KR20080109028A - 입체 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 55％ 초과의 거울상이성질체 초과량 (ee)을 갖는 하기 화학식 1의 알파-아미노 베타-히드록시산의 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008071783794-PCT00054
식 중, 변수 R1, R'1 및 R2는 본원에 정의되어 있다.
알파-아미노 베타-히드록시산, 세린 프로테아제 억제제, 거울상이성질체 초과량, C형 간염

Description

입체 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING STERIC COMPOUNDS}
<교차 참조>
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 60/782,976 (2006년 3월 16일 출원) 및 미국 가출원 일련 번호 60/844,771 (2006년 9월 15일 출원)의 이점을 청구한다.
본 발명은 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제의 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 ("HCV")에 의한 감염은 관심을 가져야 하는 인간의 의학적 문제이다. HCV는 A형, B형 간염이 아닌 대부분의 경우에 대한 원인 물질로 인식되며, 전세계 인구의 3％로 혈청 유병률이 추정된다 (문헌 [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 17-24 (1999)]). 미국에서만 대략 4백만 명이 감염되어 있을 수 있다 (문헌 [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]; [M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp. 88-91 (1999)]).
HCV에 최초로 노출되었을 때, 감염된 개체의 약 20％에서만 임상학적 급성 간염이 발생하고, 나머지에서는 자발적으로 감염이 해소되는 것으로 보인다. 그러나, 거의 70％의 경우에, 바이러스는 수십년간 지속되는 만성 감염을 확립한다 (문헌 [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]; [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]). 장기화된 만성 감염은 재발을 초래할 수 있고, 간 염증을 점차 악화시키며, 이는 빈번하게 간경변 및 간세포 암종과 같은 보다 심각한 질환 상태를 유발한다 (문헌 [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)]; [I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]). 불행히도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 광범위하게 효과적인 치료법이 존재하지 않는다.
HCV 감염의 치료에 유용한 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제로서 기재된 화합물은 WO 02/18369에 개시되어 있다. 그 안에 또한 개시된 것은 상기 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체이다. 그러나, 상기 화합물의 경제적인 제조 방법에 대한 요구는 여전히 남아있다.
<발명의 개요>
본 발명은 55％ 이상의 거울상이성질체 초과량 (ee)을 갖는 하기 화학식 1의 알파-아미노 베타-히드록시산의 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
Figure 112008071783794-PCT00001
식 중, 변수 R1, R'1 및 R2는 본원에 정의되어 있다.
상기 방법은 불포화 아미드 또는 에스테르를 산화시켜 상응하는 에폭시드를 형성하는 단계, 적절한 아민화제에 의해 알파-히드록시, 베타-아미노산을 형성하는 단계 및 아미노-알콜 아미드를 분해하는 단계를 포함한다.
상기 방법 및 중간체는 특히 (2S,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드의 제조에 대한 것이다.
상기 방법 및 중간체는 하기 화학식 2의 프로테아제 억제제의 제조에 유용하다.
Figure 112008071783794-PCT00002
식 중, 변수 R3 및 R4는 본원에 정의되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 세린 프로테아제 억제제의 제조 방법 및 여기에 사용되는 중간체를 특징으로 한다.
Figure 112008071783794-PCT00003
I. 정의
본원에 사용된 용어 "55％ 이상의 거울상이성질체 초과량 (ee)"은 화학 물질 내에서 한 거울상이성질체가 다른 것보다 55％ 이상으로 존재하는 것을 의미한다. 거울상이성질체는 화학식 1 (
Figure 112008071783794-PCT00004
)에서의 아미노기가 결합된 탄소 중심 (별표로 나타냄) 또는 화학식 1에서의 히드록실기가 결합된 탄소 중심 (역시 별표로 나타냄), 또는 두 탄소 중심의 결과일 수 있다. 예를 들어, 카르보닐기로부터 번호를 매겨서, 화합물은 상기 두 탄소 중심에서 (2S,3S), (2S,3R), (2R,3R) 또는 (2R,3S)일 수 있다.
본원에 사용된, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 "유기 염기"에는 트리알킬아민, 예를 들어 디에틸이소프로필아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등, 및 헤테로아릴아민, 예를 들어 피리딘, 퀴놀린 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는 3차 유기 염기가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족"에는 알킬, 알케닐 및 알키닐이 포함된다.
본원에 사용된 "알킬"기는 1 내지 8개 (예를 들어, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헵틸 및 2-에틸헥실이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬기는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 (동일한 원자 또는 인접한 원자 상 2개의 알콕시기는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있음), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아실, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르바모일, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 옥소, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아랄킬카르보닐아미노와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"기는 2 내지 8개 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 같이, 알케닐기도 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 (동일한 원자 또는 인접한 원자 상 2개의 알콕시기는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있음), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아실, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르바모일, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 옥소, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아랄킬카르보닐아미노와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"기는 2 내지 8개 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알키닐기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예에는 프로파르길 및 부티닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알키닐기는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 (동일한 원자 또는 인접한 원자 상 2개의 알콕시기는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있음), 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아실, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르바모일, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 옥소, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐 아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아랄킬카르보닐아미노와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미노"기는 -NRxRy를 나타내며, 여기서 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고, 이들 각각은 본원에 정의되어 있으며 임의로 치환된다. 용어 "아미노"가 말단기가 아닌 경우에는 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노), -NRx-로 나타낸다. Rx는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된, 단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 "아릴"기는 페닐, 나프틸, 또는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 벤조융합된 기에는 1 또는 2개의 C4 -8 카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 플루오레닐이 포함된다. 아릴은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "아랄킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예컨대, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다. 아랄킬기의 예는 벤질이다. "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다. 본원에 사용된 "시클로지방족" 기에는 "시클로알킬"기 및 "시클로알케닐"기가 포함된다.
본원에 사용된 "시클로알킬"기는 3 내지 10개 (예를 들어, 5 내지 10개) 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노- 또는 비시클릭 (융합된 또는 가교된) 고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실 및 아다만틸이 포함된다. 본원에 사용된 "시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 3 내지 10개 (예를 들어, 4 내지 8개) 탄소 원자의 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알케닐기의 예에는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 비시클로[2.2.2]옥테닐 또는 비시클로[3.3.1]노네닐이 포함된다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 헤테로시클로지방족에는 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기가 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"기는 3 내지 10원의 모노- 또는 비시클릭 (융합된 또는 가교된) (예를 들어, 5 내지 10원의 모노- 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 나타내며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S이다. 헤테로시클로알킬기의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로-벤조푸릴, 옥타히드로-크로메닐, 옥타히드로-티오크로메닐, 옥타히드로-인돌릴, 옥타히드로-피린디닐, 데카히드로-퀴놀리닐, 옥타히드로-벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함된다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로이소퀴놀린과 같은 페닐 잔기와 융합할 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 비시클릭 (예를 들어, 5 내지 10원의 모노- 또는 비시클릭) 비-방향족 고리 구조를 나타내며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S이다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬 (예컨대, 벤즈이미다졸리디닐), (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 (동일한 원자 또는 인접한 원자 상 2개의 알콕시기는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있음), 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"기는 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 구조를 나타내며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자, 예를 들어 N, O 또는 S이고, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 구조 중 1개 이상의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기에는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 고리계가 포함된다. 예를 들어, 벤조융합된 기에는 1 또는 2개의 C4-8 헤테로시클릭 잔기와 융합된 페닐, 예를 들어 인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함된다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌 및 벤조[1,3]디옥솔이다. 헤테로아릴은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐), 술피닐 (예컨대, 알킬술피닐), 술파닐 (예컨대, 알킬술파닐), 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 본원에 사용된 "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "시클릭 잔기"에는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 포함되고, 이들 각각은 이미 정의되어 있다.
