CN112125851A - 一种光学活性奥硝唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种光学活性奥硝唑的制备方法。该制备方法以2‑甲基‑5‑硝基咪唑和光学活性环氧氯丙烷为原料，以酸性溶剂为反应溶剂，以路易斯酸为催化剂，在接近常温的条件下进行反应，再通过萃取而获得产品。该制备方法与传统的光学活性奥硝唑合成工艺相比，既避免了三氯化铝的使用，减少了铝盐对环境的污染，也不需要反应过程中的低温控制，反应条件温和易控，可降低温控成本，且溶剂种类较少，操作简单，成本较低，适用于光学活性奥硝唑的工业化生产。

Description

一种光学活性奥硝唑的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种光学活性奥硝唑的制备方法。
背景技术
奥硝唑(ornidazole)，化学名为2-甲基-1-(3-氯-2-羟丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是比甲硝唑疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。市售奥硝唑以消旋体为主，临床试验研究发现左奥硝唑药代动力学特性优于右奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有适用性。文献报道的左奥硝唑及其对映体的制备技术有：(1)通过酶拆分法值得左、右奥硝唑，此方法成本高，不适用于大生产；(2)将2-甲基-5-硝基咪唑与具有光学活性的环氧氯丙烷，在有机溶剂和三氯化铝的催化下反应，此方法得到的产品纯度较高，但是三废处理困难；(3)将2-甲基-5-硝基咪唑加入有催化剂的酸性溶剂中和手性环氧氯丙烷反应生成奥硝唑光学对映体，此方法得到的产品纯度较高，但是消耗溶剂量较大，导致未反应的2-甲基-5-硝基咪唑无法回收，总收率不高，且后处理需要蒸除溶剂，三废高且能耗大，且此方法需要较低的反应温度，反应过程增加了温度控制成本。
发明内容
针对目前左奥硝唑及其对映体的制备技术存在成本高、三废处理困难或需要低温反应的问题，本发明提供一种改进的光学活性奥硝唑的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种光学活性奥硝唑的制备方法，所述制备方法包括：将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～40℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得左奥硝唑粗品；所述S-(+)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1；或者
将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加R-(-)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～50℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得右奥硝唑粗品；所述R-(-)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1。
本方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷为原料，以酸性溶剂为反应溶剂，以路易斯酸为催化剂，在接近常温的条件下进行反应，缩短了反应时间，副产物减少，从而提高了收率，且溶剂量少，可回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，整体降低了左奥硝唑和右奥硝唑的生产成本。
该制备方法与传统的光学活性奥硝唑合成工艺相比，既避免了三氯化铝的使用，减少了铝盐对环境的污染，也不需要反应过程中的低温控制，反应条件温和易控，可降低温控成本，且溶剂种类较少，操作简单，成本较低，适用于光学活性奥硝唑的工业化生产。
优选地，所述酸性溶剂为85～100％(v/v)甲酸、冰乙酸或丙酸中的至少一种，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.5～5毫升所述酸性溶剂。
优选地，所述酸性溶剂为85％(v/v)甲酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用3～5毫升所述85％(v/v)甲酸。
优选地，所述路易斯酸选自浓硫酸、硝酸、磷酸或甲磺酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.1～0.4毫升所述路易斯酸。其中浓硫酸指质量分数大于或等于70％的硫酸溶液。
优选地，所述路易斯酸为浓硫酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.3～0.4毫升所述浓硫酸。
可选地，用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺或氨水调节pH，其中优选采用氨水调节pH。
优选地，所述酸性溶液选自10～50％(m/v)硫酸水溶液、10～50％(m/v)硝酸水溶液、10～36％(m/v)盐酸水溶液或10～50％(m/v)磷酸水溶液，优选采用10～50％(m/v)硫酸水溶液。
优选地，所述制备方法还包括将所述左奥硝唑粗品或所述右奥硝唑粗品精制，具体操作包括：将所述左奥硝唑粗品或所述右奥硝唑粗品置于精制溶剂中，加热溶清后，加入活性炭脱色，热过滤，降温析晶，得到左奥硝唑精制品或右奥硝唑精制品；所述精制溶剂为水或有机溶剂与水的混合溶液。精制溶剂与粗品的质量比优选采用7～12∶1。
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种，所述有机溶剂与水的体积比为0.1～0.5∶1。
优选地，所述精制溶剂为水。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入1L 85％(v/v)甲酸，搅拌下加入60ml 98％(m/v)浓硫酸，200g2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应4.5h，然后降温至5℃，用氨水调节pH至2.5，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑59.4g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％(m/v)硫酸水溶液(200ml×3)萃取，合并50％(m/v)硫酸水溶液相，用氨水调pH至7.5，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品201.6g；
取左奥硝唑粗品201.6g，加入2L水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑精制品167.8g，纯度为化学纯度99.99％，光学纯度99.99％，收率83.9％。
实施例2
于2L反应瓶中加入1L 85％(v/v)甲酸，搅拌下加入60ml 98％(m/v)浓硫酸，200g2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml R-(-)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应4.5h，然后降温至5℃，用氨水调节pH至2.5，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑59.2g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％(m/v)硫酸水溶液(200ml×3)萃取，合并50％(m/v)硫酸水溶液相，用氨水调pH至7.5，析出右奥硝唑固体，过滤，烘干得右奥硝唑粗品202.1g；
取右奥硝唑粗品202.1g，2L水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得右奥硝唑168.1g，化学纯度99.99％，光学纯度99.99％，收率84.0％。
实施例3
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入1L 85％(v/v)甲酸，搅拌下加入80ml 98％(m/v)浓硫酸，200g2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应5h，然后降温至10℃，用氨水调节pH至2.5，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑59.6g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％(m/v)硫酸水溶液(200ml×3)萃取，合并50％(m/v)硫酸水溶液相，用氨水调pH至7.5，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品201.2g；
取左奥硝唑粗品201.2g，加入1600ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑精制品167.1g，化学纯度99.94％，光学纯度99.98％，收率83.6％。
实施例4
