CN100368402C - 奥硝唑光学对映体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥硝唑光学对映体的制备方法，所述的制备方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷为原料，在有机溶剂中和Lewis酸的催化下反应，得到S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑，得到的奥硝唑光学对映体光学纯度可达到99.5%，纯化奥硝唑光学对映体的方法简便，整个方法原料易得，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥硝唑光学对映体的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
奥硝唑(ornidazole)，化学名为2-甲基-1-(3-氯-2-羟基丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一很好的抗厌氧菌及抗原虫的5-硝基咪唑类抗生素，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。制备奥硝唑光学对映体的方法报道较少，CN1212405报道了从奥硝唑的消旋体利用酶法拆分得到光学纯的奥硝唑的方法，但该方法不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥硝唑光学对映体的制备方法，进一步来说，提供了S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑的制备方法。
本发明所述的制备方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷为原料，在有机溶剂中和Lewis酸的催化下反应，得到S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑，其反应路线如下：
本发明制备和纯化奥硝唑光学对映体的方法包括如下步骤：
A)在有机溶剂中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷，控制反应液温度低于10℃，反应时间为1.5-8小时；
B)反应毕，将上述反应液加入冰水，进行水解，反应液温度不超过30℃，搅拌0.5-2小时，过滤，滤液中加入酸，调至pH至0.5-2.0；
C)上述所得混合液以弱碱调pH至3-4，过滤，滤液以弱碱调pH至7.0-7.5，分出有机层，用干燥剂干燥，减压蒸干得粗品；
D)上述所得粗品用有机溶剂或醇/水溶液重结晶得S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑。
上述步骤A)中的反应时间优选2-6小时，反应温度优选0-10℃。上述步骤B)中pH优选调至1.0。
上述有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；优选为乙酸乙酯。上述的Lewis酸为氯化铁、氯化锌和三氯化铝；优选为三氯化铝。
上述的酸为浓盐酸或50％硫酸。上述的弱碱为氨水、碳酸氢钠水溶液、三乙胺或二乙胺，优选为氨水。上述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
步骤D)所述的有机溶剂为甲苯；醇/水溶液优选为40％-60％(V/V)乙醇水溶液，更优选为50％乙醇水溶液。
在本发明所述的制备方法中，采用2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷为原料，所制产品为S-(-)-奥硝唑，采用2-甲基-5-硝基咪唑和R-(-)-环氧氯丙烷为原料所制产品为R-(+)-奥硝唑。
本发明制备方法在过程中，不涉及手性中心的改变，立体定向性强，使用S-环氧氯丙烷为烃化剂得到S-奥硝唑，使用R-环氧氯丙烷为烃化剂制得R-奥硝唑。
本发明制备方法得到的奥硝唑光学对映体光学纯度可达到99.5％，纯化奥硝唑光学对映体的方法简便，整个方法原料易得，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
S-(-)-奥硝唑的制备：在乙酸乙酯500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷却至0-5℃。分批加入无水三氯化铝80.1g(0.6mol)，控制反应温度不高于10℃。加毕，于0-10℃向反应液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后继续在0-10℃反应4小时。反应毕，将冰水200mL缓慢加入反应液中，控制反应液温度低于30℃，搅拌1小时，过滤，滤液滴加50％硫酸，调至pH至1.0，然后，向混合液中滴加浓氨水调至pH至3-4，析出固体，过滤，所得滤液以浓氨水调至pH至7.0-7.5，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用50％乙醇/水重结晶，得S-(-)-奥硝唑41.7g，淡黄色结晶，mp93.0-94.5℃，1H-NMR(DMSO-d6)：2.49(s，3H)，3.66(dd，1H，J＝5.9Hz，11.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝5.9Hz，11.3Hz)，3.99(m，1H)，4.19(dd，1H，J＝9.5，14.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝2.7，14.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.4Hz)，8.03(s，1H)；[α]D 20＝-64.8°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.52％，收率47.7％。
化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定，Smart 1000CD单晶衍射仪进行单晶测试；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例2