본원에 사용된 "아실"기는 포르밀기 또는 알킬-C(=O)-를 나타내며, 여기서 "알킬"은 이미 정의되어 있다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에 사용된 "카르바모일"기는 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 상기 정의되어 있고, Rz는 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬일 수 있다.
본원에 사용된 "카르복시" 및 "술포"기는 각각 -COOH 또는 -COORx 및 -SO3H 또는 -SO3Rx를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시"기는 알킬-O-기를 나타내며, 여기서 "알킬"은 이미 정의되어 있다.
본원에 사용된 "술폭시"기는 -O-SO-Rx 또는 -SO-O-Rx를 나타내며, 여기서 Rx는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "술포닐"기는 -S(O)2-Rx를 나타내며, 여기서 Rx는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 술피닐기는 -S(O)-Rx를 나타내며, 여기서 Rx는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "술파닐"기는 -S-Rx를 나타내며, 여기서 Rx는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬에는 -CF3기가 포함된다.
본원에 사용된 "술파모일"기는 -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx-S(O)2-Rz 구조를 나타내며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "술파미드"기는 -NRx-S(O)2-NRyRz 구조를 나타내며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된, 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용된 "카르보닐아미노"기는 -C(O)-NRx-, -NRx-C(O)- 및 -C(O)-N(Rx)2와 같은 아미도기를 나타낸다. 예를 들어, 알킬카르보닐아미노에는 알킬-C(O)-NRx- 및 알킬-NRx-C(O)-가 포함된다.
본원에 사용된 "우레아"기는 -NRx-CO-NRyRz 구조를 나타내고, "티오우레아"기는 -NRx-CS-NRyRz 구조를 나타낸다. Rx, Ry 및 Rz는 상기 정의되어 있다.
어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 호환적으로 사용된다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류에 의해 예시되거나, 앞서 일반적으로 설명된 것과 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 변수에는 알킬 및 아릴과 같은 특정 기가 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 변수에 대한 각각의 특정 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 기의 각각의 치환기는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 추가 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 1 내지 3개의 할로, 옥소, 시아노, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 오든 그렇지 않든 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정한 치환기의 라디칼로 대체된 것을 나타낸다. 구체적인 치환기는 상기 "정의"란 및 하기 화합물에 대한 설명 및 그의 실시예에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정한 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에는, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 같은 고리 치환기는 시클로알킬과 같은 또 다른 고리와 결합하여 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있는데, 예를 들어 2개의 고리가 1개의 공통 원자를 공유한다. 당업자라면 본 발명에 의해 계획된 치환기의 조합이 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 이루는 조합임을 인지할 것이다.
본원에 사용된 어구 "안정하거나 화학적으로 가능한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해서 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용을 가능하게 하는 조건에 적용시킬 경우에 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은, 1주일 이상 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 유지될 경우에 실질적으로 변형되지 않는 것이다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 융합 고리계" 또는 "비시클릭 고리계"는 2개의 원자를 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 임의의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 각각의 고리는 또한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리시클릭 융합 고리계" 또는 "트리시클릭 고리계"는 제3의 고리가 비시클릭 고리계와 2개 이상의 원자를 공유하도록 제3의 고리가 비시클릭 고리계에 융합된 비시클릭 고리계를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3개의 고리는 1개 이상의 공통 원자를 공유한다. 트리시클릭 고리계 내의 임의의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 각각의 고리는 또한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 지방족 기, 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭 기, 카르보시클릭 기, 및 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 1개 이상의 치환기를 함유한다. 치환기는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 바와 같은 본 발명의 방법의 반응 조건 하에서 안정한 것으로부터 선택된다. 치환기의 예에는 할로겐, -Q1, -OQ1, -OH, 보호된 OH (예컨대, 아실옥시), 페닐 (Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NHQ1, -N(Q1)2, -NHCOQ1, -NHCONHQ1, -NQ1CONHQ1, -NHCON(Q1)2, -NQ1CON(Q1)2, -NQ1COQ1, -NHCO2Q1, -NQ1CO2Q1, -CO2Q1, -COQ1, -CONHQ1, -CON(Q1)2, -S(O)2Q1, -SONH2, -S(O)Q1, -SO2NHQ1, -SO2N(Q1)2, -NHS(O)2Q1, -NQ1S(O)2Q1, =O, =S, =NNHQ1, =NN(Q1)2, =N-OQ1, =NNHCOQ1, =NNQ1COQ1, =NNHCO2Q1, =NNQ1CO2Q1, =NNHSO2Q1, =NNQ1SO2Q1 또는 =NQ1 (여기서, Q1은 임의로 치환된 지방족, 아릴 또는 아랄킬기임)이 포함된다.
본원에 사용된 헤테로시클릭 고리 상의 질소 원자는 임의로 치환될 수 있다. 질소 원자 상의 적합한 치환기에는 Q2, COQ2, S(O)2Q2 및 CO2Q2 (여기서, Q2는 지방족 기 또는 치환된 지방족 기임)가 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 상기 구조의 모든 입체화학 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 단일의 입체화학 이성질체가 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "실질적으로 순수한"은 화합물의 입체화학 순도가 90％ 초과인 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물의 입체화학 순도는 95％ 초과이다. 또한 보다 다른 실시양태에서, 화합물의 입체화학 순도는 99％ 이상이다.
용어 "선택적 결정화"는 이성질체의 혼합물을 함유한 용매로부터 실질적으로 순수한 이성질체를 결정화하는 것을 의미한다.
용어 "동적 결정화"는, 이성질체의 혼합물을 선택적으로 결정화할 이성질체로 이성질체화하는 조건 하에서, 이성질체의 혼합물을 함유한 용매로부터 실질적으로 순수한 이성질체를 결정화하는 것을 의미한다. 예를 들어, 거울상이성질체를 분해하는 경우에, 더 가용성인 거울상이성질체의 덜 가용성인 이성질체로의 이성질체화는, 덜 가용성인 거울상이성질체로의 결정화에 의해 이성질체들 간의 평형이 추진되기 때문에, 덜 가용성인 이성질체의 결정화를 초래한다. 동적 결정화의 구체적인 예에는 실질적으로 순수한 한 거울상이성질체를 선택적으로 결정화하는 조건 하에서의 용매 중 아노머 탄소의 에피머화가 포함될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자가 존재한다는 점만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다.
다양한 "보호기", "캡핑기" 또는 "아민 캡핑기"가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 아민 캡핑기 또는 보호기의 예에는 -Q7, -C(O)Q7, -C(O)OQ7, -SOQ7, -SO2Q7, -SO3Q7, -SO2N(Q7)2, -C(O)C(O)Q7, -C(O)C(O)OQ7, -C(O)CH2C(O)Q7, -C(O)N(Q7)2, -(CH2)0-2NHC(O)Q7, -C(=NH)N(Q7)2, -C(O)N(OQ7)Q7, -C(=NOQ7)Q7, -P(O)(Q7)2 및 -P(O)(OQ7)2 (여기서, Q7은 수소, 임의로 치환된 지방족 기, 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기임)가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, Q7은 C1 -12 지방족, C3 -10 시클로지방족, (C3 -10 시클로지방족)-C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, (C6 -10 아릴)-(C1 -12 지방족)-, C3 -10 헤테로시클릴, (C6 -10 헤테로시클릴)-C1 -12 지방족, C5 -10 헤테로아릴 또는 (C5-10 헤테로아릴)-(C1 -12 지방족)-이다.
