CN108727428B - β-氨基膦酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑氨基膦酸衍生物的制备方法,包括以下步骤:将N‑(芳基乙烯基)苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中,于室温下反应,获得(2‑苯甲酰胺基‑1‑芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物,该化合物再经还原水解获得β‑氨基膦酸衍生物。本发明使用N‑(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物为起始物,原料易得、种类很多;本发明方法合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率较好,适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域,具体涉及一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法。
背景技术
β-氨基膦酸衍生物具有广泛的生理活性,如抗菌、刺激神经、影响细胞的生长和代谢、止痛、调节血压、调节植物生长等作用,故可以作为医药、农药、拮抗剂、花青素合成抑制剂、果糖二磷酸酶抑制剂等使用(参见:Maier, L. Phosphorus Sulfur 1983, 14, 295;Abbenante, Giovanni; Australian J. Chem., 1997, 50, 523-527)。
现有技术中,β-氨基膦酸衍生物的合成方法主要有以下几种:
但是现有技术存在以下问题:需要当量的金属锂试剂、硼氢化钠还原剂,反应条件苛刻,反应步骤多;原料难以得到,反应步骤多,产率较低;需要使用昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂,产率较低。
综上所述,开发反应条件温和、适用范围广泛、反应步骤少、产率高、成本低、符合绿色化学要求的β-氨基膦酸衍生物制备方法非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-氨基膦酸衍生物及其制备方法。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:
一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法,包括以下步骤:将N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中,于室温下反应,获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物;所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物;(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物水解获得β-氨基膦酸衍生物;
所述N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示:
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种;
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示:
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
一种(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的制备方法,包括以下步骤:将N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中,于室温下反应,获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物;所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物;
所述N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示:
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种;
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示:
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种。
本发明还公开了N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯作为底物在制备β-氨基膦酸衍生物或者(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物中的应用,优选的,制备在醋酸锰、碳酸钾存在下、室温条件下、溶剂中进行。
本发明中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种;所述N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物选自N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、2-甲基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、2-甲氧基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、2-氯-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、2-氟-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、2-溴-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、3-甲基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、3-甲氧基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、3-氯-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、3-氟-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、3-溴-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、4-甲基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、4-氯-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、4-氟-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、4-溴-N-(苯乙烯基)苯甲酰胺中的一种;所述二烷基亚磷酸酯选自二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯中的一种。
本发明中,室温下反应时,利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
本发明中,按摩尔比,N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物∶二烷基亚磷酸酯∶醋酸锰∶碳酸钾为1∶2∶2.5∶2。
本发明中,(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物用Raney-Ni/H2还原,优选Raney-Ni的用量为(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物摩尔量的20%。
(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物用盐酸水解,盐酸作为酸同时也作为溶剂使用。
本发明制备的(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物的化学结构式如下:
β-氨基膦酸衍生物的化学结构式如下:
(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的化学结构式为:
上述技术方案的反应过程可表示为:
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1.本发明使用N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物为起始物,原料易得;利用本发明的方法可以得到一类新型的β-氨基膦酸衍生物。
2.本发明反应条件温和、步骤少、反应操作和后处理过程简单,产率较高,适合于规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-(苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(苯乙烯基)苯甲酰胺(223 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二甲基膦酸酯(281 mg, 0.85 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19 – 8.06 (m, 2H), 7.64 – 7.60 (m, 2H), 7.52(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.45 – 7.37 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
(3)将以上产物(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二甲基膦酸酯(281 mg, 0.85mmol),Raney-Ni (雷尼镍56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10 mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时,反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二甲基膦酸酯(283 mg, 0.85 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸(83 mg, 0.69mmol, 产率81%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.40–7.24 (m, 5H),3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
如果将醋酸锰替换为溴化铜或者硝酸银,或者将醋酸锰/碳酸钾替换为溴化铜/硝酸银,则无法制备产物。
实施例二:2-氨基-1-(2-甲苯基)乙基膦酸的合成
以N-(2-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(2-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺(237 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(2-甲苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(280 mg, 0.81 mmol, 产率81%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 3H),7.40–6.80 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(280 mg, 0.81 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(2-甲苯基)乙基)二甲基膦酸酯(281 mg, 0.81 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(2-甲苯基)乙基膦酸(87 mg,0.65 mmol, 产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H),1.75 (s, 3H)。
实施例三:2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙基膦酸的合成
以N-(2-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(2-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺(253 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(2-甲氧基苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(289 mg, 0.80 mmol, 产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m,4H), 7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(289 mg, 0.80 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)二甲基膦酸酯(291 mg, 0.80 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙基膦酸(95mg, 0.63 mmol, 产率79%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.10(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H),3.85 (s, 3H)。
