CN105348321B - 一种合成α，α‑二氟亚甲基烯基膦酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种高位置、高立体选择性的具有式Ⅰ结构的α,α‑二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：以α,α‑二氟亚甲基‑β‑联烯膦酸酯为原料，加入芳基或芳乙烯基硼酸RB(OH)2，在催化剂醋酸钯Pd(OAc)2和膦配体的作用下，发生芳基/烯基氢化反应，制得E构型的α,α‑二氟亚甲基烯基膦酸酯；其中，取代基R为芳乙烯基、芳基或杂芳基。该合成方法简便、条件温和、产率高，目标物含氟烯基膦酸酯的收率可达到71％‑94％，E构型选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及生物活性物质天然磷酸酯类似物的合成方法，特别是涉及一种α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法。
背景技术
天然磷酸酯是生物体内一类非常重要的物质，在生物体细胞内的信号传导过程中起着关键的作用。但是除了作为前药运用之外，磷酸酯类物质由于进入体内易被磷酸酶水解，磷酸酯这一结构在药物设计中一般没有实用的价值。因此，对天然磷酸酯类物质不被磷酸酶识别水解的模拟物的研究备受化学、药学和生物学家们的关注。运用生物电子等排原理将磷酸酯中的O用CF2替代得到的α，α-二氟亚甲基膦酸酯是一类非常有效的天然磷酸酯模拟物，目前许多含有二氟亚甲基膦酸酯片段的天然磷酸酯模拟物被合成出来，作为酶抑制剂或作为生物探针来研究体内的信号传导过程。因此合成结构新颖的二氟亚甲基膦酸酯并考察其活性具有重要的现实意义。近年来文献中有关二氟亚甲基芳基膦酸酯的合成方法报道较多，而相对的鲜有文献涉及二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成。
如1992年Halazy S[1]等人报导了用取代的烯丙醇和二氯亚砜反应合成三例二氟亚甲基烯基膦酸酯。
如Shibuya S 1996年用末端炔或烯基碘代烃与金属锌铜试剂的反应，可制备E构型的烯烃[2]，如以碘代烯烃出发，产物的构型受底物控制，并非反应控制，E构型碘代烯烃得到E构型产物，而以末端炔为原料，虽然反应具有较高的Z/E的选择性，但产率比较低(5％-62％)(式2)。
如Piettre S.R.2006年用末端炔与硒试剂通过自由基反应合成二氟亚甲基烯基膦酸酯[3]，但反应中用到毒性较大的硒和锡试剂，且Z/E构型的选择性并不太高(式3)。
Pannecoucke，X等人在2015年用碘鎓盐和TMSPO(OEt)2在铜盐参与下反应可制备二取代的E构型的二氟亚甲基烯基膦酸酯[4]，但产物构型来源于底物E构型的烯基碘鎓盐(式4)。
上述已有的合成E构型的二氟亚甲基烯基膦酸酯的方法都是用于制备二取代的烯烃，三取代的烯烃很少。因此高立体选择性合成三取代的E构型的二氟亚甲基烯基膦酸酯具有重要的意义。
有机硼酸是一类经济易得、对潮气不敏感、稳定性好的化合物，在有机合成中有着广泛的应用，在过渡金属催化形成C-C键的反应中起着重要作用。1995年Uemura等人首次报道了Pd(OAc)2催化的芳基硼酸与α，β-不饱和环酮的加成反应，反应具有较高的选择性和产率[5]，使其成为金属有机化学的研究热点之一。过渡金属催化的有机硼酸与炔烃，烯烃，联烯和氰基等的加成反应一直陆续有报道。其中钯催化剂因为其廉价易得的特点，近年来在催化有机硼酸与不饱和键的加成反应中也有着广泛的应用。
2003年-2005年，Oh课题组分别报道了酸性条件下，零价钯催化的有机硼酸与炔烃[6-7]和联烯[8]的加成反应，该体系可取得较好的收率，但需要加入环境不友好的醋酸(式5)。
2009年，E.Kianmehr报道了异氰酸苯酯与芳基硼酸的加成，反应以Pd(OAc)2与PPh3作催化剂，芳基以较高的选择性加成在C＝N上[9]，但产率中等，同时伴有相当产率的芳基自偶联的产物(式6)。
