DE60200393T2

DE60200393T2 - Process for the preparation of optically active γ-butyrolactone

Info

Publication number: DE60200393T2
Application number: DE60200393T
Authority: DE
Inventors: T. Hiratsuka-shi Sotoguchi; T. Hiratsuka-shi Matsumoto; M. Hiratsuka-shi Takenaka; T. Hiratsuka-shi Miura
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2022-07-11
Also published as: JP4824874B2; EP1277748B1; US20030105341A1; EP1403262A1; US6608214B2; EP1277748A1; JP2003034687A; DE60200393D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION

1. Fachgebiet der Erfindung1st subject area the invention

Diese Erfindung betrifft ein neuartiges Herstellungsverfahren, mit dem optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton in hohem Maße hergestellt werden kann, das als ein synthetisches Zwischenprodukt für pharmazeutische Präparate und Agrochemikalien und als ein funktionelles Material nützlich ist.These The invention relates to a novel production method with which optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone to a great extent can be prepared as a synthetic intermediate for pharmaceutical preparations and agrochemicals and is useful as a functional material.

2. Beschreibung des Fachgebiets2. Description of the subject

Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton umfasst z. B. (1) ein Verfahren zur Herstellung desselben in 7 Schritten aus D-Isoascorbinsäure und L-Ascorbinsäure als den Ausgangsstoffen (Synthesis, S. 570–573, 1987), (2) ein Verfahren zur Herstellung desselben durch Reduzieren eines L-Äpfelsäurediesters mit einem Dimethylsulfid/Boran-Reagenz und dann Unterziehen des resultierenden Diolesters einer Ringbildungsreaktion mit Trifluoressigsäure (Chemistry Letters, S. 1389–1392, 1984), und (3) ein Verfahren zur Herstellung desselben durch Bilden von Ethyl-4-tert-butoxy-3-hydroxybutyrat in 2 Schritten aus Ethyl-4-chlor-3-oxobutyrat und dann dessen Cyclisieren in Trifluoressigsäure (Synthesis, S. 37–40, 1986).The conventional Process for the preparation of optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone includes, for. For example, (1) a method for producing the same in 7 steps D-isoascorbic and L-ascorbic acid as the starting materials (Synthesis, pp. 570-573, 1987), (2) a method for producing the same by reducing an L-malic acid diester with a dimethyl sulfide / borane reagent and then subjecting the resulting diol ester of a ring formation reaction with trifluoroacetic acid (Chemistry Letters, p. 1389-1392, 1984), and (3) a method for producing the same by forming Ethyl 4-tert-butoxy-3-hydroxybutyrate in 2 steps from ethyl 4-chloro-3-oxobutyrate and then its cyclization in trifluoroacetic acid (Synthesis, pp. 37-40, 1986).

Allerdings wird das Verfahren (1) in einer Vielzahl von Schritten von sogar 7 vorgenommen, was den Verfahrensweise kompliziert macht, und ist dieses Verfahren außerdem bezüglich der Ausbeute nicht wünschenswert. Das Verfahren (2) weist das Problem auf, dass das im Herstellungsprozess verwendete Dimethylsulfid/Boran-Reagenz teuer und schwer handhabbar ist. Bei dem Verfahren (3) wird das Produkt in relativ kurzen Schritten erzeugt, doch wird die korrodierende und giftige Trifluoressigsäure, die nicht nur als Reagenz, sondern auch als Lösungsmittel dient, in großer Menge verwendet und ist eine Reaktion bei niedriger Temperatur erforderlich, so dass dieses Verfahren nicht als industrielles Verfahren bezeichnet werden kann.Indeed The process (1) is even performed in a variety of steps 7, which complicates the procedure, and is this method as well in terms of the yield is not desirable. The method (2) has the problem that in the manufacturing process used dimethyl sulfide / borane reagent expensive and difficult to handle is. In the method (3), the product becomes in relatively short steps produced, but the corrosive and toxic trifluoroacetic acid, the not only as a reagent, but also serves as a solvent, in large quantities used and a reaction at low temperature is required so this process is not called an industrial process can be.

Weiterhin ist 3-Hydroxy-γ-butyrolacton wasserlöslich, weshalb bei jedem der Verfahren (1) bis (3) das Waschen mit Wasser zum Zeitpunkt der Nachbehandlung nach Beendigung der Reaktion erforderlich ist, was die Verfahrensweise mühsam macht und was oftmals die Ausbeute herabsetzt, weshalb diese nicht als effiziente Verfahren bezeichnet werden können.Farther is 3-hydroxy-γ-butyrolactone water soluble, therefore, in each of the methods (1) to (3), washing with water required at the time of post-treatment after completion of the reaction is what the procedure is cumbersome makes and what often reduces the yield, which is why this is not can be described as efficient processes.

Entsprechend kann vom wirtschaftlichen Standpunkt und bezüglich der Effizienz nicht behauptet werden, dass die Verfahren nach dem Stand der Technik industriell geeignete Herstellungsverfahren darstellen, weshalb folglich Bedarf nach der Entwicklung eines industriell geeigneten Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons besteht.Corresponding can not be claimed from the economic point of view and in terms of efficiency be that the methods of the prior art industrial suitable manufacturing processes, therefore, therefore, needs after the development of an industrially suitable method for Preparation of an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY THE INVENTION

Die Aufgabe dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton in einem kurzen Schritt, welches wirtschaftlich und hinsichtlich der Effizienz höherwertig und durch die Verwendung eines preiswerten und leicht verfügbaren Ausgangsmaterials als auch einfach zu handhabender Reagenzien industriell geeignet ist.The Object of this invention is to provide a novel Process for the preparation of optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone in a short step, which is economical and in terms of the efficiency higher and by using a cheap and readily available source material as well as easy to handle reagents industrially suitable is.

Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine umfangreiche Untersuchung zur Bewältigung der oben beschriebenen Aufgabe angestellt. Als Ergebnis dessen haben sie festgestellt, dass ein optisch aktives 4-substituiertes Oxy-3-hydroxybutyrat, das durch asymmetrisches Hydrieren eines ohne weiteres verfügbaren 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird, in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert wird, gefolgt von einer Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, wodurch optisch aktives 3- Hydroxy-γ-butyrolacton von hoher optischer Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden kann, und so die Erfindung zum Abschluss gebracht werden konnte.Under these circumstances The inventors of the present invention have an extensive Examination for coping the task described above. As a result, have they found that an optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate, the by asymmetric hydrogenation of a readily available 4-substituted Oxy-3-oxobutyrate is obtained in the presence of a heterogeneous Hydrogenation catalyst and an acidic substance is hydrogenated, followed by a protection distance and the simultaneous ring closure, whereby optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone of high optical purity can be obtained in high yield, and so the invention could be completed.

Das heißt, diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wie dargestellt durch Formel I:

worin das Symbol * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, welches die Hydrierung eines optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrats umfasst, wie dargestellt durch Formel II:

worin R¹ für eine niedere C_1-4-Alkylgruppe steht, R² für eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe steht, die durch Hydrierung mit einem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, und das Symbol * dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat, in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz, gefolgt von der Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss.That is, this invention relates to a process for producing an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone represented by Formula I:

wherein the symbol * denotes an asymmetric carbon atom which comprises the hydrogenation of an optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate as represented by formula II:

wherein R ^{1 is} a lower C _1-4 alkyl group, R ^{2 is} a protective group for a hydroxyl group which is removed by hydrogenation with a heterogeneous hydrogenation catalyst, and the symbol * has the same meaning as defined above in the presence of a heterogeneous hydrogenation catalyst and an acidic substance, followed by protection removal and simultaneous ring closure.

