DE60010927T2

DE60010927T2 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-3-cyclopropylpropansäureestern

Info

Publication number: DE60010927T2
Application number: DE60010927T
Authority: DE
Inventors: Daniel John Upper Heyford BAYSTON; Virginie Falque; Michael Ronal Abingdon SCOTT
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2004-10-28
Anticipated expiration: 2020-12-14
Also published as: EP1237846A1; EP1237846B1; US6207854B1; DE60010927D1; WO2001044168A1

Description

Einführung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereicherten 3-Amino-3-cyclopropylpropansäureestern, d. h. Estern von 3-Amino-3-cyclopropylpropansäure (3-Cyclopropylalaninestern oder 3-CPA-Estern), einschließlich im Wesentlichen enantiomer reiner (R)- oder (S)-3-CPA-Ester. Spezieller betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-Estern durch ein fünfstufiges Verfahren, in dem Cyclopropancarboxaldehyd (CPCA) mit Malonsäure und einer Ammoniakquelle umgesetzt wird, um β-Cyclopropylalanin (3-CPA) zu erhalten; Verestern des 3-CPA; In-Kontakt-Bringen des 3-CPA-Esters mit einer im Wesentlichen enantiomer reinen Säure, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und Mandelsäure ausgewählt ist, um ein diastereomeres Salz des 3-CPA-Esters und der Säure zu erhalten; Umkristallisieren des Salzes, um ein im Wesentliches diastereomer reines Salz zu gewinnen; und Neutralisieren des Salzes, was den im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-Ester liefert.
3-Aminosäuren sind eine wichtige Klasse von organischen Verbindungen und werden häufig in physiologisch aktiven Verbindungen gefunden. Siehe z. B. Suffness, Hsg., Taxol^® Science and Applications (CRC, Boca Raton, FL, 1995) und Plattner in Annual reports in Medicinal Chemistry, J. A. Bristol, Hsg., (Academic Press, San Diego, 1994), Bd. 29, S. 113–22. Ähnlich wird das Cyclopropyl-Fragment auch in pharmazeutischen Produkten gefunden. Siehe z. B. die britische Patentveröffentlichung GB 1136214, das US-Patent 3,433,791, die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 9304047, das spanische Patent ES 539110, das US-Patent 4,863,918, das tschechische Patent CZ 279821 und die europäische Patentveröffentlichung EP 0 380 312 A1 .
Nur eine einzige Bezugnahme auf einen Ester eines 3-Aminosäure-Substrats dieser Art kann in der Literatur gefunden werden und betrifft die Verwendung von Ethyl-3-amino-3-cyclopropylpropanoat bei der Synthese eines Blutplättchen-Aggregationsinhibitors, veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 9307867 A1 930429 (Anmeldung: WO 92-US8512). Die racemische Form von Ethyl-3-amino-3-cyclopropylpropanoat wurde durch die Einwirkung von Diazomethan und Palladiumacetat auf die entsprechende Vinylverbindung hergestellt, deren Herstellung nicht trivial ist.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben ein Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen enantiomer reinen (R)- oder (S)-3-CPA-Estern entwickelt, das mit CPCA beginnt. Unser neues Verfahren umfasst die Schritte:

(1) Umsetzen von CPCA mit Malonsäure und einer Ammoniakquelle in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, um 3-Cyclopropylalanin (3-CPA) zu erhalten;
(2) In-Kontakt-Bringen des 3-CPA mit einem Alkanol in Anwesenheit eines sauren Veresterungskatalysators, um einen 3-CPA-Ester zu erhalten;
(3) In-Kontakt-Bringen des 3-CPA-Esters mit einer im Wesentlichen enantiomer reinen Säure, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und Mandelsäure ausgewählt ist, um ein diastereomeres Amin-Additionssalz des 3-CPA-Esters und der Säure zu erhalten;
(4) Umkristallisieren des Salzes, was ein im Wesentliches diastereomer reines Amin-Additionssalz des 3-CPA-Esters und der Säure liefert; und
(5) Neutralisieren des Salzes mit einer Base, was einen im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-Ester liefert.