2013-2014年，朱钢国课题组报道了芳基炔醚、芳基炔氨与芳基硼酸的加成，分别得到较为单一立体构型的加成产物，其中芳基炔醚的加成需加入一定量的Na2CO3作添加剂才能使产率有所提高(式8)[10，11]。
麻生明课题组对于联烯的芳基氢化反应发展了一套应用广泛的钯催化体系，适用于α-，β-以及γ-联烯酸酯[12]，1，2-联烯基砜和1，2-联烯基亚砜[13]，1，2-联烯基膦酸酯[14](式8)。该体系具有较高的区域选择性和立体选择性，但需要一定量的HOAc，且反应时间较长。
但是目前为止，含氟联烯或炔基的金属催化下的芳基/烯基氢化反应尚未见报导。由于联烯本身的结构独特，累积双键使其拥有较高的反应活性，当联烯的α位引入二氟亚甲基后，会使其分子内的电荷分布发生了很大的变化，其反应的活性，选择性也受到影响。例如，对于含烯基膦酸酯的合成，从理论上讲，α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯与芳基硼酸的加成产物有8种可能的结构(式9)。
另外从前面的文献的调研中我们发现，三取代的E构型的二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法文献报导很少。如果能够开发一种钯催化的α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯与芳基硼酸的芳基/烯基氢化反应，高区域选择性和立体选择性地合成含氟烯基膦酸酯，则对于天然磷酸酯类似物的合成和研究具有重要意义。
本发明紧密围绕上述科学问题，通过联烯的金属钯催化的芳基/烯基氢化反应合成一系列磷酸酯模拟物-α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯。
参考文献：
[1]Halazy S.Gross-Berges V.J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1992，743-745.
[2]Yokomatsu T.，Suemune K.，Murano T.，Shibuya S.J.Org.Chem.1996，61，7207-7211
[3]Pignard S.，Lopin C.，Gouhier G.，Piettre S.R.J.Org.Chem.2006，71(1)，31-37.
[4]Ivanova，M.V.，Bayle，A.，Besset，T.，Poisson，T.，Pannecoucke，X.Angew.Chem.Int.Ed.2015，54(45)，13406-13410.
[5]C.S.Cho，S.Motofusa，K.Ohe，S.Uemura，S.C.Shim..J.Org.Chem.，1995，60(4)，883-888.
[6]GA.Kumar，K.K.Seong，C.H.Oh.Synlett，2005，3：457-460.
[7]C.H.Oh，H.H.Jung，K.S.Kim，N.Kim.Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42(7)：805-808.
[8]C.H.Oh，T.W.Ahn.，R.V.Redd.Chem.Commun.，2003，2622-2623.
[9]E.Kianmehr，A.Rajabi，M.Ghanbari.Tetrahedron Lett.，2009，50(15)：1687-1688.
[10]Y.Bai，J.Yin，W.Kong，M.Mao，G.Zhu.Chem.Commun.，2013，49：7650-7652.
[11]Y.Yang，L.Wang，J.Zhang，Y.Jin，G.Zhu.Chem.Commun.，2014，50，2347-2349.
[12]S.Ma，N.Jiao.Chem.Eur.J.，2003，9(24)：6049-6056.
[13]H.Guo，S.Ma.Synthesis，2007，17，2731-2745.
[14]S.Ma，H.Guo，F.Yu.J.Org.Chem.，2006，71(17)：6634-6636.
