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Die
vorliegende Erfindung betrifft Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden,
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
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3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
sind Bausteine zahlreicher natürlich
vorkommender Verbindungen hoher biologischer Aktivität sowie
hoch potenter pharmazeutischer Wirkstoffe. Die 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
werden meistens in Form einer Seitenkette in das Wirkstoffmolekül eingeführt oder
liegen im Naturstoff als solche vor. Bekannte Beispiele für Wirkstoffe
sind Antikrebsmittel wie Taxol und der Aminopeptidaseinhibitor Bestatin
sowie noch in der klinischen Prüfung
befindliche neue Proteasehemmstoffe wie VX-950, die für die Behandlung
von Hepatitis C (HCV) entwickelt wurden. In zahlreichen Varianten
der HCV-Wirkstoffe
wird die enantiomerenreine α-Hydroxysäureamidfunktion
nach Anknüpfung
an das Grundgerüst
des späteren
Wirkstoffmoleküls
zur Ketamidfunktion oxidiert. Bei dieser Oxidation wird eines der
beiden für
die – nachfolgend
beschriebene – relative
Konfiguration der Seitenkette maßgeblichen Stereozentren symmetrisiert
und der eigentliche Wirkstoff gebildet.
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3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
können
durch das Vorhandensein zweier Stereozentren – eines, das die α-Hydroxyfunktion
und eines, das die β-Aminofunktion
trägt – eine relative
syn- oder anti-Konfiguration der beiden Zentren aufweisen, wobei
die genannten Deskriptoren die jeweilige relative räumliche
Anordnung der Substituenten eindeutig festlegen.
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Stereoisomere
demgemäß definierter
relativer Konfiguration treten jeweils in bildlicher oder spiegelbildlicher
Form, d.h. als Enantiomere auf, und können demnach als Racemat, enantiomerenreine
Substanz oder als Gemische der Enantiomeren in beliebigen von 1:1
(Racemate, Abkürzung
rac) und 1:0 (reine Enantiomeren, Abkürzung durch CIP-Stereodeskriptoren
R und S) abweichenden molaren Verhältnissen (Scalemate, Abkürzung scal)
vorliegen.
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Üblicherweise
werden 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
als Bestandteile o.g. Wirkstoffe in enantiomerenreiner Form benötigt. Sowohl
für die
syn- wie für
die anti-Konfiguration existieren in konkreten Ausführungen
der Reste R1, R2 und
R3 enantioselektive Synthesewege, die besonders
zahlreich für
syn-Produkte beschrieben und in Übersichtsartikeln
wie Boge, Georg The Medicinal Chemistry of beta-Amino Acids:
Paclitaxel as an Illustrative Example in Enantioselecive Synthesis
of beta-Amino Acids; Jurasiti, Ed.; Verlag Chemie: New York, 1997,
S. 1-43 oder Ojima et al. Curr. Med. Chem. 1999,
6, 927-954 zusammengefaßt sind. Enantioselektive Synthesewege
für anti-Produkte
wurden in geringerer Zahl publiziert, als Beispiele seien die Originalveröffentlichungen
von Voronkov et al. Tetrahedron 2004, 60, 9043-9048 sowie Vaccaro
et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7041-7045 genannt, die jeweils
von etablierten Synthesen zur Gewinnung der als Rohstoff eingesetzten
scalemischen Epoxycarbonsäuren
ausgehen.
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Charakteristisch
für alle
vorgenannten Verfahren ist die Anwendung eines enantioselektiven
aber nicht enantiospezifischen Schlüsselschrittes, in obigen Beispielen
zur Darstellung von anti-Produkten etwa die Sharplessoxidation,
die scalemische Ausgangsmaterialien für die weiteren Syntheseschritte,
im Falle der Sharplessoxidation etwa chirale α,β-Epoxyalkohole, zugänglich macht.
Den Publikationen gemein sind oftmals unvollständige experimentelle Details
zur Überführung der
scalemischen Folgestufen in enantiomerenreine Syntheseendprodukte
(ee > 99,0%).
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der Nachteile des
Standes der Technik und die Bereitstellung von racemischen sowie
enantiomerenreinen 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
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Die
Vorstufen der erfindungsgemäßen racemischen
oder enantiomerenreinen Verbindungen werden nach einem an den Stand
der Technik angelehnten Syntheseverfahren hergestellt, der im Folgenden
zusammengefasst wird. Da es für
die analytische Untersuchung der scalemischen und enantiomerenreinen
Intermediate und Endprodukte bedeutsam ist, die entsprechenden racemischen
Substanzen ebenfalls zu charakterisieren, wurde ein an den Stand
der Technik angelehntes Verfahren für deren Synthese angewendet.