实施例四:2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基膦酸的合成
以N-(2-氯苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(2-氯苯乙烯基)苯甲酰胺(257 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和乙醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(2-氯苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(296 mg, 0.81 mmol, 产率81%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H);
(3)将以上产物(296 mg, 0.81 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(2-氯苯基)乙基)二甲基膦酸酯(298 mg, 0.81 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基膦酸(97 mg,0.63 mmol, 产率78%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例五:2-氨基-1-(2-氟苯基)乙基膦酸的合成
以N-(2-氟苯乙烯基)苯甲酰胺)作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(2-氟苯乙烯基)苯甲酰胺(241 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(2-氟苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(286 mg, 0.82 mmol, 产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(286 mg, 0.82 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(2-氟苯基)乙基)二甲基膦酸酯(288 mg, 0.82 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(2-氟苯基)乙基膦酸(92 mg,0.66 mmol, 产率81%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.26 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例六:2-氨基-1-(2-溴苯基)乙基膦酸的合成
以N-(2-溴苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(2-溴苯乙烯基)苯甲酰胺(301 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和丙酮(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(2-溴苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(340 mg, 0.83 mmol, 产率83%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H),7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(340 mg, 0.83 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(2-溴苯基)乙基)二甲基膦酸酯(341 mg, 0.83 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(2-溴苯基)乙基膦酸(135mg, 0.68 mmol, 产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例七:2-氨基-1-(3-甲苯基)乙基膦酸的合成
以N-(3-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(3-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺(237 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(3-甲苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(293 mg, 0.85 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.40–6.80 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(293 mg, 0.85 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(3-甲苯基)乙基)二甲基膦酸酯(295 mg, 0.85 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(3-甲苯基)乙基膦酸(97 mg,0.72 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H),1.75 (s, 3H)。
实施例八:2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)乙基膦酸的合成
以N-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺(253 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(3-甲氧基苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(314 mg, 0.87 mmol, 产率87%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m,4H), 7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(314 mg, 0.87 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)二甲基膦酸酯(316 mg, 0.87 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)乙基膦酸(112 mg, 0.75 mmol, 产率86%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
实施例九:2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基膦酸的合成
以N-(3-氯苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(3-氯苯乙烯基)苯甲酰胺(257 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和乙腈(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(3-氯苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(314 mg, 0.86 mmol, 产率86%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H);
(3)将以上产物(314 mg, 0.86 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(3-氯苯基)乙基)二甲基膦酸酯(316 mg, 0.86 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基膦酸(111mg, 0.72 mmol, 产率84%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十:2-氨基-1-(3-氟苯基)乙基膦酸的合成
以N-(3-氟苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(3-氟苯乙烯基)苯甲酰胺(241 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(3-氟苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(293 mg, 0.84 mmol, 产率84%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(293 mg, 0.84 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(3-氟苯基)乙基)二甲基膦酸酯(295 mg, 0.84 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(3-氟苯基)乙基膦酸(95 mg,0.69 mmol, 产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24 (m,4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十一:2-氨基-1-(3-溴苯基)乙基膦酸的合成
以N-(3-溴苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(3-溴苯乙烯基)苯甲酰胺(301 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(3-溴苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(360 mg, 0.88 mmol, 产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H),7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(360 mg, 0.88 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(3-溴苯基)乙基)二甲基膦酸酯(362 mg, 0.88 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(3-溴苯基)乙基膦酸(148mg, 0.75 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十二:2-氨基-1-(4-甲苯基)乙基膦酸的合成
以N-(4-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(4-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺(237 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和乙腈(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-甲苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(307 mg, 0.89 mmol, 产率89%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.40–6.80 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(307 mg, 0.89 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,获得(2-苯甲酰胺基-1-(4-甲苯基)乙基)二甲基膦酸酯(309 mg, 0.89 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(4-甲苯基)乙基膦酸(107mg, 0.80 mmol, 产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.20(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H),1.77 (s, 3H)。
实施例十三:2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基膦酸的合成
