JP5313124B2 - 立体的化合物を製造するための方法および中間体 - Google Patents

Description

相互参照
本発明は、２００６年３月１６日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８２，９７６号、および２００６年９月１５日出願の米国仮特許出願番号第６０／８４４，７７１号の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、プロテアーゼインヒビター、特に、セリンプロテアーゼインヒビターの製造のための方法および中間体に関する。

発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である［A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999）］。米国だけでも４００万名近くが、感染している可能性がある［M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)］。

ＨＣＶに最初に暴露されると、感染個体の約２０％のみが急性臨床的肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する［S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35−47 (1999)］。長期にわたる慢性感染は、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る［M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994); I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)］。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。

ＨＣＶ感染の処置において有用なプロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして記載の化合物は、ＷＯ０２／１８３６９に開示される。また、これらの化合物の製造のための方法および中間体も、本明細書中に開示する。しかしながら、これらの化合物の製造のための経済的な方法が必要とされている。

発明の概要
本発明は、式１：

［式中、可変基Ｒ_１、Ｒ’_１およびＲ_２は、本明細書中に定義される。］
で示されるアルファ−アミノ・ベータ−ヒドロキシ酸（式１の化合物は、５５％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する。）の製造のための方法および中間体に関する。

該方法は、不飽和アミドまたはエステルを酸化して対応するエポキシドを形成する工程、適当なアミノ化剤とアルファ−ヒドロキシ、ベータ−アミノ酸を形成する工程、およびアミノ−アルコールアミドを分割する工程を含む。

該方法および中間体は、特に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドの製造に関する。

これらの方法および中間体は、式２：

［式中、可変基Ｒ_３およびＲ_４は、本明細書中に定義される。］
で示されるプロテアーゼインヒビターの製造に有用である。

１つの局面において、本発明は、式３：

で示されるセリンプロテアーゼインヒビターの製造に用いる方法および中間体を特徴とする。

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で用いる用語“５５％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）”は、一方のエナンチオマーが、化合物中他方よりも５５％またはそれ以上存在することを意味する。該エナンチオマーは、式１：

中アミノ基が結合する炭素中心（アスタリスクで示される）か、または式１中ヒドロキシル基が結合する炭素中心（これもアスタリスクで示される）か、または両方の炭素中心の結果であり得る。例えば、カルボニル基から離れる順に番号付けされた化合物は、これらの２個の炭素中心において（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ）または（２Ｒ，３Ｓ）であり得る。

本明細書で用いる、本発明の方法にて用いられ得る“有機塩基”には、トリアルキルアミン、例えばジエチルイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、およびヘテロアリールアミン、例えばピリジン、キノリンなどを含むが、これらに限定されない３級有機塩基が含まれる。

本明細書で用いる用語“脂肪族”には、アルキル、アルケニル、およびアルキニルが含まれる。

本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、および２−エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（同じ原子または隣接原子上の２個のアルコキシ基が、それらが結合する原子と一体となって環を形成し得る。）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を有する、脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（同じ原子または隣接原子上の２個のアルコキシ基が、それらが結合する原子と一体となって環を形成し得る。）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する、脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、所望により、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（同じ原子または隣接原子上の２個のアルコキシ基が、それらが結合する原子と一体となって環を形成し得る。）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、それらは各々、本明細書中で定義され、所望により置換されていてよい。）を意味する。用語“アミノ”が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、それは−ＮＲｘ−で示される。Ｒｘは、上記と同様の意味を有する。

本明細書で用いる、単独で、または“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな基の一部として用いられる“アリール”基は、フェニル、ナフチル、または２ないし３環のベンゾ縮合基を意味する。例えば、ベンゾ縮合基には、１個または２個のＣ_４−８シクロ脂肪族基と縮合したフェニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、またはフルオレニルが含まれる。アリールは、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は両方とも、上記に定義される。アラルキル基の例は、ベンジルである。“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリールで置換されるアルキル基を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は両方とも本明細書中で定義される。本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含む。

本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環一環式もしくは二環式（縮合もしくは架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［３．３．２．］デシル、およびアダマンチルが含まれる。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、およびビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる用語ヘテロシクロ脂肪族は、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロシクロアルケニル基を包含する。

本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、３ないし１０員の一環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の一環式または二環式）飽和環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル（pyrindinyl）、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルケニル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する一環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の一環式または二環式）非芳香環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ベンズイミダゾリジニル）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（同じ原子または隣接原子上の２個のアルコキシ基が、それらが結合する原子と一体となって環を形成し得る。）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。

本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環構造（ここで、環原子の１個以上は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳであり、二環式または三環式環構造の１個以上の環は芳香族性である。）を意味する。ヘテロアリール基は、２ないし３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個のＣ４−８ヘテロ環式部分と縮合したフェニル、例えば、インドリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、およびベンゾ［１，３］ジオキソールである。ヘテロアリールは、所望により、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ_１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方は、上記に定義されている。

本明細書で用いる“環式基”には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール（各々が、上記に定義されている。）が含まれる。

本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、“アルキル”は上記に定義されている。）を意味する。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。

本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｚ（式中、ＲｘおよびＲｙは、上記に定義されており、Ｒｚは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。）を有する基を意味する。

本明細書で用いる“カルボキシ”および“スルホ”基は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ_Ｘおよび−ＳＯ_３Ｈまたは−ＳＯ_３Ｒ_Ｘをそれぞれ意味する。

本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる“スルホキシ”基は、−Ｏ−ＳＯ−Ｒｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる“スルホニル”基は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる、スルフィニル基は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる、スルファニル基は、−Ｓ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書で用いる“ハロ脂肪族”基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ_３を含む。

本明細書で用いる“スルファモイル”基は、構造−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲｘＲｙまたは−ＮＲ_ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｚ（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる“スルファミド”基は、構造−ＮＲｘ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲｙＲｚ（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上記に定義されている。）を意味する。

本明細書で用いる、単独で、または他の基と結合して用いられる“カルボニルアミノ”基は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）_２のようなアミド基を意味する。例えば、アルキルカルボニルアミノは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_Ｘ−およびアルキル−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−を含む。

本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲｘ−ＣＯ−ＮＲｙＲｚを意味し、“チオウレア”基は、構造−ＮＲｘ−ＣＳ−ＮＲｙＲｚを意味する。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上記に定義されている。

“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載とほとんど同じ意味で用いられる。本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されるような、１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。本明細書で記載の可変基には、アルキルおよびアリールのような特定の基が含まれる。他に特記されない限り、可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の各置換基は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルでさらに置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。