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入600ml 85％(v/v)甲酸，搅拌下加入60ml 70％(m/v)浓硫酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应4h，然后降温至0℃，用氨水调节pH至2.5，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑59.7g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用25％(m/v)硫酸水溶液(200ml×3)萃取，合并25％(m/v)硫酸水溶液相，用氨水调pH至7.5，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品201.4g；
取左奥硝唑粗品201.4g，加入140ml乙醇，1400ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑精制品167.5g，化学纯度99.96％，光学纯度99.99％，收率83.8％。
实施例5
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入1L无水甲酸，搅拌下加入20ml磷酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应4h，然后降温至8℃，用氨水调节pH至2.2，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑63.4g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用10％(m/v)硫酸水溶液(200ml×3)萃取，合并10％(m/v)硫酸水溶液相，用碳酸钾调pH至7.1，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品190.7g；
取左奥硝唑粗品190.7g，加入600ml甲醇，1200ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑157.5g，化学纯度99.92％，光学纯度99.97％，收率78.8％。
实施例6
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入1L冰乙酸，搅拌下加入50ml磷酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应4h，然后降温至5℃，用氨水调节pH至2.7，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑65.1g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％(m/v)硝酸水溶液(200ml×3)萃取，合并50％(m/v)硝酸水溶液相，用三乙胺调pH至7.7，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品182.8g；
取左奥硝唑粗品182.8g，加入300ml丙酮，1200ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑148.6g，化学纯度99.92％，光学纯度99.98％，收率74.3％。
实施例7
本实施例提供了一种左奥硝唑的制备方法：
于2L反应瓶中加入600ml丙酸，搅拌下加入40ml甲磺酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度30～40℃，滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在30～40℃反应5h，然后降温至7℃，用氨水调节pH至2.9，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑64.9g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用36％(m/v)盐酸水溶液(200ml×3)萃取，合并36％(m/v)盐酸水溶液相，用30％wt氢氧化钠水溶液调pH至7.6，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得左奥硝唑粗品176.7g；
取左奥硝唑粗品176.7g，加入300ml异丙醇，1500ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑145.2g，化学纯度99.93％，光学纯度99.97％，收率72.6％。
实施例8
于2L反应瓶中加入400ml甲酸，搅拌下加入60ml浓硫酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度40～50℃，缓慢滴加307ml S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在40～50℃反应1h，降温至10℃，用氨水调节pH至3，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑61.2g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％(m/v)硫酸溶液(200ml×3)萃取，合并50％(m/v)硫酸相，用氨水调pH至7.5，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得粗品140.3g。
取左奥硝唑粗品140.3g，加入980ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得左奥硝唑116.2g。化学纯度99.90％，光学纯度99.95％，收率58.1％。
实施例9
于2L反应瓶中加入400ml甲酸，搅拌下加入60ml浓硫酸，200g 2-甲基-5-硝基咪唑，控制反应温度40～50℃缓慢滴加307ml R-(-)-环氧氯丙烷，滴加完毕，在40～50℃反应1h，加入600ml水，降温至10℃，用氨水调节pH至3，过滤，回收2-甲基-5-硝基咪唑61.8g。滤液用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，合并乙酸乙酯相，用50％硫酸溶液(200ml×3)萃取，合并50％硫酸相，用氨水调pH至7.5，析出左奥硝唑固体，过滤，烘干得粗品140.5g。
取右奥硝唑粗品140.5g，加入980ml水，加热溶清后，加入0.5％活性炭脱色30min，热过滤，滤液降温析晶，得右奥硝唑116.9g。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～50℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得左奥硝唑粗品；所述S-(+)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1；或者
将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加R-(-)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～50℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得右奥硝唑粗品；所述R-(-)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1。
2.根据权利要求1所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述酸性溶剂为85～100％(v/v)甲酸、冰乙酸或丙酸中的至少一种，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.5～5毫升所述酸性溶剂。
3.根据权利要求2所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述酸性溶剂为85％(v/v)甲酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用3～5毫升所述85％(v/v)甲酸。
4.根据权利要求1所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自浓硫酸、硝酸、磷酸或甲磺酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.1～0.4毫升所述路易斯酸。
5.根据权利要求4所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为浓硫酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.3～0.4毫升所述浓硫酸。
6.根据权利要求1所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液选自10～50％(m/v)硫酸水溶液、10～50％(m/v)硝酸水溶液、10～36％(m/v)盐酸水溶液或10～50％(m/v)磷酸水溶液。
7.根据权利要求1～6任一项所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将所述左奥硝唑粗品或所述右奥硝唑粗品精制，具体操作包括：将所述左奥硝唑粗品或所述右奥硝唑粗品置于精制溶剂中，加热溶清后，加入活性炭脱色，热过滤，降温析晶，得到左奥硝唑精制品或右奥硝唑精制品；所述精制溶剂为水或有机溶剂与水的混合溶液。
8.根据权利要求7所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种，所述有机溶剂与水的体积比为0.1～0.5∶1。
9.根据权利要求7所述光学活性奥硝唑的制备方法，其特征在于，所述的精制溶剂为水。
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