JP2009530282A - 立体的化合物を製造するための方法および中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2006年3月16日出願の米国仮特許出願番号第60/782,976号、および2006年9月15日出願の米国仮特許出願番号第60/844,771号の利益を主張する。
本発明は、プロテアーゼインヒビター、特に、セリンプロテアーゼインヒビターの製造のための方法および中間体に関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。HCVは、非A非B型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で3%のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999)]。米国だけでも400万名近くが、感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)]。
本発明は、式1:
[式中、可変基R1、R’1およびR2は、本明細書中に定義される。]
で示されるアルファ−アミノ・ベータ−ヒドロキシ酸(式1の化合物は、55%以上のエナンチオマー過剰率(ee)を有する。)の製造のための方法および中間体に関する。
I.定義
本明細書で用いる用語“55%以上のエナンチオマー過剰率(ee)”は、一方のエナンチオマーが、化合物中55%または他方以上存在することを意味する。該エナンチオマーは、式1:
中アミノ基が結合する炭素中心(アスタリスクで示される)か、または式1中ヒドロキシル基が結合する炭素中心(これもアスタリスクで示される)か、または両方の炭素中心の結果であり得る。例えば、カルボニル基から離れる順に番号付けされた化合物は、これらの2個の炭素中心において(2S,3S)、(2S,3R)、(2R,3R)または(2R,3S)であり得る。
一般的に、本発明は、立体特異的化合物の製造方法および該製造において用いる中間体に関する。
[式中、
R3は、RW−またはP4−L3−P3−L2−P2−であり;
R4は、−NH−CR1R’1−CH(OH)C(O)−NHR2であり;
Wは、それぞれ独立して、結合、−NR4、−O−または−S−であり;
P2、P3およびP4は、それぞれ独立して、結合、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキルスルファニル(alkylsufanyl)、所望により置換されていてよいアラルコキシ、所望により置換されていてよいアラルキルスルファニル、所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−アリールアミノ、または所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノである。
但し、L2が不存在であり、P3がHであるとき、L3およびP4が不存在であり;
P2が末端基ではないとき、P2が、式3のコア構造に結合し、P2が、L2が存在するならばそれに結合するか、またはL2が存在しないならばP3に結合し;
P3が末端基ではないとき、P3が、L2が存在するならばそれに結合するか、またはL2が存在しないならばP2に結合し、P3がまた、L3が存在するならばそれに結合するか、またはL3が存在しないならばP4に結合し;
L2またはL3が、それぞれ独立して、結合、−C(O)−または−SO2−であり;
R1およびR’1が、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルであるか、またはR1およびR’1が、それらが結合する原子と一体となって、3ないし7員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族環を形成し得る。]
で示されるHCVプロテアーゼインヒビターの製造のために有用である。
[式中、
Tは、それぞれ独立して、結合、H、−C(O)−、−O−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)C(O)−または−SO2−であり;
Rは、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルであるか、または
R5および隣接するR6は、それらが結合する原子と一体となって、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環(各ヘテロ環式環は、所望により、−O−、−S−または−NR4−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。)を形成し;そして、R7は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルである。]
で示されるP2−である。
[式中、
Tは、それぞれ独立して、結合、H、−C(O)−、−O−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)C(O)−または−SO2−であり;
Rは、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルであるか、または
R5および隣接するR6は、それらが結合する原子と一体となって、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環(各ヘテロ環式環は、所望により−O−、−S−または−NR4−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。)を形成し;そして、R7は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;
R7および隣接するR6は、それらが結合する原子と一体となって、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式アリール、6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式アリール(各ヘテロ環またはアリール環は、所望により、−O−、−S−または−NR4−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。)を形成し;
