WO2008029267A2 - Hydrochloride von 3-amino-2-hydroxycarbonsäureamiden - Google Patents

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Kromm, Klemenz
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2529/00—Catalysts comprising molecular sieves
    • C07C2529/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites, pillared clays
    • C07C2529/06—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof
    • C07C2529/40—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof of the pentasil type, e.g. types ZSM-5, ZSM-8 or ZSM-11

Definitions

  • the present invention relates to hydrochlorides of 3-amino-2-hydroxycarboxamides, processes for their preparation and their use.
  • 3-amino-2-hydroxycarboxamides are building blocks of many naturally occurring compounds of high biological activity and highly potent pharmaceutical agents.
  • the 3-amino-2-hydroxycarboxamides are usually introduced in the form of a side chain in the drug molecule or are present in the natural product as such.
  • active ingredients are anticancer agents such as taxol and the aminopeptidase inhibitor bestatin, as well as new protease inhibitors, such as VX-950, still under clinical review, which have been developed for the treatment of hepatitis C (HCV).
  • HCV drugs the enantiopure ⁇ -hydroxy acid amide function is oxidized to the ketamide function after attachment to the backbone of the later drug molecule. In this oxidation, one of the two - for the - described below - relative configuration of the side chain relevant stereocenters is symmetrized and formed the actual drug.
  • 3-Amino-2-hydroxycarboxamides may have a relative syn or anf / ' configuration of the two centers due to the presence of two stereocenters, one having the ⁇ -hydroxy function and one bearing the ⁇ -amino function descriptors define the respective relative spatial arrangement of the substituents clearly.
  • stereoisomers of defined relative configuration each occur in a pictorial or mirror image form, ie as enantiomers . and can therefore be used as a racemate, enantiomerically pure substance or as mixtures of the enantiomers in any of 1: 1 (racemates, abbreviation rac) and 1: 0 (pure enantiomers, abbreviation by ClP stereodescriptors R and S) different molar ratios (Scalemate, Abbreviation scal).
  • Characteristic of all the aforementioned methods is the use of an enantioselective but not enantiospecific key step, in the above examples for the preparation of anfr products such as Sharplessoxidation, the scalemische starting materials for further synthetic steps, in the case of Sharplessoxidation about chiral ⁇ , ß-epoxy alcohols, accessible , Common to the publications are often incomplete experimental details for the conversion of scalemic subsequent steps into enantiopure synthesis end products (ee> 99.0%).
  • the object of the present invention is to eliminate the disadvantages of the prior art and to provide racemic and enantiomerically pure 3-amino-2-hydroxycarboxamides.
  • the precursors of the racemic or enantiomerically pure compounds according to the invention are prepared by a synthesis method based on the prior art, which is summarized below. Since it is important for the analytical examination of the scalemic and enantiomerically pure intermediates and end products to also characterize the corresponding racemic substances, a state-of-the-art method for their synthesis was used.
  • Racemic hydrochlorides of anf / 3-amino-2-hydroxycarboxamides can be prepared starting from frans ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acids. Their oxidation to frans- ⁇ , ß-Epoxycarbonklaren with dimethyldioxirane, which is generated in situ from oxone and acetone, is advantageously carried out by the method described in Corey, Ward J. Org. Chem. 1986, 51, 1925-1926 with> 90 % Yield.
  • the trans- ⁇ , ⁇ -epoxycarboxylic acids may be hydrogenated to the fra ⁇ s- ⁇ using condensation methods known in the art with primary or secondary amines and in the presence of a non-nucleophilic organic base such as dimethylaminopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine or dicyclohexylamine, Be ⁇ Epoxycarbonklareamiden be implemented.
  • Suitable condensation methods are the use of chloroformates, thonyl chloride or POCl 3 for activating the carboxylic acid function as a reactive carbonate or acid chloride, which are described, inter alia, in Singh et al Synth. Commun.
  • the fra ⁇ s- ⁇ , ß-Epoxycarbonklareamide be by reaction with sodium azide in methanol with anhydrous magnesium sulfate as a catalyst according to the method described in Sharpless, Behrens J. Org. Chem. 1985, 50, 5696 regioselectively reacted to the racemic a ⁇ tf-3-azido-2-hydroxycarboxylic acid amides.
  • the rac-an-3-azodo-2-hydroxycarboxylic acid amides can be synthesized according to the procedure described in Yamashita et al Tetrahedron Leu. 1984, 25 (41), 4689-4692 for other hydroxyazidoamides described methods in alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol at 1-2 bar hydrogen pressure to the rac-a ⁇ f / -3-amino-2-hydroxycarboxamides are chemoselectively hydrogenated.
  • the rac-anf / 3-amino-2-hydroxycarboxamides are obtained.
  • Advantage of this method over the prior art is the easier isolation of the products, since the more lipophilic nature of the rac-anft-3-amino-2-hydroxycarbonklareamide extraction is possible and can be dispensed with the use of acidic ion exchanger.
  • Material can be obtained by introducing hydrogen chloride gas into a methanolic solution as a crystalline, non-hygroscopic product in 55% yield.
  • the yield can be improved to 80-86% if the precipitation of the hydrochlorides is made from a methanol / ethyl acetate (1: 3; v / v) mixture.
  • the hydrochlorides can be recrystallized from alcohols and show a higher thermal stability than the corresponding rac-anti-3
  • Enantiomerically pure hydrochlorides of a / 7f / 3-amino-2-hydroxycarboxamides can be prepared starting from trans-.alpha.,. Beta.-unsaturated alcohols (trans-allyl alcohols).
  • an enantioselective epoxidation is carried out by the method of Sharpless oxidation. According to the in Sharpless et. al. J Am Chem. Soc.
