度＞98％，收率75％。
实施例3
装有搅拌、温度计的2L干净的四口瓶中，加入L-脯氨酸200g(2mol)，加入二甲苯700g，吡啶230g，开启搅拌，油浴加热慢慢升温至100℃，慢慢滴加乙酰氯400g，加毕保温100℃反应9h，TLC监控反应，展开剂为(二氯甲烷：甲醇＝1:1)反应结束后，降至室温15℃，滴加10％的盐酸水溶液调pH至6，继续搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷500ml*3萃取，合并有机相脱溶得化合物II粗品252g，GC含量90％，收率83％。
装有搅拌、温度计、冷凝管的2L干净的四口瓶中加入水600g，开启搅拌，加入碳酸钾360g搅拌均匀，氮气置换，滴加化合物II的粗品252g，控温＜35℃滴加中间体粗品。滴毕保温反应0.5h，TLC监控反应，展开剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，反应结束后降至25℃，滴加10％盐酸调pH至7慢慢通入空气，此时反应液颜色由无色至淡黄。慢慢通入空气，搅拌0.5h，反应液呈褐色，加二氯甲烷400ml*6萃取，合并萃取液。加无水硫酸镁100g干燥，过滤。滤液脱溶得粗品151g，精馏得142g化合物I(-0.1MPa，气温＜45℃)，GC纯度99％，收率86％。
实施例4
装有搅拌、温度计的2L干净的四口瓶中，加入L-脯氨酸250g(2mol)，加入二甲苯550g，吡啶150g，开启搅拌，油浴加热慢慢升温至120℃，慢慢滴加乙酰氯400g，加毕保温120℃反应6h，TLC监控反应，展开剂为(二氯甲烷：甲醇＝1:1)反应结束后，降至10℃，滴加10％的盐酸水溶液调pH至7，继续搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷500ml*3萃取，合并有机相脱溶得化合物II粗品270g，GC含量89％，收率为80％。
装有搅拌、温度计、冷凝管的2L干净的四口瓶中加入水600g，开启搅拌，加入碳酸钾350g搅拌均匀，氮气置换，滴加化合物II的粗品270g，控温＜35℃滴加中间体粗品。滴毕保温反应1h，TLC监控反应，展开剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，反应结束后降至25℃，滴加10％盐酸调pH至7，慢慢通入空气，此时反应液颜色由无色至淡黄。
慢慢通入空气，搅拌0.5h，反应液呈褐色，加二氯甲烷400ml*6萃取，合并萃取液。加无水硫酸镁100g干燥，过滤。滤液脱溶得粗品162g，精馏得150g化合物I(-0.1MPa，气温＜45℃)，GC纯度99％，收率86％。
实施例5
与实施例1的区别点在于：将“碳酸钾370g”替换为“碳酸钠370g”，其他均与实施例1相同，化合物I的GC纯度99％，收率84％。
实施例6
与实施例1的区别点在于：将“碳酸钾370g”替换为“碳酸氢钾370g”，其他均与实施例1相同，化合物I的GC纯度99％，收率83％。
实施例7
与实施例1的区别点在于：将“碳酸钾370g”替换为“氢氧化钾370g”，其他均与实施例1相同，化合物I的GC纯度98％，收率77％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：其反应路线为：
Figure QLYQS_1
以化合物III为起始原料，以甲苯或二甲苯为溶剂，向其中加入吡啶和乙酰化剂，在100-120℃，反应6-10h，将第一产物纯化，得到化合物II；
将化合物II加入至氮气置换的无机碱的溶液中，控温低于40℃，搅拌0.3-1h，反应结束后，降温，并调节溶液至中性；
向溶液中通入空气或氧气，搅拌反应，将第二产物纯化，即得化合物I；
所述乙酰化剂为乙酸酐或乙酰氯；
所述无机碱为碳酸钾。
2.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：化合物III、吡啶、乙酰化剂和溶剂的质量比为2-3:1.5-2.5：2-4：5-7。
3.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：将第一产物纯化的方法为：先用稀盐酸调节pH值为中性，然后采用甲苯萃取，脱甲苯，即得化合物II的粗品。
4.根据权利要求3所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：从甲苯萃取后的水相中回收吡啶。
5.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：所述乙酰化剂为为乙酸酐。
6.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：化合物II和无机碱的质量比为2.5-3.5:3-4。
8.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：所述氮气置换的无机碱的溶液的溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮或水。
9.根据权利要求8所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水。
10.根据权利要求1所述的2-乙酰基-1-吡咯啉的制备方法，其特征在于：将第二产物纯化的步骤为采用二氯甲烷萃取后，减压脱二氯甲烷，得化合物I的粗品，将化合物I的粗品精馏，即可。
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