본원에 사용된 용어 "루이스산"은 전자 쌍을 공유하거나 수용할 수 있는 잔기를 나타낸다. 루이스산의 예에는 BF3-에테레이트 및 금속 할라이드, 알콕시드, 및 혼합 할라이드/알콕시드 (예를 들어, Al(O-알킬)2Cl, Al(O-알킬)Cl2)가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 금속은 알루미늄, 티타늄, 지르코늄, 마그네슘, 구리, 아연, 철, 주석, 붕소, 이테르븀, 란탄 및 사마륨일 수 있다.
EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드이다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이다. HOSuc는 N-히드록시숙신이미드이다. THF는 테트라히드로푸란이다. TFA는 트리플루오로아세트산이다. DCM은 디클로로메탄이다. DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다. DMF는 디메틸포름아미드이다. TFA는 트리플루오로아세트산이다. CBZ는 벤질옥시카르보닐이다. 1H NMR은 양성자 핵 자기 공명이다. TLC는 박층 크로마토그래피이다. TEMPO는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시 유리 라디칼이다.
II . 제조 방법 및 중간체
일반적으로, 본 발명은 입체 특이적 화합물의 제조 방법 및 여기에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
구체적으로, 본원에 기재된 방법 및 중간체는 하기 화학식 2의 HCV 프로테아제 억제제의 제조에 유용하다.
<화학식 2>
Figure 112008071783794-PCT00005
식 중,
R3은 RW- 또는 P4-L3-P3-L2-P2-이고;
R4는 -NH-CR1R'1-CH(OH)C(O)-NHR2이고;
각각의 W는 독립적으로 결합, -NR4, -O- 또는 -S-이고;
각각의 P2, P3 및 P4는 독립적으로 결합, H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬술파닐, 임의로 치환된 아랄콕시, 임의로 치환된 아랄킬술파닐, 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬 아미노, 임의로 치환된 모노- 또는 디아릴아미노 또는 임의로 치환된 모노- 또는 디헤테로아릴아미노이되, 단,
L2가 부재하고 P3이 H인 경우에, L3 및 P4는 부재하고;
P2가 말단기가 아닌 경우에, P2는 화학식 3의 중심 구조에 결합하고, P2는 또한 L2가 존재하면 L2에 결합하고 L2가 부재하면 P3에 결합하고;
P3이 말단기가 아닌 경우에, P3은 L2가 존재하면 L2에 결합하고 L2가 부재하면 P2에 결합하고, P3은 또한 L3이 존재하면 L3에 결합하고 L3이 부재하면 P4에 결합하고;
각각의 L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -C(O)- 또는 -SO2-이고;
각각의 R1 및 R'1은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아랄킬이거나, 각각의 R1 및 R'1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3 내지 7원의 임의로 치환된 시클로지방족 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서 R3은 P2-이고, 이것은 하기 구조로 표현된다.
Figure 112008071783794-PCT00006
식 중,
각각의 T는 독립적으로 결합, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아랄킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나,
R5 및 인접한 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로고리 또는 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로고리를 형성하며, 여기서 각각의 헤테로고리는 -O-, -S- 또는 -NR4-로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 각각의 R7은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 P3-L2-P2이고, 이것은 하기 구조로 표현된다.
Figure 112008071783794-PCT00007
일부 실시양태에서, R3은 P4-L3-P3-L2-P2이고, 이것은 하기 구조로 표현된다.
Figure 112008071783794-PCT00008
식 중,
각각의 T는 독립적으로 결합, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아랄킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아랄킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나,
R5 및 인접한 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로고리 또는 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로고리를 형성하며, 여기서 각각의 헤테로고리는 -O-, -S- 또는 -NR4-로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고; 각각의 R7은 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R7 및 인접한 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로고리, 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 아릴, 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로고리 또는 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 아릴을 형성하며, 여기서 각각의 헤테로고리 또는 아릴 고리는 -O-, -S- 또는 -NR4-로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R8 및 인접한 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로고리, 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로고리 또는 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 각각의 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리는 -O-, -S- 또는 -NR4-로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R8 및 R은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로고리, 5 내지 7원의 임의로 치환된 모노시클릭 아릴, 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 헤테로고리 또는 6 내지 12원의 임의로 치환된 비시클릭 아릴을 형성하며, 여기서 각각의 헤테로고리 또는 아릴 고리는 -O-, -S- 또는 -NR4-로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, R7 및 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 8 내지 14원의 임의로 치환된 비시클릭 융합 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 융합 고리계는 임의로 치환된 페닐과 임의로 추가 융합하여 임의로 치환된 10 내지 16원의 트리시클릭 융합 고리계를 형성한다.
화학식 2의 HCV 프로테아제 억제제의 예는 하기 나타낸 화학식 3의 화합물이다.
<화학식 3>
Figure 112008071783794-PCT00009
한 측면에서, 본 발명은 프로테아제 억제제를 제조하는 데 유용한, 하기 화학식 1의 α-히드록시-β-아미노산 유도체의 제조 방법 및 이를 위한 중간체를 제공하며, 여기서 화학식 1의 아미노-알콜 아미드는 55％ 초과의 거울상이성질체 초과량 (ee)을 갖는다 (ee의 정의에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1992, p. 125] 참조).
<화학식 1>
Figure 112008071783794-PCT00010
식 중,
R1 및 R'1은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이고, R2는 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 개략적으로 나타낸 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체를 제공한다.
Figure 112008071783794-PCT00011
반응식 I에 있어서, R1 및 R'1은 이미 기재되어 있고; R'2는 -NHR2 또는 -OE이며, 여기서 R2는 이미 기재되어 있고, E는 C1-C5 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다. 불포화 화합물 i은 공지된 방법, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물, 옥손(Oxone)® (KHSO5, 칼륨 퍼옥소모노술페이트) 또는 예를 들어 tert-부틸 히드로퍼옥시드와 같은 유기 과산화물의 존재 하에서의, 예를 들어 메타-클로로과벤조산 또는 과아세트산과 같은 과산 (예를 들어, 문헌 [R. S. Porto, M. L. A. A. Vasconcellos, E. Ventura, F. Coelho, Synthesis, 2005, 2297-2306] 참조), 과산화수소 (예를 들어, 문헌 [Dorothee Felix, Claude Wintner, and A. Eschenmoser, Organic Synthesis, Collective Volume 6, p. 679] 참조), 우레아-과산화수소 (우레아 히드로퍼옥시드로도 지칭됨)에 의한 산화를 사용하여, 에폭시드 ii로 전환된다 (단계 a). 별법으로, 에폭시드 ii는 글리시딕 에스테르 축합 (예를 들어, 문헌 [M. Ballester, Chem. Revs. 55, 283-300 (1955)]; [D. M. Burness, Organic Synthesis, Collective Volume 4, p. 649] 참조)을 사용함으로써 수득할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 에폭시화는 광학적으로 농축된 에폭시드를 제공하기 위 해 수행될 수도 있다 (예를 들어, 문헌 [H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8962-8963]; [M. Marigo, J. Franzen, T. B. Poulsen, W. Zhuang, K. A. Jorgensen, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 6284-6289]; [M. Shibisaki, et.al., U.S. Pat. No. 6,833,442 (BINOL Ars complex)]; [R. Kino, K. Daikai, T. Kawanami, H. Furuno, J. Inanaga, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 1822-1824]; [Y. Shi, U.S. Pat. No. 6,348,608 (OXONE, EDTA, optically active ketone)] 참조).