S-(-)-奥硝唑的制备：在二氯甲烷450mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷却至0-5℃。分批加入无水氯化锌80.1g(0.6mol)，控制反应温度不高于10℃。加毕，于0-10℃向反应液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后继续在0-10℃反应6小时。反应毕，将冰水200mL缓慢加入反应液中，控制反应液温度低于30℃，搅拌1.5小时，过滤，滤液滴加50％硫酸，调至pH至0.5，然后，向混合液中滴加三乙胺调至pH至3-4，析出固体，过滤，所得滤液以三乙胺调至pH至7.0-7.5，分出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，用甲苯重结晶，得S-(-)-奥硝唑60.2g，淡黄色结晶，mp 93.5-94.5℃，[α]D 20＝-64.1°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.43％，收率69％。
实施例3
R-(+)-奥硝唑的制备：在乙酸乙酯500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷却至0-5℃。分批加入无水三氯化铝80.1g(0.6mol)，控制反应温度不高于10℃。加毕，于0-10℃向反应液中滴加R-(-)-环氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后继续在0-5℃反应5小时。反应毕，将冰水200mL缓慢加入反应液中，控制反应液温度低于30℃，搅拌0.5小时，过滤，滤液滴加盐酸，调至pH至1.0，然后，向混合液中滴加浓氨水调至pH至3-4，析出固体，过滤，所得滤液以浓氨水调至pH至7.0-7.5，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用50％乙醇/水重结晶，得R-(+)-奥硝唑39.2g，淡黄色结晶，mp 92-94℃，1H-NMR(DMSO-d6)：2.45(s，3H)，3.67(dd，1H，J＝5.4Hz，11.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝5.2Hz，11.3Hz)，4.00(m，1H)，4.19(dd，1H，J＝9.6，14.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝2.8，14.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.4Hz)，8.04(s，1H)；[α]D 20＝+65.2°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.55％，收率44.7％。
实施例4
R-(+)-奥硝唑的制备：在氯仿500mL中，加入2-甲基-5-硝基咪唑50.8g(0.4mol)，冷却至0-5℃。分批加入无水氯化铁80.1g(0.6mol)，控制反应温度不高于10℃。加毕，于0-10℃向反应液中滴加R-(-)-环氧氯丙烷55.5g(0.6mol)，滴完后继续在0-5℃反应6小时。反应毕，将冰水200mL缓慢加入反应液中，控制反应液温度低于30℃，搅拌1小时，过滤，滤液滴加盐酸，调至pH至1.0，然后，向混合液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH至3-4，析出固体，过滤，所得滤液以饱和碳酸氢钠水溶液调至pH至7.0-7.5，分出氯仿层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用甲苯重结晶，得R-(+)-奥硝唑50.5g，淡黄色结晶，mp92-95℃，[α]D 20＝+64.2°(c＝1.0，CH2Cl2)，e.e.99.45％，收率57.5％。
Claims (15)
1.一种奥硝唑光学对映体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A)在有机溶剂中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷，控制反应液温度为0-10℃，反应时间为1.5-8小时；
B)反应毕，将上述反应液加入冰水，进行水解，反应液温度为不超过30℃，搅拌0.5-2小时，过滤，滤液中加入酸，调至pH至0.5-2.0；
C)上述所得混合液以弱碱调pH至3-4，过滤，滤液以弱碱调pH至7.0-7.5，分出有机层，用干燥剂干燥，减压蒸干得粗品；
D)上述所得粗品用有机溶剂重结晶得S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的反应时间为2-6小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中pH调至1.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的有机溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸为氯化铁、氯化锌或三氯化铝。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸为三氯化铝。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为浓盐酸或50％硫酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的弱碱为氨水、碳酸氢钠水溶液、三乙胺或二乙胺。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的弱碱为氨水。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤D)中的有机溶剂为醇/水溶液。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中的醇/水溶液为40％-60％(V/V)乙醇水溶液。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中的有机溶剂为50％乙醇水溶液。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中的有机溶剂为甲苯。
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2006
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