一般的に、用語“置換”は、用語“所望により”が前に有るか無いかに関わらず、特定の置換基のラジカルを有する所定の構造中の水素ラジカルの置換を意味する。特定の置換基は、上記の定義および下記の化合物の記載および実施例に記載される。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有していてよく、何れかの所定の構造中の２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、各位置で同じまたは異なっていてよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような別の環に結合して、スピロ−二環式環系を形成していてよく、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する。当業者に理解され得る通り、本発明により想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形態となる組合せである。

本明細書で用いる“安定または化学的に実現可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、ならびに本明細書に開示の１個以上の目的のための使用を可能にする条件のとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、湿度または他の化学反応条件の不存在下で、温度を４０℃以下に維持したとき、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。

本明細書で用いる用語“二環式縮合環系”または“二環式環系”は、２個の原子を共有する二環を意味する。各環は、飽和、部分的不飽和、または芳香族性であってよい。各環はまた、１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよい。

本明細書で用いる用語“三環式縮合環系”または“三環式環系”は、二環式環系であって、３番目の環が二環式環系と少なくとも２個の原子を共有するような、３番目の環が二環式環系と縮合するものを意味する。ある態様において、全ての３個の環が、少なくとも１個の共通原子を共有する。三環式環系の環は何れも、飽和、部分的不飽和、または芳香族性であってよい。各環は、１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてよい。

ある態様において、脂肪族基、アルキル基、アリール基、ヘテロ環式基、炭素環式基、および二環式または三環式環系は、１個以上の置換基を含む。置換基は、一般的に当業者に公知であるように、本方法の反応条件下で安定であり得るものから選択される。置換基の例には、ハロゲン、−Ｑ_１、−ＯＱ_１、−ＯＨ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＱ_１、−Ｎ（Ｑ_１）_２、−ＮＨＣＯＱ_１、−ＮＨＣＯＮＨＱ_１、−ＮＱ_１ＣＯＮＨＱ_１、−ＮＨＣＯＮ（Ｑ_１）_２、−ＮＱ_１ＣＯＮ（Ｑ_１）_２、−ＮＱ_１ＣＯＱ_１、−ＮＨＣＯ_２Ｑ_１、−ＮＱ_１ＣＯ_２Ｑ_１、−ＣＯ_２Ｑ_１、−ＣＯＱ_１、−ＣＯＮＨＱ_１、−ＣＯＮ（Ｑ_１）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_１、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｑ_１、−ＳＯ_２ＮＨＱ_１、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ_１）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｑ_１、−ＮＱ_１Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＱ_１、＝ＮＮ（Ｑ_１）_２、＝Ｎ−ＯＱ_１、＝ＮＮＨＣＯＱ_１、＝ＮＮＱ_１ＣＯＱ_１、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＱ_１ＣＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｑ_１、＝ＮＮＱ_１ＳＯ_２Ｑ_１、または＝ＮＱ_１（式中、Ｑ_１は、所望により置換されていてよい脂肪族、アリールまたはアラルキル基である。）が含まれる。

本明細書で用いる、ヘテロ環式環上の窒素原子は、所望により置換されていてよい。適当な窒素原子上の置換基には、Ｑ_２、ＣＯＱ_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｑ_２、およびＣＯ_２Ｑ_２（式中、Ｑ_２は、脂肪族基または置換脂肪族基である。）が含まれる。

他に特記しない限り、本明細書に示す構造はまた、該構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心についてＲ配置およびＳ配置を含むことを意味する。故に、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。

用語“実質的に純粋な”は、９０％以上の、化合物の立体化学的な純度を意味する。ある態様において、化合物の立体化学的な純度は、９５％以上である。さらに他の態様において、化合物の立体化学的な純度は９９％以上である。

用語“選択的結晶化”は、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。

用語“動的結晶化”は、異性体の混合物の選択的に結晶化する異性体への異性化を誘導する条件下での、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。例えば、エナンチオマー分割の場合、より高可溶性のエナンチオマーからより低可溶性の異性体への異性化は、結晶化によって低可溶性エナンチオマーの方へ駆動される異性体間の平衡によって、低可溶性異性体の結晶化をもたらす。動的結晶化の特定の例には、一方の実質的に純粋なエナンチオマーを選択的に結晶化する条件下、溶媒中アノマー炭素のエピマー化を含み得る。

他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。

各種“保護基”、“キャッピング基”または“アミンキャッピング基”は、本発明の方法で用いられ得る。アミンキャッピング基または保護基の例には、−Ｑ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｑ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ^７、−ＳＯＱ^７、−ＳＯ_２Ｑ^７、−ＳＯ_３Ｑ^７、−ＳＯ_２Ｎ（Ｑ^７）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｑ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＱ^７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｑ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^７）_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｑ^７、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｑ^７）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＱ^７）Ｑ^７、−Ｃ（＝ＮＯＱ^７）Ｑ^７、−Ｐ（Ｏ）（Ｑ^７）_２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＱ^７）_２〔式中、Ｑ^７は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール基、または所望により置換されていてよいヘテロ環式基である。好ましくは、Ｑ^７は、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０シクロ脂肪族、（Ｃ_３−１０シクロ脂肪族）−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、（Ｃ_６−１０アリール）−（Ｃ_１−１２脂肪族）−、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、（Ｃ_６−１０ヘテロシクリル）−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、または（Ｃ_５−１０ヘテロアリール）−（Ｃ_１−１２脂肪族）−である。〕が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる用語“ルイス酸”は、電子対を共有可能か、または受容可能な基を意味する。ルイス酸の例には、ＢＦ_３−エーテルおよび金属ハロゲン化物、アルコキシド、および混合ハロゲン化物／アルコキシド（例えば、Ａｌ（Ｏ−アルキル）_２Ｃｌ、Ａｌ（Ｏ−アルキル）Ｃｌ_２）が含まれるが、これらに限定されない。金属は、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、錫、ホウ素、イッテルビウム、ランタン、およびサマリウムであり得る。

ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。ＨＯＳｕｃは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＤＣＭは、ジクロロメタンである。ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルである。^１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴である。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基である。