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Im
Lauf der Syntheseentwicklung gefundene und nicht vorbeschriebene
Verfahrensanpassungen zur Darstellung der racemischen sowie scalemischen
Substanzen, sowie im Laufe der Arbeiten dargestellte und in der
Literatur nicht vorbeschriebene racemische bzw. enantiomerenreine
Verbindungen oder zu deren Reindarstellung zur Anwendung kommende
Verfahrensschritte werden als erfindungsgemäßer Teil der im folgenden beschriebenen
Synthese angesehen.
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Racemische
Hydrochloride von anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden können ausgehend von trans-α,β-ungesättigten
Carbonsäuren
dargestellt werden. Deren Oxidation zu trans-α,β-Epoxycarbonsäuren mit
Dimethyldioxiran, das in-situ aus Oxon und Aceton generiert wird,
erfolgt vorteilhaft anhand des in Corey, Ward J. Org. Chem.
1986, 51, 1925-1926 beschriebenen Verfahrens mit > 90% Ausbeute.
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Die
trans-α,β-Epoxycarbonsäuren können unter
Anwendung von Kondensationsmethoden, wie sie dem Stand der Technik
entsprechen, mit primären
oder sekundären
Aminen und in Gegenwart einer nicht-nucleophilen organischen Base
wie Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder
Dicyclohexylamin zu den trans-α,β-Epoxycarbonsäureamiden
umgesetzt werden. Geeignete Kondensationsmethoden sind die Anwendung
von Chloroformiaten, Thionylchlorid oder POCl3 zur
Aktivierung der Carbonsäurefunktion als
reaktives Carbonat oder Säurechlorid,
die u.a. in Singh et al Synth. Commun. 1999, 29(18), 3215-3119 beschriebene
milde Aktivierung von Carbonsäuren
als gemischtes Anhydrid mit Pivaloylchlorid oder die in Froyen Synth.
Commun. 1995, 25(7), 959-968 beschriebene milde Redoxkondensation
unter Verwendung von Triphenylphosphin und N-Chlorsuccinimid. Die
Darstellung der trans-α,β-Epoxycarbonsäureamide
beispielsweise mit Pivaloylchlorid und einem tertiären Amin
aus den entsprechenden α,β-Epoxycarbonsäuren gelingt üblich in 90-96%
Ausbeute. Die Produkte werden als öliges Rohprodukt isoliert und
direkt weiterverarbeitet.
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Die
trans-α,β-Epoxycarbonsäureamide
werden durch Umsetzung mit Natriumazid in Methanol mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat als Katalysator gemäß dem in Sharpless,
Gehrens J. Org. Chem. 1985, 50, 5696 beschriebenen Verfahren regioselektiv
zu den racemischen anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden umgesetzt.
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Überraschenderweise
wurde festgestellt, dass die erhaltenen Racemate der anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide
im Gegensatz zu den weiter unten beschriebenen scalemischen Substanzen
aus einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (10:1; v/v) in
reiner, kristalliner Form in 60-66% Ausbeute gewonnen werden können. Durch
die Kristallisation gelingt überraschenderweise
auch die Abtrennung der als Nebenprodukt stets in geringer Menge
gebildeten regioisomeren anti-2-Azido-3-hydroxycarbonsäureamide
sowie der in noch geringerer Menge entstandenen syn-Produkte.
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Es
wurde außerdem überraschenderweise
festgestellt, dass die derart gereinigten rac-anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide über eine
chirale stationäre
Phase (CSP) durch präparative,
hochauflösende Chromatographie
effektiv in die Enantiomeren getrennt werden können.
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Die
rac-anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide können entsprechend dem in Yamashita
et al Tetrahedron Lett. 1984, 25(41), 4689-4692 für andere
Hydroxyazidoamide beschriebenen Verfahren in Alkoholen wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol bei 1-2 bar Waserstoffdruck zu den rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
chemoselektiv hydriert werden.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass die erhaltenen rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide im Gegensatz zu den
unten beschriebenen scalemischen Substanzen durch Kristallisation
aus Ethylacetat in reiner, kristalliner Form in 83-89% Ausbeute
der Kristallisation bzw. 65-71% bezogen auf die eingesetzten rac-anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide
gewonnen werden können.