Wie hierin verwendet, bezeichnet „im Wesentlichen diastereomer rein" eine Verbindung, die einen diastereomeren Überschuss [de] von mehr als 95% besitzt, wobei der diastereomere Überschuss als der Prozentsatz von einem Diastereomer minus des Prozentsatzes des anderen Diastereomers definiert ist. Ähnlich bezieht sich „im Wesentlichen enantiomer rein" auf eine Verbindung, die einen enantiomeren Überschuss [ee] von mehr als 95% besitzt, wobei der enantiomere Überschuss als der Prozentsatz eines Enantiomers minus des Prozentsatzes des anderen Enantiomers definiert ist.
In Stufe (1) des Verfahrens wird CPCA mit Malonsäure und einer Ammoniakquelle in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels in Kontakt gebracht. Bei der Ammoniakquelle kann es sich um Ammoniak oder ein Ammoniumsalz, wie ein Ammoniumhalogenid, z. B. Ammoniumchlorid, oder ein Ammoniumcarboxylat, d. h. ein Ammoniumsalz einer Mono- oder Dicarbonsäure, die bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Ammoniumacetat, Ammoniumcitrat und Ammoniumoxalat, handeln. Das inerte Lösungsmittel kann aus verschiedenen unreaktiven Materialien ausgewählt sein, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind. Beispiele für derartige inerte Lösungsmittel umfassen Alkanole, Kohlenwasserstoffe, Ketone, Wasser oder deren Mischungen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein C₁-C₄-Alkanol, am bevorzugtesten Ethanol.
Die Stufe (1) kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 20 bis 120°C, am bevorzugtesten beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Stufe (1) des hierin beschriebenen Verfahrens kann bei Umgebungsdruck durchgeführt werden. Jedoch können Drücke mäßig unterhalb oder oberhalb von Umgebungsdruck verwendet werden. Beispielsweise kann ein erhöhter Druck verwendet werden, um den Verlust an Ammoniak aus der Reaktionsmischung zu begrenzen und so die Ausbeute des Verfahrens zu verbessern. Insbesondere kann die Stufe (1) unter Verwendung von Drücken im Bereich von 1 bis 100 Atmosphären, bevorzugt 1 bis 30 Atmosphären, durchgeführt werden. Das Molverhältnis des CPCA und der Malonsäure kann im Bereich von 0,10 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise im Bereich von 0,5 : 1 bis 2 : 1 liegen. Das Molverhältnis des Ammoniaks oder der Ammoniakquelle zu CPCA kann im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, bevorzugt im Bereich von 2 : 1 bis 10 : 1 liegen. Das 3-CPA-Produkt aus der Stufe (1) kann durch Standard-Isolationstechniken, wie Filtration der Reaktionsmischung, isoliert werden.
Die Stufe (2) des Verfahrens beinhaltet das In-Kontakt-Bringen des racemischen 3-CPA aus der Stufe (1) mit einem verzweigten oder unverzweigten Alkanol, vorzugsweise einem C₁-C₄-Alkanol, am bevorzugtesten Isopropanol, in Anwesenheit eines sauren Veresterungsmittels oder -katalysators, um einen Alkylester von 3-CPA zu erzeugen. Der saure Katalysator kann aus verschiedenen sauren Materialien ausgewählt werden, wie Thionylchlorid, Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff, Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, und den Polymer-gebundenen Sulfonsäuren, die von Vinylbenzolsulfonsäure und Divinylbenzol abstammen, oder einer Phosphorsäure. Thionylchlorid ist der bevorzugte saure Katalysator für die Stufe (2). Die Stufe (2) des Verfahrens kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei 50 bis 120°C, am bevorzugtesten beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