ＩＩ．方法および中間体
一般的に、本発明は、立体特異的化合物の製造方法および該製造において用いる中間体に関する。

具体的には、本明細書に記載の方法および中間体は、式２：

［式中、
Ｒ_３は、ＲＷ−またはＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２−であり；
Ｒ_４は、−ＮＨ−ＣＲ_１Ｒ’_１−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ_２であり；
Ｗは、それぞれ独立して、結合、−ＮＲ_４、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、それぞれ独立して、結合、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキルスルファニル（alkylsufanyl）、所望により置換されていてよいアラルコキシ、所望により置換されていてよいアラルキルスルファニル、所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−アリールアミノ、または所望により置換されていてよいモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノである。
但し、Ｌ２が不存在であり、Ｐ３がＨであるとき、Ｌ３およびＰ４が不存在であり；
Ｐ２が末端基ではないとき、Ｐ２が、式３のコア構造に結合し、Ｐ２が、Ｌ２が存在するならばそれに結合するか、またはＬ２が存在しないならばＰ３に結合し；
Ｐ３が末端基ではないとき、Ｐ３が、Ｌ２が存在するならばそれに結合するか、またはＬ２が存在しないならばＰ２に結合し、Ｐ３がまた、Ｌ３が存在するならばそれに結合するか、またはＬ３が存在しないならばＰ４に結合し；
Ｌ２またはＬ３が、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ_１およびＲ’_１が、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアラルキルであるか、またはＲ_１およびＲ’_１が、それらが結合する原子と一体となって、３ないし７員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族環を形成し得る。］
で示されるＨＣＶプロテアーゼインヒビターの製造のために有用である。

ある態様において、Ｒ_３は、構造：

［式中、
Ｔは、それぞれ独立して、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；そして、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ_５および隣接するＲ_６は、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環（各ヘテロ環式環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；そして、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルである。］
で示されるＰ２−である。

ある態様において、Ｒ_１は、構造：

で示されるＰ３−Ｌ２−Ｐ２である。

ある態様において、Ｒ_３は、構造：

［式中、
Ｔは、それぞれ独立して、結合、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいアラルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ_５および隣接するＲ_６は、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環（各ヘテロ環式環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；そして、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ_７および隣接するＲ_６は、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式アリール、６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式アリール（各ヘテロ環またはアリール環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；

Ｒ_８および隣接するＲ_６は、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロアリール、６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロアリール（各ヘテロ環またはヘテロアリール環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；
Ｒ_８およびＲは、それらが結合する原子と一体となって、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、５ないし７員の、所望により置換されていてよい単環式アリール、６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または６ないし１２員の、所望により置換されていてよい二環式アリール（各ヘテロ環またはアリール環は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；
Ｒ_５およびＲ_６が、それらが結合する原子と一体となって環を形成するとき、Ｒ_７ならびにＲ_５およびＲ_６により形成される環系が、８ないし１４員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系（ここで、二環式縮合環系は、所望により、所望により置換されていてよいフェニルとさらに縮合して、所望により置換されていてよい１０ないし１６員の三環式縮合環系を形成していてよい。）を形成し得る。］
で示されるＰ４−Ｌ３−Ｐ３−Ｌ２−Ｐ２である。

式２のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの例は、下記に示す式３の化合物である。

１つの局面において、本発明は、プロテアーゼインヒビターの製造において有用な、式１：

［式中、Ｒ_１およびＲ’_１は、それぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族であり、Ｒ_２は、Ｈ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロアリール脂肪族である。］
で示されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体（式１のアミノ−アルコールアミドは、５５％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（ｅｅの定義については、例えば、Jerry March, Advanced 有機 Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1992, p. 125を参照のこと）を有する。）を製造するための方法および中間体を提供する。

１つの態様において、本発明は、スキーム１に示す通り、式１の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。

スキームＩに関して、Ｒ_１およびＲ’_１は、上記の通りであり；Ｒ’_２は、−ＮＨＲ_２または−ＯＥ（ここで、Ｒ_２は、上記の通りであり、Ｅは、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。）である。不飽和化合物ｉは、公知の方法を用いて、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、オキソン（登録商標）（ＫＨＳＯ_５、ペルオキソ一硫酸カリウム）または例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような有機過酸化物の存在下、例えば、メタ−クロロ過安息香酸または過酢酸（例えば、R. S. Porto, M. L. A. A. Vasconcellos, E. Ventura, F. Coelho, Synthesis, 2005, 2297−2306を参照のこと）、過酸化水素（例えば、Dorothee Felix, Claude Wintner, and A. Eschenmoser, Organic Synthesis, Collective Volume 6, p. 679を参照のこと）、過酸化尿素（ウレアヒドロペルオキシドとも称する）のような過酸を用いる酸化により、エポキシドｉｉに変換される（工程ａ）。あるいは、エポキシドｉｉは、グリシド酸エステル縮合（例えば、M. Ballester, Chem. Revs. 55, 283−300 (1955) ; D. M. Burness, Organic Synthesis, Collective Volume 4, p. 649を参照のこと）を用いて得られ得る。

ある態様において、エポキシ化は、光学的に富化されたエポキシド（例えば、H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8962−8963; M. Marigo, J. Franzen, T. B. Poulsen, W. Zhuang, K. A. Jorgensen, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 6284−6289; M.Shibisakiらの米国特許第6,833,442号(BINOL Ars complex); R. Kino, K. Daikai, T. Kawanami, H. Furuno, J. Inanaga, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 1822−1824; Y. Shiの米国特許第6,348,608号(OXONE, EDTA, optically active ketone)）を得るために行われ得る。

エポキシ化工程は、エステル（Ｒ’_２＝−ＯＥ）またはアミド（Ｒ’_２＝−ＮＨＲ_２）上で行われ得る。該エポキシ化工程がエステル上で行われるとき、エステルは、次いでアミドに変換される。アミドの形成が、公知の方法および適当なときは保護基を用いて、方法の何れかの段階で行われ得ることは、本発明の範囲内である。

エポキシドｉｉと適当なアミノ化剤の反応（工程ｂ）により、アミノアルコールｉｉｉを得る。適当なアミノ化剤は、アミノ化合物ｉｉｉへ変換され得るものである。適当なアミノ化剤の例には、アジド、フタルイミドおよび所望により置換されていてよいベンジルアミンが含まれる。

工程ｃにおいて、式ｉｉｉのアミノアルコールの混合物を分割して、式ｉｖの光学活性化合物を得る。該混合物ｉｉｉを分割する適当な方法には、例えば、適当な光学活性有機酸との塩の形成が含まれる。適当な光学活性有機酸には、酒石酸、リンゴ酸、ジ−イソプロピリデングロン酸、およびデオキシコール酸が含まれるが、これらに限定されない。