  • 1987, 109, 5765-5780 is preferably a trans-allyl alcohol with tertiary-butyl hydroperoxide as the oxidant and a mixture of titanium (IV) tetraisopropylate and D- or L-Diethyltartrat as a catalyst in the presence of molecular sieve 4A in methylene chloride as a solvent - 20 ° C to the scalemic trans- ⁇ , ü> - epoxy alcohols oxidized with high enantioselectivity and in 70-90% isolated yield.
  • the enantiomeric excess achieved with frans-allyl alcohols is 90 to> 98%, for c / s-allyl alcohols 80-90%.
  • the nature of the Diethyltartrates used decides on the absolute configuration of the enantiomers formed in excess of the trans- ⁇ , ß-epoxy alcohols and thus on the absolute configurations of the enantiomers formed in excess of the next steps.
  • the scalemic frans- ⁇ .beta.-epoxy alcohols can be prepared by the method described in Sharpless et. al.
  • the ethyl acetate extracts obtained during the work-up of the synthesis mixture can advantageously be back-extracted with aqueous solutions of complexing agents, preferably with a dilute aqueous solution of EDTA disodium salt; Concentration of the aqueous solution may be in the range of 0.05 to 1, 0 mol / L of the complexing agent.
  • the back wash removes ruthenium (III) traces from the ethyl acetate extracts.
  • the organic phase changes the color from deep dark green to yellow.
  • the yellowing stems from Rutheniumtetroxidspuren that do not interfere with the further workup.
  • the epoxycarboxylic acids can be precipitated for further purification, for example with triethylamine, dicyclohexylamine, morpholine or dimethyalminopyridine as ammonium salts.
  • hydrochlorides of the scalemic a ⁇ fr-3-amino-2-hydroxycarboxamides by introducing HCl gas into a solution of the sca / -a ⁇ f / -3-amino-2-hydroxycarbonklareamide in a mixture of carboxylic acid esters, for example Butyl acetate, isopropyl acetate, ethyl propionate, butyl butyrate, preferably ethyl acetate, and mono- or dihydric alcohols such as butanol, isopropanol, propanol, ethanol, ethylene glycol, preferably methanol, in ester / alcohol (ester-alcohol) (10: 1 to 1: 1; v / v) mixture compositions.
  • carboxylic acid esters for example Butyl acetate, isopropyl acetate, ethyl propionate, butyl butyrate, preferably ethyl acetate
  • the invention relates to:
  • the radicals R 1 may be substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic alkyl radicals, substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic alkenyl radicals, substituted or unsubstituted aromatics, substituted or unsubstituted heteroaromatics.
  • alkyl radicals, alkenyl radicals, aryl or heteroaryl radicals as well as halogens, aryloxy, alkoxy or arylthio radicals can occur.
  • the radicals R 2 and R 3 may be protons, substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic alkyl radicals, substituted or unsubstituted straight-chain, branched or cyclic alkenyl radicals, substituted or unsubstituted aromatics, substituted or unsubstituted heteroaromatics.
  • the radicals R 2 and R 3 may furthermore be part of a substituted or unsubstituted, common ring system.
  • substituents may be alkyl radicals, alkenyl radicals, aryl or heteroaryl radicals, aryloxy, alkoxy or arylthio radicals and also halogens and nitro, amino, acyl, carbamoyl, sulfonamide, mercapto, cyano and methylenedioxy groups.
  • Catalysis of ruthenium (III) chloride in a process typical Solvent mixture of acetonitrile, carbon tetrachloride and water (2: 2: 3, v / v / v) were prepared and the resulting in the workup ethyl acetate extracts by a backwashing according to the invention with aqueous solutions of complexing agents, preferably with a dilute aqueous solution of EDTA disodium salt, wherein the molar concentration of the aqueous solution may range from 0.05 to 1.0 mol / L EDTA disodium salt.
  • the combined organic phases are washed with dilute aqueous solution of EDTA disodium salt (0.05 M, 2 x 500 mL).
  • the yellowish organic phase is extracted with an aqueous solution of sodium chloride (25% by weight, 500 ml), dried after phase separation by stirring with sodium sulfate (70 g), the solid is filtered off and the filtrate is concentrated.
  • the oily residue is dissolved in petroleum spirit 145/165 (480 mL).
  • stir at 5-10 0 C Dicyclohexylamine (93.6 g, 0.516 mol) was added dropwise. The suspension is stirred at 5 0 C for one hour, the solid separated and washed with petroleum spirits 50/70 (100 ml_).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxy- carbonsäureamiden, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide sind Bausteine zahlreicher natürlich vorkommender Verbindungen hoher biologischer Aktivität sowie hoch potenter pharmazeutischer Wirkstoffe. Die 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide werden meistens in Form einer Seitenkette in das Wirkstoffmolekül eingeführt oder liegen im Naturstoff als solche vor. Bekannte Beispiele für Wirkstoffe sind Antikrebsmittel wie Taxol und der Aminopeptidaseinhibitor Bestatin sowie noch in der klinischen Prüfung befindliche neue Proteasehemmstoffe wie VX-950, die für die Behandlung von Hepatitis C (HCV) entwickelt wurden. In zahlreichen Varianten der HCV- Wirkstoffe wird die enantiomerenreine α-Hydroxysäureamidfunktion nach Anknüpfung an das Grundgerüst des späteren Wirkstoffmoleküls zur Ketamidfunktion oxidiert. Bei dieser Oxidation wird eines der beiden für die - nachfolgend beschriebene - relative Konfiguration der Seitenkette maßgeblichen Stereozentren symmetrisiert und der eigentliche Wirkstoff gebildet.
3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide können durch das Vorhandensein zweier Stereozentren - eines, das die α-Hydroxyfunktion und eines, das die ß-Amino- funktion trägt - eine relative syn- oder anf/'-Konfiguration der beiden Zentren aufweisen, wobei die genannten Deskriptoren die jeweilige relative räumliche Anordnung der Substituenten eindeutig festlegen.