에폭시화 단계는 에스테르 (R'2 = -OE) 또는 아미드 (R'2 = -NHR2) 상에서 수행할 수 있다. 에폭시화 단계를 에스테르 상에서 수행하는 경우에는, 에스테르를 그 후에 아미드로 전환시킨다. 본 발명의 범위 내에서, 아미드의 형성은 공지된 방법 및 적절한 경우의 보호기를 사용하여 상기 방법 중 임의의 단계에서 수행할 수 있다.
에폭시드 ii와 적합한 아민화제의 반응 (단계 b)은 아미노 알콜 3을 제공한다. 적합한 아민화제는 아미노 화합물 iii으로 전환될 수 있는 것이다. 적합한 아민화제의 예에는 아지드, 프탈이미드 및 임의로 치환된 벤질 아민이 포함된다.
단계 c에서, 화학식 iii의 아미노 알콜의 혼합물은 분해되어 화학식 iv의 광학 활성 화합물을 제공한다. 혼합물 iii을 분해하는 적합한 방법에는, 예를 들어 적합한 광학 활성 유기산과의 염 형성이 포함된다. 적합한 광학 활성 유기산에는 타르타르산, 말산, 디이소프로필리덴굴론산 및 데옥시콜린산이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 i의 R'2는 -NHR2이다.
한 실시양태에서, i의 에폭시화는, 예를 들어 수산화나트륨 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재 하에서 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 에폭시화는 칼륨 모노퍼술페이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 임의적 광학 활성 케톤을 사용하여 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 iii의 아미노-알콜은 트랜스 배열을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 iv의 화합물은 2(S), 3(S) 배열을 갖는다.
한 실시양태에서, 아미노 알콜 iii을 얻기 위한 ii의 아민화는 ii와 나트륨 아지드의 반응에 이은, 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 수소에 의한 중간체 아지드의 환원에 의해 수행된다.
또 다른 실시양태에서, iii의 iv로의 분해는 광학 활성 산과의 염 형성 및 이렇게 수득된 염의 결정화에 의해 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 광학 활성 유기산은 타르타르산이다.
추가 실시양태에서, 광학 활성 유기산은 데옥시콜린산이다.
한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R'1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 iii의 아미노-히드록시 화합물은 전체내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,020,518, 6,087,530 및 6,639,094에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 반응식 II에 예시된 바와 같이, 본 발명은 화학식 3의 화합물의 제조 방법 및 이를 위한 중간체를 제공한다.
Figure 112008071783794-PCT00012
반응식 II에서는, 커플링제의 존재 하에, 화학식 1a의 비시클릭 아미노에스 테르를 화학식 5 (식 중, Z는 R1 보호기를 제거하기 위해 사용된 것과는 상이한 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거될 수 있는 아민 보호기임)의 보호된 아미노산과 반응시켜, 화학식 6의 아미드-에스테르를 얻는다. 보호기 Z를 화학식 6의 아미드-에스테르로부터 제거하여, 화학식 7의 아민-에스테르 화합물을 얻는다.
커플링제의 존재 하에, 화학식 7의 아미노 화합물과 보호된 아미노산 8을 반응시켜, 화학식 9의 트리펩티드를 얻는다.
화학식 9의 트리펩티드에서 보호기 Z를 제거하여, 화학식 10의 유리된 아미노-트리펩티드를 제공한다.
커플링제의 존재 하에, 화학식 10의 아미노-트리펩티드와 피라진-2-카르복실산을 반응시켜, 화학식 11의 아미드-트리펩티드 에스테르를 수득한다.
화학식 11의 아미드-트리펩티드 에스테르의 에스테르를 가수분해하여, 화학식 12의 아미드-트리펩티드 산을 제공한다.
커플링제의 존재 하에, 화학식 12의 아미드-트리펩티드 산을 화학식 20의 아미노-히드록시 아미드와 반응시켜, 화학식 13의 히드록시-펩티드를 얻는다.
최종 단계에서, 화학식 12의 히드록시기를 산화시켜, 화학식 3의 화합물을 얻는다.
본원에 기재된 바와 같이 수득한 임의의 중간체는 반응 혼합물로부터 단리하거나 단리하지 않고 사용할 수 있다. 목적한 프로테아제 억제제는 적절한 P2, P2-P3 또는 P2-P3-P4 잔기를 부착함으로써 유도할 수 있다. 아민과 이러한 잔기의 커플 링은, 표준 아미드 결합-형성 또는 커플링 조건 하에, 상응하는 카르복실산 또는 그의 반응성 등가물을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적인 커플링 반응은 적합한 용매, 약 0.01 내지 1O M, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0 M 범위의 농도인 아민, 필요한 카르복실산, 염기 및 펩티드 커플링제를 포함한다.
아민을 단리 없이 사용하는 경우에는, 아민의 제조에 사용된 반응 혼합물의 용매 또는 상이한 용매 중에서, 동일계 내 커플링을 수행할 수 있다. 상기 반응 혼합물에, 필요한 카르복실산을 첨가하고, 반응을 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 유지시킬 수 있다. 그 다음, 염기 및 펩티드 커플링제를 혼합물에 첨가하고, 이것을 약 0 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 유지시킨다. 염기는 전형적으로는 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, DBU, DBN, N-메틸이미다졸, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 사용된 염기의 양은 일반적으로 아민의 당량당 약 20 당량 이하, 바람직하게는 염기 약 3 당량 이상이다. 펩티드 커플링제의 예에는 DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DIC (디이소프로필카르보디이미드), 디-p-톨루일카르보디이미드, BDP (1-벤조트리아졸 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카르보디이미드), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드), 플루오르화시아눌, 염화시아눌, TFFH (테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트), DPPA (디페닐포스포르아지데이트), BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트 라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TSTU (O-(N-숙신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), HATU (N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드), PyBOP ((1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포스페이트), BrOP (브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온), PyBrOP (브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)가 포함된다. EDC, HOAT, BOP-Cl 및 PyBrOP가 바람직한 펩티드 커플링제이다. 펩티드 커플링제의 양은 약 1.0 내지 약 10.0 당량의 범위이다. 아미드 결합-형성 반응에 사용될 수 있는 임의적 시약에는 약 1.0 내지 약 10.0 당량 범위의 양인 DMAP (4-디메틸아미노피리딘) 또는 활성 에스테르 시약, 예컨대 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), HOAT (히드록시아자벤조트리아졸), HOSu (히드록시숙신이미드), HONB (엔도-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드)가 포함된다.
별법으로는, 아민을 반응 당량의 R1 카르복실산, 예컨대 P2-, P3-P2- 또는 P4-P3-P2-C(=O)X1 (여기서, -C(=O)X1은 커플링 반응에서 COOH보다 반응성인 기임)로 처리할 수 있다. -C(=O)X1기의 예에는 X1이 Cl, F, OC(=O)R (R = 지방족 또는 아릴), -SH, -SR, -SAr 또는 -SeAr인 기가 포함된다. 본원에 사용된 산 및 아민 보호기는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene ＆ P.G.M Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1999)] 및 상기 문헌의 최신판 참조).
프로테아제 억제제의 P3-P2- 부분으로 사용될 수 있는 다수의 화학 기가 공지되어 있다. 이러한 P3-P2-기의 예는, 전체내용이 또한 본원에 참조로 포함되는 미국 출원 번호 60/709,964에 포함되어 있다.
