DE60200393T2 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiven y-Butyrolactons - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Fachgebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein neuartiges Herstellungsverfahren, mit dem optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton in hohem Maße hergestellt werden kann, das als ein synthetisches Zwischenprodukt für pharmazeutische Präparate und Agrochemikalien und als ein funktionelles Material nützlich ist.
  • 2. Beschreibung des Fachgebiets
  • Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton umfasst z. B. (1) ein Verfahren zur Herstellung desselben in 7 Schritten aus D-Isoascorbinsäure und L-Ascorbinsäure als den Ausgangsstoffen (Synthesis, S. 570–573, 1987), (2) ein Verfahren zur Herstellung desselben durch Reduzieren eines L-Äpfelsäurediesters mit einem Dimethylsulfid/Boran-Reagenz und dann Unterziehen des resultierenden Diolesters einer Ringbildungsreaktion mit Trifluoressigsäure (Chemistry Letters, S. 1389–1392, 1984), und (3) ein Verfahren zur Herstellung desselben durch Bilden von Ethyl-4-tert-butoxy-3-hydroxybutyrat in 2 Schritten aus Ethyl-4-chlor-3-oxobutyrat und dann dessen Cyclisieren in Trifluoressigsäure (Synthesis, S. 37–40, 1986).
  • Allerdings wird das Verfahren (1) in einer Vielzahl von Schritten von sogar 7 vorgenommen, was den Verfahrensweise kompliziert macht, und ist dieses Verfahren außerdem bezüglich der Ausbeute nicht wünschenswert. Das Verfahren (2) weist das Problem auf, dass das im Herstellungsprozess verwendete Dimethylsulfid/Boran-Reagenz teuer und schwer handhabbar ist. Bei dem Verfahren (3) wird das Produkt in relativ kurzen Schritten erzeugt, doch wird die korrodierende und giftige Trifluoressigsäure, die nicht nur als Reagenz, sondern auch als Lösungsmittel dient, in großer Menge verwendet und ist eine Reaktion bei niedriger Temperatur erforderlich, so dass dieses Verfahren nicht als industrielles Verfahren bezeichnet werden kann.
  • Weiterhin ist 3-Hydroxy-γ-butyrolacton wasserlöslich, weshalb bei jedem der Verfahren (1) bis (3) das Waschen mit Wasser zum Zeitpunkt der Nachbehandlung nach Beendigung der Reaktion erforderlich ist, was die Verfahrensweise mühsam macht und was oftmals die Ausbeute herabsetzt, weshalb diese nicht als effiziente Verfahren bezeichnet werden können.
  • Entsprechend kann vom wirtschaftlichen Standpunkt und bezüglich der Effizienz nicht behauptet werden, dass die Verfahren nach dem Stand der Technik industriell geeignete Herstellungsverfahren darstellen, weshalb folglich Bedarf nach der Entwicklung eines industriell geeigneten Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons besteht.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton in einem kurzen Schritt, welches wirtschaftlich und hinsichtlich der Effizienz höherwertig und durch die Verwendung eines preiswerten und leicht verfügbaren Ausgangsmaterials als auch einfach zu handhabender Reagenzien industriell geeignet ist.
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine umfangreiche Untersuchung zur Bewältigung der oben beschriebenen Aufgabe angestellt. Als Ergebnis dessen haben sie festgestellt, dass ein optisch aktives 4-substituiertes Oxy-3-hydroxybutyrat, das durch asymmetrisches Hydrieren eines ohne weiteres verfügbaren 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird, in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert wird, gefolgt von einer Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, wodurch optisch aktives 3- Hydroxy-γ-butyrolacton von hoher optischer Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden kann, und so die Erfindung zum Abschluss gebracht werden konnte.
  • Das heißt, diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wie dargestellt durch Formel I:
    Figure 00030001
    worin das Symbol * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, welches die Hydrierung eines optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrats umfasst, wie dargestellt durch Formel II:
    Figure 00030002
    worin R1 für eine niedere C1-4-Alkylgruppe steht, R2 für eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe steht, die durch Hydrierung mit einem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, und das Symbol * dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat, in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz, gefolgt von der Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss.