Figure imgf000002_0001
anti syn Stereoisomere demgemäß definierter relativer Konfiguration treten jeweils in bildlicher oder spiegelbildlicher Form, d.h. als Enantiomere. auf, und können demnach als Racemat, enantiomerenreine Substanz oder als Gemische der Enantiomeren in beliebigen von 1 :1 (Racemate, Abkürzung rac) und 1:0 (reine Enantiomeren, Abkürzung durch ClP-Stereodeskriptoren R und S) abweichenden molaren Verhältnissen (Scalemate, Abkürzung scal) vorliegen.
Üblicherweise werden 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide als Bestandteile o.g. Wirkstoffe in enantiomerenreiner Form benötigt. Sowohl für die syn- wie für die anf/-Konfiguration existieren in konkreten Ausführungen der Reste R1, R2 und R3 enantioselektive Synthesewege, die besonders zahlreich für syn-Produkte beschrieben und in Übersichtsartikeln wie Böge, Georg The Medicinal Chemistry of beta-Amino Acids: Paclitaxel as an Illustrative Exampte in Enantioselecive Synthesis of beta-Amino Acids; Jurasiti, Ed.; Verlag Chemie: New York, 1997, S. 1-43 oder Ojima et al. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 927-954 zusammengefaßt sind. Enantioselektive Synthesewege für anf/-Produkte wurden in geringerer Zahl publiziert, als Beispiele seien die Originalveröffentlichungen von Voronkov et al. Tetrahedron 2004, 60, 9043-9048 sowie Vaccaro et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7041-7045 genannt, die jeweils von etablierten Synthesen zur Gewinnung der als Rohstoff eingesetzten scalemischen Epoxycarbonsäuren ausgehen.
Charakteristisch für alle vorgenannten Verfahren ist die Anwendung eines enantioselektiven aber nicht enantiospezifischen Schlüsselschrittes, in obigen Beispielen zur Darstellung von anfr-Produkten etwa die Sharplessoxidation, die scalemische Ausgangsmaterialien für die weiteren Syntheseschritte, im Falle der Sharplessoxidation etwa chirale α,ß-Epoxyalkohole, zugänglich macht. Den Publikationen gemein sind oftmals unvollständige experimentelle Details zur Überführung der scalemischen Folgestufen in enantiomerenreine Syntheseendprodukte (ee > 99,0%). Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der Nachteile des Standes der Technik und die Bereitstellung von racemischen sowie enantiomerenreinen 3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
Die Vorstufen der erfindungsgemäßen racemischen oder enantiomerenreinen Verbindungen werden nach einem an den Stand der Technik angelehnten Syntheseverfahren hergestellt, der im Folgenden zusammengefasst wird. Da es für die analytische Untersuchung der scalemischen und enantiomerenreinen Intermediate und Endprodukte bedeutsam ist, die entsprechenden racemischen Substanzen ebenfalls zu charakterisieren, wurde ein an den Stand der Technik angelehntes Verfahren für deren Synthese angewendet.
1 O OH 1) Amine I, (CH3J3COCI Ri O
OH Oxon
Aceton. H2O, NaHCO3 2) Amine II, V -Amin t x HCl
/ra/7S-α,ß-ungesättιgle >90% trans-afi- Epoxycarbon- 90-95% /raπs-α,ß-Epoxycarbon- Carbonsaure saure saureamid
Figure imgf000004_0001
frans-α,ß-Epoxycarbon- rac-aπ/<-3-Azrdo-2-hydroxy- rac-aπf/-3-Amino-2-hydroxy- säureamid carbonsaureamid carbonsäureamid
OH OH R'
I HCI (g)
Rl MeOH/EtOAc Rl
80-90%
NH, Cl NH3+ rac-aπfι-3-Amino-2-hydroxy- rac-aπf/-3-Amino-2-hydroxy- carbonsaureamid carbonsaureamid-hydrochlorid
Im Lauf der Syntheseentwicklung gefundene und nicht vorbeschriebene Verfahrensanpassungen zur Darstellung der racemischen sowie scalemischen Substanzen, sowie im Laufe der Arbeiten dargestellte und in der Literatur nicht vorbeschriebene racemische bzw. enantiomerenreine Verbindungen oder zu - A -
deren Reindarstellung zur Anwendung kommende Verfahrensschritte werden als erfindungsgemäßer Teil der im folgenden beschriebenen Synthese angesehen.
Racemische Hydrochloride von anf/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden können ausgehend von frans-α.ß-ungesättigten Carbonsäuren dargestellt werden. Deren Oxidation zu frans-α,ß-Epoxycarbonsäuren mit Dimethyldioxiran, das in-situ aus Oxon und Aceton generiert wird, erfolgt vorteilhaft anhand des in Corey, Ward J. Org. Chem. 1986, 51, 1925-1926 beschriebenen Verfahrens mit > 90% Ausbeute.
Die trans-a, ß-Epoxycarbonsäuren können unter Anwendung von Kondensationsmethoden, wie sie dem Stand der Technik entsprechen, mit primären oder sekundären Aminen und in Gegenwart einer nicht-nucleophilen organischen Base wie Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Dicyclohexylamin zu den fraπs-α,ß~Epoxycarbonsäureamiden umgesetzt werden. Geeignete Kondensationsmethoden sind die Anwendung von Chloroformiaten, Thϊonylchlorid oder POCI3 zur Aktivierung der Carbonsäurefunktion als reaktives Carbonat oder Säurechlorid, die u.a. in Singh et al Synth. Commun. 1999, 29(18), 3215-3119 beschriebene milde Aktivierung von Carbonsäuren als gemischtes Anhydrid mit Pivaloylchlorid oder die in Froyen Synth. Commun. 1995, 25(7), 959-968 beschriebene milde Redoxkondensation unter Verwendung von Triphenylphosphϊn und N-Chlorsuccinimid. Die Darstellung der frans-α,ß-Epoxycarbonsäureamide beispielsweise mit Pivaloylchlorid und einem tertiären Amin aus den entsprechenden α,ß-Epoxycarbonsäuren gelingt üblich in 90-96% Ausbeute. Die Produkte werden als öliges Rohprodukt isoliert und direkt weiterverarbeitet.