당업계에 익히 공지된 다른 방법들이 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위해, 그리고 본 발명의 화합물의 제조하기 위해서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체내용이 또한 본원에 참조로 포함되는 WO 07/022459 A2를 참조한다.
하기 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것으로 해석해서는 안 된다.
실시예 1: 3- 프로필옥시란 -2- 카르복실산 .
Figure 112008071783794-PCT00013
오버헤드 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, 트랜스-2-헥센산 (69.8 g, 611 mmol), 물 (420 mL) 및 아세톤 (420 mL)을 충전하였다. 그 다음, 반응 온도를 25±5℃로 유지시키면서, 중탄산나트륨 (NaHCO3, 224 g, 2.66 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 일단 중탄산나트륨이 모두 첨가되었으면, 4 x 10-4 M 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 데히드레이트 (Na2EDTA; 1.32 L) 중 옥손® (454 g, 738 mmol)의 용액을 첨가 깔때기에 충전하고, 반응 온도는 25±5℃로, pH는 9.5 내지 7.5로 유지시키면서, 90분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, HPLC 분석에 의해 (E)-헥스-2-엔산이 존재하지 않음을 관찰하였다. 혼합물을 0±5℃로 냉각시키고, 6 N HCl (515 mL, 2.8 mol)에 의해 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (EtOAc; 3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (60.4 g, 76％)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008071783794-PCT00014
실시예 2: N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -2- 카르복스아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00015
오버헤드 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, 실시예 1의 산 (20.0 g, 154 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 (IPAc; 200 mL)를 충전한 다음, 0±5℃로 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린 (NMM, 154 mL, 17 mL)을 첨가 깔때기에 충전한 다음, 온도를 0±5℃로 유지시키면서 첨가하였다. 일 단 첨가가 완료되면, 첨가 깔때기를 IPAc (10 mL)로 세척한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (IBCF, 137 mmol, 19.5 mL)를 충전하고, 온도를 0±5℃로 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0±5℃에서 90분 동안 교반한 후, 온도를 0±5℃로 유지시키면서, IPAc (80 mL) 중 시클로프로필아민 (154 mmol, 10.7)의 용액을 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응물을 25±5℃로 가온하고, 18시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨 (231 mL, 1.0 N)을 첨가하고, 2상 혼합물을 30분 동안 강력하게 교반한 다음, 층을 분리하였다. 그 다음, 유기상을 HCl (231 mL, 1.0 N)로 세척하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (19.5 g, 75％)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008071783794-PCT00016
실시예 3: N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -2- 카르복스아미드의 별법적 제조.
Figure 112008071783794-PCT00017
교반 막대, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, 실시예 1의 산 (5.0 g, 38 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI; 8.1 g, 42 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt; 5.7 g, 42 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 50 mL)를 충전한 다음, 0±5℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기에 NMM (5.9 mL, 54 mmol)을 충전한 다음, 온도를 0±5℃로 유지시키면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동 안 교반한 다음, 시클로프로필아민 (2.9 mL, 42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간에 걸쳐 25±5℃로 가온시켰다. 염산 (50 mL, 1.0 N) 및 IPAc (50 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 내용물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리한 다음, 유기층을 HCl (50 mL, 1.0 N), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 연속 세척하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜, 표제 아미드 (3.2 g, 50％)를 오렌지색 오일로서 제공하였다.
실시예 4. 트랜스-N- 시클로프로필 -2- 헥센아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00018
오버헤드 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, (E)-헥스-2-엔산 (89.8 g, 787 mmol), EDCI (158.3 g, 826 mmol), HOBt (112.0 g, 826 mmol) 및 IPAc (890 mL)를 충전한 다음, 0±5℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기에 NMM (99.1 mL, 1.6 mol)을 충전한 다음, 온도를 0±5℃로 유지시키면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 시클로프로필아민 (60.0 mL, 866 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간에 걸쳐 25±5℃로 가온시켰다. 염산 (500 mL, 1.0 N)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 세척하고, 혼합물을 30분 동안 강력하게 교반한 다음, 30분 동안 가라앉히고, 층을 분리하고 세척 절차를 반복하였다. 수산화나트륨 (500 mL, 1.0 N)을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 강력하게 교반한 다음, 30분 동안 가라앉히고, 층을 분리하고 염기 세척 절차를 반복하였다. 물 (500 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 강력하게 교반한 다음, 30분 동안 가라앉히고, 층을 분리하고 세척 절차를 반복하였다. 합한 유기상을 감압 하에 원래 부피의 1/3로 농축시킨 다음, IPAc (600 mL)를 첨가하고, 백색 침전물이 형성되는 경우에 이것을 2회 반복하였다. 그 다음, 슬러리를 대기압 하에 원래 부피의 2/3로 농축시킨 다음, 50±5℃로 냉각시켰다. 반응물을 -5±5℃로 냉각시키면서 N-헵탄 (890 mL)을 서서히 첨가하고, 이 온도에서 4시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 냉 n-헵탄 (2 x 250 mL)으로 세척하고, 건조시켜, 표제 아미드 (82.4 g, 68％)를 미세한 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008071783794-PCT00019
실시예 5: N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -1- 카르복스아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00020
오버헤드 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, tert-부틸 과산화수소 (TBHP; 95 mL, 5.5 M, 522 mmol) 및 테트라히드로푸란 (THF; 200 mL)을 충전하였다. 반응물을 -20±5℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (n-BuLi; 235 mL, 2.5 M, 587 mmol)을 첨가 깔때기에 충전하고, 반응 온도를 -5±5℃ 이하로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응물을 0±5℃로 가온하고, 온도를 0±5℃로 유지시키면서, THF (20 mL) 중 실시예 4의 아미드 (19.80 g, 130 mmol)를 첨가한 후, 온도를 25±5℃로 증가시키고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그 후, IPAc (200 mL) 및 포화 수성 히드로아황산나트륨 (200 mL)을 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 IPAc (2회, 각각 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (21.87 g, 99％)을 제공하였다.
실시예 6: N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -1- 카르복스아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00021
교반 막대, 온도계 및 첨가 깔때기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하에 둔 다음, 사마륨 (III) 이소프로폭시드 (Sm(O-i-Pr)3, 430 mg, 1.3 mmol), 트리페닐 아르신 옥시드 (Ph3As=O; 420 mg, 1.3 mmol), S-(-)1,1'-비-2-나프톨 ((S)-BINOL), 370 mg, 1.3 mmol), 4 Å 분자체 (13 g) 및 THF (20 mL)를 충전한 다음, 30분 동안 25±5℃에서 교반하였다. 그 다음, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (2.8 mL, 5.5 M, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25±5℃에서 교반한 다음, THF (2.0 mL) 중 실시예 4의 아미드 (2.0 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 14시간 동안 교반 후, 반응은 HPLC에 의해 측정 시 95％ 완료에 도달하였다.
실시예 7: N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -1- 카르복스아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00022
0℃에서, CH2Cl2 (100 mL, 10 vol) 중 (E)-N-시클로프로필헥스-2-엔아미드 (10.0 g, 65.3 mmol) 및 우레아 과산화수소 (UHP) (25.0 g, 4.0 eq.)를 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 트리플루오로아세트산 무수물 (41.1 g, 27.2 mL, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35±5℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 추가 분취량의 트리플루오로아세트산 무수물 (13.7 g, 9.0 mL, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 35±5℃로 가열하고, 추가 3시간 동안 교반하였다.