Außerdem betrifft diese Erfindung das Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wobei das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch obige allgemeine Formel II, durch asymmetrisches Hydrieren eines 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III:

worin R¹ und R² dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben, in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.In addition, this invention relates to the process for producing an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone, wherein the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate represented by the above general formula II by asymmetrically hydrogenating a 4-substituted oxy-3 -oxobutyrate, as represented by the general formula III:

wherein R ¹ and R ^{2 have the} same meanings as defined above, in the presence of a ruthenium complex comprising an optically active phosphine compound as a ligand.

Weiterhin betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton, worin R² eine wahlweise substituierte Benzylgruppe ist, bevorzugter eine Benzylgruppe.Further, this invention relates to a process for producing optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone wherein R ^{2 is} an optionally substituted benzyl group, more preferably a benzyl group.

Diese Erfindung betrifft auch das Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, wobei der Metallkatalysator ein heterogener Katalysator von Palladium, Iridium, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Osmium oder Platin ist.These The invention also relates to the process for producing an optical active 3-hydroxy-γ-butyrolactone, wherein the metal catalyst is a heterogeneous catalyst of palladium, Iridium, rhodium, ruthenium, nickel, osmium or platinum.

Außerdem betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, worin die saure Substanz p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Eisenchlorid, Zinkchlorid oder Stannichlorid ist.It also concerns This invention relates to a method for producing an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone, wherein the acidic substance is p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, ferric chloride, Zinc chloride or stannic chloride.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Im Folgenden wird diese Reaktion ausführlicher beschrieben.in the Below, this reaction will be described in more detail.

Das Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons gemäß dieser Erfindung wird entsprechend dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt:

worin R¹ für eine niedere C_1-4-Alkylgruppe steht, R² für eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe steht, die durch Hydrierung mit einem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, wobei das Symbol * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom meint.The process for producing an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone according to this invention is carried out according to the following reaction scheme:

wherein R ^{1 is} a lower C _1-4 alkyl group, R ^{2 is} a protective group for a hydroxyl group which is removed by hydrogenation with a heterogeneous hydrogenation catalyst, wherein the symbol * means an asymmetric carbon atom.

Das heißt, das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) wird in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert, gefolgt von der Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, wodurch ein optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton (I) erhalten wird. Das als das Ausgangsmaterial bei diesem Verfahren verwendete optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) kann durch asymmetrisches Hydrieren vorzugsweise eines 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes erzeugt werden, welcher eine optisch aktiv Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.That is, the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) is hydrogenated in the presence of a heterogeneous hydrogenation catalyst and an acidic substance, followed by deprotection and concomitant ring closure to give an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone ( I) is obtained. The optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) used as the starting material in this process can be obtained by asymmetrically hydrogenating preferably a 4-substituted oxy-3-oxobutyrate (III) in Presence of a ruthenium complex which comprises an optically active phosphine compound as a ligand.

Das oben beschriebene Reaktionsschema zeigt eine Serie dieser Reaktionen.The The reaction scheme described above shows a series of these reactions.

Bei dieser Erfindung kann R¹ im optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) eine Gruppe sein, die durch Beteiligung an der Reaktion unter den angelegten Reaktionsbedingungen zum Spalten mit ihrem benachbarten Sauerstoffatom in der Lage ist, wobei der Typ dieser Gruppe nicht wichtig ist, doch die Gruppe vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe oder tert-Butylgruppe ist, bevorzugter eine niedere C_1-4-Alkylgruppe.In this invention, R ¹ in the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) may be a group capable of cleaving with its adjacent oxygen atom by participating in the reaction under the applied reaction conditions, the type of this group is not important, but the group is preferably a lower alkyl group, for. A methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group or tert-butyl group, more preferably a lower C _1-4 alkyl group.

Bei dieser Erfindung kann R² im optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) eine Hydroxyl-Schutzgruppe sein, die zum Spalten auf die Schutzentfernung hin unter den Reaktionsbedingungen zur Herstellung des optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons (I) in der Lage ist, wobei die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, die durch Hydrierung mit dem heterogenen Hydrierungskatalysator entfernt wird, vorzugsweise eine Benzylgruppe ist, die ein oder mehrere Substituenten-Gruppen daran aufweisen kann. Die Substituentengruppen an der Benzylgruppe unterliegen keiner speziellen Beschränkung, insofern als die Benzylgruppe als eine entfernbare Schutzgruppe agieren kann, wobei bevorzugte Beispiele eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe und Ethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe, eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe und Naphthylgruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Fluoratom und Chloratom, und eine Nitrogruppe umfassen kann. Die Benzylgruppe kann mit diesen Substituenten-Gruppen entweder an ihrem Phenylring oder ihrer Methylengruppe substituiert sein.In this invention, R ² in the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) may be a hydroxyl-protecting group capable of cleaving to the protecting distance under the reaction conditions for producing the optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone (I. ), wherein the protective group for a hydroxyl group which is removed by hydrogenation with the heterogeneous hydrogenation catalyst is preferably a benzyl group which may have one or more substituent groups thereon. The substituent groups on the benzyl group are not particularly limited insofar as the benzyl group can act as a removable protecting group, preferred examples being a lower alkyl group, e.g. A methyl group and ethyl group, a lower alkoxy group, e.g. A methoxy group, an aryl group, e.g. A phenyl group, p-methoxyphenyl group and naphthyl group, a halogen atom, e.g. A fluorine atom and chlorine atom, and may include a nitro group. The benzyl group may be substituted with these substituent groups on either its phenyl ring or its methylene group.

Zu Beispielen für R² zählen eine Benzylgruppe, p-Methylphenylmethylgruppe, p-Ethylphenylmethylgruppe, p-Methoxyphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethylphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylmethylgruppe, p-Fluorphenylmethylgruppe, p-Chlorphenylmethylgruppe, 2,6-Dichlorphenylmethylgruppe, α-Phenylethylgruppe, o-Nitrophenylmethylgruppe, p-Nitrophenylmethylgruppe, p-Cyanophenylmethylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Triphenylmethylgruppe, Naphthylmethylgruppe, Naphthyldiphenylmethylgruppe und p-Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe. Bevorzugtere Beispiele von R² sind eine Benzylgruppe, p-Methylphenylmethylgruppe, p-Ethylphenylmethylgruppe, p-Methoxyphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethylphenylmethylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylmethylgruppe, p-Fluorphenylmethylgruppe, p-Chlorphenylmethylgruppe und α-Phenylethylgrupe. R² ist am bevorzugtesten eine Benzylgruppe.Examples of R ² include benzyl, p-methylphenylmethyl, p-ethylphenylmethyl, p-methoxyphenylmethyl, 3,5-dimethylphenylmethyl, 3,5-dimethoxyphenylmethyl, p-fluorophenylmethyl, p-chlorophenylmethyl, 2,6-dichlorophenylmethyl, α-phenylethyl , o-nitrophenylmethyl group, p-nitrophenylmethyl group, p-cyanophenylmethyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, naphthylmethyl group, naphthyldiphenylmethyl group and p-methoxyphenyldiphenylmethyl group. More preferable examples of R ² are benzyl, p-methylphenylmethyl, p-ethylphenylmethyl, p-methoxyphenylmethyl, 3,5-dimethylphenylmethyl, 3,5-dimethoxyphenylmethyl, p-fluorophenylmethyl, p-chlorophenylmethyl and α-phenylethyl. R ² is most preferably a benzyl group.