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Es
wurde außerdem überraschenderweise
festgestellt, dass die racemischen trans-α,β-Epoxycarbonsäureamide
in einer als Eintopfreaktion ausgestalteten Aminohydroxylierung,
die die Azidierung der Epoxide und folgende Reduktion der Azidoalkohole
vereint, in Anlehnung an das in Vaccaro et. al. J. Org.
Chem. 2003, 68, 7041-7045 für die Synthese von anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäuren beschriebenen
Verfahren direkt in die anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
umgewandelt werden können
(nicht im Reaktionsschema dargestellt). Hierzu werden die trans-α,β-Epoxycarbonsäureamide
als Lösungen
in Wasser/Ethanol-Mischungen mit
Kupfer(II)salzen, vorzugsweise Kupfer(II)nitrat, als Katalysator
und Natriumazid zu den rac-anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden
umgesetzt, die nicht isoliert werden müssen. Die direkt anschließende katalytische
Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart der Kupfer(II)salze
gelingt quantitativ. Nach extraktiver Aufarbeitung werden die rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
erhalten. Vorteil dieses Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik ist
die erleichterte Isolierung der Produkte, da durch die lipophilere
Natur der rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide eine Extraktion möglich ist
und auf den Einsatz saurer Ionenaustauscher verzichtet werden kann.
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Es
wurde weiterhin überraschenderweise
festgestellt, dass die Hydrochloride der rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
sowohl aus den Rohprodukten der beiden beschriebenen Verfahren oder
aus dem durch Kristallisation gereinigten Material durch Einleitung
von Chlorwasserstoffgas in eine methanolische Lösung als kristallines, nicht-hygroskopisches
Produkt in 55% Ausbeute gewonnen werden können. Die Ausbeute kann auf
80-86 % verbessert werden, wenn die Fällung der Hydrochloride aus
einer Methanol/Ethylacetat (1:3; v/v) – Mischung vorgenommen wird.
Die Hydrochloride lassen sich aus Alkoholen umkristallisieren und zeigen
eine höhere
thermische Stabilität
als die entsprechenden rac-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide.
Auch bei Lagerung über
einen Zeitraum von 6 Monaten bei Raumtemperatur verändert sich
der Gehalt bzw. das Verunreinigungsprofil der Hydrochloride nicht.
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Enantiomerenreine
Hydrochloride von anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden können ausgehend von trans-α,β-ungesättigten
Alkoholen (trans-Allylalkohole) dargestellt werden. Im ersten Schritt
erfolgt eine enantioselektive Epoxidierung nach dem Verfahren der
Sharpless-Oxidation. Gemäß dem in Sharpless et.
al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780 beschriebenen
Verfahren wird vorzugsweise ein trans-Allylalkohol mit tertiär-Butylhydroperoxid
als Oxidationsmittel und einem Gemisch aus Titan(IV)tetraisopropylat
und D- oder L-Diethyltartrat
als Katalysator in Gegenwart von Molekularsieb 4A in Methylenchlorid
als Lösungsmittel
bei –20 °C zu den
scalemischen trans-α,β-Epoxyalkoholen mit
hoher Enantioselektivität
und in 70-90% isolierter Ausbeute oxidiert. Der mit trans-Allylalkoholen
erzielte Enantiomerenüberschuß beträgt je nach
Substitutionsmuster des Allylalkohols 90 bis > 98%, für cis-Allylalkohole 80-90%. Die Natur des
verwendeten Diethyltartrates (D- oder L-Konfiguration) entscheidet
hierbei über
die absolute Konfiguration der im Überschuß gebildeten Enantiomeren der
trans-α,β-Epoxyalkohole
und damit über
die absoluten Konfigurationen der im Überschuß gebildeten Enantiomeren der
Folgestufen.
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Die
scalemischen trans-α,β-Epoxyalkohole
können
nach dem in Sharpless et. al. J. Org. Chem. 1981, 46(19),
3936-3938 beschriebenen Verfahren mit Ruthenium(III)chlorid
als Katalysator und Natriumperiodat oder Periodsäure als Oxidationsmittel in
einem Gemisch von Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und Wasser (2:2:3;
v/v/v) zu den trans-α,β-Epoxycarbonsäuren in
73-76% Ausbeute und unter Erhalt der absoluten Konfiguration oxidiert
werden.