  • Außerdem betrifft diese Erfindung das Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wobei das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch obige allgemeine Formel II, durch asymmetrisches Hydrieren eines 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III:
    Figure 00030003
    worin R1 und R2 dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben, in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton, worin R2 eine wahlweise substituierte Benzylgruppe ist, bevorzugter eine Benzylgruppe.
  • Diese Erfindung betrifft auch das Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wobei der Metallkatalysator ein heterogener Katalysator von Palladium, Iridium, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Osmium oder Platin ist.
  • Außerdem betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, worin die saure Substanz p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Eisenchlorid, Zinkchlorid oder Stannichlorid ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Folgenden wird diese Reaktion ausführlicher beschrieben.
  • Das Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons gemäß dieser Erfindung wird entsprechend dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt:
    Figure 00040001
    worin R1 für eine niedere C1-4-Alkylgruppe steht, R2 für eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe steht, die durch Hydrierung mit einem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, wobei das Symbol * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom meint.
  • Das heißt, das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) wird in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert, gefolgt von der Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, wodurch ein optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton (I) erhalten wird. Das als das Ausgangsmaterial bei diesem Verfahren verwendete optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) kann durch asymmetrisches Hydrieren vorzugsweise eines 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes erzeugt werden, welcher eine optisch aktiv Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.
  • Das oben beschriebene Reaktionsschema zeigt eine Serie dieser Reaktionen.
  • Bei dieser Erfindung kann R1 im optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) eine Gruppe sein, die durch Beteiligung an der Reaktion unter den angelegten Reaktionsbedingungen zum Spalten mit ihrem benachbarten Sauerstoffatom in der Lage ist, wobei der Typ dieser Gruppe nicht wichtig ist, doch die Gruppe vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe oder tert-Butylgruppe ist, bevorzugter eine niedere C1-4-Alkylgruppe.
  • Bei dieser Erfindung kann R2 im optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) eine Hydroxyl-Schutzgruppe sein, die zum Spalten auf die Schutzentfernung hin unter den Reaktionsbedingungen zur Herstellung des optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons (I) in der Lage ist, wobei die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, die durch Hydrierung mit dem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, vorzugsweise eine Benzylgruppe ist, die ein oder mehrere Substituenten-Gruppen daran aufweisen kann. Die Substituentengruppen an der Benzylgruppe unterliegen keiner speziellen Beschränkung, insofern als die Benzylgruppe als eine entfernbare Schutzgruppe agieren kann, wobei bevorzugte Beispiele eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe und Ethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe, eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe und Naphthylgruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Fluoratom und Chloratom, und eine Nitrogruppe umfassen kann. Die Benzylgruppe kann mit diesen Substituenten-Gruppen entweder an ihrem Phenylring oder ihrer Methylengruppe substituiert sein.
  • Zu Beispielen für R2 zählen eine Benzylgruppe, p-Methylphenylmethylgruppe, p-Ethylphenylmethylgruppe, p-Methoxyphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethylphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylmethylgruppe, p-Fluorphenylmethylgruppe, p-Chlorphenylmethylgruppe, 2,6-Dichlorphenylmethylgruppe, α-Phenylethylgruppe, o-Nitrophenylmethylgruppe, p-Nitrophenylmethylgruppe, p-Cyanophenylmethylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Triphenylmethylgruppe, Naphthylmethylgruppe, Naphthyldiphenylmethylgruppe und p-Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe. Bevorzugtere Beispiele von R2 sind eine Benzylgruppe, p-Methylphenylmethylgruppe, p-Ethylphenylmethylgruppe, p-Methoxyphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethylphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylmethylgruppe, p-Fluorphenylmethylgruppe, p-Chlorphenylmethylgruppe und α-Phenylethylgrupe. R2 ist am bevorzugtesten eine Benzylgruppe.
  • Bei dem optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) als dem Ausgangsmaterial dieser Erfindung handelt es sich um eine bekannte Verbindung, die mittels verschiedener Methoden hergestellt werden kann, vorzugsweise mittels asymmetrischer Hydrierung des 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes, welcher eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.