Bei dem optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat (II) als dem Ausgangsmaterial dieser Erfindung handelt es sich um eine bekannte Verbindung, die mittels verschiedener Methoden hergestellt werden kann, vorzugsweise mittels asymmetrischer Hydrierung des 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes, welcher eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst.at the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) as The starting material of this invention is a known one Compound produced by various methods can, preferably by means of asymmetric hydrogenation of the 4-substituted Oxy-3-oxobutyrate (III) in the presence of a ruthenium complex, which comprises an optically active phosphine compound as a ligand.

Die Substituentengruppen R¹ und R² am 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrat (III) sind definiert als identisch mit R¹ und R² an der durch obige Formel II dargestellten Verbindung, die aber auch davon verschieden sein können. R¹ und R² in Formel II sind unter den Reaktionsbedingungen zu eliminierende Gruppen, während R¹ und R² in Formel III Gruppen sind, die als Schutzgruppen unter den angelegten Reaktionsbedingungen dienen. Demgemäß können R¹ und R² in der Herstellung des Ausgangsmaterials verschieden sein von R¹ und R² in der Umwandlung des Ausgangsmaterials zu Lacton, doch sind die Substituentengruppen R¹ und R² im ersteren Schritt vorzugsweise mit R¹ und R² in letzterem Schritt identisch, um den Austausch der Substituentengruppen mit anderen zu eliminieren.The substituent groups R ¹ and R ² on the 4-substituted oxy-3-oxobutyrate (III) are defined as identical to R ¹ and R ² on the compound represented by the above formula II, but may be different therefrom. R ¹ and R ² in formula II are groups to be eliminated under the reaction conditions, while R ¹ and R ² in formula III are groups which serve as protective groups under the applied reaction conditions. Accordingly, R ¹ and R ² in the preparation of the starting material may be different from R ¹ and R ² in the conversion of the starting material to lactone, but the substituent groups R ¹ and R ² in the former step are preferably in the latter step with R ¹ and R ² identical to eliminate replacement of the substituent groups with others.

Zu Beispielen des 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats (III) zählen Methyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Propyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Isopropyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, n-Butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, tert-Butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-methylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-methylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-ethylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-ethylphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(p-methoxyphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(p-methoxyphenyl)methyloxy-3-oxobutyrat, Methyl-4-(α-Phenylethyl)oxy-3-oxobutyrat, Ethyl-4-(α-phenylethyl)oxy-3-oxobutyrat etc.To Examples of the 4-substituted oxy-3-oxobutyrate (III) include methyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, ethyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, Propyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, isopropyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, n-butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrate, tert-butyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrate, Methyl 4- (p -methylphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, ethyl 4- (p -methylphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, Methyl 4- (p -ethylphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, ethyl 4- (p -ethylphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, Methyl 4- (p -methoxyphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, ethyl 4- (p -methoxyphenyl) methyloxy-3-oxobutyrate, Methyl-4- (α-phenylethyl) oxy-3-oxobutyrate, Ethyl-4- (α-phenylethyl) oxy-3-oxobutyrate Etc.

Bevorzugter können Methyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat und Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat genannt werden.preferred can Methyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate and ethyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate.

Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird das 4-substituierte Oxy-3-oxobutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III, in Gegenwart eines Ruthenium-Komplexes asymmetrisch hydriert, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst, wobei das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat (II) erzeugt wird.at In a preferred aspect of this invention, the 4-substituted Oxy-3-oxobutyrate as represented by the general formula III, in the presence of a ruthenium complex asymmetrically hydrogenated, which is an optically active phosphine compound as a ligand, wherein the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate (II) is generated.

Bei der optisch aktiven Phosphin-Verbindung, die zur asymmetrischen Hydrierung des bei diesem Verfahren verwendeten 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats verwendet wird, handelt es sich um eine optisch aktive Phosphin-Verbindung, wie dargestellt durch die allgemeine Formel IV:

worin R³ für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe steht.The optically active phosphine compound used for the asymmetric hydrogenation of the 4-substituted oxy-3-oxobutyrate used in this process is an optically active phosphine compound represented by the general formula IV:

wherein R ^{3 is} an optionally substituted aryl group or a C _3-8 cycloalkyl group.

In der allgemeinen Formel IV ist R³ vorzugsweise eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte Naphthylgruppe oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe.In the general formula IV, R ^{3 is} preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group or a C _3-8 cycloalkyl group.

Die Substituentengruppe, die darauf vorhanden sein kann, umfasst z. B. eine niedere C_1-4-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Ispropopyl, n-Butyl, t-Butyl und Isobutyl; ein Halogenatom wie Fluor, Chlor und Brom; eine niedere C_1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; und eine niedere halogenierte Alkylgruppe wie Trifluormethyl und Trichlormethyl, oder eine Benzyloxygruppe.The substituent group which may be present thereon includes e.g. B. a lower C _1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and isobutyl; a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine; a lower C _1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy; and a lower halogenated alkyl group such as trifluoromethyl and trichloromethyl, or a benzyloxy group.

Zu bevorzugten Beispielen von R³ zählen eine Phenylgruppe, 4-Tolylgruppe, 3-Tolylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3,5-Xylylgruppe, 3,5-di-tert-Butylphenylgruppe, 4-Methoxy-3,5-dimethylphenylgruppe, 4-Methoxy-3,5-di-tert-butylphenylgruppe, Naphthylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cyclopentylgruppe.Preferred examples of R ³ include a phenyl group, 4-tolyl group, 3-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-xylyl group, 3,5-di-tert-butylphenyl group, 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl group, 4- Methoxy-3,5-di-tert-butylphenyl group, naphthyl group, cyclohexyl group and cyclopentyl group.

Zu den bevorzugt verwendeten optisch aktiven Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV zählen zum Beispiel tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in den offengelegen Japanischen Patentschriften Nrn. 63690/1986 und 265293/1987, wobei spezifisch erwähnt werden kann:
2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "BINAP"),
2,2'-Bis[di(p-tolyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-BINAP"),
2,2'-Bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-BINAP"),
2,2'-Bis[di(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "t-Bu-2-BINAP"),
2,2'-Bis[di-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-BINAP"),
2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-BINAP"), und
2,2'-Bis(dicyclopentylphosphino)-1,1'-binaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "Cp-BINAP").Among the preferred optically active phosphine compounds of general formula IV include, for example, tertiary phosphine compounds, as described, for. In Japanese Patent Laid-Open Nos. 63690/1986 and 265293/1987, specifically mentioning:
2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "BINAP"),
2,2'-bis [di (p-tolyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as "p-Tol-BINAP"),
2,2'-bis [di (3,5-xylyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "DM-BINAP"),
2,2'-bis [di (3,5-di-tert-butylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "t-Bu-2-BINAP"),
2,2'-bis [di- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "DMM-BINAP"),
2,2'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "Cy-BINAP"), and
2,2'-bis (dicyclopentylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated to "Cp-BINAP").

Zu weiteren optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie bei der asymmetrischen Hydrierung verwendet, zählen die optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeine Formel V:

worin R³ für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe steht.Other optically active phosphine compounds used in asymmetric hydrogenation include the optically active phosphine compounds represented by the general formula V:

R³ in der allgemeinen Formel V umfasst die oben aufgezählten Gruppen.R ³ in the general formula V includes the groups enumerated above.