发明内容
本发明的目的在于提供一种高位置、高立体选择性的合成α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的方法，所述的合成方法简便、立体选择性强且条件温和。
本发明采用的技术方案如下：
一种α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：以α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯为原料，加入芳基、杂芳基或芳乙烯基硼酸RB(OH)2，在催化剂醋酸钯Pd(OAc)2和膦配体的作用下，发生芳基/烯基氢化反应，制得E构型的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯；
所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯具有如下通式结构：
其中取代基R为芳基、杂芳基或芳乙烯基，双键构型为E。
上述取代基R中，芳基为苯基、萘基或取代的苯基、萘基，杂芳基为含N、O或S的五～十元环的杂芳基，芳乙烯基为苯乙烯基或取代的苯乙烯基。优选苯基、萘基、2-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙烯基或3-噻吩基。
本发明方法以α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯为原料，通过金属钯催化下与芳基硼酸或芳基烯基硼酸反应生成E构型的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯。反应过程如下式表述：
所述的α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯具有如式II所示结构，其制备可参见文献.[T.Yokomatsu，A.Ichimura，J.Kato，S.Shibuya，Synlett.2(2001)287]。
所述的方法中，采用的催化剂为醋酸钯Pd(OAc)2，配体为膦配体，优选PPh3。
所述的方法中，α，α-二氟亚甲基β-联烯膦酸酯与芳基硼酸或芳乙烯基硼酸的摩尔比为1∶1～2.5，优选1∶2。催化剂醋酸钯与所述联烯膦酸酯的摩尔比为0.05～0.1∶1，膦配体与所述联烯膦酸酯的摩尔比为0.1～0.2∶1。
所述的芳基/烯基氢化反应的温度为常温～110℃，优选40～60℃。
所述的芳基氢化反应在惰性气体气氛中进行。
本发明方法合成的烯基含氟膦酸酯可进一步采用柱层析的方法纯化。
由于含有α，α-二氟亚甲基取代的膦酸酯是天然磷酸酯的生物电子等排体，许多具有生物活性的分子中都具有含氟磷酸酯的结构单元，另外分子中所含有的专一E构型的烯基和膦酸酯的结构可进一步发生反应，可将这一结构引入到其它活性分子中，利用本发明方法合成的膦酸酯有望成为一类重要的酶抑制剂。
本发明方法是一种高效、简单、高位置、高立体选择性合成E构型三取代的α，α-二氟亚甲基取代的烯基膦酸酯的方法，该方法简便、条件温和、产率高，目标物含氟烯基膦酸酯的收率可达到71％-94％，E构型选择性高，氟谱监控未观察到Z构型结构的存在。所述方法中钯催化剂和膦配体价廉易得，且无需添加任何酸碱，在合成E构型的三取代的二氟亚甲基烯基膦酸酯方面具有较高的优势。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1为实施例1合成的化合物的氢谱。
图2为实施例1合成的化合物的碳谱。
图3为实施例1合成的化合物的NOE谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
根据本发明的E-构型的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，以具有式II结构的联烯与芳基/烯基硼酸在催化剂Pd(OAc)2的作用下，加热条件下发生芳基/烯基氢化反应，生成E-构型的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯。所述方法通常在惰性气体气氛中进行，如在N2或Ar气保护下，在反应瓶中加入联烯膦酸酯、金属钯催化剂(Pd(OAc)2)、芳基/烯基硼酸和溶剂(如1，4-二氧六环)，通常联烯膦酸酯与Pd催化剂、膦配体、芳基硼酸的摩尔比为1∶0.05∶0.1∶2，反应在50℃进行，薄层色谱(Thin Layer Chromatography，TLC)跟踪反应；反应结束后加溶剂稀释，洗涤，干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂后得粗品烯基含氟膦酸酯，粗品可采用柱层析的方法精制得纯品。如采用柱层析，可用硅胶作为固定相，所采用的展开剂为非极性溶剂和极性溶剂的混合溶剂，如石油醚-乙酸乙酯，正己烷-乙酸乙酯等混合溶剂。其体积比为非极性溶剂和极性溶剂3-7∶1，如：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1。
实施例1：
N2保护下在反应管中加入Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol)，PPh3(5.2mg，0.02mmol)，苯基硼酸(0.4mmol)，α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯(45.2mg，0.2mmol)，2mL 1，4-二氧六环，置于50℃油浴中搅拌，TLC监测原料α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯消失后，加10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，石油醚-乙酸乙酯柱层析分离即得产物。
所得到的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯其结构如下式，收率87％。
(E)-diethyl(1，1-difluoro-3-phenylbut-2-en-1-y1)phosphonate