Die fraπs-α,ß-Epoxycarbonsäureamide werden durch Umsetzung mit Natriumazid in Methanol mit wasserfreiem Magnesiumsulfat als Katalysator gemäß dem in Sharpless, Behrens J. Org. Chem. 1985, 50, 5696 beschriebenen Verfahren regioselektiv zu den racemischen aπtf-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden umgesetzt.
Überraschenderwelse wurde festgestellt, dass die erhaltenen Racemate der anti- 3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide im Gegensatz zu den weiter unten beschriebenen scalemischen Substanzen aus einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (10:1 ; v/v) in reiner, kristalliner Form in 60-66% Ausbeute gewonnen werden können. Durch die Kristallisation gelingt überraschenderweise auch die Abtrennung der als Nebenprodukt stets in geringer Menge gebildeten regioisomeren anf/-2~Azido-3-hydroxycarbonsäureamide sowie der in noch geringerer Menge entstandenen syπ-Produkte.
Es wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, dass die derart gereinigten rac-anf/-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide über eine chirale stationäre Phase (CSP) durch präparative, hochauflösende Chromatographie effektiv in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die rac-an//-3-Azϊdo-2-hydroxycarbonsäureamide können entsprechend dem in Yamashita et al Tetrahedron Leu. 1984, 25(41), 4689-4692 für andere Hydroxyazidoamide beschriebenen Verfahren in Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei 1-2 bar Waserstoffdruck zu den rac-aπf/-3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden chemoselektiv hydriert werden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erhaltenen rac-a/?f/-3-Amino- 2-hydroxycarbonsäureamide im Gegensatz zu den unten beschriebenen scalemischen Substanzen durch Kristallisation aus Ethylacetat in reiner, kristalliner Form in 83-89% Ausbeute der Kristallisation bzw. 65-71 % bezogen auf die eingesetzten rac-anf/-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamide gewonnen werden können. Es wurde außerdem überraschenderweise festgestellt, dass die racemischen fra/7S-α,ß-Epoxycarbonsäureamide in einer als Eintopfreaktion ausgestalteten Aminohydroxylierung, die die Azidierung der Epoxide und folgende Reduktion der Azidoalkohole vereint, in Anlehnung an das in Vaccaro et. al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7041-7045 für die Synthese von a/?f/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäuren beschriebenen Verfahren direkt in die a/?f/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide umgewandelt werden können (nicht im Reaktionsschema dargestellt). Hierzu werden die frans-α.ß-Epoxycarbonsäureamide als Lösungen in Wasser / Ethanol - Mischungen mit Kupfer(ll)salzen, vorzugsweise Kupfer(ll)nitrat, als Katalysator und Natriumazid zu den rac-anf/-3-Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden umgesetzt, die nicht isoliert werden müssen. Die direkt anschließende katalytische Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart der Kupfer(II)salze gelingt quantitativ. Nach extraktiver Aufarbeitung werden die rac-anf/-3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide erhalten. Vorteil dieses Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik ist die erleichterte Isolierung der Produkte, da durch die lipophilere Natur der rac-anft-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide eine Extraktion möglich ist und auf den Einsatz saurer Ionenaustauscher verzichtet werden kann.
Es wurde weiterhin überraschenderweise festgestellt , dass die Hydrochloride der rac-anf/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide sowohl aus den Rohprodukten der beiden beschriebenen Verfahren oder aus dem durch Kristallisation gereinigten
Material durch Einleitung von Chlorwasserstoffgas in eine methanolische Lösung als kristallines, nicht-hygroskopisches Produkt in 55% Ausbeute gewonnen werden können. Die Ausbeute kann auf 80-86 % verbessert werden, wenn die Fällung der Hydrochloride aus einer Methanol/Ethylacetat (1 :3; v/v) - Mischung vorgenommen wird. Die Hydrochloride lassen sich aus Alkoholen Umkristallisieren und zeigen eine höhere thermische Stabilität als die entsprechenden rac-anti-3-
Amino-2-hydroxycarbonsäureamide. Auch bei Lagerung über einen Zeitraum von
6 Monaten bei Raumtemperatur verändert sich der Gehalt bzw. das Verunreinigungsprofil der Hydrochloride nicht. 2 mol% RuCI3 * 3H2O.
