CN101139311A - 大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法提供一条简单、廉价、收率高、后处理简单且适合于大规模生产的制备维甲酰酚胺类化合物的方法，该方法先以全反式维甲酸为起始原料，与氯化剂反应生成酰氯，再与有机碱成盐，然后将得到的酰基铵盐与取代氨基苯酚发生酰胺化反应，制得维甲酰酚胺类化合物；所述的取代氨基苯酚为式(I)化合物，其中R为H、NO2、CO2R1、OR1、NHCOR1、SO2R1，R1为C1～4的烷基。所述的氯化剂为二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷等；有机碱为三乙胺、吡啶及其衍生物等。氯化剂与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0－5.0，取代氨基苯酚与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0－10.0。
Description
技术领域
本发明涉及大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，属于有机化学中酰胺类化合物的合成技术领域。
背景技术
维甲酰酚胺(fenretinide)，又名芬维A胺，是人工合成的全反式维甲酸衍生物，它最早是由美国强生公司研发出来用于乳腺癌的预防和治疗。经研究表明，维甲酰酚胺还能诱导成神经细胞瘤、恶性肝癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞的凋亡；而且相对于其它维甲酸类药物，维甲酰酚胺具有毒性小、不良反应低的特点，逐渐成为维甲酸类药物最佳代替品之一。除了在抗肿瘤方面发挥疗效外，意大利Sirion公司还将其用于眼科疾病如与年龄相关的黄斑退行性改变、隐性(遗传性)黄斑营养不良等，目前正处于二期临床试验中。
fenretinide
文献报道的维甲酰酚胺的制备方法主要有以下三种：
方法一(Chem.Pharm.Bull.2004，52(5)：501-506)合成路线如下：
该方法以全反式维甲酸(ATRA)和对氨基苯酚(4-AP)为原料，通过缩合剂EDCI，直接得到目标产物维甲酰酚胺。此方法的特点是路线短，只需要一步反应，但需要柱层析才能得到目标产物，且收率不高，只有48％，所用的缩合剂EDCI也比较昂贵，因此该法只适用于小量合成(小于10mmol)，不适合大规模生产。
方法二(Bulletin of the Korean Chemical Society.2002，23(12)：806-1810)合成路线如下：
该方法以全反式维甲酸为起始原料，与二氯亚砜形成酰氯，再与对氨基苯酚反应得到目标产物，此方法也存在着与方法一同样的缺点，即需要通过柱层析才能得到目标产物，且大量生产时收率很低(20-25％)，因此该法也只适用于小量合成(小于10mmol)，不适合大规模生产。
方法三(US5399757)合成路线如下：
该方法以全反式维甲酸为起始原料，与温和的氯化试剂Dimethylchloro-formamidinium Chloride反应制得酰氯，对氨基苯酚的羟基和氨基用三甲基硅烷保护后再与酰氯反应得到目标产物。此方法的特点是通过重结晶就能得到纯的目标产物，且收率较高，能够大规模生产；但是合成路线增加了保护和脱保护的过程，使路线变得繁琐，且上保护基的反应是高温反应，对反应设备要求较高，增加了成本。
发明内容
技术问题：本发明的目的是针对现有方法的不足，提供一条简单、廉价、收率高、后处理简单且适合于大规模生产的制备维甲酰酚胺类化合物的方法。
技术方案：本发明的目的可以通过以下措施达到：
大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，先以全反式维甲酸为起始原料，与氯化剂反应生成酰氯，再与有机碱成盐，然后将得到的酰基铵盐与取代氨基苯酚发生酰胺化反应，制得维甲酰酚胺类化合物。
其中所述的取代氨基苯酚为式(I)化合物，
R为H、NO2、CO2R1、OR1、NHCOR1、SO2R1，R1为C1～4的烷基。
其中氯化剂与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0-5.0、取代氨基苯酚与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0-10.0；全反式维甲酸与氯化剂反应的温度为-10～80℃，反应时间为15min-8h；酰氯与有机碱反应温度为-10～80℃，反应时间10min-5h；酰基铵盐与取代氨基苯酚反应温度为-10～20°；氯化剂为二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷等；有机碱为三乙胺、吡啶及其衍生物等；反应可用的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，苯，二氯甲烷等。
本发明第一步以全反式维甲酸为起始原料，与氯化剂形成酰氯，再与有机碱反应，形成酰基铵盐，既提高了酰化能力，增强了稳定性，也提高了对氨基的选择性。
本发明第二步将不同取代的氨基苯酚与第一步产物反应，冰水浴控制反应温度在20℃以下，第二步反应产物只需重结晶即得到纯的目标产物。
本反应所述维甲酰酚胺类化合物的合成路线如下：
其中R为H、NO2、CO2R1、OR1、NHCOR1、SO2R1，R1为C1～4的烷基。
有益效果：本发明的特点在于反应步骤短，反应条件温和，反应试剂廉价、易得，反应选择性好，没有副反应，只需要重结晶就能获得目标产物的纯品(纯度98％以上)，收率高(80％以上)，能够大规模生产。
具体实施方式
实施例一
在1升的茄形瓶中加47.3ml二氯亚砜(SOCl2，0.666mol)和51.3ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml三乙胺(Et3N，0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入108.0g对氨基苯酚(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至薄层层析(TLC)监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到105.2.g黄色固体，收率80.7％，mp.：170-172℃。
MS：[M+H]+＝392.3；
1HNMR(CDCl3)δ：1.04(s，6H)，1.46-1.50(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.73(s，3H)，2.01-2.05(m，5H)，5.08(brs，1H)，5.79(s，1H)，6.12-6.31(m，4H)，6.78-6.80(d，J＝8.8，2H)，6.94-7.02(dd，J1＝11.5，J2＝11.4，1H)，7.0926(brs，1H)，7.37-7.40(d，J＝8.9，2H，)