  • Die Substituentengruppen R1 und R2 am 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrat (III) sind definiert als identisch mit R1 und R2 an der durch obige Formel II dargestellten Verbindung, die aber auch davon verschieden sein können. R1 und R2 in Formel II sind unter den Reaktionsbedingungen zu eliminierende Gruppen, während R1 und R2 in Formel III Gruppen sind, die als Schutzgruppen unter den angelegten Reaktionsbedingungen dienen. Demgemäß können R1 und R2 in der Herstellung des Ausgangsmaterials verschieden sein von R1 und R2 in der Umwandlung des Ausgangsmaterials zu Lacton, doch sind die Substituentengruppen R1 und R2 im ersteren Schritt vorzugsweise mit R1 und R2 in letzterem Schritt identisch, um den Austausch der Substituentengruppen mit anderen zu eliminieren.
  • Zu Beispielen des 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) zählen Methyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Propyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Isopropyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, n-Butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, tert-Butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-methylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-methylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-ethylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-ethylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-methoxyphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-methoxyphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(α-Phenylethyl)oxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(α-phenylethyl)oxy-3-oxobutyrat etc.
  • Bevorzugter können Methyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat und Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat genannt werden.
  • Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird das 4-substituierte Oxy-3-oxobutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III, in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes asymmetrisch hydriert, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst, wobei das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) erzeugt wird.
  • Bei der optisch aktiven Phosphin-Verbindung, die zur asymmetrischen Hydrierung des bei diesem Verfahren verwendeten 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats verwendet wird, handelt es sich um eine optisch aktive Phosphin-Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel IV:
    Figure 00070001
    worin R3 für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe steht.
  • In der allgemeinen Formel IV ist R3 vorzugsweise eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte Naphthylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe.
  • Die Substituentengruppe, die darauf vorhanden sein kann, umfasst z. B. eine niedere C1-4-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Ispropopyl, n-Butyl, t-Butyl und Isobutyl; ein Halogenatom wie Fluor, Chlor und Brom; eine niedere C1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; und eine niedere halogenierte Alkylgruppe wie Trifluormethyl und Trichlormethyl, oder eine Benzyloxygruppe.
  • Zu bevorzugten Beispielen von R3 zählen eine Phenylgruppe, 4-Tolylgruppe, 3-Tolylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3,5-Xylylgruppe, 3,5-di-tert-Butylphenylgruppe, 4-Methoxy-3,5-dimethylphenylgruppe, 4-Methoxy-3,5-di-tert-butylphenylgruppe, Naphthylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cyclopentylgruppe.
  • Zu den bevorzugt verwendeten optisch aktiven Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV zählen zum Beispiel tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in den offengelegen Japanischen Patentschriften Nrn. 63690/1986 und 265293/1987, wobei spezifisch erwähnt werden kann:
    2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "BINAP"),
    2,2'-Bis[di(p-tolyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-BINAP"),
    2,2'-Bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-BINAP"),
    2,2'-Bis[di(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "t-Bu-2-BINAP"),
    2,2'-Bis[di-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-BINAP"),
    2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-BINAP"), und
    2,2'-Bis(dicyclopentylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "Cp-BINAP").
  • Zu weiteren optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie bei der asymmetrischen Hydrierung verwendet, zählen die optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeine Formel V:
    Figure 00090001
    worin R3 für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe steht.
  • R3 in der allgemeinen Formel V umfasst die oben aufgezählten Gruppen.
  • Bevorzugt verwendete optisch aktive Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel V sind zum Beispiel tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in der offengelegten Japanischen Patentschrift Nr. 139140/1992, wobei spezifisch erwähnt werden können:
    2,2'-Bis{diphenylphosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "H8-BINAP"),
    2,2'-Bis{di-p-tolylphosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-H8-BINAP"),
    2,2'-Bis{di-(3,5-xylyl)phosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-H8-BINAP") und
    2,2'-Bis{di-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)phosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-H8-BINAP").
  • Zu weiteren optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie bei der asymmetrischen Hydrierung verwendet, zählen optisch aktive Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeine Formel VI:
    Figure 00100001
    worin R3 für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe steht, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere C1-4-Alkylgruppe steht, R5 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder ein Halogenatom steht, und R6 für eine Methylgruppe oder Methoxygruppe steht, wobei R5 und R6 zum Erhalt einer Methylendioxygruppe kombiniert werden können.