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.30(m，5H)，5.80(t，J＝16.4Hz，1H)，4.32-4.22(m，4H)，2.30(d，J＝2.8Hz，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，6H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.97to-103.34(m)；31P-NMR(162MHz，CDCl3)：δ7.08(t，J＝117.0Hz)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ148.2-147.9(m)，142.2，128.5，128.4，126.1，117.9(td，JC-P＝13.0Hz，JC-F＝22.3Hz)，118.1(td，JC-P＝220.0Hz，JC-F＝258.2Hz)，64.5(d，JC-P＝6.8Hz)，17.7(q，J＝2.2Hz)，16.4(d，JC-P＝5.4Hz)；IR(neat)2985，2932，1648，1496，1279em-1；HRMS calcdfor C14H19O3F2P 304.1040，Found 304.1035.
实施例2：
N2保护下在反应管中加入Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol)，PPh3(5.2mg，0.02mmol)，2-甲基苯基硼酸(0.4mmol)，α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯(45.2mg，0.2mmol)，2mL 1，4-二氧六环，置于50℃油浴中搅拌，TLC监测原料α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯消失后，加10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，石油醚-乙酸乙酯柱层析分离即得产物.
所得到的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯其结构如下式，收率83％。
(E)-diethyl(1，1-difluoro-3-(o-tolyl)but-2-en-1-yl)phosphonate
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.15(m，4H)，5.54(t，J＝16.4Hz，1H)，4.43-4.34(m，4H)，2.38(s，3H)，2.28(d，J＝3.6Hz，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，6H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-104.20to-104.58(m)；31P-NMR(162MHz，CDCl3)：δ7.23(t，J＝118.0Hz)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ150.1-149.8(m)，143.8，134.1，130.3，127.6，127.2，125.7，119.9(td，JC-P＝12.9Hz，JC-F＝22.3Hz)，117.9(td，JC-P＝219.6Hz，JC-F＝257.8Hz)，64.4(d，J＝6.7Hz)，20.1，19.4，16.5(d，J＝5.5Hz)；IR(neat)2985，2931，2870，1657，1488，1271cm-1；HRMS calcd for C15H21O3F2P 318.1196，Found 318.1197.
实施例3：
N2保护下在反应管中加入Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol)，PPh3(5.2mg，0.02mmol)，3-噻吩硼酸(0.4mmol)，α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯(45.2mg，0.2mmol)，2mL 1，4-二氧六环，置于50℃油浴中搅拌，TLC监测原料α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯消失后，加10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，石油醚-乙酸乙酯柱层析分离即得产物。
所得到的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯其结构如下式，收率71％。
(E)-diethyl(1，1-difluoro-3-(thiophen-3-yl)but-2-en-1-yl)phosphonate
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.23(m，3H)，5.93(t，J＝16.4Hz，1H)，4.33-4.23(m，4H)，2.29(d，J＝2.4Hz，3H)，1.37(t，J＝6.8Hz，6H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.23to-102.60(m)；31P-NMR(162MHz，CDCl3)：δ7.02(t，J＝116.6Hz)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ143.1，141.9-141.7(m)，126.1，125.3，122.8，118.3(td，JC-P＝220.4Hz，JC-F＝257.6Hz)，116.3(td，JC-P＝13.0Hz，JC-F＝22.4Hz)，64.6(d，J＝6.7Hz)，17.2，16.4(d，J＝5.3Hz)；IR(neat)3102，2984，2931，2862，1640，1269cm-1；HRMS calcd for C12H17O3F2SP310.0604，Found 310.0609.