１つの態様において、式ｉのＲ’_２は−ＮＨＲ_２である。

１つの態様において、ｉのエポキシ化は、例えば、水酸化ナトリウムまたはブチルリチウムのような塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて行う。

他の態様において、該エポキシ化は、モノ過硫酸カリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸、および所望により光学活性ケトンを用いて行う。

１つの態様において、式ｉｉｉのアミノ−アルコールは、トランス配置を有する。

１つの態様において、式ｉｖの化合物は、２−（Ｓ），３（Ｓ）配置を有する。

１つの態様において、ｉｉのアミノ化により、アミノアルコールｉｉｉを得ることは、ｉｉとアジ化ナトリウムの反応、次いで、パラジウム炭素触媒の存在下、中間体アジドの水素での還元により行われる。

他の態様において、ｉｉｉのｉｖへの分割は、光学活性酸との塩の形成、およびそのようにして得られた塩の結晶化により行われる。

他の態様において、光学活性有機酸は酒石酸である。

さらなる態様において、光学活性有機酸は、デオキシコール酸である。

１つの態様において、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ’_１はＨである。

他の態様において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルである。

他の態様において、Ｒ_２はシクロプロピルである。

他の態様において、式ｉｉｉのアミノ−ヒドロキシ化合物は、米国特許第６，０２０，５１８号、同第６，０８７，５３０号および同第６，６３９，０９４号（各々は、参照によりその全内容を本明細書中に包含させる。）に記載の通りに製造可能である。

他の態様において、スキームＩＩに示す通り、本発明は、式３の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。

スキームＩＩにおいて、式１ａの二環式アミノエステルを、カップリング剤の存在下、式５の保護アミノ酸（式中、Ｚは、Ｒ_１保護基を除去するために用いられる条件とは異なる酸性、塩基性または水素化条件下で除去され得るアミン保護基である。）と反応させて、式６のアミド−エステルを得る。保護基Ｚを、式６のアミド−エステルから除去して、式７のアミン−エステル化合物を得る。

カップリング剤の存在下、式７のアミノ化合物と保護アミノ酸８の反応により、式９のトリペプチドを得る。

式９のトリペプチドの保護基Ｚの除去により、式１０の遊離アミノ−トリペプチドを得る。

カップリング剤の存在下、式１０のアミノ−トリペプチドとピラジン−２−カルボン酸の反応により、式１１のアミド−トリペプチドエステルを得る。

式１１のアミド−トリペプチドエステルのエステル加水分解により、式１２のアミド−トリペプチド酸を得る。

カップリング剤の存在下、式１２のアミド−トリペプチド酸と式２０のアミノ−ヒドロキシアミドの反応により、式１３のヒドロキシ−ペプチドを得る。

最後の工程において、式１３のヒドロキシ基の酸化により、式３の化合物を得る。

本明細書に記載の通りに得られる中間体の何れかを、反応混合物から単離して、または単離することなく用いることができる。所望のプロテアーゼインヒビターは、適当なＰ_２、Ｐ_２−Ｐ_３、またはＰ_２−Ｐ_３−Ｐ_４部分を結合することによって得られ得る。アミンとかかる部分のカップリングを、標準的アミド結合形成またはカップリング条件下、対応するカルボン酸、またはその反応等価体を用いて行い得る。典型的なカップリング反応には、適当な溶媒、約０．０１ないし１０Ｍ、好ましくは約０．１ないし１．０Ｍの濃度範囲のアミン、要すればカルボン酸、塩基およびペプチドカップリング剤が含まれる。

アミンを単離せずに用いるとき、該カップリングを、アミンの製造に用いた反応混合物の溶媒中、または異なる溶媒中、インサイチュウで行うことができる。この反応混合物に、要すればカルボン酸を添加することができ、反応中、温度を約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし約４０℃の範囲に維持する。その後、塩基およびペプチドカップリング剤を該混合物に添加し、温度を、約０ないし約６０℃、好ましくは約２０ないし約４０℃の範囲に維持する。塩基は、典型的に３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルイミダゾール、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。用いる塩基の量は、一般的に、１当量のアミン当たり約２０当量まで、好ましくは少なくとも３当量の塩基である。ペプチドカップリング剤の例には、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾール・ジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミディニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）が含まれる。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒＯＰは、好ましいペプチドカップリング剤である。ペプチドカップリング剤の量は、約１．０ないし約１０．０当量の範囲である。アミド結合形成反応に用い得る任意の反応剤には、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）または活性エステル剤、例えばＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（ヒドロキシアザベンゾトリアゾール）、ＨＯＳｕ（ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＮＢ（エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド）が含まれ、その量は、約１．０ないし約１０．０当量の範囲である。

あるいは、アミンを、Ｒ_１カルボン酸の反応等価体、例えばＰ_２−、Ｐ_３−Ｐ_２−、またはＰ_４−Ｐ_３−Ｐ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１（式中、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１は、カップリング反応においてＣＯＯＨよりも反応性の基である。）で処理し得る。−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ^１基の例には、Ｘ^１がＣｌ、Ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒ＝脂肪族またはアリール）、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＡｒ、または−ＳｅＡｒである基が含まれる。

本明細書で用いる酸およびアミン保護基は、当技術分野で公知である（例えば、T.W. Greene ＆ P.G.M Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1999)、およびこの本の前版を参照のこと）。

多数の化学基を、プロテアーゼインヒビターのＰ_３−Ｐ_２−部分として用い得ることは公知である。かかるＰ_３−Ｐ_２−基の例は、米国仮特許出願第６０／７０９，９６４号（それはまた、参照によりその全内容を本明細書中に包含させる。）に含まれる。

当技術分野で公知のその他の方法はまた、本発明の方法を実行するために、および本発明の化合物を製造するためにも、用いられ得る。例えば、ＷＯ０７／０２２４５９Ａ２（それは、参照によりその全内容を本明細書中に包含させる。）を参照のこと。

