CN104926868A - 一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,具体为将吲哚衍生物、有机膦化合物、硝酸镁、4?分子筛和催化量的碳酸银溶于溶剂中,于50~70℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;本发明使用吲哚衍生物为起始物,原料易得、种类很多;利用本发明的方法得到的产物类型多样,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应;本发明采用碳酸银作为催化剂,无需有机配体,降低了成本,减少了污染;同时,反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率高,适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚衍生物,具体涉及一种碳酸银催化的制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,属于有机化合物的制备技术领域。
背景技术
吲哚膦酸酯具有重要的生理活性,其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用,是一类非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)(参见Alexandre, F.; Amador, A.; Bot, S.; Caillet, C.; Convard,
T.; Jakubik, J.; Musiu, C.; Poddesu, B.; Vargiu, L.; Liuzzi, M.; Roland, A.;
Seifer, M.; Standring, D.; Storer, R.; Dousson, C. B. J. Med. Chem. 2011,
54, 392)。现有技术中,主要有两种方法可以合成吲哚膦酸酯衍生物。
在氧化剂存在下,将吲哚衍生物与烷基亚磷酸酯反应得到目标产物;该方法需要过量的贵金属银试剂作为氧化剂,对底物适用范围窄,仅适用于亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯;该反应需要在氩气环境下进行,需要密闭高温反应,反应时间长达24小时,而且产率低,平均收率在45%以下。
在氯化亚铜/三苯膦有机配体存在下,氩气气氛中,将2-取代吲哚衍生物与二苯氧膦反应得到吲哚-3-膦酸酯衍生物;该方法适用范围窄,仅适用于二苯氧磷,含磷基团只能导入吲哚的3位,只适用于2-取代吲哚衍生物中2位拉电子取代基,不适用于2位无取代基或给电子基团如CH3,产物结构少;而且配体三苯基膦对反应有副作用,也不利于有机产物提纯。
因此开发反应条件温和、适用范围广泛、产率高、成本低、符合绿色化学要求的吲哚膦酸酯衍生物制备方法非常重要。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,包括以下步骤:将吲哚衍生物、有机膦化合物、碳酸银、硝酸镁加入溶剂中,于50~70℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;
按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶硝酸镁∶碳酸银为1∶(1~2)∶(1~2):(0.1~0.2);
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示:
;
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一:
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基,R2、R3和R4都为氢;
(2) R2为甲基或甲酸甲酯基,R1、R3和R4都为氢;
(3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基,甲酰胺基或醛基,R1、R2和R4都为氢;
(4) R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基,甲酰胺基或醛基,R1、R2和R3都为氢;
所述有机膦化合物如下列结构通式所示:
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种:
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1,2-二氯乙烷中的一种;
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示:
或。
优选的技术方案中,吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1,2-二甲基吲哚,1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯,2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯,5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。本发明方法适用底物范围广,能得到现有技术很难制备的产物结构,不仅大大提高了现有产物的收率,更制备了新型结构的吲哚膦酸酯衍生物,极大丰富了吲哚膦酸酯衍生物的结构,拓展了吲哚膦酸酯衍生物的应用。
上述技术方案中,利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
上述技术方案中,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶硝酸镁∶碳酸银为1∶1.5∶1.5:0.1。碳酸银用量极少,远低于现有技术的3当量催化剂,不仅简化了产品的提纯过程,减少废弃物的产生,而且对于工业应用具有积极的现实意义。
上述技术方案中,反应在空气中进行。现有技术需要在氩气保护下、密闭环境中进行,密闭体系的温度超过溶剂沸点,导致反应体系压力过大,不仅操作繁琐,还存在爆炸危险,本发明的反应在空气中进行即可高收率得到产物,有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险的缺陷。
优选的技术方案中,所述溶剂为乙腈。
优选的技术方案中,反应温度为60℃。现有技术需要在90℃密闭反应24小时,才能得到平均收率不足45%的产物,本发明在敞开环境下,仅需60℃反应即可得到收率为75%以上,甚至达到90%的产物,取得了意想不到的效果。
优选的技术方案中,本发明在反应过程中添加4Å分子筛为添加剂,有利于提升反应的均匀性。添加剂的用量一般为吲哚衍生物质量的1~1.5倍。
优选的技术方案中,反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理;柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
上述技术方案的反应过程可表示为:
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1. 本发明仅采用少量碳酸银,无需有机配体,即可利用吲哚衍生物、有机膦化合物高效制备产物,无需使用贵金属试剂和其他有机添加剂,原料利用率高,产物收率高;硝酸镁为无机试剂,与有机产物分离方便,避免了有机配体对产物的干扰,简化了产品的提纯过程,反应后的硝酸镁可回收,性质稳定,能反复使用,减少了废弃物的产生,有效降低了成本,对于工业应用具有积极的现实意义。
2. 本发明公开的制备方法适用范围广,不仅使用烷基亚磷酸酯,还适用于二苯基氧磷,并且对2位取代的吲哚衍生物没有限制,得到的产物类型多样,可以将含磷基团导入吲哚的2位或者3位,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应,克服了现有技术仅能针对较少底物的缺陷。
3.本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单,反应在空气中进行即可高收率得到产物,在敞开环境下,仅需60℃反应即可得到收率为75%以上,甚至达到90%的产物,有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险、反应条件苛刻的缺陷;适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:2-二苯氧膦基吲哚的合成
以吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入吲哚0.058 克(0.5
mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升甲醇,50℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 9.95 (s, 1H),
7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35–7.29
(m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10–6.96
(m, 1H), 6.77 (s, 1H)。
实施例二:1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基吲哚0.066
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.83
(m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35–7.26 (m, 1H),
7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11–6.96
(m, 1H), 6.79 (s, 1H) , 2.61 (s, 3H)。
实施例三:1-甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,70℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.82
(m, 4H), 7.53 (m, 7H), 7.34–7.30 (m, 1H),
7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12–6.94
(m, 1H), 6.78 (s, 1H) , 3.39 (s, 3H)。
实施例四:3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.063
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率95%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 9.95
(s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35–7.29
(m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10–6.96
(m, 1H), 3.39 (s, 3H)。
实施例五:1-甲基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基2-吲哚甲酸甲酯0.066 克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,50℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率96%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 7.74–7.65 (m, 5H), 7.62–7.57