그 다음, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (5 vol)를 서서히 첨가하고 30분 동안 교반함으로써 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (50 mL, 5 vol)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물인 N-시클로프로필-3-프로필옥시란-2-카르복스아미드 10.0 g (90％)을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8: 3- 아지도 -N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00023
오버헤드 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 플라스크를 질소 대기 하 에 둔 다음, 실시예 5의 에폭시드 (20.0 g, 118 mmol), 나트륨 아지드 (NaN3; 31.O g, 473 mmol), 황산마그네슘 (MgSO4; 14.0 g, 118 mmol) 및 메탄올 (MeOH; 200 mL)을 충전하였다. 혼합물을 65±5℃로 2시간 동안 가열한 다음, 25±5℃로 냉각시키고, 셀라이트 545의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 진한 오일을 얻고, 이것을 IPAc (250 mL)에 녹인 다음, 물 (3 x 250 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (15.1 g, 60％)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008071783794-PCT00024
실시예 9: 3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 .
Figure 112008071783794-PCT00025
실시예 7의 아지드 (15.1 g, 71.3 mmol), Pd/C (1.5 g, 5 wt％, 50％ 습윤) 및 MeOH (150 mL)를 압력 용기에 충전한 다음, 질소 가스로 5분 동안 정화시켰다. 용기를 밀봉하고, 질소 가스에 의해 1 bar로 가압한 다음, 3회 방출하였다. 수소 가스로 동일하게 반복하였다. 세 번째 수소 정화 후, 용기에 수소 3 bar를 충전하였다. 교반을 시작하고, 온도를 25±5℃로 유지시켰다. 반응물을 이 방식으로 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 545의 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여, 조 아미노-알콜 (8.48 g)을 황색 오일로서 제공하였다. 이 물질에 아세토니트릴 (ACN; 150 mL)을 첨가하고, 반응물을 가열 환류시켜, 고체를 모두 용해시켰다. 그 다음, 혼합물을 25±5℃로 냉각시키고, 백색 바늘 형태를 수집하여 냉 ACN으로 세척하고, 건조시켜, 정제된 아미노-알콜 (4.87 g)을 제공하였다.
Figure 112008071783794-PCT00026
실시예 10: 3-아미노-N- 시클로프로필 -1- 히드록시헥산아미드 , L-타르타르산 염.
Figure 112008071783794-PCT00027
MeOH (1 mL) 중 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 (100 mg, 0.53 mmol)의 라세미 혼합물에, MeOH (20 μL) 중 L-타르타르산 (39.7 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0±5℃로 냉각시켰다. 0±5℃에서 48시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 수집하여 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 키랄 HPLC 분석 및 키랄 아미노-알콜 히드로클로라이드 염의 참 시료와의 비교는, 62 ee％를 갖는 표제 화합물이 수득되었음을 나타내었다.
실시예 11: 3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 , 데옥시콜린산 염.
Figure 112008071783794-PCT00028
THF (100 mL) 중 라세미 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 (10.0 g, 53.69 mmol)를 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 데옥시콜린산 (15.8 g, 40.27 mmol, 0.75 eq.)을 충전하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 65±5℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 균질 혼합물을 22 내지 25℃의 온도로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 이것을 동일한 온도 범위에서 4시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, THF (10 mL)로 세척하고, 하룻밤 동안 건조시켜, 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드의 데옥시콜린산 염 12.2 g (41％, 거울상이성질체 비율 (ER)= 3:97)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12: 3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 , 염산 염 .
Figure 112008071783794-PCT00029
2-프로판올 (62 mL) 중 실시예 11에서 수득한 데옥시콜린산 염의 혼합물을 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 교반하면서 이소프로필 알콜 (66 mL, 3 eq.) 중 5 내지 6 N HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 75±5℃에서 1시간 동안 가열하고, 22 내지 25℃의 온도로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 이것을 동일한 온도 범위에서 2시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 2-프로판올 (12 mL, 1 vol)로 세척하고, 하룻밤 동안 건조시켜, 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 염산 염 7.2 g (75％, 거울상이성질체 비율 (ER) = 0.05:99.95)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13. (1S,3 aR ,6 aS )-2-((S)-2-((S)-2- 시클로헥실 -2-(피라진-2- 카르복스아미 도 ) 아세트아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-N-((S)-1-( 시클로프로필아미노 )-1,2-디 옥소 - 헥산 -3-일) 옥타히드로시클로펜타 [c]피롤-1- 카르복스아미드 의 제조.
Figure 112008071783794-PCT00030
단계 a:
Figure 112008071783794-PCT00031
(이하에 나타낸 화합물 vii )의 제조
상기 vi에 나타낸 술탐은 상응하는 비치환 술탐 및 프로필 요오다이드를 사용하여, 문헌 [Y. Elemes and U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 6, p.537]; [W. Oppolzer, et. al., Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363]에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008071783794-PCT00032
자기 교반 막대 및 N2 입구가 장치된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, vi (17.32 g, 45.8 mmol) 및 THF (229 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 31.5 mL, 50.3 mmol)을 시린지 펌프를 통해 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 30분 동안 숙성시킨 다음, HPMA의 용액 (56 mL) 및 n-PrI (13.4 mL, 137 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 8시간에 걸쳐 가온시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, H2O (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 EtOAc (400 mL)로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 오일 61.3 g을 제공하였다. 2:1 헵탄/EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 500 g 상에서 크로마토그래피한 데 이어, 진한 부분을 농축시켜, 백색 고체 20.35 g을 얻었다. 이것을 EtOH (210 mL)로부터 재결정시켜, 화합물 vii을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
단계 b: (S)-2-( 벤질옥시카르보닐아미노 )- 펜탄산 (상기 나타낸 화합물 viii)의 제조
화합물 vii (15.39 g, 32.1 mmol)을 THF (100 mL) 및 1 N HCl (50 mL)과 배합하였다. 생성된 에멀젼을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 진공 하에 농축시켜, 진한 오일을 제공하였다. 오일을 THF (100 mL)에 용해시키고, 물 (25 mL) 및 LiOH (3.08 g, 128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음, 농축시켜 THF를 제거함으로써, 탁한 담황색 에멀젼을 생성시켰다. 에멀젼을 물 (25 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성상을 THF (200 mL)로 희석한 다음, 급속 교반하면서 0℃로 냉각시키고, CBZ-Cl (7.6 mL, 54 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, THF를 진공 중에 제거하고, 1 N HCl 50 mL를 첨가함으로써 잔류물을 산성화시켰다. 이것을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오일을 제공 하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 헵탄 (150 mL)에 용해시키고, 시딩하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 프릿 상에 수집하고, 헵탄 (30 mL)으로 헹구고, 풍건시켜, 화합물 viii을 얻었다.