ＩＩＩ．実施例
下記の実施例は、説明のみを目的とし、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。

実施例１：３−プロピルオキシラン−２−カルボン酸。

オーバーヘッドスターラー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後、トランス−２−ヘキセン酸（６９．８ｇ、６１１ｍｍｏｌ）、水（４２０ｍＬ）およびアセトン（４２０ｍＬ）を入れた。その後、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３、２２４ｇ、２．６６ｍｏｌ）を、反応温度を２５±５℃に維持しながら、少しずつ添加した。全ての重炭酸ナトリウムを添加した後、４×１０^−４Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム塩無水物（Ｎａ_２ＥＤＴＡ；１．３２Ｌ）中、オキソン（登録商標）（４５４ｇ、７３８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を２５±５℃に、およびｐＨを９．５ないし７．５に維持しながら、添加用ロートから９０分かけて添加した。その後、反応混合物を１６時間撹拌し、その後に（Ｅ）−ヘキサ−２−エン酸は、ＨＰＬＣ分析により観察されなかった。混合物を０±５℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（５１５ｍＬ、２．８ｍｏｌ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して、表題化合物（６０．４ｇ、７６％）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆−DMSO) δ 12.88 (br s, 1 H), 3.21 (s, 1 H), , 3.06−3.03 (m, 1 H), 1.58−1.36 (m, 4 H), 0.91 (t, J＝7.5 Hz, 3 H)。

実施例２：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド。

オーバーヘッドスターラー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、実施例１の酸（２０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ；２００ｍＬ）を入れ、その後、０±５℃に冷却した。その後、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１５４ｍＬ、１７ｍＬ）を、反応温度を０±５℃に維持しながら、添加用ロートから添加した。添加の完了後、該添加用ロートをＩＰＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、温度を０±５℃に維持しながら、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ、１３７ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０±５℃にて９０分間撹拌し、その後、ＩＰＡｃ（８０ｍＬ）中シクロプロピルアミン（１５４ｍｍｏｌ、１０．７）の溶液を、温度を０±５℃に維持しながら添加した。添加の完了後、反応を２５±５℃まで温め、１８時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２３１ｍＬ、１．０Ｎ）を添加し、二相混合物を３０分間激しく撹拌し、その後、相を分離させた。その後、有機相をＨＣｌ（２３１ｍＬ、１．０Ｎ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１９．５ｇ、７５％）をオレンジ色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆−DMSO) 7.97 (bs, 1 H), 3.10 (d, J＝1.9 Hz, 1 H), 2.99−2.95 (m, 1 H), 2.67−2.61 (m, 1 H), 1.60−1.36 (m, 4 H), 0.90 (t, J＝7.3 Hz, 3 H), 0.62−0.58 (m, 2 H), 0.47−0.43 (m, 2 H)。

実施例３：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミドの別の製造法

スターラーバー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後、実施例１の酸（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；８．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ；５．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５０ｍＬ）を添加し、その後０±５℃まで冷却した。添加用ロートにＮＭＭ（５．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を入れ、それを、温度を０±５℃に維持しながら、反応混合物に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、その後シクロプロピルアミン（２．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間かけて２５±５℃まで温めた。塩酸（５０ｍＬ、１．０Ｎ）およびＩＰＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、その後、混合物をさらに３０分間撹拌した。内容物を分液ロートに移し、相を分離させ、その後、有機相を、順次ＨＣｌ（５０ｍＬ、１．０Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、ろ過し、その後減圧下で濃縮して表題アミド（３．２ｇ、５０％）をオレンジ色油状物として得た。

実施例４．トランス−Ｎ−シクロプロピル−２−ヘキセンアミド

オーバーヘッドスターラー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後（Ｅ）−ヘキサ−２−エン酸（８９．８ｇ、７８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５８．３ｇ、８２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１２．０ｇ、８２６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡｃ（８９０ｍＬ）を添加し、その後０±５℃まで冷却した。添加用ロートにＮＭＭ（９９．１ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を入れ、その後、温度を０±５℃に維持しながら、それを反応混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後シクロプロピルアミン（６０．０ｍＬ、８６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間かけて２５±５℃まで温めた。反応混合物を塩酸（５００ｍＬ、１．０Ｎ）の添加により洗浄し、混合物を３０分間激しく撹拌し、その後、３０分間放置した；相を分離させ、洗浄を繰り返した。水酸化ナトリウム（５００ｍＬ、１．０Ｎ）を添加し、その後、混合物を３０分間激しく撹拌し、その後３０分間放置した；相を分離させ、塩基の洗浄を繰り返した。水（５００ｍＬ）を添加し、その後、混合物を３０分間激しく撹拌した；相を分離させ、洗浄を繰り返した。合わせた有機相を減圧下で元の容量の１／３まで濃縮し、その後ＩＰＡｃ（６００ｍＬ）を添加した；これを２回繰り返し、白色沈殿が形成した。その後、スラリーを大気圧下で元の体積の２／３まで濃縮し、その後５０±５℃まで冷却した。Ｎ−ヘプタン（８９０ｍＬ）をゆっくり添加し、その間反応を−５±５℃まで冷却し、この温度にて４時間維持した。固体をろ過し、冷ｎ−ヘプタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題アミド（８２．４ｇ、６８％）を白色固体の微粒子として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆−DMSO) 7.89 (s, 1 H), 6.58 (dt, J＝15.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.80 (dt, J＝15.2, 1.3 Hz, 1 H), 2.70−2.65 (m, 1 H), 2.12−2.06 (m, 2 H), 1.44−1.37 (m, 2 H), 0.88 (t, J＝7.3 Hz, 3 H), 0.64−0.60 (m, 2 H), 0.42−0.38 (m, 2 H)。

実施例５：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド

オーバーヘッドスターラー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ；９５ｍＬ、５．５Ｍ、５２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２００ｍＬ）を入れた。反応を−２０±５℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ；２３５ｍＬ、２．５Ｍ、５８７ｍｍｏｌ）を、添加用ロートに入れてゆっくり添加し、反応温度を−５±５℃以下に維持した。添加の完了後、反応を０±５℃まで温め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中実施例４のアミド（１９．８０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、温度を０±５℃に維持しながら添加し、その後温度を２５±５℃まで上昇し、反応を１２時間撹拌した。その後ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、反応を６０分間撹拌した。相を分離させ、水相をＩＰＡｃ（２回、各７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２１．８７ｇ、９９％）を得た。

実施例６：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド

スターラーバー、温度計、および添加用ロートを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後、サマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド（Ｓｍ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）_３、４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシンオキシド（Ｐｈ_３Ａｓ＝Ｏ；４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｓ−（−）１，１’−ビ−２−ナフトール（（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ）、３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラー・シーブ（４Å ＭＳ）（１３ｇ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、その後２５±５℃にて３０分間撹拌した。その後、Ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．８ｍＬ、５．５Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５±５℃にて３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中実施例４のアミド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１４時間撹拌し、その後、反応が９５％完了したことをＨＰＬＣにより決定した。