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Es
wurde überraschenderweise
festgestellt, dass für
die Reindarstellung der trans-α,β-Epoxycarbonsäuren die
während
der Aufarbeitung des Synthesegemisches anfallenden Ethylacetatextrakte
vorteilhaft mit wässrigen
Lösungen
von Komplexbildnern, vorzugsweise mit einer verdünnten wässrigen Lösung von EDTA-Dinatriumsalz,
rückextrahiert
werden können,
wobei die molare Konzentration der wässrigen Lösung im Bereich von 0,05 bis
1,0 mol/L des Komplexbildners liegen kann. Durch die Rückwäsche werden
Ruthenium(III)-Spuren
aus den Ethylacetatextrakten entfernt. Die organische Phase verändert hierbei
die Farbe von tiefdunkelgrün
nach gelb. Die Gelbfärbung
rührt von
Rutheniumtetroxidspuren, die die weitere Aufarbeitung nicht stören. Nach
Entwässerung
der organischen Phase können
die Epoxycarbonsäuren
zur weiteren Reinigung beispielsweise mit Triethylamin, Dicyclohexylamin,
Morpholin oder Dimethyalminopyridin als Ammoniumsalze gefällt werden.
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Die
weitere Umwandlung der isolierten Ammoniumsalze bzw. der daraus
wieder freigesetzten Epoxycarbonsäuren zu den scalemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
erfolgt in Analogie zu den beiden für die racemischen Substanzen
bereits beschriebenen Verfahren, wobei die entsprechenden anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
mit einem Enantiomerenüberschuss
von 92-94% erhalten
werden. Der ee dieser Scalemate entspricht im Rahmen der Messgenauigkeit
dem Wert der scalemischen trans-α,β-Epoxyalkohole.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass die als Rohprodukt erhaltenen, scalemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
mit einem ee von 92-94% durch Kristallisation aus Ethylacetat mit
einer Ausbeute von 82% gereinigt werden können. Der ee wird durch diesen
Reinigungsschritt nicht verändert bzw.
die Veränderung
durch die Meßungenauigkeit
bei der ee-Bestimmung nicht erfaßt.
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Es
wurde weiterhin überraschenderweise
gefunden, dass die Hydrochloride der scalemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
durch Einleitung von HCl-Gas in eine Lösung der scal-anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
in einem Gemisch von Carbonsäureestern,
beispielsweise Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylbutyrat,
vorzugsweise Ethylacetat, und ein- oder zweiwertigen Alkoholen wie beispielsweise
Butanol, Isopropanol, Propanol, Ethanol, Ethylenglykol, vorzugsweise
Methanol, in Gemischzusammensetzungen Ester/Alkohol (10:1 bis 1:1;
v/v), vorzugsweise im Gemischverhältnis 4:1 (v/v), als kristallines,
nicht-hygroskopisches Produkt in 80-90% Ausbeute gewonnen werden
können.
Dies gelingt mit den scalemischen Rohprodukten der anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
beider oben beschriebener Synthesewege wie mit den daraus durch
Kristallisation gereinigten Substanzen.
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Es
wurde überraschenderweise
festgestellt, dass der Enantiomerenüberschuss der als Scalemat
mit 92-94% ee eingesetzten und nicht durch weitere Kristallisation
gereinigten anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide hierbei auf einen
ee > 99,0% der entsprechenden
Hydrochloride angereichert werden kann. Dies beruht auf einer Ausnutzung
des großen
Löslichkeitsunterschiedes
des racemischen Anteiles der Scalemate, der bei dem Fällungsvorgang
in Lösung
verbleibt. Die zu erwartende Anreicherung des Racemates in der Mutterlauge
der Kristallisation wurde nachgewiesen.
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Gegenstand
der Erfindung sind:
Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
des Typs:
Formel
1 bei dem die stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom β der Hauptkette
eine eindeutig definierte relative Konfiguration aufweisen, d.h.
die Substanzen als einheitliche Diastereomere mit relativer syn-
oder anti-Konfiguration vorliegen. Die Reste R
1 können substituierte
oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste,
substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder
cyclische Alkenylreste, substituierte oder unsubstituierte Aromaten,
substituierte oder unsubstituierte Heteroaromaten sein. Als Substituenten
können
Alkylreste, Alkenylreste, Aryl- oder Heteroarylreste sowie Halogene,
Aryloxy-, Alkoxy- oder Arylthioreste auftreten. Die Reste R
2 und R
3 können Protonen,
substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder
cyclische Alkylreste, substituierte oder unsubstituierte geradkettige,
verzweigte oder cyclische Alkenylreste, substituierte oder unsubstituierte
Aromaten, substituierte oder unsubstituierte Heteroaromaten sein.