  • R3 in der allgemeinen Formel VI umfasst die oben aufgezählten Gruppen.
  • Bevorzugt verwendete optisch aktive Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Beispiel wahlweise aktive tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in offengelegten Japanischen Patentschriften Nrn. 182678/1998, 269185/1999 und 16997/2000, wobei spezifisch erwähnt werden können:
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "SEGPHOS"),
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-SEGPHOS"),
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-3,5-xylylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DM-SEGPHOS"),
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DMM-SEGPHOS"),
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-4-methoxy-3,5-di-tert-butylphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-SEGPHOS"), und
    ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "Cy-SEGPHOS").
  • Zu weiteren durch die allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen zählen die folgenden optisch aktiven Phosphine:
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-MeO-BIPHEP"),
    2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-CM-BIPHEMP"),
    2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-CM-BIPHEMP"), und
    2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-CM-BIPHEMP").
  • In oben beschriebenen Verfahren dieser Erfindung wird das 4-Benzyloxy-3-oxobutyrat (III) mittels eines Komplexes hydriert, der Ruthenium und mindestens ein Element umfasst, gewählt aus den optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeinen Formeln IV, V und VI.
  • Da diese optisch aktiven Phosphin-Verbindungen in (R)- und (S)-Konfigurationen auftreten, kann eine Konfiguration in Abhängigkeit von der absoluten Konfiguration des gewünschten optisch aktiven 4-Benzyloxy-3-hydroxybutyrats gewählt werden. Das heißt, die optisch aktive Phosphin-Verbindung der (S)-Konfiguration kann zum Herstellen des Produkts der (3R)-Konfiguration verwendet werden, während die optisch aktive Phosphin-Verbindung der (R)-Konfiguration zum Herstellen des Produkts der (3S)-Konfiguration verwendet werden kann.
  • Der bei dieser Hydrierungsreaktion verwendete Ruthenium-Komplex kann durch Erhitzen von [Ru(p-Cymen)X2]2 (X ist ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom) und L (L ist eine optisch aktive Phosphin-Verbindung) in Methylenchlorid und Ethanol unter Rühren gemäß dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1208 (1989)).
  • Zu Beispielen des Ruthenium-Komplexes zählen:
    [RuCl-(Benzol)-(L)]-Cl,
    [RuBr-(Benzol)-(L)]-Br,
    [RuI-(Benzol)-(L)]-I,
    [RuCl-(p-Cymen)-(L)]-Cl,
    [RuBr-(p-Cymen)-(L)]-Br,
    [RuI-(p-Cymen)-(L)]-I,
    [RuCl-(Mesitylen)-(L)]-Cl,
    [RuBr-(Mesitylen)-(L)]-Br,
    [RuI-(Mesitylen)-(L)]-I,
    [RuCl-(Hexamethylbenzol)-(L)]-Cl,
    [RuBr-(Hexamethylbenzol)-(L)]-Br,
    [RuI-(Hexamethylbenzol)-(L)]-I,
    [{RuCl(L)}2(μ-Cl)3][NH2Me2],
    [{RuCl(L)}2(μ-Cl)3][NH2Et2],
    [{RuCl(L)}2(μ-Cl)3][NH2Pr2] und
    [{RuCl(L)}2(μ-Cl)3][NH2i-Pr2].
  • Zu bevorzugten Beispielen des Ruthenium-Komplexes, der den optisch aktiven Phosphin-Komplex dieser Erfindung als einen Liganden umfasst, zählen die folgenden Ruthenium-Komlexe unter Verwendung von ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(biphenylphosphin) (abgekürzt zu SEGPHOSs) als den optisch aktiven Phosphin-Verbindungen:
    [RuCl-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
    [RuBr-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
    [RuI-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
    [RuCl-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
    [RuBr-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
    [RuI-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
    [RuCl-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
    [RuBr-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
    [RuI-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
    [RuCl-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
    [RuBr-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
    [RuI-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
    [{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}2(μ-Cl)3][NH2Me2],
    [{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}2(μ-Cl)3][NH2Et2],
    [{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}2(μ-Cl)3][NH2Pr2] und
    [{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}2(μ-Cl)3][NH2i-Pr2].