Bevorzugt verwendete optisch aktive Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel V sind zum Beispiel tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in der offengelegten Japanischen Patentschrift Nr. 139140/1992, wobei spezifisch erwähnt werden können:
2,2'-Bis{diphenylphosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "H8-BINAP"),
2,2'-Bis{di-p-tolylphosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-H8-BINAP"),
2,2'-Bis{di-(3,5-xylyl)phosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-H8-BINAP") und
2,2'-Bis{di-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)phosphino}-5,5',6,6',7,7',8,8'-octahydrobinaphthyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-H8-BINAP").Preferably used optically active phosphine compounds of the general formula V are, for example, tertiary phosphine compounds, as described, for. In Japanese Laid-Open Patent Publication No. 139140/1992, specifically mentioning:
2,2'-bis {diphenylphosphino} -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydrobinaphthyl (hereinafter abbreviated to "H8-BINAP"),
2,2'-bis {di-p-tolylphosphino} -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydrobinaphthyl (hereinafter abbreviated to "p-Tol-H8-BINAP") .
2,2'-bis {di- (3,5-xylyl) phosphino} -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydrobinaphthyl (hereinafter abbreviated to "DM-H8- BINAP ") and
2,2'-bis {di- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphino} -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydrobinaphthyl (hereinafter abbreviated to " DMM-H8-BINAP ").

Zu weiteren optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie bei der asymmetrischen Hydrierung verwendet, zählen optisch aktive Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeine Formel VI:

worin R³ für eine wahlweise substituierte Arylgruppe oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe steht, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere C_1-4-Alkylgruppe steht, R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder ein Halogenatom steht, und R⁶ für eine Methylgruppe oder Methoxygruppe steht, wobei R⁵ und R⁶ zum Erhalt einer Methylendioxygruppe kombiniert werden können.Other optically active phosphine compounds used in asymmetric hydrogenation include optically active phosphine compounds represented by the general formula VI:

wherein R ^{3 is} an optionally substituted aryl group or a C _3-8 cycloalkyl group, R ^{4 is} a hydrogen atom or a lower C _1-4 alkyl group, R ^{5 is} a hydrogen atom, a methyl group, methoxy group or a halogen atom, and R ^{6 represents} a methyl group or methoxy group, wherein R ⁵ and R ⁶ can be combined to obtain a methylenedioxy group.

R³ in der allgemeinen Formel VI umfasst die oben aufgezählten Gruppen.R ³ in the general formula VI comprises the groups enumerated above.

Bevorzugt verwendete optisch aktive Phosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Beispiel wahlweise aktive tertiäre Phosphin-Verbindungen, wie beschrieben z. B. in offengelegten Japanischen Patentschriften Nrn. 182678/1998, 269185/1999 und 16997/2000, wobei spezifisch erwähnt werden können:
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "SEGPHOS"),
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-p-tolylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-SEGPHOS"),
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-3,5-xylylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DM-SEGPHOS"),
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DMM-SEGPHOS"),
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(di-4-methoxy-3,5-di-tert-butylphenylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-SEGPHOS"), und
((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclohexylphosphin) (im folgenden abgekürzt mit "Cy-SEGPHOS").Optically used optically active phosphine compounds of the general formula VI are, for example, optionally active tertiary phosphine compounds, as described, for. In Japanese Patent Laid-Open Nos. 182678/1998, 269185/1999 and 16997/2000, wherein specific mention may be made of:
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine) (hereinafter abbreviated to "SEGPHOS"),
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-p-tolylphosphine) (hereinafter abbreviated as "p-Tol-SEGPHOS"),
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-3,5-xylylphosphine) (hereinafter abbreviated to "DM-SEGPHOS"),
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphine) (hereinafter abbreviated to "DMM"). SEGPHOS ")
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-4-methoxy-3,5-di-tert-butylphenylphosphine) (hereinafter abbreviated with "DTBM-SEGPHOS"), and
((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (dicyclohexylphosphine) (hereinafter abbreviated to "Cy-SEGPHOS").

Zu weiteren durch die allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen zählen die folgenden optisch aktiven Phosphine:
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-6,6'-bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DTBM-MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethoxy-6,6'-bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "Cy-MeO-BIPHEP"),
2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "p-Tol-CM-BIPHEMP"),
2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-3,5-xylylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DM-CM-BIPHEMP"), und
2,2'-Dimethyl-3,3'-dichlor-4,4'-dimethyl-6,6'-bis(di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino)-1,1'-biphenyl (im folgenden abgekürzt mit "DMM-CM-BIPHEMP").Other compounds represented by the general formula VI include the following optically active phosphines:
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "p-Tol-BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-3,5-xylylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DM-BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DMM-BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DTBM-BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "Cy-BIPHEMP"),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "MeO-BIPHEP"),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "p-Tol-MeO-BIPHEP"),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-3,5-xylylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DM-MeO-BIPHEP"),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DMM-MeO-BIPHEP"),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DTBM-MeO-BIPHEP")
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "Cy-MeO-BIPHEP"),
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "p-Tol -CM-BIPHEMP ")
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di-3,5-xylylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DM -CM-BIPHEMP "), and
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated to "DMM-CM-BIPHEMP").

In oben beschriebenen Verfahren dieser Erfindung wird das 4-Benzyloxy-3-oxobutyrat (III) mittels eines Komplexes hydriert, der Ruthenium und mindestens ein Element umfasst, gewählt aus den optisch aktiven Phosphin-Verbindungen, wie dargestellt durch die allgemeinen Formeln IV, V und VI.In The process of this invention described above is the 4-benzyloxy-3-oxobutyrate (III) hydrogenated by means of a complex comprising ruthenium and at least includes an element selected from the optically active phosphine compounds as shown by the general formulas IV, V and VI.

Da diese optisch aktiven Phosphin-Verbindungen in (R)- und (S)-Konfigurationen auftreten, kann eine Konfiguration in Abhängigkeit von der absoluten Konfiguration des gewünschten optisch aktiven 4-Benzyloxy-3-hydroxybutyrats gewählt werden. Das heißt, die optisch aktive Phosphin-Verbindung der (S)-Konfiguration kann zum Herstellen des Produkts der (3R)-Konfiguration verwendet werden, während die optisch aktive Phosphin-Verbindung der (R)-Konfiguration zum Herstellen des Produkts der (3S)-Konfiguration verwendet werden kann.There these optically active phosphine compounds in (R) and (S) configurations can occur a configuration depending on the absolute Configuration of the desired optically active 4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate can be selected. This means, the optically active phosphine compound of the (S) configuration can used to make the product of the (3R) configuration, while the optically active phosphine compound of the (R) configuration for Make the product of the (3S) configuration used can.

Der bei dieser Hydrierungsreaktion verwendete Ruthenium-Komplex kann durch Erhitzen von [Ru(p-Cymen)X₂]₂ (X ist ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom) und L (L ist eine optisch aktive Phosphin-Verbindung) in Methylenchlorid und Ethanol unter Rühren gemäß dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1208 (1989)).The ruthenium complex used in this hydrogenation reaction can be obtained by heating [Ru (p-cymene) X ₂ ] ₂ (X is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom) and L (L is an optically active phosphine compound) in methylene chloride and ethanol Stirring according to the method described in the literature (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1208 (1989)).