Die Reste R
2 und R
3 können weiterhin
Bestandteil eines substituierten oder unsubstituierten, gemeinsamen
Ringsystems sein. Susbtituenten können hierbei Alkylreste, Alkenylreste,
Aryl- oder Heteroarylreste, Aryloxy-, Alkoxy- oder Arylthioreste
sowie Halogene und Nitro-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonamid-,
Mercapto-, Cyano- und Methylendioxygruppen sein.
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Racemische
und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
gemäß Formel
2, bei denen eine relative syn-Konfiguration
der stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom β vorliegt:
Formel
2 Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
gemäß Formel
3, bei denen eine relative anti-Konfiguration
der stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom β vorliegt:
Formel
3 Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
der Formel 3, bei denen es sich um die racemischen Substanzen handelt.
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Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
der Formel 3, bei denen es sich um die enantiomerenreinen Substanzen
handelt.
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Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
der Formel 3, bei denen R1 ein n-Propylrest,
R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist.
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Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
der Formel 3, bei denen R1 ein n-Propylrest,
R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist. (AHC)
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Verfahren
zur Herstellung racemischer oder enantiomerenreiner Hydrochloride
von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
der Formel 1, wobei die Hydrochloride durch Einleitung von Chlorwasserstoffgas
in eine Lösung
der 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide
in einem Gemisch von Carbonsäureestern,
beispielsweise Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylbutyrat,
vorzugsweise Ethylacetat, und ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie
beispielsweise Butanol, Isopropanol, Propanol, Ethanol, Ethylenglykol,
vorzugsweise Methanol, in Gemischzusammensetzungen Ester/Alkohol
(10:1 bis 1:1; v/v), vorzugsweise im Gemischverhältnis 4:1 (v/v) hergestellt
werden können,
besonders bevorzugt dass die Fällung
aus einem Lösungsmittelgemisch von
Methanol und Ethylacetat im Verhältnis
4:1 bis 3:1 erfolgt.
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Verfahren
der oben genannten Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel
1, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist.
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Verfahren
zur Darstellung racemischer oder scalemischer anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide des
Typs
Formel
4 bei dem trans-α,β-Epoxycarbonsäureamide
als Lösungen
in Gemischen aus Wasser und Alkohol oder Wasser und Dioxan, vorzugsweise
Wasser und Ethanol anstelle von Wasser wie im vorbeschriebenen Verfahren,
mit Kupfer(II)salzen, vorzugsweise Kupfer(II)nitrat, als Katalysator
und mit Natriumazid als Azidierungsreagenz intermediär zu den
racemischen oder scalemischen anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden
umgesetzt und diese ohne Isolierung durch Zugabe von Natriumborhydrid
zu den racemischen oder scalemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
reduziert werden, wobei letztere ohne Anwendung eines Ionenaustauschers wie
im vorbeschriebenen Verfahren sondern aufgrund der lipophilen Natur
der Produkte durch erfindungsgemäße Extraktion
aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können.
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Verfahren
zur Reindarstellung der oben genannten Verbindungen gemäß Formel
4, bei dem Reaktionsmischungen, die die genannten Verbindungen als
Rohstoff enthalten, ggf. nach Reinigung mit Aktivkohle und Filtration,
von leichtsiedenden Verbindungen durch Destillation abgetrennt werden
und der Rückstand
aus Ethylacetat umkristallisiert wird.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel
4, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel
4, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von racemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von enantiomerenreinen
anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamidem.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von racemischen anti-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein
Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest
ist.
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Verfahren
zur Reindarstellung racemischer anti-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide
des Typs
Formel
5 bei dem die Reindarstellung, d.h. insbesondere
die Isolierung unter Abtrennung der als Nebenprodukt gebildeten
regioisomeren anti-2-Azido-3-hydroxycarbonsäureamide
und diastereomeren syn-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide,
aus den Rohprodukten der Synthesereaktionen durch Kristallisation
aus Cyclohexan/Ethylacetat in Mischungsverhältnissen von 100:1 bis 1:100
(v/v), vorzugsweise im Mischungsverhältnis 10:1 (v/v), erfolgt und
die Racemate dadurch als reine, kristalline Feststoffe erhalten
werden.