(m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08–7.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。
实施例六:2-甲氧基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-甲氧基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-甲氧基吲哚0.074
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙腈,50℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率77%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ9.30
(s, 1H), 7.90–7.70
(m, 4H), 7.60–7.40 (m, 7H), 7.35–7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11–6.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H)。
实施例七:2-氟-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以2-氟吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-氟吲哚0.068
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ9.30
(s, 1H), 7.91–7.69
(m, 4H), 7.59–7.41 (m, 7H), 7.37–7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13–6.94 (m, 1H)。
实施例八:3-二苯氧膦基-2-苯基吲哚的合成
以 2-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-苯基吲哚0.086
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙酸,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
12.27 (s, 1H), 7.67–7.58 (m, 4H),
7.56–7.47 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m,
4H), 7.23–7.09 (m, 4H), 6.82 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
实施例九:3-二苯氧膦基-2-甲基吲哚的合成
以 2-甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-甲基吲哚0.060
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升丙酸,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
11.05 (s, 1H), 7.72–7.63 (m, 5H),
7.62–7.55 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17
(s, 3H)。
实施例十:3-氯-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-氯吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-氯吲哚0.076
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升1,2-二氯乙烷,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ9.32 (s, 1H), 7.91–7.69 (m, 4H),
7.59–7.41 (m, 7H), 7.37–7.20 (m, 2H), 7.13–6.94
(m, 1H)。
实施例十一:3-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以3-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-溴吲哚0.098
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率79%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ9.31
(s, 1H), 7.91–7.66
(m, 4H), 7.59–7.41 (m, 7H), 7.37–7.19 (m, 2H), 7.15–6.93
(m, 1H)。
实施例十二:1,2-二甲基-3-二苯氧膦基吲哚的合成
以 1,2-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1,2-二甲基吲哚0.062
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.026克(0.10
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.75
(m, 4H), 7.55 (m 2H), 7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
实施例十三:5-硝基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯0.112 克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.101 克(0.5 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.074 克(0.5 mmol)和30乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 13.45 (s, 1H),
8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84–7.68 (m, 5H), 7.62 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 3.87 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十四:5-氟-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-氟-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-氟-2-吲哚甲酸乙酯0.102 克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率95%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 12.98 (s, 1H),
7.69 (m, 4H), 7.64–7.56 (m, 3H),
7.52 m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十五:5-甲氧基-3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸乙酯的合成
以5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯0.111 克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 12.76 (s, 1H),
7.76–7.65 (m, 4H), 7.63–7.39 (m, 7H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.49
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 0.89
(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例十六:5-氯-3-(苯基甲氧基氧膦基)-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲氧基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097 克(0.5 mmol)、苯基甲氧基氧膦 0.156克(1 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6 ): δ 11.60 (s, 1H),
8.19 (s, 2H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 3H),
6.95-6.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
实施例十七:5-氯-3-(苯基甲基氧膦基)-2-吲哚甲酰胺的合成
以5-氯-2-吲哚甲酰胺、苯基甲基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入5-氯-2-吲哚甲酰胺0.097 克(0.5 mmol)、苯基甲基氧膦 0.140克(1 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率83%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6 ): δ 11.58 (s, 1H),
8.17 (s, 2H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.58-7.40 (m, 3H),
6.95-6.84 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。
实施例十八:5-溴-2-二苯氧膦基吲哚的合成
以5-溴吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
氮气气氛中,在反应瓶中加入5-溴吲哚0.098
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升乙腈,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率76%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 9.89
(s, 1H), 7.88-7.45 (m, 10H), 7.35–6.91
(m, 3H), 6.74 (s, 1H)。
实施例十九:2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
11.90 (s, 1H), 8.24–8.16 (m, 1H),
7.92 (m, 4H), 7.59 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 6.2 Hz, 5H),
7.36 – 7.20 (m, 2H), 3.55 (s, 3H)。