단계 c: (S)-2-( 벤질옥시카르보닐아미노 )- 펜탄산의 제조
Figure 112008071783794-PCT00033
하기에 나타낸 바와 같이, 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999] 참조)에 의해서, 단계 a의 술탐 생성물의 가수분해 및 생성된 유리 아미노산의 그의 Cbz 유도체로의 전환에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008071783794-PCT00034
단계 d: (S)-벤질 1-( 메톡시(메틸)아미노 )-1-옥소-2-펜탄-2- 일카르바메이트의 제조
Figure 112008071783794-PCT00035
0℃로 유지시킨 디클로로메탄 20 mL 중 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-펜탄산 1.0 g (3.97 mmol)을 함유한 플라스크에, 3.0 eq.의 N- 메틸모르폴린 (700 μL), 1.5 eq.의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (581 mg) 및 1.5 eq.의 EDCI (1.14 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0℃ 내지 실온에서 교반 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 희석시키고, HCl (1 N) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 15-75％)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 e: (S)-벤질 1-옥소-2-펜탄-2- 일카르바메이트의 제조
Figure 112008071783794-PCT00036
WO 02/18369에 기재된 절차를 사용하여, 단계 d의 Cbz-보호된 아미노산을 표제 화합물로 전환시켰다. 구체적으로는, (얼음조 내에서) 0℃로 유지시킨 건조 THF 10 mL 중 1.0 eq.의 (S)-벤질 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소-2-펜탄-2-일카르바메이트 (810 mg, 2.75 mmol)를 함유한 플라스크에, 1.7 eq.의 리튬 보로히드라이드의 용액 (1.0 M) (4.67 mL)을 서서히 첨가하였다. 약 10분 후, 얼음조를 제거하고, 1시간 동안 반응을 지속시켰다. 0℃에서 KHSO4의 용액 (10％) 5 mL를 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 그 다음, HCl (1 N) 10 mL를 첨가함으로써 용액을 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, HCl (1 N)의 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 알데히드를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 f: (3S)-1-( 시클로프로필아미노 )-2-히드록시-1-옥소- 헥산 -3- 일카르바메이트의 제조
Figure 112008071783794-PCT00037
시클로프로필 이소시아나이드를 하기에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112008071783794-PCT00038
구체적으로는, 문헌 [J. E. Semple et al., Org. Lett., 2000, 2(18), 2769]; [Lumma W., J. Org. Chem., 1981, 46, 3668]에 기재된 바와 같이, 시클로프로필 이소니트릴을 단계 d의 알데히드 생성물과 커플링시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 g: (3S)-3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드의 제조
Figure 112008071783794-PCT00039
수소의 존재 하에 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하여 단계 e의 Cbz 화합물의 가수분해를 달성함으로써 표제 화합물을 얻었다. 하기 반응식에 나타낸 것은 단계 d, e, f 및 g이다.
Figure 112008071783794-PCT00040
단계 h: (1S,3 aR ,6 aS )-2-((S)-2-((S)-2- 시클로헥실 -2-(피라진-2- 카르복스아미도 ) 아세트아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-N-((3S)-1-( 시클로프로필아미노 )-2-히드록시-1- 옥소헥산 -3-일) 옥타히드로시클로펜타 [c]피롤-1- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008071783794-PCT00041
예를 들어 EDCI 및 HOSu와 같은 커플링제의 존재 하에 적절한 산에 의해 축합함으로써, 단계 g의 히드록시-아미노 아미드 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 구체적으로는, DMF 20 mL 중 1.2 eq.의 (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-시클로헥실-2-(피라진-2-카르복스아미도)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복실산 (1.59 g)을 함유한 플라스크에, 2.5 eq.의 디이소프로필아민 (980 μL), 1.2 eq.의 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (411 mg) 및 1.3 eq.의 EDCI (558 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1.0 eq.의 (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 히드로클로라이드 (500 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 추가 24시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400 mL로 희석하였다. 혼합물의 유기상을 HCl (1 N), 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 70-100％)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
단계 i: (1S,3 aR ,6 aS )-2-((S)-2-((S)-2- 시클로헥실 -2-(피라진-2- 카르복스아미도 ) 아세트아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-N-((3S)-1-( 시클로프로필아미노 )-1,2- 디옥소 -헥 산 -3-일) 옥타히드로시클로펜타 [c]피롤-1- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008071783794-PCT00042
데스 마틴 페리오디난 또는 TEMPO 및 차아염소산나트륨과 같은 적합한 산화제로 단계 h의 생성물을 산화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 구체적으로는, 디클로로메탄 40 mL 중 (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-시클로헥실-2-(피라진-2-카르복스아미도)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((3S)-1-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-1-옥소헥산-3-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-1-카르복스아미드 1.31 g을 함유한 플라스크에, 실온에서 데스 마틴 페리오디난 1.06 g을 첨가하였다. 교반 2시간 후, 중아황산나트륨 (1 N) 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2상을 분리하고, 유기물을 물 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20-100％)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 부분입체이성질체 비율을 키랄 HPLC 순상에 의해 측정하였다.
하기 반응식은 단계 g 및 h 둘 다의 반응을 나타낸 것이다.
Figure 112008071783794-PCT00043
실시예 14: (2S,3S)-3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드 히드로클로라 이드의 제조
Figure 112008071783794-PCT00044
단계 1. 환원 (트랜스-2- 헥센 -1-올)
자기 교반기 및 환류 응축기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-헥신-1-올 (10 g, 0.1 mol) 및 THF (100 mL, 10 vol)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 0±5℃로 냉각시킨 다음, Red-Al (톨루엔 중 65％, 32 mL, 1.6 eq.)을 질소 분위기 하에 0℃ 내지 20℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -5±5℃로 냉각시키 고, H2O (8.2 g, 4 eq.)를 0℃ 내지 15℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물에 IPAC (50 mL, 5 vol) 및 포화 NH4Cl 용액 (50 mL, 5 vol)을 충전하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과 제거하였다. 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 수성층을 IPAC (30 mL, 3 vol)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (30 mL, 3 vol)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물, 즉 화합물 2를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 산화: MnO 2 (트랜스-2- 헥센 -1-알)
CH2Cl2 (150 mL, 15 vol) 중 2-헥센-1-올-3d (10 g, 0.1 mol)을 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 활성화 MnO2 (87 g, 10 eq.)를 실온에서 충전하였다. 1시간 동안 강력하게 교반한 후, 추가의 MnO2 (16 g, 2 eq.)를 첨가하고, 4시간 동안 진탕을 지속하였다. 반응 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 (25℃, 100 mmHg) 하에 제거하여, 조 알데히드 생성물 (즉, 화합물 3)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 산화: NaClO 2 (트랜스-2- 헥센산 )
자기 교반기 및 환류 응축기가 장치된 3목 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-헥센-1-알-3d (10 g, 0.1 mol), tert-BuOH (90 mL, 9 vol) 및 2-메틸-2-부텐 (30 mL, 3 vol)을 충전하였다. 생성된 용액에 새롭게 제조한 물 (200 mL) 중 수성 NaClO2 (27.4 g, 3 eq.) 및 NaH2PO4 (62.9 g, 4 eq.)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 반응물 색깔이 무색으로 될 때까지 포화 Na2SO3 수용액을 첨가하였다. 교반을 중지하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 vol × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 총 부피가 3 vol으로 될 때까지 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 1 N NaOH (3 vol × 3)로 추출하고, 잔류한 유기층을 버렸다. 합한 수용액을 pH가 1.0으로 될 때까지 6 N HCl로 산성화시켰다. 용액을 CH2Cl2 (3 vol × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물 (즉, 화합물 4)을 얻었다.
단계 4. 아미드화 ((E)-N- 시클로프로필헥스 -2- 엔아미드 )
자기 교반기 및 환류 응축기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, CH2Cl2 (100 mL, 10 vol) 중 IBCF (13 g, 1.1 eq.), 2-헥센산-3d (10 g, 0.09 mol)를 충전하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 0℃ 내지 20℃ 사이로 조절하면서, NMM (13.2 g, 1.5 eq.)을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 시클로프로필 아민 (5.9 g, 1.2 eq.)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH (3 vol × 2), 1 N HCl (3 vol × 2), 염수 용액 (3 vol) 및 물 (3 vol)로 세 척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 헵탄 (5 vol)으로 용해시키고, 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜, 생성물 (즉, 화합물 5)을 얻었다.