实施例二
在1升的茄形瓶中加61.2ml三氯氧磷(POCl3，0.666mol)和51.3ml DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml Et3N(，0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入108.0g对氨基苯酚(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到75.1g黄色固体，收率57.6％，
实施例三
在1升的茄形瓶中加47.3mlSOCl2(0.666mol)和51.3ml DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入53.8ml吡啶(Py，0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入108.0g对氨基苯酚(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到95.7.g黄色固体，收率73.4％
实施例四
在1升的茄形瓶中加47.3ml SOCl2(0.666mol)和51.3ml无水DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml Et3N(0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入152.5g 2-硝基-4-氨基苯酚(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到110.3g黄色固体，收率75.9％，mp.：159-160℃。
MS：[M+H]+＝437.3。
实施例五
在1升的茄形瓶中加47.3ml SOCl2(0.666mol)和51.3ml无水DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml Et3N(0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入137.6g 2-甲氧基-5-氨基苯酚(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在15℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到101.8g黄色固体，收率72.54％，mp.：118-120℃。
MS：[M+H]+＝422.1。
实施例六
在1升的茄形瓶中加47.3ml SOCl2(0.666mol)和51.3ml无水DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml Et3N(0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入165.5g 2-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到105.7g黄色固体，收率70.6％，mp.：167-169℃。
MS：[M+H]+＝450.5。
实施例七
在1升的茄形瓶中加47.3ml SOCl2(0.666mol)和51.3ml无水DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入93.3ml Et3N(0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入178.2g N-(2-羟基-4-氨基苯基)丙酰胺(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到117.3g黄色固体，收率76.2％，mp.：188-190℃。
MS：[M+H]+＝463.5。
实施例八
在1升的茄形瓶中加47.3ml SOCl2(0.666mol)和51.3ml无水DMF(0.666mol)，在氮气保护下下搅拌1h。再加入含有100g全反式维甲酸(0.333mol)的500ml无水DMF，在避光、0℃的条件下反应3h，得到红色酰氯溶液。然后再加入92.3ml Et3N(0.666mol)，继续反应1h，得到深红色酰基铵盐溶液。
在2升装有温度计、滴液漏斗和干燥管的三颈瓶中加入199.0g 3-羟基-4-氨基苯磺酸乙酯(0.99mol)，用500ml无水DMF溶解，然后滴加上述酰氯溶液，滴加过程中温度控制在20℃以下，滴加完毕后继续搅拌至TLC监测反应完全为止。将反应液倒入5升NH4Cl饱和水溶液中，乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水洗、饱和食盐水洗、Na2SO4干燥过夜，过滤、浓缩，得到深黄色粗品，再用乙醇重结晶，得到118.5g黄色固体，收率73.6％，mp.：145-147℃。
MS：[M+H]+＝484.1。
Claims (7)
1.一种大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于先以全反式维甲酸为起始原料，与氯化剂反应生成酰氯，再与有机碱成盐，然后将得到的酰基铵盐与取代氨基苯酚发生酰胺化反应，制得维甲酰酚胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于所述的取代氨基苯酚为式(I)化合物，
其中R为H、NO2、CO2R1、OR1、NHCOR1、SO2R1，R1为C1～4的烷基。
3.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于所述的氯化剂为二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷等；有机碱为三乙胺、吡啶及其衍生物等。
4.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于氯化剂与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0-5.0，取代氨基苯酚与全反式维甲酸的用量摩尔比为1.0-10.0。
5.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于全反式维甲酸与氯化剂反应的温度为-10～80℃，反应时间为15min-8h。
6.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于酰氯与有机碱反应温度为-10～80℃，反应时间为10min-5h。
7.根据权利要求1所述的大规模制备维甲酰酚胺类化合物的方法，其特征在于酰基铵盐与取代氨基苯酚反应温度为-10～20℃。
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