In der Stufe (3) unseres neuen Verfahrens wird der racemische Aminoester aus der Stufe (2) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels mit einer enantiomer angereicherten Säure, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure oder Mandelsäure, bevorzugt enantiomer angereicherter Weinsäure ausgewählt ist, in Kontakt gebracht, wodurch man ein diastereomeres Salz des Esters erhält. Das Molverhältnis des 3-CPA-Esters zu der enantiomer angereicherten Säure, die in der Stufe (3) verwendet wird, kann im Bereich von 1,5 : 1 bis 3 : 1, am bevorzugtesten bei 2 : 1 liegen. Das inerte Lösungsmittel kann aus verschiedenen unreaktiven Materialien ausgewählt werden, wie beispielsweise verzweigten oder unverzweigten Alkanolen, Ethern, Ketonen, Wasser oder einer Mischung derselben. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen C₁-C₄-Alkanole und deren Mischungen mit Wasser, insbesondere Isopropanol/Wasser-Mischungen, z. B. ein 9 : 1-Volumenverhältnis einer Isopropanol : Wasser-Mischung. Die Stufe (3) kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei 50 bis 120°C, am bevorzugtesten beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kann das enantiomer angereicherte Salz des 3-CPA-Esters durch Filtration gewonnen werden.
Die Stufe (4) des Verfahrens beinhaltet die Umkristallisation aus der gleichen Lösungsmittel-Mischung, was ein im Wesentlichen diastereomer reines Amin-Additionssalz des 3-CPA-Esters mit der im Wesentlichen enantiomer reinen Säure liefert. Das im Wesentlichen diastereomer reine Salz, das durch das Vierstufen-Verfahren erzeugt wird, ist ein Amin-Additionssalz des 3-CPA-Esters und der enantiomer angereicherten Weinsäure, Dibenzoylweinsäure oder Mandelsäure. Diese im Wesentlichen diastereomer reinen Amin-Additionssalze der 3-CPA-Ester sind neuere Material-Zusammensetzungen.
Das im wesentlichen diastereomer reine Salz, das in der Stufe (4) erzeugt wird, wird in der Stufe (5) in Anwesenheit eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels mit einer wässrigen Base in Kontakt gebracht, um das Salz in den im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-Ester, d. h. das freie Amin, zu überführen. Die Base kann aus einem oder mehreren der Hydroxide, Carbonate und/oder Bicarbonate der Alkalimetalle und/oder Erdalkalimetalle ausgewählt sein. Natrium- und Kaliumhydroxid stellen die bevorzugten Basen dar. Das inerte Lösungsmittel kann aus einer großen Vielfalt von unreaktiven Materialien ausgewählt sein, wie Ethern, Estern, Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Wasser oder deren Mischungen. Die verwendete Menge an Base liegt bevorzugt zwischen 2 und 5 Moläquivalenten, bezogen auf die Mol Salz. Die Temperatur der Reaktion liegt bevorzugt zwischen 5 und 25°C, um die Hydrolyse des 3-CPA-Esters zu minimieren.
Der im Wesentlichen enantiomer reine 3-CPA-Ester, der in der Stufe (5) erzeugt wird, kann in einer Stufe (6) durch In-Kontakt-Bringen des Aminoesters mit einer wässrigen Lösung einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu dem entsprechenden im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA, d. h. der Säure, hydrolysiert werden. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Phosphorsäure; und Alkyl- und Arylsulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon- und Toluolsulfonsäure. Die Säure ist bevorzugt Chlorwasserstoffsäure. Das Säure : Aminoester-Molverhältnis kann im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1 liegen. Die Base kann ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid in einem Base : Aminoester-Molverhältnis von 1 : 1 bis 10 : 1 umfassen. Bei dem inerten Lösungsmittel kann es sich um irgendein unreaktives Lösungsmittel handeln, wie einen Ether, einen aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, ein Keton, Wasser oder eine Mischung derselben. Die Stufe (6) kann bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Das in der Stufe (6) erzeugte Reaktionsprodukt ist das Säureadditionssalz von 3-CPA, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat. Sowohl das racemische als auch das im Wesentlichen diastereomer reine 3-CPA und die Säureadditionssalze derselben sind neue Materialzusammensetzungen.
Die Durchführungsweise des Verfahrens, das von unserer Erfindung bereitgestellt wird, wird weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht. Die Identitäten der erhaltenen Produkte wurden durch magnetische Kernresonanzspektroskopie, Massenspektroskopie und Infrarotspektroskopie bestätigt. Die in den Beispielen angegebenen Prozentsätze sind bezüglich Gewicht, falls nicht anders angegeben.
BEISPIEL 1