R8およびRは、それらが結合する原子と一体となって、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式アリール、6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式アリール(各ヘテロ環またはアリール環は、所望により、−O−、−S−または−NR4−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。)を形成し;
R5およびR6が、それらが結合する原子と一体となって環を形成するとき、R7ならびにR5およびR6により形成される環系が、8ないし14員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系(ここで、二環式縮合環系は、所望により、所望により置換されていてよいフェニルとさらに縮合して、所望により置換されていてよい10ないし16員の三環式縮合環系を形成していてよい。)を形成し得る。]
で示されるP4−L3−P3−L2−P2である。
[式中、R1およびR’1は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり、R2は、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。]
で示されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体(式1のアミノ−アルコールアミドは、55%以上のエナンチオマー過剰率(ee)(eeの定義については、例えば、Jerry March, Advanced 有機 Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1992, p. 125を参照のこと)を有する。)を製造するための方法および中間体を提供する。
下記の実施例は、説明のみを目的とし、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
1H NMR (500 MHz, d6−DMSO) δ 12.88 (br s, 1 H), 3.21 (s, 1 H), , 3.06−3.03 (m, 1 H), 1.58−1.36 (m, 4 H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。
1H NMR (500 MHz, d6−DMSO) 7.97 (bs, 1 H), 3.10 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 2.99−2.95 (m, 1 H), 2.67−2.61 (m, 1 H), 1.60−1.36 (m, 4 H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.62−0.58 (m, 2 H), 0.47−0.43 (m, 2 H)。
1H NMR (500 MHz, d6−DMSO) 7.89 (s, 1 H), 6.58 (dt, J=15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.80 (dt, J=15.2, 1.3 Hz, 1 H), 2.70−2.65 (m, 1 H), 2.12−2.06 (m, 2 H), 1.44−1.37 (m, 2 H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.64−0.60 (m, 2 H), 0.42−0.38 (m, 2 H)。
1H NMR (500 MHz, d6−DMSO) 7.87 (s, 1 H), 5.97 (d, J=6.0, 1 H), 4.02 (dt, J=6.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.70−2.65 (m, 1 H), 1.60−1.20 (m, 4 H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.63−0.58 (m, 2 H), 0.51−0.46 (m, 2 H).
1H NMR (500 MHz, d6−DMSO): 8.05 (br s, 3 H), 4.20 (d, J=3.2, 1 H), 3.42−3.34 (m, 1 H), 2.71−2.65 (m, 1 H), 1.51−1.20 (m, 4 H), 1.17 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 0.83 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.64−0.60 (m, 2 H), 0.54−0.49 (m, 2 H)。
化合物vii(15.39g、32.1mmol)を、THF(100mL)および1N HCl(50mL)と合わせる。得られるエマルジョンを室温にて一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮して高粘性の油状物を得る。該油状物をTHF(100mL)中に溶解し、水(25mL)およびLiOH(3.08g、128mmol)を添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後濃縮してTHFを除去し、その結果、濁った淡黄色エマルジョンを得る。該エマルジョンを水(25mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出する(3×50mL)。水相をTHF(200mL)で希釈し、その後すばやく撹拌しながら0℃まで冷却し、CBZ−Cl(7.6mL、54mmol)を15分かけて滴下する。0℃にて1時間後、THFを真空で除去し、残渣を50mLの1N HClの添加により酸性化する。これをEtOAcで抽出し(3×100mL)、有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮して油状物を得る。残渣をEtOAc(25mL)およびヘプタン(150mL)中に溶解し、種晶を加え、室温にて一晩撹拌した。固体をガラス板上に集め、ヘプタン(30mL)で洗浄し、空気乾燥させて化合物viiiを得る。
