CN103193715A - 一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法。在惰性气体气氛下，以N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮为原料，一价Cu为催化剂，4A分子筛为除水剂，碱的存在下，在30～80^oC油浴温度下，有机溶剂中反应1-18小时，经过稀盐酸洗、水洗、萃取、浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到5,6-二氢嘧啶酮衍生物；N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮、一价Cu和碱的摩尔比为1：1：0.1：1～3。本发明反应原料易得，反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得5,6-二氢嘧啶酮衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

Description

一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法。

背景技术

二氢嘧啶酮衍生物是一种具有重要生物活性的生物碱，5,6-二氢嘧啶酮更是重要的药物中间体。在近几年的全球前200药物销售排行榜上，许多种药物都包含有5,6-二氢嘧啶酮的结构，如Valtrex、Risperdal、Viagra、Invega、Isentress、Zovirax 等。  2，5，6-三取代的嘧啶酮类化合物作为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)对野生型和相关临床突变的逆转录酶具有很强的抑制作用，参考文献见J. Med. Chem. 1997, 40, 1447；J. Med. Chem. 2001, 44, 2544；J. Med. Chem. 2007, 50, 6580；J. Med. Chem.  2011, 54, 3091。而噻吩并二氢嘧啶酮被报道具有抗病毒、抗菌、抗炎症和抗组胺等多种功能，而且还有阻止肿瘤细胞扩散的作用，参考文献见J. Comb. Chem. 2009, 11, 508。传统合成二氢嘧啶酮骨架的方法有β-氨基酰胺和醛缩合反应，参考文献见J. Comb. Chem. 2009, 11, 508，β-羰基酸酯和硫脲缩合反应，参考文献见J. Med. Chem. 2001, 44, 2544，以及脒和丙酸酯的反应，参考文献见J. Heterocyclic Chem. 2005, 42, 583。而2-氨基二氢嘧啶酮还可以由丙二酸环异丙酯，醛和胍碳酸盐三组分反应，参考文献见Molecular Diversity, 2006, 10, 483；J. Iran. Chem. Soc. 2011, 8(1), 280。

由于二氢嘧啶酮衍生物的通常拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发二氢嘧啶酮衍生物的高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。Beginili反应是合成二氢嘧啶酮的经典反应（羰基在2位），参考文献见Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879。Mirza-Aghayan用Meldrum酸、胍和取代苯甲醛一锅法合成了相应的二氢嘧啶酮（羰基在4位，2位为氨基），参考文献见J. Iran. Chem. Soc. 2011, 8(1), 280。Hamper用Meldrum酸、脒和取代苯甲醛在固相中多步合成了相应的二氢嘧啶酮（羰基在4位），参考文献见Tetrahedron Lett. 1999, 27, 4973。Kunio从取代脒出发，多步合成相应的二氢嘧啶酮（羰基在4位），参考文献见J. Heterocyclic Chem. 2005, 42, 583。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法。

5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法：在惰性气体气氛下，以N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮为原料，一价Cu为催化剂，4A分子筛为除水剂，碱的存在下，在30～80 ^oC油浴温度下，有机溶剂中反应1-18小时，经过稀盐酸洗、水洗、萃取、浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到5,6-二氢嘧啶酮衍生物；N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮、一价Cu和碱的摩尔比为1：1：0.1：1～3。

所述的惰性气体为氮气或氩气中的一种或两种。所述的有机溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六环中的一种或多种。所述的一价Cu为：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜或三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种。所述的碱为：碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶中的一种或多种。

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

1）反应条件温和；

2）反应通用性强；

3）投料和后处理都非常简单；

4) 反应起始原料容易获得。

具体实施方式

本发明的反应式为

；

式中：R¹选自C₁～C₆的烃基、芳基或芳基乙烯基；R²、R³为氢、C₁～C₄的烃基、芳基或环状烃基；R⁴选自C₁～C₄的烃基或芳基；所述的芳基为取代的苯基或萘基；所述取代的芳基的取代基是H、卤素、C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基、硝基。

原料制备方法：

磺酰叠氮的制备方法：冰水浴中，将相应磺酰氯（0.1 摩尔，1eq）的丙酮（40毫升）溶液滴加到叠氮化钠（0.11 摩尔，1.1eq）的水溶液（40毫升）中，滴完后自然升温至室温，搅拌4-10小时后，用乙醚（50毫升*3）萃取，有机溶液依次用水洗（80毫升*2），碳酸钠溶液（5%，80毫升*2）洗，水洗（80毫升*2），无水硫酸钠干燥，25℃下，减压旋干溶剂，即得到相应的磺酰叠氮。