  • Die asymmetrische Hydrierung bei dieser Erfindung kann durch Unterziehen des 4-Benzyloxy-3-oxobutyrats, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III, einer asymmetrischen Hydrierungsreaktion in Gegenwart des Ruthenium-Komplexes, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst, vorgenommen werden.
  • Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Das organische Lösungsmittel umfasst z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol und Chlorbenzol, aliphatische Ester wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Dichlorethan, und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Diese können einzeln oder als Gemische von zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, bevorzugter Methanol oder Ethanol.
  • Das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Ausgangsverbindung (Substrat) liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3.
  • Der bei der asymmetrischen Hydrierungsreaktion in dieser Erfindung verwendete Ruthenium-Komplex wird in einer Menge von etwa 1/20000 bis 1/10 Mol, bevorzugter etwa 1/10000 bis 1/100 Mol, pro Mol der Ausgangsverbindung (Substrat) verwendet.
  • Der Wasserstoffdruck liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 10 MPa, bevorzugt etwa 1 bis 5 MPa.
  • Die angewendete Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 30 bis 100°C, vorzugsweise etwa 60 bis 90°C, wobei unter Aufrechterhaltung der Temperatur in diesem Bereich die Reaktion für etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, vorgenommen wird, in welchem Zeitraum die asymmetrische Hydrierungsreaktion glatt ablaufen kann.
  • Die bei der obigen Reaktion erhaltene Reaktionslösung kann mittels bekannter Techniken gereinigt werden, wie etwa der Lösungsmittelextraktion, dem Übertrag in ein anderes Lösungsmittel, der Destillation, der Kristallisation, der Rekristallisation und der Chromatographie, was die Verbindung (II) ergibt.
  • Beim Verfahren dieser Erfindung wird das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel II, vorzugsweise das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel II und erhalten mittels des oben beschriebenen Verfahrens in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert, gefolgt von einer Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, um ein optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton (I) zu erzeugen.
  • Als dem heterogenen Hydrierungskatalysator, wie bei der Hydrierung des in dieser Erfindung verwendeten optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrats verwendet, wird ein herkömmlicherweise eingesetzter heterogener Hydrierungskatalysator ausgenützt.
  • Zum heterogenen Hydrierungskatalysator zählen z. B. Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Palladiumschwarz, Rhodiumschwarz, Palladium-Carbon, Iridium-Carbon, Rhodium-Carbon, Ruthenium-Carbon, Osmium-Carbon, Palladium-Aluminiumoxid, Palladium-Siliciumdioxid und Palladium-Siliciumdioxid-Aluminiumoxid. Der Katalysator ist vorzugsweise Raney-Nickel, Platinschwarz, Palladiumschwarz, Palladium-Carbon, Palladium-Aluminiumoxid, Palladium-Siliciumdioxid oder Palladium-Siliciumdioxid-Aluminiumoxid. Von diesen sind Raney-Nickel, Palladiumschwarz und Palladium-Carbon aufgrund ihrer hohen Selektivität und Ausbeute bei der Reaktion, ebenso wie der Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke, bevorzugter.
  • Als der beim Verfahren dieser Erfindung verwendeten sauren Substanz können verschiedene saure Substanzen wie Lewis-Säure verwendet werden. Zu Beispielen solcher sauren Substanzen zählen Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Kampfersulfonsäure und Schwefelsäure; Perhalogenessigsäuren wie Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure, und Lewis-Säuren wie Eisenchlorid, Zinkchlorid und Stannichlorid. Zu bevorzugten sauren Substanzen zählen z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Kampfersulfonsäure. Von diesen sind p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure aufgrund ihrer Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke und der hohen Selektivität und Reaktionsausbeute bevorzugter. Diese sauren Substanzen können einzeln oder in Kombination verwendet werden, werden jedoch vorzugsweise einzeln verwendet.
  • Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Zu dem organischen Lösungsmittel zählen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol und Chlorbenzol, aliphatische Ester wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Dichlorethan, und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Diese können einzeln oder als Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol und Toluol. Von diesen Alkoholen sind Methanol, Ethanol und Isopropanol aufgrund ihrer Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke und hohen Selektivität und Reaktionsausbeute bevorzugter.
  • Die Menge des Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, doch liegt das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Ausgangsverbindung (Substrat) im Bereich von etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3.