実施例７：Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルヘキサ−２−エンアミド（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌｅ）および過酸化尿素（ＵＨＰ）（２５．０ｇ、４．０当量）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０℃にて、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（４１．１ｇ、２７．２ｍＬ、３．０当量）を添加した。反応混合物を３５±５℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸無水物（１３．７ｇ、９．０ｍＬ、１．０当量）の別のアリコートを添加した。反応混合物を再び３５±５℃まで加熱し、さらに３時間撹拌した。

その後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｖｏｌ）をゆっくりと添加してクエンチし、３０分間撹拌した。有機相を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて１０．０ｇ（９０％）の粗生成物Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミドを淡黄色油状物として得た。該粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。

実施例８：３−アジド−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド

オーバーヘッドスターラー、温度計、および還流コンデンサーを備えるフラスコを、窒素雰囲気下に放置し、その後、実施例５のエポキシド（２０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３；３１．０ｇ、４７３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４；１４．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（ＭｅＯＨ；２００ｍＬ）を入れた。混合物を６５±５℃まで２時間加熱し、その後２５±５℃まで冷却し、セライト５４５パッドを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、その結果、高粘性の油状物を得て、それをＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）中に入れ、その後、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１５．１ｇ、６０％）を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆−DMSO) 7.87 (s, 1 H), 5.97 (d, J＝6.0, 1 H), 4.02 (dt, J＝6.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.70−2.65 (m, 1 H), 1.60−1.20 (m, 4 H), 0.88 (t, J＝7.0 Hz, 3 H), 0.63−0.58 (m, 2 H), 0.51−0.46 (m, 2 H)．

実施例９：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド

実施例７のアジド（１５．１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、５重量％、５０％湿潤）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を、圧力容器に入れ、その後窒素ガスで５分間パージした。該容器を密封し、窒素ガスで１ｂａｒの圧力をかけ、その後３回放出した。同様の操作を水素ガスで繰り返した。水素で３回パージ後、該容器に３ｂａｒの水素を入れた。撹拌を開始し、温度を２５±５℃に維持した。反応をこの条件で１４時間撹拌し、その後、反応混合物をセライト５４５パッドを通してろ過し、溶媒を除去して粗アミノ−アルコール（８．４８ｇ）を黄色固体として得た。この物質にアセトニトリル（ＡＣＮ；１５０ｍＬ）を添加し、反応を加熱還流し、その後、全ての固体を溶解した。その後、混合物を２５±５℃まで冷却し、形成した白色針状結晶を集め、冷ＡＣＮで洗浄し、乾燥させて精製したアミノ−アルコール（４．８７ｇ）を得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆−DMSO): 8.05 (br s, 3 H), 4.20 (d, J＝3.2, 1 H), 3.42−3.34 (m, 1 H), 2.71−2.65 (m, 1 H), 1.51−1.20 (m, 4 H), 1.17 (d, J＝6.5 Hz, 1 H), 0.83 (t, J＝7.6 Hz, 3 H), 0.64−0.60 (m, 2 H), 0.54−0.49 (m, 2 H)。

実施例１０：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・Ｌ−酒石酸塩

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物に、ＭｅＯＨ（２０μＬ）中、Ｌ−酒石酸（３９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０±５℃まで冷却した。０±５℃にて４８時間後、白色沈殿が形成され、それを集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し（２×５ｍＬ）、その後乾燥させて表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ分析およびキラルアミノ−アルコール塩酸塩の真のサンプルとの比較は、表題化合物が６２ｅｅ％で得られたことを示した。

実施例１１：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸塩

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１０．０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌｅ）のラセミ体を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、デオキシコール酸（１５．８ｇ、４０．２７ｍｍｏｌｅ、０．７５当量）を入れた。反応混合物を撹拌し、６５±５℃に２時間加熱した。得られた均一な混合物を温度が２２ないし２５℃になるまで１時間かけて冷却し、それを同じ温度範囲に４時間維持した。沈殿した固体をろ過により集め、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させて、１２．２ｇの３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドのデオキシコール酸塩（４１％、エナンチオマー比（ＥＲ）＝３：９７）を白色固体として得た。

実施例１２：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・塩酸塩

２−プロパノール（６２ｍＬ）中、実施例１１で得られたデオキシコール酸塩を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、イソプロピルアルコール（６６ｍＬ、３当量）中、５ないし６Ｎ ＨＣｌ溶液を撹拌しながら添加した。得られた溶液を７５±５℃にて１時間加熱し、温度を２２ないし２５℃まで１時間冷却し、それを同じ温度範囲で２時間維持した。沈殿した固体をろ過により集め、２−プロパノール（１２ｍＬ、１ｖ）で洗浄し、一晩乾燥させて７．２ｇの３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩（７５％、エナンチオマー比（ＥＲ）＝０．０５：９９．９５）を白色固体として得た。

実施例１３：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造

工程ａ：

（下記に示す化合物ｖｉｉ）の製造

上記に示すスルタムｖｉを、（Y. Elemes and U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 6, p.537; W.Oppolzer, et.al., Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363）に記載のような公知の方法によって、対応する非置換スルタムおよびヨウ化プロピルを用いて製造する。

マグネチックスターラー棒およびＮ_２注入口を備える５００ｍＬの丸底フラスコに、ｖｉ（１７．３２ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２９ｍＬ）を入れた。得られる溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３１．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、５０．３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより１時間かけて添加する。得られる黄色溶液を、３０分間放置し、その後ＨＰＭＡ（５６ｍＬ）およびｎ−ＰｒＩ（１３．４ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加する。混合物を８時間かけて室温まで温める。混合物を−２０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加する。反応をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して６１．３ｇの粗油状物を得る。５００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーを２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、次いで富化画分を濃縮して２０．３５ｇの白色固体を得る。これをＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）から再結晶し、化合物ｖｉｉを白色結晶固体として得る。

工程ｂ：（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸（上記に示す化合物ｖｉｉｉ）の製造
化合物ｖｉｉ（１５．３９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）と合わせる。得られるエマルジョンを室温にて一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮して高粘性の油状物を得る。該油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３．０８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後濃縮してＴＨＦを除去し、その結果、濁った淡黄色エマルジョンを得る。該エマルジョンを水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する（３×５０ｍＬ）。水相をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、その後すばやく撹拌しながら０℃まで冷却し、ＣＢＺ−Ｃｌ（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下する。０℃にて１時間後、ＴＨＦを真空で除去し、残渣を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化する。これをＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して油状物を得る。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびヘプタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、種晶を加え、室温にて一晩撹拌した。固体をガラス板上に集め、ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて化合物ｖｉｉｉを得る。