Sharpless Oxidabon H , O , — OH 3 equpv NalO,
70 90% R "H CH3CN / CCI,, / H2O ee 90 bis > 98% 2_23 (v/ v / v)
. , „ _ 3 5 h, 76% frans Allylalkohol scal-trans α,ß-Epoxy- scal-trans-αß-Epoxy alkohol carbonsäure
Figure imgf000008_0001
scat-anth3~Az}do 2 hydroxy- scaf-trans α,ß Epoxy 90-95% scaAfrans-α,ß-Epoxycarbon carbonsäureamid carbonsäure säυreamid
Figure imgf000008_0002
scal anlι-3 Azido 2-hydroxy scal anti 3 Amino 2 hydroxy anti 3-Amιno 2 hydroxy carbonsaureamid carbonsaureamid carbonsaureamid hydro chloπd (enantiomerenrem)
Enantiomerenreine Hydrochloride von a/7f/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden können ausgehend von trans-α, ß-ungesättigten Alkoholen (trans-Allylalkohole) dargestellt werden. Im ersten Schritt erfolgt eine enantioselektive Epoxidierung nach dem Verfahren der Sharpless-Oxidation. Gemäß dem in Sharpless et. al. J Am Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780 beschriebenen Verfahren wird vorzugsweise ein trans-Allylalkohol mit tertiär-Butylhydroperoxid als Oxidationsmittel und einem Gemisch aus Titan(IV)tetraisopropylat und D- oder L- Diethyltartrat als Katalysator in Gegenwart von Molekularsieb 4A in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -20 °C zu den scalemischen trans-α,ü>- Epoxyalkoholen mit hoher Enantioselektivität und in 70-90% isolierter Ausbeute oxidiert. Der mit frans-Allylalkoholen erzielte Enantiomerenüberschuß beträgt je nach Substitutionsmuster des Allylalkohols 90 bis >98%, für c/s-Allylalkohole 80- 90%. Die Natur des verwendeten Diethyltartrates (D- oder L-Konfiguration) entscheidet hierbei über die absolute Konfiguration der im Überschuß gebildeten Enantiomeren der trans-α, ß-Epoxyalkohole und damit über die absoluten Konfigurationen der im Überschuß gebildeten Enantiomeren der Folgestufen. DIe scalemischen frans-α.ß-Epoxyalkohole können nach dem in Sharpless et. al. J. Org. Chem. 1981, 46(19), 3936-3938 beschriebenen Verfahren mit Ruthenium(lll)chlorϊd als Katalysator und Natriumperiodat oder Periodsäure als Oxidationsmittel in einem Gemisch von Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und Wasser (2:2:3; v/v/v) zu den frans-α,ß-Epoxycarbonsäuren in 73-76% Ausbeute und unter Erhalt der absoluten Konfiguration oxidiert werden.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass für die Reindarstellung der trans- α,ß-Epoxycarbonsäuren die während der Aufarbeitung des Synthesegemisches anfallenden Ethylacetatextrakte vorteilhaft mit wässrigen Lösungen von Komplexbildnern, vorzugsweise mit einer verdünnten wässrigen Lösung von EDTA-Dinatriumsalz, rückextrahiert werden können, wobei die molare Konzentration der wässrigen Lösung im Bereich von 0,05 bis 1 ,0 mol/L des Komplexbildners liegen kann. Durch die Rückwäsche werden Ruthenium(lll)- Spuren aus den Ethylacetatextrakten entfernt. Die organische Phase verändert hierbei die Farbe von tiefdunkelgrün nach gelb. Die Gelbfärbung rührt von Rutheniumtetroxidspuren, die die weitere Aufarbeitung nicht stören. Nach Entwässerung der organischen Phase können die Epoxycarbonsäuren zur weiteren Reinigung beispielsweise mit Triethylamin, Dicyclohexylamin, Morpholin oder Dimethyalminopyridin als Ammoniumsalze gefällt werden.
Die weitere Umwandlung der isolierten Ammoniumsalze bzw. der daraus wieder freigesetzten Epoxycarbonsäuren zu den scalemischen anfr-3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide erfolgt in Analogie zu den beiden für die racemischen Substanzen bereits beschriebenen Verfahren, wobei die entsprechenden anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamide mit einem Enantiomerenüberschuss von 92- 94% erhalten werden. Der ee dieser Scalemate entspricht im Rahmen der Messgenauigkeit dem Wert der scalemischen fraπs-α,ß-Epoxyalkohole.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die als Rohprodukt erhaltenen, scalemischen a/7fr-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide mit einem ee von 92-94% durch Kristallisation aus Ethylacetat mit einer Ausbeute von 82% gereinigt werden können. Der ee wird durch diesen Reinigungsschritt nicht verändert bzw. die Veränderung durch die Meßungenauigkeit bei der ee-Bestimmung nicht erfaßt.
Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, dass die Hydrochloride der scalemischen aπfr-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide durch Einleitung von HCI-Gas in eine Lösung der sca/-aπf/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide in einem Gemisch von Carbonsäureestern, beispielsweise Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylbutyrat, vorzugsweise Ethylacetat, und ein- oder zweiwertigen Alkoholen wie beispielsweise Butanol, Isopropanol, Propanol, Ethanol, Ethylenglykol, vorzugsweise Methanol, in Gemischzusammensetzungen Ester/Alkohol (10:1 bis 1:1 ; v/v), vorzugsweise im Gemischverhältnis 4:1 (v/v), als kristallines, nicht-hygroskopisches Produkt in 80-90% Ausbeute gewonnen werden können. Dies gelingt mit den scalemischen Rohprodukten der antf-3-Arnino-2- hydroxycarbonsäureamide beider oben beschriebener Synthesewege wie mit den daraus durch Kristallisation gereinigten Substanzen.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass der Enantiomerenüberschuss der als Scalemat mit 92-94% ee eingesetzten und nicht durch weitere Kristallisation gereinigten anfr-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamide hierbei auf einen ee > 99,0% der entsprechenden Hydrochloride angereichert werden kann. Dies beruht auf einer Ausnutzung des großen Löslichkeitsunterschiedes des racemischen Anteiles der Scalemate, der bei dem Fällungsvorgang in Lösung verbleibt. Die zu erwartende Anreicherung des Racemates in der Mutterlauge der Kristallisation wurde nachgewiesen.
Gegenstand der Erfindung sind:
Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden des Typs:
Figure imgf000011_0001
Formel 1
bei dem die stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom ß der Haυptkette eine eindeutig definierte relative Konfiguration aufweisen, d.h. die Substanzen als einheitliche Diastereomere mit relativer syn- oder arrf/'-Konfiguration vorliegen. Die Reste R1 können substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylreste, substituierte oder unsubstituierte Aromaten, substituierte oder unsubstituierte Heteroaromaten sein. Ais Substituenten können Alkylreste, Alkenylreste, Aryl- oder Heteroarylreste sowie Halogene, Aryloxy-, Alkoxy- oder Arylthioreste auftreten. Die Reste R2 und R3 können Protonen, substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, substituierte oder unsubstituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylreste, substituierte oder unsubstituierte Aromaten, substituierte oder unsubstituierte Heteroaromaten sein. Die Reste R2 und R3 können weiterhin Bestandteil eines substituierten oder unsubstituierten, gemeinsamen Ringsystems sein. Susbtituenten können hierbei Alkylreste, Alkenylreste, Aryl- oder Heteroarylreste, Aryloxy-, Alkoxy- oder Arylthioreste sowie Halogene und Nitro-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonamid- , Mercapto-, Cyano- und Methylendioxygruppen sein.
Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden gemäß Formel 2, bei denen eine relative syn- Konfiguration der stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom ß vorliegt: oder Racemat
Figure imgf000012_0001
Formel 2
Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden gemäß Formel 3, bei denen eine relative anti- Konfiguration der stereogenen Zentren an C-Atom α und C-Atom ß vorliegt:
oder Racemat
Figure imgf000012_0002
Formel 3
Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden der Formel 3, bei denen es sich um die racemischen Substanzen handelt.
Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden der Formel 3, bei denen es sich um die enantiomerenreinen Substanzen handelt.
Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden der Formel 3, bei denen R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist. Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden der Formel 3, bei denen R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist. (AHC)
Verfahren zur Herstellung racemischer oder enantiomerenreiner Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden der Formel 1 , wobei die Hydrochloride durch Einleitung von Chlorwasserstoffgas in eine Lösung der 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide in einem Gemisch von Carbonsäureestern, beispielsweise Butylacetat, isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylbutyrat, vorzugsweise Ethylacetat, und ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie beispielsweise Butanol, Isopropanol, Propanol, Ethanol, Ethylenglykol, vorzugsweise Methanol, in Gemischzusammensetzungen Ester/Alkohol (10:1 bis 1:1 ; v/v), vorzugsweise im Gemischverhältnis 4:1 (v/v) hergestellt werden können, besonders bevorzugt dass die Fällung aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Ethylacetat im Verhältnis 4:1 bis 3:1 erfolgt.
Verfahren der oben genannten Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel 1 , bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
Verfahren zur Darstellung racemischer oder scalemϊscher a/?f/'-3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide des Typs
oder Racemat
Figure imgf000013_0001
Formel 4
bei dem frans-α,ß-Epoxycarbonsäureamide als Lösungen in Gemischen aus Wasser und Alkohol oder Wasser und Dioxan, vorzugsweise Wasser und Ethanol anstelle von Wasser wie im vorbeschriebenen Verfahren, mit Kupfer(ll)salzen, vorzugsweise Kupfer(ll)nitrat, als Katalysator und mit Natriumazid als Azidierungsreagenz intermediär zu den racemischen oder scalemischen anti-3- Azido-2-hydroxycarbonsäureamiden umgesetzt und diese ohne Isolierung durch Zugabe von Natriumborhydrid zu den racemischen oder scalemischen anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden reduziert werden, wobei letztere ohne Anwendung eines Ionenaustauschers wie im vorbeschriebenen Verfahren sondern aufgrund der lipophilen Natur der Produkte durch erfindungsgemäße Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können.
Verfahren zur Reindarstellung der oben genannten Verbindungen gemäß Formel 4, bei dem Reaktionsmischungen, die die genannten Verbindungen als Rohstoff enthalten, ggf. nach Reinigung mit Aktivkohle und Filtration, von leichtsiedenden Verbindungen durch Destillation abgetrennt werden und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert wird.
Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel 4, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel 4, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von racemischen anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von enantiomerenreinen a/?f/-3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamidem. Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von racemischen anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
Verfahren zur Reindarstellung racemischer anf/-3-Azido-2-hydroxycarbonsäure- amide des Typs
OH R2 N3 O Formel 5
bei dem die Reindarstellung, d.h. insbesondere die Isolierung unter Abtrennung der als Nebenprodukt gebildeten regioisomeren anf/-2-Azido-3- hydroxycarbonsäureamide und diastereomeren syn-3-Azido-2- hydroxycarbonsäureamide, aus den Rohprodukten der Synthesereaktionen durch Kristallisation aus Cyclohexan / Ethylacetat in Mischungsverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 (v/v), vorzugsweise im Mischungsverhältnis 10:1 (v/v), erfolgt und die Racemate dadurch als reine, kristalline Feststoffe erhalten werden.
Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel 5, bei dem R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
Verfahren zur Reindarstellung racemischer oder scalemischer frans-α,ß- Epoxycarbonsäuren bei dem die Rohprodukte durch eine dem Stand der Technik entsprechenden Oxidation der fra/7S-α,ß-Epoxyalkohole mit Periodat unter
Katalyse von Ruthenium(lll)chlorid in einem verfahrenstypischen Lösungsmittelgemisch von Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und Wasser (2:2:3; v/v/v) dargestellt wurden und die bei der Aufarbeitung anfallenden Ethylacetatextrakte durch eine erfindungsgemäße Rückwäsche mit wässrigen Lösungen von Komplexbildnern, vorzugsweise mit einer verdünnten wässrigen Lösung von EDTA-Dinatriumsalz, wobei die molare Konzentration der wässrigen Lösung im Bereich von 0,05 bis 1 ,0 mol/L EDTA-Dinatriumsalz liegen kann, gereinigt werden. (Durch diese Verfahrensverbesserung werden Ruthenium(lll)- Spuren aus den Ethylacetatextrakten entfernt, sichtbar dadurch, dass die organische Phase die Farbe von tiefdunkelgrün nach gelb ändert. Dies steigert die Qualität der erhaltenen frans-α,ß-Epoxycarbonsäuren bzw. der daraus durch Fällung mit Aminen erhaltenen frans-α(ß-Ammoniumepoxycarboxylaten, was beispielsweise zu verbesserten Ausbeuten in der Folgestufe führt.)