Zu Beispielen des Ruthenium-Komplexes zählen:
[RuCl-(Benzol)-(L)]-Cl,
[RuBr-(Benzol)-(L)]-Br,
[RuI-(Benzol)-(L)]-I,
[RuCl-(p-Cymen)-(L)]-Cl,
[RuBr-(p-Cymen)-(L)]-Br,
[RuI-(p-Cymen)-(L)]-I,
[RuCl-(Mesitylen)-(L)]-Cl,
[RuBr-(Mesitylen)-(L)]-Br,
[RuI-(Mesitylen)-(L)]-I,
[RuCl-(Hexamethylbenzol)-(L)]-Cl,
[RuBr-(Hexamethylbenzol)-(L)]-Br,
[RuI-(Hexamethylbenzol)-(L)]-I,
[{RuCl(L)}₂(μ-Cl)₃][NH₂Me₂],
[{RuCl(L)}₂(μ-Cl)₃][NH₂Et₂],
[{RuCl(L)}₂(μ-Cl)₃][NH₂Pr₂] und
[{RuCl(L)}₂(μ-Cl)₃][NH₂i-Pr₂].Examples of the ruthenium complex include:
[RuCl- (benzene) - (L)] - Cl,
[RuBr- (benzene) - (L)] - Br,
[Rui (benzene) - (L)] - I,
[RuCl- (-p -cymene) - (L)] - Cl,
[RuBr- (p-cymene) - (L)] - Br,
[Rui (p-cymene) - (L)] - I,
[RuCl- (mesitylene) - (L)] - Cl,
[RuBr- (mesitylene) - (L)] - Br,
[Rui (mesitylene) - (L)] - I,
[RuCl- (hexamethylbenzene) - (L)] - Cl,
[RuBr- (hexamethylbenzene) - (L)] - Br,
[Rui (hexamethylbenzene) - (L)] - I,
[{RuCl (L)} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Me ₂ ],
[{RuCl (L)} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Et ₂ ],
[{RuCl (L)} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Pr ₂ ] and
[{RuCl (L)} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ i-Pr ₂ ].

Zu bevorzugten Beispielen des Ruthenium-Komplexes, der den optisch aktiven Phosphin-Komplex dieser Erfindung als einen Liganden umfasst, zählen die folgenden Ruthenium-Komlexe unter Verwendung von ((5,6),(5',6')-Bis(methylendioxy)biphenyl-2,2'-diyl)bis(biphenylphosphin) (abgekürzt zu SEGPHOSs) als den optisch aktiven Phosphin-Verbindungen:
[RuCl-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
[RuBr-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
[RuI-(Benzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
[RuCl-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
[RuBr-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
[RuI-(p-Cymen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
[RuCl-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
[RuBr-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
[RuI-(Mesitylen)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
[RuCl-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Cl,
[RuBr-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-Br,
[RuI-(Hexamethylbenzol)]-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}]-I,
[{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}₂(μ-Cl)₃][NH₂Me₂],
[{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}₂(μ-Cl)₃][NH₂Et₂],
[{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}₂(μ-Cl)₃][NH₂Pr₂] und
[{RuCl-{(R)- oder (S)-SEGPHOSs}}₂(μ-Cl)₃][NH₂i-Pr₂].Preferred examples of the ruthenium complex comprising the optically active phosphine complex of this invention as a ligand include the following ruthenium complexes using ((5,6), (5 ', 6') - bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (biphenylphosphine) (abbreviated to SEGPHOSs) as the optically active phosphine compounds:
[RuCl- (benzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - Cl,
[RuBr (benzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] -Br,
[RuI- (benzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - I,
[RuCl- (p-cymene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] Cl,
[RuBr (p-cymene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] -Br,
[RuI (p-cymene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - I,
[RuCl- (mesitylene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - Cl,
[RuBr (mesitylene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] -Br,
[RuI- (mesitylene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - I,
[RuCl- (hexamethylbenzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - Cl,
[RuBr (hexamethylbenzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] -Br,
[RuI- (hexamethylbenzene)] - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}] - I,
[{RuCl - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Me ₂ ],
[{RuCl - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Et ₂ ],
[{RuCl - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ Pr ₂ ] and
[{RuCl - {(R) - or (S) -SEGPHOSs}} ₂ (μ-Cl) ₃ ] [NH ₂ i-Pr ₂ ].

Die asymmetrische Hydrierung bei dieser Erfindung kann durch Unterziehen des 4-Benzyloxy-3-oxobutyrats, wie dargestellt durch die allgemeine Formel III, einer asymmetrischen Hydrierungsreaktion in Gegenwart des Ruthenium-Komplexes, der eine optisch aktive Phosphin-Verbindung als einen Liganden umfasst, vorgenommen werden.The Asymmetric hydrogenation in this invention can be achieved by subjecting of the 4-benzyloxy-3-oxobutyrate represented by the general one Formula III, an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of the ruthenium complex, which is an optically active phosphine compound as a ligand.

Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Das organische Lösungsmittel umfasst z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol und Chlorbenzol, aliphatische Ester wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Dichlorethan, und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Diese können einzeln oder als Gemische von zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, bevorzugter Methanol oder Ethanol.These Reaction can be carried out in an organic solvent. The organic solvent includes z. As aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and chlorobenzene, aliphatic esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These can be individually or used as mixtures of two or more solvents. The solvent is preferably an alcohol, more preferably methanol or ethanol.

Das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Ausgangsverbindung (Substrat) liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3.The volume ratio of solvent to starting compound (substrate) is in the range of about 0.1 to 10, preferably about 0.5 to 3.

Der bei der asymmetrischen Hydrierungsreaktion in dieser Erfindung verwendete Ruthenium-Komplex wird in einer Menge von etwa 1/20000 bis 1/10 Mol, bevorzugter etwa 1/10000 bis 1/100 Mol, pro Mol der Ausgangsverbindung (Substrat) verwendet.Of the used in the asymmetric hydrogenation reaction in this invention Ruthenium complex is used in an amount of about 1/20000 to 1/10 Mol, more preferably about 1/10000 to 1/100 mole, per mole of the starting compound (Substrate) used.

Der Wasserstoffdruck liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 10 MPa, bevorzugt etwa 1 bis 5 MPa.Of the Hydrogen pressure is in the range of about 0.5 to 10 MPa, preferably about 1 to 5 MPa.

Die angewendete Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 30 bis 100°C, vorzugsweise etwa 60 bis 90°C, wobei unter Aufrechterhaltung der Temperatur in diesem Bereich die Reaktion für etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, vorgenommen wird, in welchem Zeitraum die asymmetrische Hydrierungsreaktion glatt ablaufen kann.The applied reaction temperature is in the range of about 30 to 100 ° C, preferably about 60 to 90 ° C, while maintaining the temperature in this area the Reaction for about 1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours is, in which period the asymmetric hydrogenation reaction can run smoothly.

Die bei der obigen Reaktion erhaltene Reaktionslösung kann mittels bekannter Techniken gereinigt werden, wie etwa der Lösungsmittelextraktion, dem Übertrag in ein anderes Lösungsmittel, der Destillation, der Kristallisation, der Rekristallisation und der Chromatographie, was die Verbindung (II) ergibt.The The reaction solution obtained in the above reaction can be measured by means of known Techniques, such as solvent extraction, carryover into another solvent, distillation, crystallization, recrystallization and Chromatography, which gives the compound (II).

Beim Verfahren dieser Erfindung wird das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel II, vorzugsweise das optisch aktive 4-substituierte Oxy-3-hydroxybutyrat, wie dargestellt durch die allgemeine Formel II und erhalten mittels des oben beschriebenen Verfahrens in Gegenwart eines heterogenen Hydrierungskatalysators und einer sauren Substanz hydriert, gefolgt von einer Schutzentfernung und dem gleichzeitigen Ringschluss, um ein optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton (I) zu erzeugen.At the Process of this invention will be the optically active 4-substituted Oxy-3-hydroxybutyrate, as represented by the general formula II, preferably the optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate as shown by the general formula II and obtained by means of the above-described Process in the presence of a heterogeneous hydrogenation catalyst and an acidic substance, followed by a protective removal and the simultaneous ring closure to give an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone (I) to produce.

Als dem heterogenen Hydrierungskatalysator, wie bei der Hydrierung des in dieser Erfindung verwendeten optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrats verwendet, wird ein herkömmlicherweise eingesetzter heterogener Hydrierungskatalysator ausgenützt.When the heterogeneous hydrogenation catalyst as in the hydrogenation of the optically active 4-substituted ones used in this invention Oxy-3-hydroxybutyrate is used conventionally exploited heterogeneous hydrogenation catalyst.