以N-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺)作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺(253 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(325 mg, 0.90 mmol, 产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.01 (m, 2H), 7.70–7.50 (m,4H), 7.40–6.80 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(325 mg, 0.90 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)二甲基膦酸酯(327 mg, 0.90 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基膦酸(119 mg, 0.79 mmol, 产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.05 (m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)。
实施例十四:2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基膦酸的合成
以N-(4-氯苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(4-氯苯乙烯基)苯甲酰胺(257 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和乙醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-氯苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(329 mg, 0.90 mmol, 产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H);
(3)将以上产物(329 mg, 0.90 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-氯苯基)乙基)二甲基膦酸酯(330 mg, 0.90 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基膦酸(122mg, 0.79 mmol, 产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十五:2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基膦酸的合成
以N-(4-氟苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(4-氟苯乙烯基)苯甲酰胺(241 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-氟苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(307 mg, 0.88 mmol, 产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 4H),7.45–7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
(3)将以上产物(307 mg, 0.88 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-氟苯基)乙基)二甲基膦酸酯(309 mg, 0.88 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基膦酸(103mg, 0.75 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.40–7.22(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十六:2-氨基-1-(4-溴苯基)乙基膦酸的合成
以N-(4-溴苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(4-溴苯乙烯基)苯甲酰胺(301 mg, 1 mmol),亚磷酸二甲酯(220 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10 mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-溴苯基)乙烯基)二甲基膦酸酯(352 mg, 0.86 mmol, 产率86%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25–7.90 (m, 2H), 7.70–7.50 (m, 6H),7.45–7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H);
(3)将以上产物(352 mg, 0.86 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-(4-溴苯基)乙基)二甲基膦酸酯(354 mg, 0.86 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-(4-溴苯基)乙基膦酸(148mg, 0.75 mmol, 产率87%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.41–7.24(m, 4H), 3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十七:2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-(苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(苯乙烯基)苯甲酰胺(223 mg, 1 mmol),亚磷酸二乙酯(276 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二乙基膦酸酯(316 mg, 0.88 mmol, 产率88%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21–8.07 (m, 2H), 7.67–7.61 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.48–7.38 (m, 5H), 4.60–4.40 (m, 4H), 1.35–1.15 (m,6H)。
(3)将以上产物(316 mg, 0.88 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二乙基膦酸酯(318 mg, 0.88 mmol);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸(95 mg, 0.79mmol, 产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.38–7.26 (m, 5H),3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
实施例十八:2-氨基-1-苯乙基膦酸的合成
以N-(苯乙烯基)苯甲酰胺作为原料,其反应步骤如下:
(1)在反应瓶中加入N-(苯乙烯基)苯甲酰胺(223 mg, 1 mmol),亚磷酸二异丙酯(332 mg, 2 mmol),醋酸锰(580 mg, 2.5 mmol),无水碳酸钾(276 mg,2 mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温下搅拌反应,TLC跟踪反应直至完全结束(约0.5小时);
(2)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇 = 100:1),得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙烯基)二异丙基膦酸酯(329 mg, 0.85 mmol, 产率85%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19–8.06 (m, 2H), 7.64–7.60 (m, 2H), 7.52(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.45–7.37 (m, 5H), 4.72–4.63 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
(3)将以上产物(329 mg, 0.85 mmol),Raney-Ni (56.4 mg, 20 mol%),甲醇(10mL)加入反应釜中,在40oC与氢气(10 atm)反应24小时。反应液过滤、浓缩,得到(2-苯甲酰胺基-1-苯乙基)二异丙基膦酸酯(331 mg, 0.85 mmol, 产率85%);
然后在其中加入盐酸(8M, 10 mL),混合物回流,TLC跟踪反应直至完全结束。反应液冷却至室温,用二氯甲烷洗涤,浓缩,经重结晶得2-氨基-1-苯乙基膦酸(92 mg, 0.77mmol, 产率90%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.38–7.26 (m, 5H),3.62–3.36 (m, 2H), 3.30–3.11 (m, 1H)。
Claims (6)
1.一种β-氨基膦酸衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺、二烷基亚磷酸酯、醋酸锰、碳酸钾溶于溶剂中,于室温下反应,获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物;所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物经还原获得(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物;(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物水解获得β-氨基膦酸衍生物;
所述N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物如下列结构通式所示:
其中R为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种;
所述二烷基亚磷酸酯如下列结构通式所示:
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的一种;
所述(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物的化学结构式为:
所述β-氨基膦酸衍生物的化学结构式为:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述二烷基亚磷酸酯选自二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯中的一种;所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种;所述N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物选自N-(苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-氯苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-氟苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-溴苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(3-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(3-氯苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(3-氟苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(3-溴苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(4-氟苯乙烯基)苯甲酰胺、N-(4-溴苯乙烯基)苯甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:室温下反应时,利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:按摩尔比,N-(芳基乙烯基)苯甲酰胺衍生物∶二烷基亚磷酸酯∶醋酸锰∶碳酸钾为1∶2∶2.5∶2。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙烯基)二烷基膦酸酯衍生物用Raney-Ni/H2还原。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:(2-苯甲酰胺基-1-芳基乙基)二烷基膦酸酯衍生物用盐酸水解。
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