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える250mLの三つ口丸底フラスコに、2−ヘキシン−1−オール(10g、0.1mole)およびTHF(100mL、10vol)を入れる。得られる混合物を0±5℃まで冷却し、その後、Red−Al(トルエン中65%、32mL、1.6当量)を、窒素雰囲気下、0℃ないし20℃の間でゆっくりと添加する。得られる混合物を25℃まで温め、5時間撹拌する。その後、反応混合物を−5±5℃まで冷却し、H2O(8.2g、4当量)を0℃ないし15℃の温度で滴下する。得られる混合物に、IPAC(50mL、5vol)および飽和NH4Cl溶液(50mL、5vol)を入れる。混合物を10分間撹拌後、形成した白色固体をろ過する。ろ液から有機相を分離させ、水相をIPAC(30mL、3vol)で抽出する。有機相を合わせ、水(30mL、3vol)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、生成物、すなわち化合物2を得る。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いる。
CH2Cl2(150mL、15vol)中、2−ヘキセン−1−オール−3d(10g、0.1mole)を含む、機械的スターラーを備える250mLの三つ口丸底フラスコに、室温にて、活性化MnO2(87g、10当量)を入れる。1時間激しく撹拌後、別のMnO2(16g、2当量)を添加し、4時間振とうを継続する。反応溶液をセライト(登録商標)パッドを通してろ過する。溶媒を真空下(25℃、100mmHg)で除去して粗アルデヒド生成物(すなわち、化合物3)を得る。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いる。
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える500mLの三つ口丸底フラスコに、2−ヘキセン−1−アール−3d(10g、0.1mole)、tert−BuOH(90mL、9vol)、および2−メチル−2−ブテン(30mL、3vol)を入れる。得られる溶液に、新鮮に調製したNaClO2(27.4g、3当量)およびNaH2PO4(62.9g、4当量)の水溶液(200mL)を30分かけて添加する。反応混合物を、室温にて2時間撹拌する。反応溶液を0℃まで冷却し、飽和Na2SO3水溶液を、反応物の色が無色になるまで添加した。撹拌を止め、有機相を分離させ、水相をEtOAcで抽出する(3vol×3)。有機相を合わせ、真空下で全容量が3volになるまで濃縮する。得られる溶液を、1N NaOH(3vol×3)で抽出し、残った有機相を捨てる。合わせた水溶液を、6N HClを用いてpHが1.0になるまで酸性化した。溶液をCH2Cl2で抽出する(3vol×5)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して生成物(すなわち、化合物4)を得る。
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える250mLの三つ口丸底フラスコにCH2Cl2(100mL、10vol)中、2−ヘキセン酸−3d(10g、0.09mole)、IBCF(13g、1.1当量)を入れる。得られた溶液を0℃まで冷却し、NMM(13.2g、1.5当量)を、温度を0ないし20℃に制御しながら、ゆっくり添加した。その後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。得られた溶液に、シクロプロピルアミン(5.9g、1.2当量)を添加し、溶液を2時間撹拌する。反応混合物を1N NaOH(3vol×2)、1N HCl(3vol×2)、および塩水溶液(3vol)および水(3vol)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を油状物として得る。粗生成物をヘプタン(5vol)で溶解し、撹拌しながら−78℃まで冷却する。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて生成物(すなわち、化合物5)を得る。
H2Cl2(100mL、10vol)中、(E)−N−シクロプロピルヘキセ−2−エンアミド−3d 5(10g、0.06mole)、過酸化尿素(25g、4当量)、およびp−TsOH(12.3g、1当量)を含む、機械的スターラーを備える250mLの三つ口丸底フラスコに、0℃にて、CH2Cl2(50mL、5vol)中トリフルオロ酢酸無水物(40.9g、3当量)を30分かけて添加する。反応混合物を40±5℃まで加熱し、3時間撹拌する。0℃まで冷却後、反応を6N NaOH(100mL、10vol)をゆっくりと添加してクエンチし、30分間撹拌する。有機相を分離させ、、塩水(5vol)および水(5vol)で洗浄する。得られた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させてエポキシド生成物(すなわち、化合物6)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
MeOH(100mL、10vol)中、エポキシド−3d 6(10g、0.06mole)および無水硫酸マグネシウム(14.1g、2.0当量)を含む、機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える250mLの三つ口丸底フラスコに、アジ化ナトリウム(15.3g、4.0当量)を一度に添加する。得られる混合物を65±5℃まで加熱し、5時間撹拌する。反応溶液を室温まで冷却し、IPAC(100mL、10vol)を添加し、10分間撹拌する。混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、不可溶性塩を除去し、得られる透明溶液を3volまで濃縮する。得られる溶液に、IPAC(170mL、17vol)を添加し、混合物を10分間撹拌する。再び、溶液をセライト(登録商標)パッドを通してろ過して生成物アジド−3d(すなわち、化合物7)をIPAC溶液(約200mL)として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