Cyclopropancarboxaldehyd (CPCA, 200 g, 2,85 Mol) wurde in Ethanol (1 l, 5 Vol.) gelöst, und Ammoniumacetat (439,9 g, 5,71 Mol) wurde unter Rühren dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Malonsäure (297,1 g, 2,85 Mol) wurde die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann 6 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf 30°C wurde Aceton (2 l, 10 Vol.) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Nach Abfiltrieren wurde der weiße Festkörper mit eiskaltem Aceton (2 × 200 ml, 1 Vol.) gewaschen und auf dem Filterpapier und dann in einem Vakuumofen getrocknet, was das racemische 3-CPA (236 g, 64% Ausbeute) ergab.
Das racemische 3-CPA, das gemäß dem vorangehenden Absatz hergestellt worden war (100 g, 0,77 Mol), wurde in Isopropanol (1 l, 10 Vol.) gelöst und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von Thionylchlorid (80,54 ml, 1,16 Mol) wurde die Mischung 6 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum verdampft, und 4 M Natriumhydroxid wurde dazugegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 14 einzustellen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 1 l, 10 Vol.) extrahiert, und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Filtrate wurden vereinigt, und Verdampfen der flüchtigen Stoffe im Vakuum ergab den 3-CPA-2-propylester als gelbes Öl. Der rohe 3-CPA-Ester wurde durch Destillation (80°C, 4,5 mBar) gereinigt, was ein farbloses Öl (99,71 g, 75% Ausbeute) ergab.
Der reine racemische 3-CPA-2-propylester aus dem Verfahren des vorangehenden Absatzes (10 g, 0,058 Mol) wurde zu einer Mischung von L-Weinsäure (4,38 g, 0,029 Mol) in einer Lösungsmittelmischung aus Isopropanol (45 ml, 4,5 Vol.) und Wasser (5 ml, 0,5 Vol.) gegeben. Die heterogene Mischung wurde gerührt und zum Rückfluss erwärmt, bis sie vollständig gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die gelbe Mischung wurde 30 Minuten unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer eiskalten Lösungsmittelmischung aus Isopropanol (9 ml, 0,9 Vol.) und Wasser (1 ml, 0,1 Vol.) gewaschen. Trocknen auf dem Filterpapier und dann in einem Vakuumofen ergab ein 2 : 1 3-CPA-2-propylester : Weinsäure-Salz (7 g, 98% Ausbeute, 74% ee mittels HPLC). Das Weinsäure-Salz (7 g, 0,01 Mol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Isopropanol (31,5 ml, 4,5 Vol.) und Wasser (3,5 ml, 0,5 Vol.) suspendiert. Die heterogene Mischung wurde zum Rückfluss erwärmt, bis sie vollständig gelöst war, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Nach 30-minütigem Abkühlen in einem Eisbad und anschließender Filtration wurde der Festkörper mit einer eiskalten Lösungsmittelmischung aus Isopropanol (9 ml, 0,9 Vol.) und Wasser (7 ml, 1 Vol.) gewaschen. Trocknen auf dem Filterpapier und dann in einem Vakuumofen ergab ein gereinigtes 2 : 1 Aminoester : Weinsäure-Salz (5,43 g, 76% Ausbeute, 98,3% ee mittels HPLC).
Das Salz (5,43 g) aus dem vorangehenden Absatz wurde in einer Mischung aus Dichlormethan : 2 M wässrigem NaOH (5 ml : 5 ml) gelöst und heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde wieder mit 2 M wässrigem NaOH (3 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was den im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-2-propylester als klares Öl (3,36 g, 99% Ausbeute) ergab.
Zu dem Aminoester (20 g, 0,12 Mol), der im vorangehenden Absatz hergestellt worden war, wurde vorsichtig unter Rühren 3 M HCl (60 ml, 3 Vol.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 115°C (Ölbad) erwärmt, und das Isopropanol wurde über 1,5 Stunden abdestilliert. Toluol (60 ml, 3 Vol.) wurde dann zu der Reaktionsmischung gegeben, die Temperatur des Ölbads wurde auf 125°C erhöht, und das Wasser wurde azeotrop über etwa 2 Stunden entfernt (53 ml Wasser wurden gesammelt). Nach Abkühlen der Mischung auf 60°C wurde Aceton (40 ml, 2 Vol.) dazugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde heftig 30 Minuten lang gerührt. Der weiße Festkörper wurde dann durch Filtration gesammelt und mit Aceton (2 × 40 ml, 2 × 2 Vol.) gewaschen und dann getrocknet, was das HCl-Salz des gewünschten 3-CPA (17,7 g, 91% der Theorie) lieferte.