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne sie dadurch einzuschränken:
Beispiel 1 :
Darstellung von (2S,3R)- Dicylohexylammonium-2,3-epoxyhexanoat
Zu einer Lösung von (2R,3R)-2,3-Epoxyhexan-1-ol (61 ,30 g, 0,491 mol) in einer
Mischung aus Acetonitril (500 mL), Tetrachlorkohlenstoff (500 mL) und Wasser (750 mL) werden bei 10 0C nacheinander Natriumperiodat (313,8 g, 1 ,452 mol) und Ruthenium(lll)chloridhydrat (3,90 g, 0,019 mol) gegeben und 3 Stunden bei 10-20 0C gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (500 mL) und Wasser (520 mL) verdünnt, filtriert und nach Phasentrennung die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 250 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit verdünnter wässriger Lösung von EDTA-Dinatriumsalz (0,05 M, 2 x 500 mL) gewaschen. Die gelbliche organische Phase wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid (25 Gew%, 500 mL) extrahiert, nach Phasentrennung durch Verrühren mit Natriumsulfat (70 g) getrocknet, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Petroleumbenzin 145/165 (480 mL) gelöst. Innerhalb von 30 Minuten wird bei 5-10 0C unter Rühren Dicyclohexylamin (93,6 g, 0,516 mol) zugetropft. Die Suspension wird bei 5 0C eine Stunde nachgerührt, der Feststoff abgetrennt und mit Petrolembenzin 50/70 (100 ml_) gewaschen. Nach Trocknung an der Luft über 24 Stunden verbleibt gemäß 1H-NMR reines, weißes und pulverförmiges (2R.3S)- Dicylohexylammonium-2,3-epoxyhexanoat (117,2 g, 0,376 mol, 77%).
Beispiel 2:
Darstellung von rac-aπf/-3-Azido-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
In einem Zweihalskolben mit Rückflußkühler und KPG-Rührer werden zu einer Lösung von frans-2,3-Epoxyhexansäure-N-cyclopropylamid (62,3 g, 0,350 mol) in Methanol (750 mL) unter Rühren nacheinander Natriumazid (47,8 g, 0,735 mol) und wasserfreies Magnesiumsulfat (43,8 g, 0,364 mol) zugegeben und die Suspension 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Suspension wird auf 25 0C abgekühlt und in eine Eis/Wasser-Mischung (1 :1 , 2000 g) zügig eingetragen. Das als Öl abgeschiedene Produkt beginnt nach 10 min zu kristallisieren. Nach einer Nahrührzeit von 30 Minuten wird die Suspension abgesaugt und mit einer Wasser/Methanol-Mischung (9:1 ; v/v; 250 mL) gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt (68,7 g) wird aus Cyclohexan / Ethylacetat (10:1 ; v/v; 550 mL) umkristallisiert. Die Produktsuspension wird bei 5 0C abgesaugt und mit Cyclohexan (100 mL) gewaschen. Nach Trocknung im Umlufttrockenschrank bei 50 0C über 12 Stunden verbleibt weißes, kristallines rac-anf/-3-Azido-2- hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (47,5 g, 0,221 mol, 98,9 Gew% (HPLC), 63%).
Beispiel 3:
Darstellung von rac-anf/-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid In einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von rac-anf/-α-Hydroxy-ß- azidohexansäure-N-cyclopropylamid (4,3 g, 0,020 mol) in Methanol (50 mL) eine katalytische Menge wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 0,45 g) gegeben und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 0C gerührt. Nach 2 Stunden wird von festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen mit Methanol (20 mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat (30 mL) umkristallisiert. Nach Trocknung verbleibt gemäß 1H-NMR und DC-Analyse reines, weißes und pulverförmiges rac-anfr-3-Amino-2- hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (3,0 g, 0,0159 mol, 79%).
Beispiel 4:
Darstellung von (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid
In einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von (2S,3S)-3-Azido-2- hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (12,9 g, 0,060 mol, 93% ee) in Methanol (75 mL) eine katalytische Menge wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 1 ,2 g) gegeben und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 0C gerührt. Nach 4 Stunden wird von festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen mit Methanol (2 x 15 mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat (40 mL) umkristallisiert und der Feststoff bei <5 0C abgetrennt und mit vorgekühltem Ethylacetat (10 mL) gewaschen. Nach Trocknung verbleibt das gemäß 1H-NMR und DC-Analyse reine, weiße und pulverförmige (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (9,2 g, 0,041 mol, 94% ee, 68%).
Beispiel 5:
Darstellung von rac-anf/-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid- hydrochlorid (rac-AHC)
In einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von rac-a/7tf-3-Azido-2- hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (12,9 g, 0,060 mol) in Methanol (75 mL) eine katalytische Menge wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser; 1 ,20 g) gegeben und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 0C gerührt. Nach 4 Stunden wird von festen Anteilen abfiltriert, der Filterkuchen mit Methanol (2 x 15 mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt (15,4 g) wird in Ethylacetat/Methanol (3:1 ; v/v; 130 mL) bei 40 0C gelöst und nach Abkühlung auf 30 0C wird innerhalb 1 Stunde gasförmiger Chlorwasserstoff (6 g, 0,165 mol) unter kräftigem Rühren eingeleitet. Durch die Suspension wird für 1 Stunde ein Stickstoffstrom geleitet, auf 5 0C abgekühlt und der Feststoff abgetrennt. Nach Trocknung verbleibt als 1H-NMR-reiner, weißer
Feststoff rac-aA7f/-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid-hydrochlorid
(11 ,1 g, 0,050 mol, 83%).
Beispiel 6:
Darstellung von (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid- hydrochlorid (AHC)
In einem Hydrierautoklaven wird zu einer Lösung von (2S,3S)-3~Azido-2- hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid (65,7 g, 0,308 mol) in Methanol (300 ml_) eine katalytische Menge wasserfeuchter Palladiumkohle (5% Pd/C, 50% Wasser;
6,1 g) gegeben und die Suspension bei 1 bar Wasserstoffdruck und 30 0C gerührt.
Nach 4 Stunden werden feste Anteile durch Filtration abgetrennt, der Filterkuchen mit Methanol (2 x 25 mL) gewaschen und die vereinten Filtrate eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Ethylacetat (480 mL) und Methanol (130 mL) bei 40 0C gelöst und während einer Stunde gleichmäßig gasförmiger
Chlorwasserstoff (27,0 g, 0,741 mol) bei 20 0C unter kräftigem Rühren eingeleitet.