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Verfahren
der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel
5, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein
Cyclopropylrest ist.
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Verfahren
zur Reindarstellung racemischer oder scalemischer trans-α,β-Epoxycarbonsäuren bei
dem die Rohprodukte durch eine dem Stand der Technik entsprechenden
Oxidation der trans-α,β-Epoxyalkohole mit
Periodat unter Katalyse von Ruthenium(III)chlorid in einem verfahrenstypischen Lösungsmittelgemisch
von Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und Wasser (2:2:3; v/v/v)
dargestellt wurden und die bei der Aufarbeitung anfallenden Ethylacetatextrakte
durch eine erfindungsgemäße Rückwäsche mit
wässrigen
Lösungen
von Komplexbildnern, vorzugsweise mit einer verdünnten wässrigen Lösung von EDTA-Dinatriumsalz,
wobei die molare Konzentration der wässrigen Lösung im Bereich von 0,05 bis
1,0 mol/L EDTA-Dinatriumsalz liegen kann, gereinigt werden. (Durch
diese Verfahrensverbesserung werden Ruthenium(III)-Spuren aus den Ethylacetatextrakten
entfernt, sichtbar dadurch, dass die organische Phase die Farbe
von tiefdunkelgrün
nach gelb ändert.
Dies steigert die Qualität
der erhaltenen trans-α,β-Epoxycarbonsäuren bzw.
der daraus durch Fällung
mit Aminen erhaltenen trans-α,β-Ammoniumepoxycarboxylaten,
was beispielsweise zu verbesserten Ausbeuten in der Folgestufe führt.)
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Die
Erfindung wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne
sie dadurch einzuschränken:
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Beispiel 1:
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Darstellung von (2S,3R)-Dicylohexylammonium-2,3-epoxyhexanoat
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Zu
einer Lösung
von (2R,3R)-2,3-Epoxyhexan-1-ol (61,30 g, 0,491 mol) in einer Mischung
aus Acetonitril (500 mL), Tetrachlorkohlenstoff (500 mL) und Wasser
(750 mL) werden bei 10 °C
nacheinander Natriumperiodat (313,8 g, 1,452 mol) und Ruthenium(III)chloridhydrat
(3,90 g, 0,019 mol) gegeben und 3 Stunden bei 10-20 °C gerührt. Das
dunkelgrüne
Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (500 mL) und Wasser (520 mL)
verdünnt,
filtriert und nach Phasentrennung die wässrige Phase mit Ethylacetat
(2 × 250
mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit verdünnter wässriger
Lösung
von EDTA-Dinatriumsalz (0,05 M, 2 × 500 mL) gewaschen. Die gelbliche
organische Phase wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid (25 Gew%,
500 mL) extrahiert, nach Phasentrennung durch Verrühren mit
Natriumsulfat (70 g) getrocknet, der Feststoff abfiltriert und das
Filtrat eingeengt. Der ölige
Rückstand
wird in Petroleumbenzin 145/165 (480 mL) gelöst. Innerhalb von 30 Minuten
wird bei 5-10 °C
unter Rühren Dicyclohexylamin
(93,6 g, 0,516 mol) zugetropft. Die Suspension wird bei 5 °C eine Stunde
nachgerührt,
der Feststoff abgetrennt und mit Petrolembenzin 50/70 (100 mL) gewaschen.
Nach Trocknung an der Luft über
24 Stunden verbleibt gemäß 1H-NMR reines, weißes und pulverförmiges (2R,3S)-Dicylohexylammonium-2,3-epoxyhexanoat
(117,2 g, 0,376 mol, 77%).
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Beispiel 2:
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Darstellung von rac-anti-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
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In
einem Zweihalskolben mit Rückflußkühler und
KPG-Rührer
werden zu einer Lösung
von trans-2,3-Epoxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(62,3 g, 0,350 mol) in Methanol (750 mL) unter Rühren nacheinander Natriumazid
(47,8 g, 0,735 mol) und wasserfreies Magnesiumsulfat (43,8 g, 0,364
mol) zugegeben und die Suspension 5 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Die Suspension wird auf 25 °C
abgekühlt
und in eine Eis/Wasser-Mischung (1:1, 2000 g) zügig eingetragen. Das als Öl abgeschiedene
Produkt beginnt nach 10 min zu kristallisieren. Nach einer Nahrührzeit von
30 Minuten wird die Suspension abgesaugt und mit einer Wasser/Methanol-Mischung
(9:1; v/v; 250 mL) gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt (68,7 g)
wird aus Cyclohexan/Ethylacetat (10:1; v/v; 550 mL) umkristallisiert.