  • Der heterogene Hydrierungskatalysator wird bei dieser Erfindung im Bereich von vorzugsweise etwa 0,02 bis 20 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, relativ zu 1 Gew.-% der Ausgangsverbindung (Substrat), verwendet, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.
  • Die saure Substanz wird bei dieser Reaktion im Bereich von vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, relativ zu 1 Gew.-% der Ausgangsverbindung (Substrat), verwendet, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.
  • Der Wasserstoffdruck liegt vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 10 MPa, bevorzugter etwa 0,1 bis 3 MPa, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.
  • Die angewendete Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 20 bis 100°C, bevorzugt etwa 30 bis 60°C, wobei unter Aufrechterhaltung der Temperatur in diesem Bereich die Reaktion über etwa 1 bis 50 Stunden, bevorzugt über 1 bis 10 Stunden, vorgenommen wird, in welchem Zeitraum die Hydrierungsreaktion glatt ablaufen kann.
  • Nach Abschluss der Reaktion wird der heterogene Hydrierungskatalysator durch Filtrieren aus der bei obiger Reaktion erhaltenen Reaktionslösung entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck herausdestilliert. Die resultierenden Rückstände werden unter reduziertem Druck destilliert, wobei optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton als der gewünschten Verbindung dieser Erfindung bei hoher Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
  • Das heißt, dass das Verfahren dieser Erfindung ein effizientes Verfahren ist, da es weder herkömmlichen Techniken wie der Lösungsmittelextraktion und dem Übertrag in ein anderes Lösungsmittel, noch die Behandlung in einer wässrigen Lösung im Reaktionssystem oder die Nachbehandlungsschritte (Isolierung, Reinigung etc.) zum Isolieren und Reinigen des 3-Hydroxy-γ-butyrolactons erfordert, was die Erfordernis einer Extraktion aus dem wässrigen System überflüssig macht, was das Verfahren vereinfacht und keine Verlustmenge im wässrigen System schafft.
  • BEISPIELE
  • Im Folgenden wird diese Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlicher beschrieben werden, die diese Erfindung nicht beschränken sollen und innerhalb des Rahmens dieser Erfindung modifiziert werden können.
  • Die beim Messen der Produkte in den Beispielen verwendeten Messvorrichtungen sind die folgenden:
    Gaschromatographie (GLC): Modell 5890-II (Hewlett-Packard Company)
    Säule: Silicon NB-1 (0,25 mm × 30 m) (GL Sciences Inc.)
    Einspritztemperatur: 220°C
    Säulentemperatur: ansteigende Temperatur bei einer Geschwindigkeit von 5°C/min von 100°C auf 250°C
    Detektionstemperatur: 250°C
    Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC): Hitachi L-600 (Hitachi, Ltd.)
    Säule: CHIRALPAK AD-RH (0,46 cm × 15 cm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser = 35/65
    Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    Detektion: UV 220 nm
    Optische Rotation: Modell DIP-360 (JASCO Corporation)
  • Beispiel 1: Herstellung von Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat
  • 300,0 g (1,27 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, 300 ml Ethanol und 104,5 mg (0,127 mmol) [RuCl-{(R)-segphos}]2(μ-Cl)3[Me2NH2] wurden in einem Stickstoffstrom in einen 1-L-Autoklaven eingebracht und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 1 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 90 bis 95°C für 7 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Die Reaktionslösung wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 263,3 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 96,2%; optische Reinheit 99,1% ee; und Ausbeute 87%).
  • Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
    Siedepunkt: 124°C/0,3 mmHg
    Optische Rotation: [α]D 24 = –11,59° (c = 1,50, CHCl3)
  • Beispiel 2: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • 100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol, 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingebracht und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 38,05 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 99,2%; Ausbeute 88,8%).
  • Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
    Siedepunkt: 140°C/1 mmHg
    Optische Rotation: [α]D 24 = –85,04° (c = 2,10, EtOH)
  • Beispiel 3: Herstellung von Ethyl-(R)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat
  • 300,0 g (1,27 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, 300 ml Ethanol und 104,5 mg (0,127 mmol) [RuCl-{(S)-segphos}]2(μ-Cl)3[Me2NH2] wurden in einem Stickstoffstrom in einen 1-L-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 1 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 90 bis 95°C für 7 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Die Reaktionslösung wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 265,1 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 95,5%; optische Reinheit 99,1% ee; und Ausbeute 87,6%).
  • Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
    Siedepunkt: 124°C/0,3 mmHg
    Optische Rotation: [α]D 24 = +11,25° (c = 1,60, CHCl3)
  • Beispiel 4: Herstellung von (R)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • 100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(R)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol, 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 37,20 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 99,0%; Ausbeute 86,8%).
  • Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
    Siedepunkt: 140°C/1 mmHg
    Optische Rotation: [α]D 24 = +83,55° (c = 2,00, EtOH)
  • Beispiele 5 bis 17: Herstellung von (R)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton
  • In Beispielen 5 bis 17 wurde dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 2 befolgt, außer, dass das Lösungsmittel, dessen Menge, der Katalysator, dessen Menge, die saure Substanz, deren Menge, der Wasserstoffdruck, die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer wie in Tabelle 1 gezeigt angewendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Figure 00200001
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • In Tabelle 1 ist IPA Isopropanol, PTSA ist p-Toluolsulfonsäure und TFA ist Trifluoressigsäure.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • 100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die Analyse des Rückstands ergab, dass kein cyclisiertes Produkt erhalten werden konnte und es sich bei dem Produkt um Ethyl-3,4-dihydroxybutyrat handelte.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • 100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die Analyse des Rückstands ergab, dass die Reaktion nicht ablief, woraufhin das Ausgangsmaterial Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat rückgewonnen wurde.
  • Wie aus Tabelle 1, Beispielen 2 und 4 und Vergleichsbeispielen 1 und 2 ersichtlich, wurde festgestellt, dass, wenn die Reaktion unter Verwendung des heterogenen Hydrierungskatalysators und der sauren Substanz vorgenommen wird, das gewünschte cyclisierte Produkt bei einer guten Reinheit von 52% oder mehr in einer guten Ausbeute von 60% oder mehr erhalten werden kann.
  • Wurde die Reaktion allerdings lediglich unter Verwendung des heterogenen Hydrierungskatalysators im Vergleichsbeispiel 1 vorgenommen, so konnte das gewünschte cyclisierte Produkt nicht erhalten werden und handelte es sich bei dem Produkt um Ethyl-3,4-dihydroxybutyrat. Wurde alternativ die Reaktion lediglich unter Verwendung des sauren Katalysators vorgenommen, so lief die Reaktion nicht ab und wurde lediglich das Ausgangsmaterial rückgewonnen.
  • Wie oben beschrieben, ist die Verwendung sowohl des heterogenen Hydrierungskatalysators als auch der sauren Substanz in der Reaktion dieser Erfindung zur Erfüllung dieser Erfindung sehr nützlich.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren dieser Erfindung kann optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton von hoher Reinheit in hoher Ausbeute in einem Schritt aus einem optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat erzeugt werden, das durch asymmetrische Hydrierung eines industriell ohne weiteres verfügbaren 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird.
  • Beim Herstellungsverfahren dieser Erfindung handelt es sich im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren um ein wirtschaftlich höherwertiges und industriell vorteilhaftes Verfahren, bei dem kein komplizierter Syntheseweg erforderlich ist.

Claims (6)

  1. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons der Formel I:
    Figure 00240001
    worin das Symbol * auf das asymmetrische Kohlenstoffatom hinweist, welches Verfahren das Hydrieren, in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz, eines optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrats der Formel II umfasst.
    Figure 00240002
    worin R1 C1-4-Alkyl ist, R2 eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, die durch Hydrierung mit einem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernbar ist, und das Symbol * auf ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hinweist, gefolgt von der Schutzentfernung und gleichzeitigen Cyclisierung des Produkts.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die asymmetrische Hydrierung eines 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats der Formel III:
    Figure 00240003
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst, um die Verbindung der Formel II zu bilden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 eine wahlweise substituierte Benzylgruppe ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 eine Benzylgruppe ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der heterogene Katalysator Palladium, Iridium, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Osmium oder Platin umfasst.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die saure Substanz p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ferrichlorid, Zinkchlorid oder Stannichlorid ist.
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