Durch die Suspension wird für 1 Stunde ein Stickstoff ström geleitet, auf 0-5 0C abgekühlt, der Feststoff abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 50 mL) gewaschen. Nach Trocknung verbleibt weißes, pulverförmiges und enantiomerenreines
(2S,3S)-3-Amino-2-hydroxyhexansäure-N-cyclopropylamid-hydrochlorid (51 ,5 g,
0,231 mol, 99,9 Gew% (HPLC)1 >99,0% ee, 75%).

Claims

Patentansprüche
1. Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden des Typs:
Figure imgf000020_0001
Formel 1
dadurch gekennzeichnet, dass die stereogenen Zentren an C-Atom α und C- Atom ß der Hauptkette eine eindeutig definierte relative Konfiguration aufweisen, d.h. die Substanzen als einheitliche Diastereomere mit relativer syn- oder anf/-Konfιguration vorliegen.
2. Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine relative syn-Konfiguration der stereogenen Zentren an C-Atom α und C- Atom ß vorliegt:
OH R2
Rl ß λR3 oder Racemat
C!" NH
Formel 2
3. Racemische und enantiomerenreine Hydrochloride von 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine relative antf-Konfiguration der stereogenen Zentren an C-Atom α und C- Atom ß vorliegt: oder Racemat
Figure imgf000021_0001
Formel 3
4. Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die racemischen Substanzen handelt.
5. Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die enantiomerenreinen Substanzen handelt.
6. Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
7. Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n-Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
8. Verfahren zur Herstellung racemischer oder enantiomerenreiner Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrochloride durch Einleitung von Chlorwasserstoffgas in eine Lösung der 3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide in einem Gemisch von Carbonsäureestern, beispielsweise Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, Butylbutyrat, vorzugsweise Ethylacetat, und ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie beispielsweise Butanol, Isopropanol, Propanol, Ethanol, Ethylenglykol, vorzugsweise Methanol, in Gemischzusammensetzungen Ester/Alkohol (10:1 bis 1:1; v/v), vorzugsweise im Gemischverhältnis 4:1 (v/v) hergestellt werden können.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung der racemischen Hydrochloride.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung der enantiomerenreinen Hydrochloride.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Fällung aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Ethylacetat im Verhältnis 4:1 bis 3:1 erfolgt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Fällung aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Ethylacetat im Verhältnis 4:1 bis 3:1 erfolgt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Fällung aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Ethylacetat im Verhältnis 4:1 bis 3:1 erfolgt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n- Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n-
Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
16. Verfahren zur Darstellung racemischer oder scalemischer a/?f/-3-Amino-2- hydroxycarbonsäureamide des Typs:
oder Racemat
Figure imgf000023_0001
Formel 4
dadurch gekennzeichnet, dass trans-a, ß-Epoxycarbonsäureamide als Lösungen in Gemischen aus Wasser und Alkohol oder Wasser und Dioxan, vorzugsweise Wasser und Ethanol anstelle von Wasser wie im vorbeschriebenen Verfahren, mit Kupfer(ll)salzen, vorzugsweise
Kupfer(ll)nitrat, als Katalysator und mit Natriumazid als Azidierungsreagenz intermediär zu den racemischen oder scalemischen anfr-3-Azido-2- hydroxycarbonsäureamiden umgesetzt und diese ohne Isolierung durch Zugabe von Natriumborhydrid zu den racemischen oder scalemischen anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden reduziert werden, wobei letztere ohne
Anwendung eines Ionenaustauschers sondern durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
17. Verfahren zur Reindarstellung der unter Anspruch 16 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Reaktionsmischungen, die die genannten Verbindungen als Rohstoff enthalten, ggf. nach Reinigung mit Aktivkohle und Filtration, von leichtsiedenden Verbindungen durch Destillation abgetrennt werden und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von racemischen anti-3- Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
19. Verfahren gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von enantiomerenreinen anti- 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden.
20. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n- Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
21. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n- Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
22. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n- Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
23. Verfahren zur Reindarstellung racemischer aπf/-3-Azido-2- hydroxycarbonsäureamide des Typs:
Figure imgf000024_0001
Formel 5
dadurch gekennzeichnet, dass die Reindarstellung, insbesondere die Isolierung unter Abtrennung der als Nebenprodukt gebildeten regioisomeren ar?f/-2-Azido-3-hydroxycarbonsäureamide und diastereomeren syn-3-Azido-2- hydroxycarbonsäureamide, aus den Rohprodukten der Synthesereaktionen durch Kristallisation aus Cyclohexan / Ethylacetat in Mischungsverhältnissen von 100:1 bis 1 :100 (v/v), vorzugsweise im Mischungsverhältnis 10:1 (v/v), erfolgt und die Racemate dadurch als reine, kristalline Feststoffe erhalten werden.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein n- Propylrest, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Cyclopropylrest ist.
25. Verfahren zur Reindarstellung racemischer oder scalemischer trans-a,ß- Epoxycarbonsäuren dadurch gekennzeichnet, dass die Rohprodukte durch
Oxidation der frans-α,ß-EpoxyalkohoIe mit Periodat unter Katalyse von Ruthenium(lll)chiorid in einem Lösungsmittelgemisch von Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und Wasser (2:2:3; v/v/v) hergestellt werden und die bei der Aufarbeitung anfallenden Ethylacetatextrakte durch eine Rückwäsche mit wässrigen Lösungen von Komplexbildnern, vorzugsweise mit einer verdünnten wässrigen Lösung von EDTA-Dinatriumsalz, wobei die molare Konzentration der wässrigen Lösung im Bereich von 0,05 bis 1,0 mol/L EDTA-Dinatriumsalz liegen kann, gereinigt werden.
PCT/IB2007/002582 2006-09-06 2007-09-05 Hydrochloride von 3-amino-2-hydroxycarbonsäureamiden WO2008029267A2 (de)

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