N-酰基炔丙胺的制备方法：

①  N-乙酰基-1-炔-3-苯基-丙胺的制备方法：-20℃下，将浓硫酸（96%，490.0毫克，5eq）的乙腈（2毫升）溶液加入1-炔-3-苯基-丙醇（132.2毫克，1eq）和无水硫酸钠（142.0毫克，1eq）的乙腈（3.1毫升）溶液中，甲烷后，自然升温至室温，搅拌48小时。反应完成后，浓缩，倒入冰水中，乙酸乙酯（10毫升*2）萃取，饱和氯化钠溶液（10毫升*2）洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶过柱（乙酸乙酯/石油醚=1/3（v/v）），得到相应产物。

②  其他N-酰基炔丙胺的制备方法：冰水浴中，将炔丙胺（50mmol，1eq）的二氯甲烷溶液（50毫升）滴加到酰氯（50mmol，1eq）和三乙胺（50mmol，1eq）的二氯甲烷溶液（50毫升）中，滴加完后自然升温至室温，反应完成后稀盐酸（5%，50毫升*2）洗，饱和食盐水（50毫升*2）洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶过柱（乙酸乙酯/石油醚=1/3（v/v）），得到相应产物。

以下实例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1  

把N-（2-萘甲酰基）-炔丙胺(0.5毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入对甲基苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)和吡啶(0.5毫摩尔)的四氢呋喃溶液并将四氢呋喃补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应2小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/2）过柱，获得白色固体2-（2-萘基）-3-（4-甲基苯磺酰基）-5，6-二氢嘧啶酮，产率33%；产物物理数据为 mp 162.5 – 165.0 ^oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 154.8, 145.9, 136.2, 134.6, 133.7, 132.5, 129.6, 128.9, 128.7, 128.1, 127.6, 126.9, 124.7, 43.8, 34.5, 22.0; IR (KBr) v 3057, 2922, 2862, 1741, 1637, 1358, 1280, 1145, 1182, 1096, 1000, 814, 665 cm-1; HRMS (EI) calcd for C21H18N2O3S, 378.1038; found, 378.1039。

实施例2  

把N-苯甲酰基-炔丙胺(0.5毫摩尔)、溴化亚铜(0.05毫摩尔)、 碳酸钾(1毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氮气，加入对甲基苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)的二氯甲烷溶液并将二氯甲烷补充至2毫升，在30摄氏度油浴中搅拌反应18小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、二氯甲烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得淡黄色固体2-苯基-3-（4-甲基苯磺酰基）-5，6-二氢嘧啶酮，产率17%；产物物理数据为 mp 163.0 – 164.2 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.5, 154.4, 145.7, 136.2, 135.9, 130.8, 129.4, 129.4, 128.3, 127.4, 43.4, 34.0, 21.8; IR (KBr) v 2959, 1736, 1640, 1449, 1370, 1282, 1252, 1191, 1169, 1151, 1102, 1084, 1002, 809, 771, 699, 686, 671 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₇H₁₆N₂O₃S, 328.0882; found, 328.0878。

实施例3 

把N-（4-甲氧基苯甲酰基）-炔丙胺 (0.5毫摩尔)、三氟甲磺酸亚铜(0.05毫摩尔)、碳酸铯(1毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，加入苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)的二氯乙烷溶液并将二氯乙烷补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应2.5小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、二氯甲烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得白色固体2-（4-甲氧基苯基）-3-苯磺酰基-5-氢-6，6-二甲基嘧啶酮，产率19%；产物物理数据为mp 151.1 – 152.6 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.56 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 6.93 – 6.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.7, 161.7, 153.9, 139.1, 134.4, 129.2, 129.1, 128.8, 128.6, 113.7, 55.4, 43.3, 34.2; IR (KBr) v 2972, 1736, 1634, 1611, 1514, 1362, 1267, 1173, 1082, 1021, 826, 724, 688 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₇H₁₆N₂O₄S, 344.0831; found, 344.0836。

实施例4 

把N-（4-甲基苯甲酰基）-炔丙胺 (0.5毫摩尔)、氯化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)和吡啶(1.5毫摩尔)的甲苯溶液并将甲苯补充至2毫升，在80摄氏度油浴中搅拌反应1小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/2）过柱，获得白色固体2-（4-甲基苯基）-3-苯磺酰基-5，6-二氢嘧啶酮，产率26%；产物物理数据为mp 152.6 – 154.2 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.8, 154.5, 141.4, 139.2, 134.6, 133.6, 129.4, 129.2, 128.9, 127.5, 43.5, 34.2, 21.7; IR (KBr) v 3328, 3068, 2920, 1738, 1635, 1561, 1365, 1281, 1172, 1146, 1085, 1006, 811, 724, 685 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₇H₁₆N₂O₃S, 328.0882; found, 328.0886。