实施例4：
N2保护下在反应管中加入Pd(OAc)2(2.2mg，0.01mmol)，PPh3(5.2mg，0.02mmol)，苯乙烯基硼酸(0.4mmol)，α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯(45.2mg，0.2mmol)，2mL 1，4-二氧六环，置于50℃油浴中搅拌，TLC监测原料α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯消失后，加10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，石油醚-乙酸乙酯柱层析分离即得产物。
所得到的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯其结构如下式，收率94％
diethyl((2E，4E)-1，1-difluoro-3-methyl-5-phenylpenta-2，4-dien-1-yl)phosphonate
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.24(m，5H)，6.78(s，2H)，5.67(t，J＝16.4Hz，1H)，4.32-4.24(m，4H)，2.14(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，6H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.27to-102.64(m)；31P-NMR(162MHz，CDCl3)：δ6.98(t，J＝117.1Hz)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.9-144.7(m)，136.47，131.8，131.5，128.7，128.3，，26.9，120.7(td，JC-P＝12.4Hz，JC-F＝21.7Hz)，118.1(td，JC-P＝220.2Hz，JC-F＝257.5Hz)，64.6(d，JC-P＝6.8Hz)，16.4(d，JC-P＝5.4Hz)，13.71；IR(neat)2984，2931，1632，1494，1269cm-1；HRMScalcd for C16H21O3F2P 330.1196，Found 330.1200.
对比例
按照与实施例1基本相同的方法，以α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸二乙酯为原料，加入苯基硼酸进行芳基氢化反应，以零价钯Pd(PPh3)4为催化剂(麻生明课题组芳基氢化反应的体系)，添加用量20％或100％HOAc，氟谱产率分别仅为46％和65％；添加其它的碱，如20mol％NaOAc，氟谱产率仅有12％；添加3当量的Na2CO3，仅有痕量产物生成。当改用二价的Pd(OAc)2作催化剂不加配体时，则几乎没有目标产物生成。
根据实施例1，选用本发明的催化体系Pd(OAc)2-PPh3时，则不需要添加任何酸或碱即可使产率大大提高，在1，4-二氧六环醚类溶剂中50℃反应0.5小时，便能反应完全，氟谱产率高达94％。且芳基进入联烯的3位，双键的构型为E构型(通过NOE效应确定)，而非Z构型，整个反应表现出非常高的位置和立体的选择性，氟谱和副产物的分离鉴定中均未检测到Z构型的烯烃。
与不含氟的联烯的芳基氢化反应不同，含氟联烯的芳基氢化反应中，本发明的高立体选择性在含氟化合物合成方面是现有技术难以得到的。
Claims (8)
1.一种α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：以α，α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯为原料，加入芳基、杂芳基或芳乙烯基硼酸RB(OH)2，在催化剂醋酸钯Pd(OAc)2和膦配体的作用下，发生芳基/烯基氢化反应，制得E构型的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯；
所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯具有如下通式结构：
其中，取代基R为芳乙烯基、芳基或杂芳基，双键构型为E。
2.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的取代基R中，芳乙烯基为苯乙烯基或取代的苯乙烯基，芳基为苯基、萘基或取代的苯基、萘基，杂芳基为含N、O或S的五～十元环的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的取代基R选自苯基、萘基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-噻吩基或苯乙烯基。
4.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的方法中，膦配体为PPh3。
5.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的方法中，α，α-二氟亚甲基的2，3-联烯膦酸酯与芳基硼酸或芳乙烯基硼酸的摩尔比为1∶1～2.5。
6.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的方法中，催化剂与所述联烯膦酸酯的摩尔比为0.05～0.1∶1，膦配体与所述联烯膦酸酯的摩尔比为0.1～0.2∶1。
7.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的方法中，芳基/烯基氢化反应的温度为常温～110℃。
8.根据权利要求1所述的α，α-二氟亚甲基烯基膦酸酯的合成方法，其特征在于：所述的方法中，芳基/烯基氢化反应在惰性气体气氛中进行。
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