Claims

Verfahren, welches die Schritte umfasst: (1) Umsetzen von Cyclopropancarboxaldehyd (CPCA) mit Malonsäure und einer Ammoniakquelle in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, um 3-Cyclopropylalanin (3-CPA) zu erhalten; (2) Kontaktieren des 3-CPA mit einem Alkanol in Anwesenheit eines sauren Veresterungskatalysators, um einen 3-CPA-Ester zu erhalten; und (3) Kontaktieren des 3-CPA-Esters mit einer enantiomer angereicherten Säure, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und Mandelsäure ausgewählt ist, um ein diastereomeres Aminsalz des 3-CPA-Esters und der Säure zu erhalten; (4) Umkristallisieren des Salzes, was ein im Wesentlichen diastereomer reines Additionssalz des 3-CPA-Esters und der Säure liefert, und (5) Neutralisieren des im Wesentlichen diastereomer reinen Additionssalzes, was den im Wesentlichen enantiomer reinen 3-CPA-Ester liefert.
Verfahren nach Anspruch 1, welches umfasst, dass man CPCA mit Malonsäure und einer Ammoniakquelle, die aus Ammoniak und Ammoniumsalzen ausgewählt ist, welche aus Ammoniumhalogeniden und Ammoniumcarboxylaten ausgewählt sind, bei einer Temperatur von 20 bis 120°C in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt, das aus (C₁-C₄)-Alkanol ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, in dem der Schritt (2) umfasst, dass man das 3-CPA mit einem (C₁-C₄)-Alkanol in Anwesenheit eines sauren Veresterungsmittels, das aus Thionylchlorid, Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren und Phosphorsäure ausgewählt ist, bei einer Temperatur von 50 bis 120°C in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 3, in dem der Schritt (3) umfasst, dass man den 3-CPA-Ester mit einer im Wesentlichen enantiomer reinen Säure, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und Mandelsäure ausgewählt ist, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, das aus (C₁-C₄)-Alkanolen und deren Mischungen mit Wasser ausgewählt ist, in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 1, welches den Schritt (6) des Kontaktierens des 3-CPA-Esters, der in Schritt (5) erzeugt wird, mit einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel einschließt, um den 3-CPA-Ester zu dem entsprechenden 3-CPA zu hydrolysieren.
Diastereomeres Aminsalz eines Alkylesters von 3-Cyclopropylalanin (3-CPA), das den 3-CPA-Ester und eine enantiomer angereicherte Säure umfasst, die aus Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und Mandelsäure ausgewählt ist.
Diastereomeres Aminsalz eines (C₁-C₄)-Alkylesters von 3-Cyclopropylalanin (3-CPA), das den (C₁-C₄)-Alkylester von 3-CPA und enantiomer angereicherte Weinsäure umfasst.
3-Cyclopropylalanin und Säureadditionssalze desselben.
Säureadditionssalz von 3-Cyclopropylalanin nach Anspruch 8, in dem die Säure eine Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
Im Wesentlichen diastereomer reines 3-Cyclopropylalanin und Säureadditionssalze desselben.
Säureadditionssalz von im Wesentlichen diastereomer reinem 3-Cyclopropylalanin nach Anspruch 10, in dem die Säure eine Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.