实施例5 

把N-（4-氯苯甲酰基）-炔丙胺 (0.5毫摩尔)、4-氯苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)、氰化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，加入吡啶(1毫摩尔)的DMF溶液并将DMF补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应2小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得黄色固体2-（4-氯甲基苯基）-3-（4-氯苯磺酰基）-5，6-二氢嘧啶酮，产率4%；产物物理数据为mp 156.5 – 160.6 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.95 – 7.91 (m, 2H), 7.55 – 7.50 (m, 4H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 165.0, 147.9, 136.2, 131.8, 129.2, 125.5, 124.0, 123.5, 38.2, 28.6; IR (KBr) v 3103, 2970, 2921, 2858, 1736, 1641, 1578, 1489, 1364, 1280, 1181, 1153, 1095, 1013, 879, 821, 679 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₃S, 381.9946; found, 381.9940。

实施例6 

把N-肉桂酰基-炔丙胺 (0.5毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入对甲基苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)和三乙胺(1毫摩尔)的乙腈溶液并将乙腈补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应1小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得白色固体2-苯乙烯基-3-（4-甲基苯磺酰基）-5，6-二氢嘧啶酮，产率38%；产物物理数据为mp 117.1 – 120.0 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.45 (m, 3H), 7.41 – 7.35 (m, 5H), 6.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 151.3, 145.8, 137.1, 136.3, 135.3, 129.7, 129.5, 128.9, 128.9, 127.7, 121.9, 42.8, 33.6, 21.8; IR (KBr) v 3315, 2847, 1739, 1636, 1607, 1535, 1362, 1175, 1086, 758, 667 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₉H₁₈N₂O₃S, 354.1038; found, 354.1035。

实施例7

把N-乙酰基-1-炔-3-苯基-丙胺(0.5毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入对甲基苯磺酰叠氮(0.5毫摩尔)和吡啶(1毫摩尔)的乙腈溶液并将乙腈补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应1.3小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得白色固体2-甲基-3-（4-甲基苯磺酰基）-5-氢-6-苯基嘧啶酮，产率68%；产物物理数据为mp 167.0 – 168.5 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 6H), 7.32 – 728 (m, 1H), 4.74 – 4.60 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.53 – 2.48 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 150.8, 145.7, 140.2, 135.9, 129.6, 129.0, 128.9, 127.8, 126.5, 56.3, 40.6, 24.3, 21.8; IR (KBr) v 3067, 2992, 1737, 1667, 1597, 1362, 1204, 1170, 1087, 1031, 938, 841, 750, 702, 679 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₈H₁₈N₂O₃S, 342.1038; found, 342.1033。

实施例8 

把N-（4-甲基苯甲酰基）-炔丙胺(0.5毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入甲磺酰叠氮（0.5毫摩尔）和吡啶(1毫摩尔)的乙腈溶液并将乙腈补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应1.5小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、乙酸乙酯萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得淡黄色固体2-（4-甲基苯基）-3-甲磺酰基-5，6-二氢嘧啶酮，产率42%；产物物理数据为mp 124.0 – 126.5 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.3, 153.4, 141.1, 133.5, 129.3, 126.7, 44.2, 43.5, 34.0, 21.5; IR (KBr) v 3308 (m), 3203, 1739, 1635, 1538, 1411, 1185, 1168, 1139, 1102, 1008, 820), 759 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₂H₁₄N₂O₃S, 266.0725; found, 266.0727。

实施例9

把N-环己基甲酰基-炔丙胺(0.5毫摩尔)、碘化亚铜(0.05毫摩尔)和4A分子筛(100毫克)置于反应釜中，置换氩气，依次加入对甲基苯磺酰叠氮（0.5毫摩尔）和吡啶(1毫摩尔)的乙腈溶液并将乙腈补充至2毫升，在70摄氏度油浴中搅拌反应1.5小时，反应完毕，经过稀盐酸洗、水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物在硅胶柱中用乙酸乙酯/石油醚（=1/3）过柱，获得黄色固体2-环己基-3-（4-甲基苯磺酰基）-5，6-二氢嘧啶酮，产率21%；产物物理数据为mp 115.9 – 117.0 ^oC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37 – 1.15 (m, 5H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 165.5, 154.8, 140.2, 131.1, 124.4, 123.3, 38.7, 37.1, 28.7, 26.1, 20.7, 20.6, 16.5; IR (KBr) v 3354, 3067, 2923, 2855, 1745, 1645, 1581, 1542, 1365, 1175, 1081, 852, 665 cm^-1; HRMS (EI) calcd for C₁₇H₂₂N₂O₃S, 334.1351; found, 334.1357。

Claims (5)

1.一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性气体气氛下，以N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮为原料，一价Cu为催化剂，4A分子筛为除水剂，碱的存在下，在30～80 ^oC油浴温度下，有机溶剂中反应1-18小时，经过稀盐酸洗、水洗、萃取、浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到5,6-二氢嘧啶酮衍生物；N-酰基取代的炔丙胺、磺酰基叠氮、一价Cu和碱的摩尔比为1：1：0.1：1～3。

2.根据权利要求1所述的一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六环中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的一价Cu为：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜或三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种5,6-二氢嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的碱为：碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶中的一种或多种。