实施例二十:1-甲基-2-二苯氧膦基-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯0.088 克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75 mmol)、碳酸银0.013克(0.05 mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 7.89 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.81–7.69 (m, 4H),
7.69–7.61 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.43 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。
实施例二十一:2-二苯氧膦基-3-氰基吲哚的合成
以3-氰基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-氰基吲哚0.074
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率84%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
12.92 (s, 1H), 7.79–7.67 (m, 7H),
7.66–7.60 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.36–7.29 (m, 1H)。
实施例二十二:2-二苯氧膦基-3-苯基吲哚的合成
以3-苯基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-苯基吲哚0.122
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.111 克(0.75 mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
11.39 (s, 1H), 7.54 (m, 8H), 7.40 (m, 4H), 7.34–7.24
(m, 3H), 7.20–7.05 (m, 4H)。
实施例二十三:2-二苯氧膦基-3-醛基吲哚的合成
以3-醛基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-醛基吲哚0.078
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.152 克(0.75
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、硝酸镁0.111 克(0.75
mmol)和30毫升甲醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率83%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
12.40 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81–7.69 (m, 6H), 7.63 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.34 (m, 2H)。
实施例二十四:2-二苯氧膦基-1,3-二甲基吲哚的合成
以1,3-二甲基吲哚、二苯基氧膦作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入1,3-二甲基吲哚0.068
克(0.5 mmol)、二苯基氧膦 0.202 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率76%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.77–7.67 (m, 4H), 7.66–7.58
(m, 3H), 7.51 (m, 4H), 7.39–7.34 (m, 2H),
7.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。
实施例二十五:3-(二甲基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二甲酯 0.110 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6):δ
10.44 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46–7.25
(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。
实施例二十六: 3-(二乙基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二乙酯 0.138 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束; 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率76%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz,
DMSO-d 6): δ 12.76 (d, J
= 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67–7.48 (m, 1H), 7.38–7.30
(m, 1H), 7.26–7.18 (m, 1H), 4.24–3.98 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz,
6H)。
实施例二十七: 2-(二甲基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二甲酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二甲酯 0.110 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, DMSO-d 6): δ
12.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.41–7.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J
= 11.6 Hz, 6H)。
实施例二十八: 2-(二乙基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二乙酯作为原料,其反应步骤如下:
氮气气氛中,在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二乙酯 0.110 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、硝酸镁0.148 克(1
mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
实施例二十九:3-(二异丙基膦酸酯基)-2-吲哚甲酸甲酯的合成
以2-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二异丙酯 0.162 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 12H)。
实施例三十: 2-(二异丙基膦酸酯基)-3-吲哚甲酸甲酯的合成
以3-吲哚甲酸甲酯、亚膦酸二异丙酯作为原料,其反应步骤如下:
在反应瓶中加入3-吲哚甲酸甲酯0.086
克(0.5 mmol)、亚膦酸二异丙酯 0.162 克(1
mmol)、碳酸银0.013克(0.05
mmol)、4 Å分子筛0.2克、硝酸镁0.148 克(1 mmol)和30毫升乙醇,60℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.36 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 12H)。
Claims (10)
1.一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于,包括以下步骤:将吲哚衍生物、有机膦化合物、碳酸银、硝酸镁加入溶剂中,于50~70℃下反应,获得吲哚膦酸酯衍生物;
按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶硝酸镁∶碳酸银为1∶(1~2)∶(1~2):(0.1~0.2);
所述吲哚衍生物如下列化学结构通式所示:
;
其中R1、R2、R3和R4的选择采取以下方案之一:
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基,R2、R3和R4都为氢;
(2) R2为甲基或甲酸甲酯基,R1、R3和R4都为氢;
(3) R3为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基,R1、R2和R4都为氢;
(4) R4为甲基、甲氧基、氨基、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基、甲酰胺基或醛基,R1、R2和R3都为氢;
所述有机膦化合物如下列结构通式所示:
其中R5和R6分别选自以下结构中的一种:
;
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酸、1,2-二氯乙烷中的一种;
所述吲哚膦酸酯衍生物的化学结构通式如下所示:
或。
2. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:所述吲哚衍生物选自吲哚、1-甲基吲哚、1-甲酸甲酯基吲哚、1-甲基吲哚-2-甲酸甲酯、1,2-二甲基吲哚,1,3-二甲基吲哚、1-甲基-3-吲哚甲酸甲酯,2-甲基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、5-氟-2-吲哚甲酸乙酯,5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一种。
3. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
4. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:所述反应在空气中进行。
5. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:按摩尔比,吲哚衍生物∶有机膦化合物∶硝酸镁∶碳酸银为1∶1.5∶1.5:0.1。
6. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:所述溶剂为乙腈。
7. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:反应温度为60℃。
8. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:反应过程中加入4Å分子筛作为添加剂。
9. 根据权利要求1所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
10. 根据权利要求9所述制备吲哚膦酸酯衍生物的方法,其特征在于:柱层析时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
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