Die Produktsuspension wird bei 5 °C
abgesaugt und mit Cyclohexan (100 mL) gewaschen. Nach Trocknung
im Umlufttrockenschrank bei 50 °C über 12 Stunden
verbleibt weißes,
kristallines rac-anti-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(47,5 g, 0,221 mol, 98,9 Gew% (HPLC), 63%).
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Beispiel 3:
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Darstellung von rac-anti-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
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In
einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von rac-anti-α-Hydroxy-β-azidohexansäure-N-cyclopropylamid
(4,3 g, 0,020 mol) in Methanol (50 mL) eine katalytische Menge wasserfeuchter
Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 0,45 g) gegeben und die Suspension
bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 °C gerührt. Nach 2 Stunden wird von
festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen mit Methanol (20 mL)
gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt wird
aus Ethylacetat (30 mL) umkristallisiert. Nach Trocknung verbleibt
gemäß 1H-NMR und DC-Analyse reines, weißes und
pulverförmiges
rac-anti-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(3,0 g, 0,0159 mol, 79%).
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Beispiel 4:
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Darstellung von (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
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In
einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von (2S,3S)-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(12,9 g, 0,060 mol, 93% ee) in Methanol (75 mL) eine katalytische
Menge wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 1,2 g)
gegeben und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 °C gerührt. Nach
4 Stunden wird von festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen
mit Methanol (2 × 15
mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstand
wird aus Ethylacetat (40 mL) umkristallisiert und der Feststoff
bei < 5 °C abgetrennt
und mit vorgekühltem
Ethylacetat (10 mL) gewaschen. Nach Trocknung verbleibt das gemäß 1H-NMR und DC-Analyse reine, weiße und pulverförmige (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(9,2 g, 0,041 mol, 94% ee, 68%).
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Beispiel 5:
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Darstellung von rac-anti-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamidhydrochlorid
(rac-AHC)
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In
einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von rac-anti-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(12,9 g, 0,060 mol) in Methanol (75 mL) eine katalytische Menge
wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 1,20 g) gegeben
und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 °C gerührt. Nach
4 Stunden wird von festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen
mit Methanol (2 × 15
mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt
(15,4 g) wird in Ethylacetat/Methanol (3:1; v/v; 130 mL) bei 40 °C gelöst und nach
Abkühlung
auf 30 °C
wird innerhalb 1 Stunde gasförmiger
Chlorwasserstoff (6 g, 0,165 mol) unter kräftigem Rühren eingeleitet. Durch die Suspension
wird für
1 Stunde ein Stickstoffstrom geleitet, auf 5 °C abgekühlt und der Feststoff abgetrennt.
Nach Trocknung verbleibt als 1H-NMR-reiner,
weißer
Feststoff rac-anti-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid-hydrochlorid
(11,1 g, 0,050 mol, 83%).
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Beispiel 6:
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Darstellung von (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamidhydrochlorid
(AHC)
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In
einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von (2S,3S)-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
(65,7 g, 0,308 mol) in Methanol (300 mL) eine katalytische Menge
wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 6,1 g) gegeben
und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 °C gerührt. Nach
4 Stunden werden feste Anteile durch Filtration abgetrennt, der
Filterkuchen mit Methanol (2 × 25
mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstand
wird in einer Mischung von Ethylacetat (480 mL) und Methanol (130
mL) bei 40 °C
gelöst
und während
einer Stunde gleichmäßig gasförmiger Chlorwasserstoff
(27,0 g, 0,741 mol) bei 20 °C
unter kräftigem
Rühren
eingeleitet. Durch die Suspension wird für 1 Stunde ein Stickstoffstrom
geleitet, auf 0-5 °C
abgekühlt,
der Feststoff abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 50 mL) gewaschen. Nach Trocknung
verbleibt weißes,
pulverförmiges
und enantiomerenreines (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid-hydrochlorid
(51,5 g, 0,231 mol, 99,9 Gew% (HPLC), > 99,0% ee, 75%).