Zum heterogenen Hydrierungskatalysator zählen z. B. Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Palladiumschwarz, Rhodiumschwarz, Palladium-Carbon, Iridium-Carbon, Rhodium-Carbon, Ruthenium-Carbon, Osmium-Carbon, Palladium-Aluminiumoxid, Palladium-Siliciumdioxid und Palladium-Siliciumdioxid-Aluminiumoxid. Der Katalysator ist vorzugsweise Raney-Nickel, Platinschwarz, Palladiumschwarz, Palladium-Carbon, Palladium-Aluminiumoxid, Palladium-Siliciumdioxid oder Palladium-Siliciumdioxid-Aluminiumoxid. Von diesen sind Raney-Nickel, Palladiumschwarz und Palladium-Carbon aufgrund ihrer hohen Selektivität und Ausbeute bei der Reaktion, ebenso wie der Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke, bevorzugter.To the heterogeneous hydrogenation catalyst include z. B. Raney nickel, platinum oxide, Platinum black, palladium black, rhodium black, palladium carbon, Iridium Carbon, Rhodium-carbon, ruthenium-carbon, osmium-carbon, palladium-alumina, palladium-silicon dioxide and palladium-silica-alumina. The catalyst is preferably Raney nickel, platinum black, palladium black, palladium-carbon, palladium-alumina, Palladium-silica or palladium-silica-alumina. Of these are Raney nickel, palladium black and palladium carbon due to their high selectivity and yield in the reaction, as well as the applicability to various Purposes, more preferred.

Als der beim Verfahren dieser Erfindung verwendeten sauren Substanz können verschiedene saure Substanzen wie Lewis-Säure verwendet werden. Zu Beispielen solcher sauren Substanzen zählen Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Kampfersulfonsäure und Schwefelsäure; Perhalogenessigsäuren wie Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure, und Lewis-Säuren wie Eisenchlorid, Zinkchlorid und Stannichlorid. Zu bevorzugten sauren Substanzen zählen z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Kampfersulfonsäure. Von diesen sind p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure aufgrund ihrer Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke und der hohen Selektivität und Reaktionsausbeute bevorzugter. Diese sauren Substanzen können einzeln oder in Kombination verwendet werden, werden jedoch vorzugsweise einzeln verwendet.As the acidic substance used in the process of this invention, various acidic substances such as Lewis acid can be used. Examples of such acidic substances include sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid and sulfuric acid; Perhaloacetic acids such as trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid, and Lewis acids such as ferric chloride, zinc chloride and stannic chloride. Preferred acidic substances include, for. For example, p-toluenesulfonic acid, methane sulfonic acid and camphorsulfonic acid. Of these, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are more preferable because of their utility for various purposes and high selectivity and reaction yield. These acidic substances may be used singly or in combination, but are preferably used singly.

Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Zu dem organischen Lösungsmittel zählen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol und Chlorbenzol, aliphatische Ester wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Dichlorethan, und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Diese können einzeln oder als Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol und Toluol. Von diesen Alkoholen sind Methanol, Ethanol und Isopropanol aufgrund ihrer Anwendbarkeit für verschiedene Zwecke und hohen Selektivität und Reaktionsausbeute bevorzugter.These Reaction can be carried out in an organic solvent. To the organic solvent counting z. As aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and chlorobenzene, aliphatic esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, halogenated Hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These can be used individually or as mixtures used by two or more solvents become. The solvent is preferably an alcohol, in particular methanol, ethanol, isopropanol and toluene. Of these alcohols are methanol, ethanol and isopropanol due to their applicability to various purposes and high selectivity and reaction yield more preferable.

Die Menge des Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, doch liegt das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Ausgangsverbindung (Substrat) im Bereich von etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3.The Amount of solvent is not specifically limited, but the volume ratio of solvent to starting compound (substrate) in the range of about 0.1 to 10, preferably about 0.5 to 3.

Der heterogene Hydrierungskatalysator wird bei dieser Erfindung im Bereich von vorzugsweise etwa 0,02 bis 20 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, relativ zu 1 Gew.-% der Ausgangsverbindung (Substrat), verwendet, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.Of the Heterogeneous hydrogenation catalyst is within the scope of this invention of preferably about 0.02 to 20% by weight, more preferably about 0.1 to 5% by weight, relative to 1% by weight of the starting compound (substrate), This area is not intended to be limiting see.

Die saure Substanz wird bei dieser Reaktion im Bereich von vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, relativ zu 1 Gew.-% der Ausgangsverbindung (Substrat), verwendet, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.The Acidic substance is in this reaction in the range of preferably about 0.1 to 10 wt%, more preferably about 0.5 to 5 wt%, relative to 1% by weight of the starting compound (substrate), but is this area is not intended as a limitation to see.

Der Wasserstoffdruck liegt vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 10 MPa, bevorzugter etwa 0,1 bis 3 MPa, doch ist dieser Bereich nicht als Beschränkung zu sehen.Of the Hydrogen pressure is preferably in the range of 0.05 to 10 MPa, more preferably about 0.1 to 3 MPa, but this range is not considered restriction to see.

Die angewendete Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 20 bis 100°C, bevorzugt etwa 30 bis 60°C, wobei unter Aufrechterhaltung der Temperatur in diesem Bereich die Reaktion über etwa 1 bis 50 Stunden, bevorzugt über 1 bis 10 Stunden, vorgenommen wird, in welchem Zeitraum die Hydrierungsreaktion glatt ablaufen kann.The applied reaction temperature is in the range of about 20 to 100 ° C, preferred about 30 to 60 ° C, while maintaining the temperature in this area the Reaction over about 1 to 50 hours, preferably over 1 to 10 hours in which period the hydrogenation reaction proceeds smoothly can.

Nach Abschluss der Reaktion wird der heterogene Hydrierungskatalysator durch Filtrieren aus der bei obiger Reaktion erhaltenen Reaktionslösung entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck herausdestilliert. Die resultierenden Rückstände werden unter reduziertem Druck destilliert, wobei optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton als der gewünschten Verbindung dieser Erfindung bei hoher Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten werden kann.To Completing the reaction becomes the heterogeneous hydrogenation catalyst removed by filtration from the reaction solution obtained in the above reaction and the solvent distilled out under reduced pressure. The resulting residues become distilled under reduced pressure to give optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone as the desired Compound of this invention at high purity and in high yield can be obtained.

Das heißt, dass das Verfahren dieser Erfindung ein effizientes Verfahren ist, da es weder herkömmlichen Techniken wie der Lösungsmittelextraktion und dem Übertrag in ein anderes Lösungsmittel, noch die Behandlung in einer wässrigen Lösung im Reaktionssystem oder die Nachbehandlungsschritte (Isolierung, Reinigung etc.) zum Isolieren und Reinigen des 3-Hydroxy-γ-butyrolactons erfordert, was die Erfordernis einer Extraktion aus dem wässrigen System überflüssig macht, was das Verfahren vereinfacht und keine Verlustmenge im wässrigen System schafft.The is called, that the process of this invention is an efficient process because it is neither conventional Techniques like solvent extraction and the carryover into another solvent, still the treatment in an aqueous solution in the reaction system or the post-treatment steps (isolation, Purification, etc.) to isolate and purify the 3-hydroxy-γ-butyrolactone requires what the requirement of extraction from the aqueous Makes system superfluous, which simplifies the process and no loss in the aqueous System creates.