工程ｃ：（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸の製造

下記に示す通り、表題化合物を工程ａのスルタム生成物の加水分解により製造し、公知の方法（例えば。W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley−Interscience, New York, 1999を参照のこと）により、得られた遊離アミノ酸をそのＣｂｚ誘導体に変換する。

工程ｄ：（Ｓ）−ベンジル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−２−ペンタｎ−２−イルカルバメートの製造

２０ｍＬのジクロロメタン中、１．０ｇの（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸（３．９７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃に維持しながら、３．０当量のＮ−メチルモルホリン（７００ｕＬ）、１．５当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８１ｍｇ）および１．５当量のＥＤＣＩ（１．１４ｇ）を添加する。反応混合物を０℃ないし室温にて一晩撹拌する。その後、反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１５−７５％）により精製して表題化合物を得る。

工程ｅ：（Ｓ）−ベンジル １−オキソ−２−ペンタン−２−イルカルバメートの製造

ＷＯ０２／１８３６９に記載の方法を用いて、工程ｄのＣｂｚ保護アミノ酸を、表題化合物に変換する。具体的には、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、１．０当量の（Ｓ）−ベンジル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−２−ペンタン−２−イルカルバメート（８１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、０℃に維持しながら（氷浴中）、１．７当量の水素化ホウ素リチウム（１．０Ｍ）（４．６７ｍＬ）をゆっくりと添加する。約１０分後、氷浴を取り除き、反応を１時間継続する。反応溶液を０℃にて５ｍＬのＫＨＳＯ_４溶液（１０％）の添加によりクエンチする。その後、溶液を１０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）の添加により希釈する。混合物を３０分間撹拌し、その後ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、ＨＣｌ（１Ｎ）溶液、水および塩水で洗浄する。その後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を蒸発させる。アルデヒドを次工程に用いる。

工程ｆ：ベンジル（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサン−３−イルカルバメートの製造

イソシアン化シクロプロピルを、下記に示すスキームに従って製造する。

具体的には、イソシアン化シクロプロピルを工程ｄのアルデヒド生成物とカップリングして、J. E. Semple et al., Org. Lett., 2000, 2(18), 2769; Lumma W., J. Org. Chem., 1981, 46, 3668に記載の通りに表題化合物を得る。

工程ｇ：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドの製造

工程ｅのＣｂｚ化合物の水素化分解を、水素の存在下、パラジウム炭素触媒を用いて行い表題化合物を得る。下記のスキームに、工程ｄ、ｅ、ｆおよびｇを示す。

工程ｈ：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造

表題化合物を、工程ｇのヒドロキシ−アミノアミド生成物から、例えば、ＥＤＣＩおよびＨＯＳｕのようなカップリング剤の存在下、適当な酸との凝縮により製造する。具体的には、２０ｍＬのＤＭＦ中、１．２当量の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１．５９ｇ）を含むフラスコ中に、２．５当量のジイソプロピルアミン（９８０ｕＬ）、１．２当量のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１１ｍｇ）および１．３当量のＥＤＣＩ（５５８ｍｇ）を添加する。室温にて１５分間撹拌後、１．０当量の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩（５００ｍｇ）を混合物に添加する。さらに２４時間後、反応混合物を４００ｍＬの酢酸エチル中に希釈する。混合物の有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中酢酸エチル７０−１００％）、表題化合物を得る。

工程ｉ：（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソ−ヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドの製造

表題化合物を、工程ｈの生成物を適当な酸化剤、例えばＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンまたはＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムで酸化することにより製造する。具体的には、４０ｍＬのジクロロメタン中、１．３１ｇの（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミドを含むフラスコ中に、室温にて、１．０６ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを添加する。２時間撹拌後、５０ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム（１Ｎ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。２相を分離させ、有機相を水で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル２０−１００％）により精製して表題化合物を得る。ジアステレオ異性体比を、順相キラルＨＰＬＣにより決定する。

下記のスキームは、工程ｇおよびｈの両方の反応を示す。

実施例１４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩の製造

工程１．還元（トランス−２−ヘキセン−１−オール）
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−ヘキシン−１−オール（１０ｇ、０．１ｍｏｌｅ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れる。得られる混合物を０±５℃まで冷却し、その後、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５％、３２ｍＬ、１．６当量）を、窒素雰囲気下、０℃ないし２０℃の間でゆっくりと添加する。得られる混合物を２５℃まで温め、５時間撹拌する。その後、反応混合物を−５±５℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（８．２ｇ、４当量）を０℃ないし１５℃の温度で滴下する。得られる混合物に、ＩＰＡＣ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れる。混合物を１０分間撹拌後、形成した白色固体をろ過する。ろ液から有機相を分離させ、水相をＩＰＡＣ（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、生成物、すなわち化合物２を得る。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いる。

工程２．工程：ＭｎＯ_２（トランス−２−ヘキセン−１−アール）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ、１５ｖｏｌ）中、２−ヘキセン−１−オール−３ｄ（１０ｇ、０．１ｍｏｌｅ）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、室温にて、活性化ＭｎＯ_２（８７ｇ、１０当量）を入れる。１時間激しく撹拌後、別のＭｎＯ_２（１６ｇ、２当量）を添加し、４時間振とうを継続する。反応溶液をセライト（登録商標）パッドを通してろ過する。溶媒を真空下（２５℃、１００ｍｍＨｇ）で除去して粗アルデヒド生成物（すなわち、化合物３）を得る。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いる。

工程３．酸化：ＮａＣｌＯ_２（トランス−２−ヘキセン酸）
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２−ヘキセン−１−アール−３ｄ（１０ｇ、０．１ｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ、９ｖｏｌ）、および２−メチル−２−ブテン（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）を入れる。得られる溶液に、新鮮に調製したＮａＣｌＯ_２（２７．４ｇ、３当量）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（６２．９ｇ、４当量）の水溶液（２００ｍＬ）を３０分かけて添加する。反応混合物を、室温にて２時間撹拌する。反応溶液を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を、反応物の色が無色になるまで添加した。撹拌を止め、有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｖｏｌ×３）。有機相を合わせ、真空下で全容量が３ｖｏｌになるまで濃縮する。得られる溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｖｏｌ×３）で抽出し、残った有機相を捨てる。合わせた水溶液を、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨが１．０になるまで酸性化した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する（３ｖｏｌ×５）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して生成物（すなわち、化合物４）を得る。