단계 5. 에폭시화 (N- 시클로프로필 -3- 프로필옥시란 -2- 카르복스아미드 )
0℃에서, CH2Cl2 (100 mL, 10 vol) 중 (E)-N-시클로프로필헥스-2-엔아미드-3d 5 (10 g, 0.06 mol), 우레아 과산화수소 (25 g, 4 eq.) 및 p-TsOH (12.3 g, 1 eq.)를 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, CH2Cl2 (50 mL, 5 vol) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (40.9 g, 3 eq.)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 40±5℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 6 N NaOH (100 mL, 10 vol)를 서서히 첨가하고 30분 동안 교반함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (5 vol) 및 물 (5 vol)로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 에폭시드 생성물 (즉, 화합물 6)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6. 아지드 형성 (3- 아지도 -N- 시클로프로필 -1- 히드록시헥산아미드 )
MeOH (100 mL, 10 vol) 중 에폭시드-3d 6 (10 g, 0.06 mol) 및 무수 황산마그네슘 (14.1 g, 2.0 eq.)을 함유한, 자기 교반기 및 환류 응축기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 나트륨 아지드 (15.3 g, 4.0 eq.)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65±5℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, IPAC (10O mL, 10 vol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하 였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 비-가용성 염을 제거하고, 생성된 투명 용액을 3 vol으로 농축시켰다. 생성된 용액에 IPAC (17O mL, 17 vol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다시, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 생성물인 아지드-3d (즉, 화합물 7)를, 추가 정제 없이 다음 단계를 위한 IPAC 중 용액 (약 200 mL)으로서 수득하였다.
단계 7. 수소화 ( 라세미 워헤드 ( warhead ))
수소화 반응기 내에서, 이전 단계에서 수득한 IPAC 중 아지드-3d (즉, 화합물 7) (200 mL, 0.05 mol)을 함유한, 자기 교반기가 장치된 500 mL 오토클레이브 수소화 반응기에, Pd/C (10％ Pd, 물 50％, 0.8 g)를 충전하였다. 용액에 질소 (1.0 atm)를 충전하고, 3회 방출한 다음, 수소 (3.0 atm)를 충전하고, 3회 방출하였다. 생성된 용액에 수소 (3 atm)를 충전하고, 5시간 동안 교반하였다. 수소 가스를 방출시킨 후, 용액을 질소로 5분 동안 정화시켰다. 생성된 용액에 MeOH(30 ml, 3 vol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50±5℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 투명 용액을 수득하였다. 3 vol의 용액이 잔류할 때까지 용액을 20±5℃에서 농축시킴으로써, 생성물을 단리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 세척하고 (IPAC, 3 vol), 건조시켜, 생성물 (즉, 화합물 8)을 얻었다.
단계 8. 3-아미노-N- 시클로프로필 -2- 히드록시헥산아미드의 분해
염 형성
THF (100 mL, 10 vol) 중 라세미 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아 미드 (10 g, 0.05 mol)를 함유한, 자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 데옥시콜린산 (15.7 g, 0.75 eq.)을 충전하였다. 반응 혼합물을 65±5℃로 가열하고, 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 균질 혼합물을 23±2℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 동일 온도 범위에 1시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, THF (50 mL, 5 vol)로 세척하고, 건조시켜, 염을 얻었다.
자기 교반기가 장치된 3목 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 염 (이전 단계에서 수득한 것) 및 2-프로판올 (62 mL, 5 vol)을 충전하였다. 용액을 75±5℃로 가열하고, 강력하게 교반하면서 IPA 중 5 내지 6 N HCl 용액 (12 mL, 3 eq.)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 23±2℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 2-프로판올 (36 mL, 3 vol)로 세척하고, 건조시켜, (2S,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 비율 = 0:100)를 얻었다.
<기타 실시양태>
본 발명을 그의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 상기 기재는 예시를 위한 것이며, 후술하는 청구의 범위로 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형들이 후술하는 청구의 범위 내에 있다.

Claims (22)

  1. a) 하기 화학식 1의 화합물의 염을 형성하는 단계,
    b) 상기 염을 결정화하여 55％ 초과의 거울상이성질체 초과량을 갖는 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008071783794-PCT00045
    식 중,
    카르복시기에 대한 알파 및 베타 탄소 원자는 입체 중심이고;
    R1 및 R'1은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이고;
    R'2는 -NHR2 또는 -OE이고;
    R2는 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이고;
    E는 C1-C6 알킬 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬이고, R'1이 H이고, R'2가 -NHR2이며, 여기서 R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 시클로알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 프로필이고, R2가 시클로프로필인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 ii의 화합물을 아민화제로 아민화시켜, 하기 화학식 iii의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 ii>
    Figure 112008071783794-PCT00046
    <화학식 iii>
    Figure 112008071783794-PCT00047
  5. 제4항에 있어서, 아민화제는 아지드 염이고, 중간체 아지도 화합물은 수소화에 의해 환원된 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 i의 불포화 화합물을 산화제로 산화시켜, 하기 화학식 ii의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 i>
    Figure 112008071783794-PCT00048
    식 중, R'2는 -NHR2 또는 -OE이며, 여기서 E는 C1-C5 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다.
    <화학식 ii>
    Figure 112008071783794-PCT00049
  7. 제6항에 있어서, 산화제가 t-부틸 히드로퍼옥시드인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 산화제가 키랄제를 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 산화제가 사마륨 (III) 이소프로폭시드, 트리페닐 아르신 옥시드, S-(-)1,1'-비-2-나프톨 및 4Å 분자체의 혼합물인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 산화제가 트리플루오로아세트산 무수물 존재 하에서의 우레아-과산화수소인 방법.
  11. 제6항에 있어서, R'2가 -OE인 방법.
  12. 제6항에 있어서, R'2가 -NHR2인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 ii의 화합물을 가수분해하여 산을 얻은 다음, 상기 산을 R'2가 -NHR2인 화학식 ii의 아미드 화합물로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. a) 하기 화학식 i의 불포화 화합물을 산화시켜, 하기 화학식 ii의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 i>
    Figure 112008071783794-PCT00050
    <화학식 ii>
    Figure 112008071783794-PCT00051
    b) 상기 화학식 ii의 화합물을 아민화제와 반응시켜, 하기 화학식 iii의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 iii>
    Figure 112008071783794-PCT00052
    c) 광학 활성 유기산으로 상기 화학식 iii의 화합물의 염을 형성시키는 단계;
    d) 상기 염을 결정화하여 55％ 초과의 거울상이성질체 초과량을 갖는 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
    55％ 초과의 거울상이성질체 초과량을 갖는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008071783794-PCT00053
    식 중,
    R1 및 R'1은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이고;
    R2는 H, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 시클로지방족, 임의로 치환된 아릴지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족 또는 임의로 치환된 헤테로아릴지방족이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 (2S,3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 유기산이 L-타르타르산인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 유기산이 데옥시콜린산인 방법.
  18. N-시클로프로필-3-프로필옥시란-2-카르복스아미드인 화합물.
  19. N-시클로프로필-3-프로필옥시란-2-카르복스아미드인 화합물.
  20. 3-아지도-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드인 화합물.
  21. 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드, L-타르타르산 염인 화합물.
  22. 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시헥산아미드, 데옥시콜린산 염인 화합물.
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