BEISPIELEEXAMPLES

Im Folgenden wird diese Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlicher beschrieben werden, die diese Erfindung nicht beschränken sollen und innerhalb des Rahmens dieser Erfindung modifiziert werden können.in the Below, this invention will be described with reference to the examples and comparative examples in more detail which are not intended to limit this invention and can be modified within the scope of this invention.

Die beim Messen der Produkte in den Beispielen verwendeten Messvorrichtungen sind die folgenden:
Gaschromatographie (GLC): Modell 5890-II (Hewlett-Packard Company)
Säule: Silicon NB-1 (0,25 mm × 30 m) (GL Sciences Inc.)
Einspritztemperatur: 220°C
Säulentemperatur: ansteigende Temperatur bei einer Geschwindigkeit von 5°C/min von 100°C auf 250°C
Detektionstemperatur: 250°C
Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC): Hitachi L-600 (Hitachi, Ltd.)
Säule: CHIRALPAK AD-RH (0,46 cm × 15 cm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser = 35/65
Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
Detektion: UV 220 nm
Optische Rotation: Modell DIP-360 (JASCO Corporation)The measuring devices used in measuring the products in the examples are the following:
Gas Chromatography (GLC): Model 5890-II (Hewlett-Packard Company)
Column: Silicon NB-1 (0.25 mm x 30 m) (GL Sciences Inc.)
Injection temperature: 220 ° C
Column temperature: increasing temperature at a rate of 5 ° C / min from 100 ° C to 250 ° C
Detection temperature: 250 ° C
High Performance Liquid Chromatography (HPLC): Hitachi L-600 (Hitachi, Ltd.)
Column: CHIRALPAK AD-RH (0.46 cm x 15 cm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluent: acetonitrile / water = 35/65
Flow rate: 0.5 ml / min
Detection: UV 220 nm
Optical Rotation: Model DIP-360 (JASCO Corporation)

Beispiel 1: Herstellung von Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyratExample 1: Preparation of ethyl (S) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate

300,0 g (1,27 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, 300 ml Ethanol und 104,5 mg (0,127 mmol) [RuCl-{(R)-segphos}]₂(μ-Cl)₃[Me₂NH₂] wurden in einem Stickstoffstrom in einen 1-L-Autoklaven eingebracht und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 1 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 90 bis 95°C für 7 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Die Reaktionslösung wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 263,3 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 96,2%; optische Reinheit 99,1% ee; und Ausbeute 87%).300.0 g (1.27 mol) of ethyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, 300 ml of ethanol and 104.5 mg (0.127 mmol) of [RuCl - {(R) -segphos}] ₂ (μ-Cl) ₃ [Me ₂ NH ₂ ] were placed in a 1 L autoclave in a stream of nitrogen and purged with hydrogen; After introducing the hydrogen at a pressure of 1 MPa, the mixture was heated with stirring. The mixture was reacted at 90 to 95 ° C for 7 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the hydrogen was released and replaced with nitrogen. The reaction solution was concentrated in a rotary evaporator and the residue was distilled under reduced pressure to give 263.3 g of the title compound (chemical purity 96.2%, optical purity 99.1% ee, and yield 87%).

Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
Siedepunkt: 124°C/0,3 mmHg
Optische Rotation: [α]_D ²⁴ = –11,59° (c = 1,50, CHCl₃)The physical properties of the resulting compound are as follows:
Boiling point: 124 ° C / 0.3 mmHg
Optical rotation: [α] _D ²⁴ = -11.59 ° (c = 1.50, CHCl ₃ )

Beispiel 2: Herstellung von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolactonExample 2: Preparation of (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone

100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol, 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingebracht und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 38,05 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 99,2%; Ausbeute 88,8%).100.0 g (0.42 mol) of ethyl (S) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate, 100 ml of isopropanol, 1.0 g of p-toluenesulfonic acid and 2.0 g of 5% palladium-carbon were added in a stream of nitrogen placed in a 500 ml autoclave and purged with hydrogen; to introduction of the hydrogen at a pressure of 2 MPa, the mixture was allowed to submerge stir heated. The mixture was at 60 ° C for 1 hour implemented. After cooling the reaction solution At room temperature, the hydrogen was released and by nitrogen replaced. After filtering out the catalyst, the filtrate became concentrated in a rotary evaporator and the residue distilled under reduced pressure, giving 38.05 g of the title compound yielded (chemical purity 99.2%, yield 88.8%).

Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
Siedepunkt: 140°C/1 mmHg
Optische Rotation: [α]_D ²⁴ = –85,04° (c = 2,10, EtOH)The physical properties of the resulting compound are as follows:
Boiling point: 140 ° C / 1 mmHg
Optical rotation: [α] _D ²⁴ = -85.04 ° (c = 2.10, EtOH)

Beispiel 3: Herstellung von Ethyl-(R)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyratExample 3: Production of ethyl (R) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate

300,0 g (1,27 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutyrat, 300 ml Ethanol und 104,5 mg (0,127 mmol) [RuCl-{(S)-segphos}]₂(μ-Cl)₃[Me₂NH₂] wurden in einem Stickstoffstrom in einen 1-L-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 1 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 90 bis 95°C für 7 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Die Reaktionslösung wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 265,1 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 95,5%; optische Reinheit 99,1% ee; und Ausbeute 87,6%).300.0 g (1.27 mol) of ethyl 4-benzyloxy-3-oxobutyrate, 300 ml of ethanol and 104.5 mg (0.127 mmol) of [RuCl - {(S) -segphos}] ₂ (μ-Cl) ₃ [Me ₂ NH ₂ ] were fed to a 1 L autoclave in a stream of nitrogen and purged with hydrogen; After introducing the hydrogen at a pressure of 1 MPa, the mixture was heated with stirring. The mixture was reacted at 90 to 95 ° C for 7 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the hydrogen was released and replaced with nitrogen. The reaction solution was concentrated in a rotary evaporator and the residue was distilled under reduced pressure to give 265.1 g of the title compound (chemical purity 95.5%, optical purity 99.1% ee, and yield 87.6%).

Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
Siedepunkt: 124°C/0,3 mmHg
Optische Rotation: [α]_D ²⁴ = +11,25° (c = 1,60, CHCl₃)The physical properties of the resulting compound are as follows:
Boiling point: 124 ° C / 0.3 mmHg
Optical rotation: [α] _D ²⁴ = + 11.25 ° (c = 1.60, CHCl ₃ )

Beispiel 4: Herstellung von (R)-3-Hydroxy-γ-butyrolactonExample 4: Preparation of (R) -3-hydroxy-γ-butyrolactone

100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(R)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol, 1,0 g p-Toluolsulfonsäure und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, was 37,20 g der Titelverbindung ergab (chemische Reinheit 99,0%; Ausbeute 86,8%).100.0 g (0.42 mol) of ethyl (R) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate, 100 ml of isopropanol, 1.0 g of p-toluenesulfonic acid and 2.0 g of 5% palladium-carbon were added in a stream of nitrogen fed to a 500 ml autoclave and purged with hydrogen; after introducing the hydrogen at a pressure of 2 MPa, the mixture was heated with stirring. The mixture was reacted at 60 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the hydrogen was released and replaced with nitrogen. After filtering out the catalyst, the filtrate was concentrated in a rotary evaporator and the residue was distilled under reduced pressure to give 37.20 g of the title compound (chemical purity 99.0%; Yield 86.8%).

Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
Siedepunkt: 140°C/1 mmHg
Optische Rotation: [α]_D ²⁴ = +83,55° (c = 2,00, EtOH)The physical properties of the resulting compound are as follows:
Boiling point: 140 ° C / 1 mmHg
Optical rotation: [α] _D ²⁴ = + 83.55 ° (c = 2.00, EtOH)

Beispiele 5 bis 17: Herstellung von (R)-3-Hydroxy-γ-butyrolactonExamples 5 to 17: Preparation of (R) -3-hydroxy-γ-butyrolactone

In Beispielen 5 bis 17 wurde dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 2 befolgt, außer, dass das Lösungsmittel, dessen Menge, der Katalysator, dessen Menge, die saure Substanz, deren Menge, der Wasserstoffdruck, die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer wie in Tabelle 1 gezeigt angewendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.In Examples 5 to 17 were the same procedure as in Example 2 followed, except, that the solvent, its amount, the catalyst, its amount, the acidic substance, their amount, the hydrogen pressure, the reaction temperature and the Reaction time as shown in Table 1 were applied. The results are shown in Table 1.

Tabelle 1

Table 1

In Tabelle 1 ist IPA Isopropanol, PTSA ist p-Toluolsulfonsäure und TFA ist Trifluoressigsäure.In Table 1 is IPA isopropanol, PTSA is p-toluenesulfonic acid and TFA is trifluoroacetic acid.

Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1

100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol und 2,0 g an 5% Palladium-Carbon wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die Analyse des Rückstands ergab, dass kein cyclisiertes Produkt erhalten werden konnte und es sich bei dem Produkt um Ethyl-3,4-dihydroxybutyrat handelte.100.0 g (0.42 mol) of ethyl (S) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate, 100 ml of isopropanol and 2.0 g of 5% palladium-carbon were fed in a nitrogen stream into a 500 ml autoclave and rinsed with hydrogen; after introduction of the hydrogen at a pressure of 2 MPa, the mixture was stirred hitzt. The mixture was reacted at 60 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the hydrogen was released and replaced with nitrogen. After filtering out the catalyst, the filtrate was concentrated in a rotary evaporator. Analysis of the residue showed that no cyclized product could be obtained and the product was ethyl 3,4-dihydroxybutyrate.

Vergleichsbeispiel 2Comparative Example 2

100,0 g (0,42 Mol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat, 100 ml Isopropanol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure wurden in einem Stickstoffstrom in einen 500-ml-Autoklaven eingespeist und mit Wasserstoff gespült; nach Einführung des Wasserstoffs bei einem Druck von 2 MPa wurde das Gemisch unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der Wasserstoff abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Nach dem Herausfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die Analyse des Rückstands ergab, dass die Reaktion nicht ablief, woraufhin das Ausgangsmaterial Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat rückgewonnen wurde.100.0 g (0.42 mol) of ethyl (S) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate, 100 ml of isopropanol and 1.0 g of p-toluenesulfonic acid were fed in a nitrogen stream into a 500 ml autoclave and rinsed with hydrogen; to introduction of the hydrogen at a pressure of 2 MPa, the mixture was allowed to submerge stir heated. The mixture was at 60 ° C for 1 hour implemented. After cooling the reaction solution At room temperature, the hydrogen was released and by nitrogen replaced. After filtering out the catalyst, the filtrate became concentrated in a rotary evaporator. The analysis of the residue revealed that the reaction did not expire, prompting the starting material Ethyl (S) -4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate was recovered.

Wie aus Tabelle 1, Beispielen 2 und 4 und Vergleichsbeispielen 1 und 2 ersichtlich, wurde festgestellt, dass, wenn die Reaktion unter Verwendung des heterogenen Hydrierungskatalysators und der sauren Substanz vorgenommen wird, das gewünschte cyclisierte Produkt bei einer guten Reinheit von 52% oder mehr in einer guten Ausbeute von 60% oder mehr erhalten werden kann.As from Table 1, Examples 2 and 4 and Comparative Examples 1 and 2, it was found that when the reaction was under Use of the heterogeneous hydrogenation catalyst and the acidic Substance is made, the desired cyclized product with a good purity of 52% or more in a good yield of 60% or more can be obtained.

Wurde die Reaktion allerdings lediglich unter Verwendung des heterogenen Hydrierungskatalysators im Vergleichsbeispiel 1 vorgenommen, so konnte das gewünschte cyclisierte Produkt nicht erhalten werden und handelte es sich bei dem Produkt um Ethyl-3,4-dihydroxybutyrat. Wurde alternativ die Reaktion lediglich unter Verwendung des sauren Katalysators vorgenommen, so lief die Reaktion nicht ab und wurde lediglich das Ausgangsmaterial rückgewonnen.Has been the reaction, however, only using the heterogeneous Hydrogenation catalyst made in Comparative Example 1, so could do the desired Cyclized product could not be obtained and was the product is ethyl 3,4-dihydroxybutyrate. Was alternatively the Reaction only using the acidic catalyst, so the reaction did not go off and became just the starting material recovered.

Wie oben beschrieben, ist die Verwendung sowohl des heterogenen Hydrierungskatalysators als auch der sauren Substanz in der Reaktion dieser Erfindung zur Erfüllung dieser Erfindung sehr nützlich.As described above is the use of both the heterogeneous hydrogenation catalyst as well as the acidic substance in the reaction of this invention fulfillment This invention very useful.

Industrielle Anwendbarkeitindustrial applicability

Gemäß dem Herstellungsverfahren dieser Erfindung kann optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton von hoher Reinheit in hoher Ausbeute in einem Schritt aus einem optisch aktiven 4-substituierten Oxy-3-hydroxybutyrat erzeugt werden, das durch asymmetrische Hydrierung eines industriell ohne weiteres verfügbaren 4-substituierten Oxy-3-oxobutyrats erhalten wird.According to the manufacturing process This invention can provide optically active high purity 3-hydroxy-γ-butyrolactone in high Yield in one step from an optically active 4-substituted Oxy-3-hydroxybutyrate can be generated by asymmetric hydrogenation of an industrially readily available 4-substituted oxy-3-oxobutyrate becomes.

Beim Herstellungsverfahren dieser Erfindung handelt es sich im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren um ein wirtschaftlich höherwertiges und industriell vorteilhaftes Verfahren, bei dem kein komplizierter Syntheseweg erforderlich ist.At the Manufacturing process of this invention is in comparison to the conventional ones Process to a higher economic and industrial advantageous process, in which no complicated synthetic route is required.

Claims

Process for preparing an optically active 3-hydroxy-γ-butyrolactone of the formula I:

wherein the symbol * indicates the asymmetric carbon atom, which process comprises hydrogenating, in the presence of a heterogeneous hydrogenation catalyst and an acidic substance, an optically active 4-substituted oxy-3-hydroxybutyrate of the formula II.

wherein R ^{1 is} C _1-4 alkyl, R ^{2 is} a hydroxyl-protecting group which is removable by hydrogenation with a heterogeneous hydrogenation catalyst, and the symbol * indicates an asymmetric carbon atom, followed by deprotection and concomitant cyclization of the product.

Process according to claim 1, comprising the asymmetric hydrogenation of a 4-substituted oxy-3-oxobutyrate of the formula III:

wherein R ¹ and R ^{2 are} as defined in claim 1, in the presence of a ruthenium complex comprising an optically active phosphine compound as a ligand to form the compound of formula II.

The process of claim 1 or 2 wherein R ^{2 is} an optionally substituted benzyl group.

A process according to any one of claims 1 to 3, wherein R ^{2 is} a benzyl group.

A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the heterogeneous Catalyst palladium, iridium, rhodium, ruthenium, nickel, osmium or platinum.

Method according to one of claims 1 to 5, wherein the acidic Substance p-toluenesulfonic acid, methane, camphor sulfonic acid, Sulfuric acid, trifluoroacetic, Ferrichloride, zinc chloride or stannic chloride is.