工程４．アミド化（（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルヘキセ−２−エンアミド）
機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコにＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、２−ヘキセン酸−３ｄ（１０ｇ、０．０９ｍｏｌｅ）、ＩＢＣＦ（１３ｇ、１．１当量）を入れる。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＮＭＭ（１３．２ｇ、１．５当量）を、温度を０ないし２０℃に制御しながら、ゆっくり添加した。その後、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。得られた溶液に、シクロプロピルアミン（５．９ｇ、１．２当量）を添加し、溶液を２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｖｏｌ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（３ｖｏｌ×２）、および塩水溶液（３ｖｏｌ）および水（３ｖｏｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を油状物として得る。粗生成物をヘプタン（５ｖｏｌ）で溶解し、撹拌しながら−７８℃まで冷却する。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて生成物（すなわち、化合物５）を得る。

工程５．エポキシ化（Ｎ−シクロプロピル−３−プロピルオキシラン−２−カルボキサミド）
Ｈ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピルヘキセ−２−エンアミド−３ｄ ５（１０ｇ、０．０６ｍｏｌｅ）、過酸化尿素（２５ｇ、４当量）、およびｐ−ＴｓＯＨ（１２．３ｇ、１当量）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）中トリフルオロ酢酸無水物（４０．９ｇ、３当量）を３０分かけて添加する。反応混合物を４０±５℃まで加熱し、３時間撹拌する。０℃まで冷却後、反応を６Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）をゆっくりと添加してクエンチし、３０分間撹拌する。有機相を分離させ、、塩水（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）で洗浄する。得られた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させてエポキシド生成物（すなわち、化合物６）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。

工程６．アジド形成（３−アジド−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中、エポキシド−３ｄ ６（１０ｇ、０．０６ｍｏｌｅ）および無水硫酸マグネシウム（１４．１ｇ、２．０当量）を含む、機械的スターラーおよび還流コンデンサーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（１５．３ｇ、４．０当量）を一度に添加する。得られる混合物を６５±５℃まで加熱し、５時間撹拌する。反応溶液を室温まで冷却し、ＩＰＡＣ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を添加し、１０分間撹拌する。混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、不可溶性塩を除去し、得られる透明溶液を３ｖｏｌまで濃縮する。得られる溶液に、ＩＰＡＣ（１７０ｍＬ、１７ｖｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。再び、溶液をセライト（登録商標）パッドを通してろ過して生成物アジド−３ｄ（すなわち、化合物７）をＩＰＡＣ溶液（約２００ｍＬ）として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。

工程７．水素化（ラセミ体形成（Racemic warhead））
前記工程で得られたＩＰＡＣ中、アジド−３ｄ（すなわち、化合物７）（２００ｍＬ、０．０５ｍｏｌｅ）を含む、機械的スターラーを備える５００ｍＬのオートクレーブ水素化反応器に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、水５０％、０．８ｇ）を入れる。溶液を窒素（１．０ａｔｍ）で満たし、３回放出し、その後水素（３．０ａｔｍ）で満たし、３回放出する。得られる溶液を水素（３ａｔｍ）で満たし、５時間撹拌する。水素ガスを放出後、溶液を５分間窒素でパージする。得られる溶液に、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ、３ｖｏｌ）を添加し、反応混合物を５０±５℃まで加熱する。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過して透明溶液を得る。生成物を、２０±５℃にて、残りの溶液が３ｖｏｌになるまで溶液を濃縮して単離する。固体をろ過により集め、洗浄し（ＩＰＡＣ、３ｖｏｌ）、乾燥させて生成物（すなわち、化合物８）を得る。

工程８．３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドの分割
Ｉ．塩形成
ＴＨＦ（１００ｍＬ、１０ｖ）中、ラセミ体３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド（１０ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）を含む、機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、デオキシコール酸（１５．７ｇ、０．７５当量）を入れる。反応混合物を６５±５℃まで加熱し、その温度で１時間撹拌する。得られる均一混合物を、１時間かけて２３±２℃まで冷却し、それを１時間同じ温度に維持した。沈殿した固体をろ過により集め、ＴＨＦ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて塩を得た。

機械的スターラーを備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、塩（前記工程で得られた）および２−プロパノール（６２ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れる。溶液を７５±５℃まで加熱し、ＩＰＡ（１２ｍＬ、３当量）中５ないし６Ｎ ＨＣｌ溶液を、激しく撹拌しながらゆっくり添加する。得られる溶液を同じ温度で１時間撹拌し、２３±２℃まで冷却する。反応混合物を同じ温度で１時間維持する。沈殿した固体をろ過により集め、２−プロパノール（３６ｍＬ、３ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩（エナンチオマー比＝０：１００）を得る。

他の態様
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。

Claims (10)

1. 式１：
   

   

   
   ［式中、
   カルボキシ基に対してαおよびβ位の炭素原子は、立体中心であり；
   Ｒ_１ は、プロピルであり；
   Ｒ’_１は、Ｈであり、；
   Ｒ’_２は、−ＮＨＲ_２であり；
   Ｒ_２は、シクロプロピルである。］
   で示される光学的に富化された化合物（式１の化合物が、５５％以上のエナンチオマー過剰率を有する。）の製造方法であって、
   ａ）式ｉ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ _１ 、Ｒ’ _１ およびＲ’ _２ は上記に定義のとおりである。］
   で示される不飽和化合物を酸化して、式ｉｉ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ _１ 、Ｒ’ _１ およびＲ’ _２ は上記に定義のとおりである。］
   で示される化合物を得る工程；
   ｂ）式ｉｉの化合物をアミノ化剤と反応させて、式１の化合物を得る工程；
   ｃ）式１の化合物のＬ−酒石酸塩またはデオキシコール酸塩を形成する工程；および
   ｄ）該塩を結晶化して５５％以上のエナンチオマー過剰率の化合物を得る工程
   を含む、方法。
2. 該アミノ化剤がアジド塩であり、中間体アジド化合物が水素化により還元される、請求項１記載の方法。
3. 該酸化剤がｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項１記載の方法。
4. 該酸化剤が、サマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、トリフェニルアルシンオキシド、Ｓ−（−）１，１’−ビ−２−ナフトール、および４Åモレキュラー・シーブの混合物である、請求項１記載の方法。
5. 該酸化剤が、トリフルオロ酢酸無水物の存在下での過酸化尿素である、請求項１記載の方法。
6. 式１の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドである、請求項１記載の方法。
7. 該有機酸がＬ−酒石酸である、請求項１記載の方法。
8. 該有機酸がデオキシコール酸である、請求項１記載の方法。
9. ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・Ｌ−酒石酸塩化合物。
10. ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド・デオキシコール酸塩化合物。