前記工程で得られたIPAC中、アジド−3d(すなわち、化合物7)(200mL、0.05mole)を含む、機械的スターラーを備える500mLのオートクレーブ水素化反応器に、Pd/C(10%Pd、水50%、0.8g)を入れる。溶液を窒素(1.0atm)で満たし、3回放出し、その後水素(3.0atm)で満たし、3回放出する。得られる溶液を水素(3atm)で満たし、5時間撹拌する。水素ガスを放出後、溶液を5分間窒素でパージする。得られる溶液に、MeOH(30ml、3vol)を添加し、反応混合物を50±5℃まで加熱する。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過して透明溶液を得る。生成物を、20±5℃にて、残りの溶液が3volになるまで溶液を濃縮して単離する。固体をろ過により集め、洗浄し(IPAC、3vol)、乾燥させて生成物(すなわち、化合物8)を得る。
I.塩形成
THF(100mL、10v)中、ラセミ体3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド(10g、0.05mole)を含む、機械的スターラーを備える250mLの三つ口丸底フラスコに、デオキシコール酸(15.7g、0.75当量)を入れる。反応混合物を65±5℃まで加熱し、その温度で1時間撹拌する。得られる均一混合物を、1時間かけて23±2℃まで冷却し、それを1時間同じ温度に維持した。沈殿した固体をろ過により集め、THF(50mL、5vol)で洗浄し、乾燥させて塩を得た。
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (22)
- 式1:
[式中、
カルボキシ基に対してαおよびβ位の炭素原子は、立体中心であり;
R1およびR’1は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり;
R’2は、−NHR2または−OEであり;
R2は、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり;そして
Eは、C1−C6アルキルまたはベンジルである。]
で示される光学的に富化された化合物の製造方法であって、
a)式1の化合物の塩を形成する工程
b)該塩を結晶化して55%以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
を含む、方法。 - R1が、C1−C6アルキルであり、R’1がHであり、R’2が−NHR2であり、R2が、C1−C6アルキルまたはC1−C6シクロアルキルである、請求項1記載の方法。
- R1がプロピルであり、R2がシクロプロピルである、請求項2記載の方法。
- 該アミノ化剤がアジド塩であり、中間体アジド化合物が水素化により還元される、請求項4記載の方法。
- 該酸化剤がt−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項6記載の方法。
- 該酸化剤が、キラル反応剤を含む、請求項6記載の方法。
- 該酸化剤が、サマリウム(III)イソプロポキシド、トリフェニルアルシンオキシド、S−(−)1,1’−ビ−2−ナフトール、および4Åモレキュラー・シーブの混合物である、請求項8記載の方法。
- 該酸化剤が、トリフルオロ酢酸無水物の存在下での過酸化尿素である、請求項6記載の方法。
- R’2が−OEである、請求項6記載の方法。
- R’2が−NHR2である、請求項6記載の方法。
- 式iiの化合物を加水分解して酸を得て、その後、該酸を式iiのアミド化合物(ここで、R’2は−NHR2である。)に変換する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 式1:
[式中、
R1およびR’1は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり;
R2は、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。]で示される化合物(式1の化合物が、55%以上のエナンチオマー過剰率を有する。)の製造方法であって、
a)式i:
で示される不飽和化合物を酸化して、式ii:
で示される化合物を得る工程;
b)式iiの化合物をアミノ化剤と反応させて、式iii:
で示される化合物を得る工程;
c)式iiiの化合物と光学活性有機酸の塩を形成させる工程;
d)該塩を結晶化させて、55%以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
を含む、方法。 - 式1の化合物が、(2S,3S)−3−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドである、請求項14記載の方法。
- 該有機酸がL−酒石酸である、請求項14記載の方法。
- 該有機酸がデオキシコール酸である、請求項14記載の方法。
- N−シクロプロピル−3−プロピルオキシラン−2−カルボキサミド化合物。
- N−シクロプロピル−3−プロピルオキシラン−2−カルボキサミド化合物。
- 3−アジド−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド化合物。
- 3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド・L−酒石酸塩化合物。
- 3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸塩化合物。
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