DE60013861T2 - Herstellungsverfahren für venlafaxin - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin, welches ein Antidepressivum ist und welches der internationale Freiname (INN) für (±)-1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol ist, und/oder dessen physiologisch verträglichen Additionssalzen.
  • Angabe des Standes der Technik
  • Venlafaxin mit der Formel
    Figure 00010001
    wie auch Verfahren zu dessen Herstellung werden in dem Dokument US-A-4535186 beschrieben, und dieses wird gewöhnlich als das Hydrochlorid von dessen racemischer Form vermarktet.
  • In den spanischen Dokumenten ES-A-527938 und ES-A-544402 und in dem Dokument US-A-4535186, welches die Priorität für diese liefert, werden mehrere Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin beschrieben. Andere Verfahren werden ebenfalls in J.P. Yardley et al., J. Med. Chem. 1990, 33:2899–2905 und in dem Dokument US-A-5043466 beschrieben.
  • Die Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin, die in den vorstehend erwähnten Dokumenten beschrieben werden, können durch die Reaktionsfolgen, wie sie in Schema 1 gezeigt sind, dargestellt werden.
  • Figure 00020001
    Schema 1
  • In dem Dokument ES-A-527938 und in dem Dokument US-A-4535186 wie auch in dem Artikel von J.P. Yardley et al. wird das Verfahren beschrieben, welches aus der Herstellung des Amids 2 ausgehend von der Carbonsäure 1 besteht, um in das Amid den Cyclohexanolrest mittels der Bildung eines Enolat-Anions, durch Umsetzen mit n-Butyllithium und später Kondensation des Enolat-Anions mit Cyclohexanon, einzuführen, was das Amid 3 ergibt, welches reduziert wird, um Venlafaxin zu ergeben.
  • Andererseits wird in dem Dokument ES-A-544402 wie auch in dem Dokument US-A-4535186 und in dem Artikel von J.P. Yardley et al. ein alternatives Verfahren beschrieben, welches aus der Einführung des Cyclohexanolrestes, auf dieselbe Weise wie in dem vorigen Fall, in das Nitril 4 besteht, um das Zwischenprodukt 5 zu erhalten, das zu dem Amin 6 durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator wie z.B. 5% Rhodium auf Aluminiumoxid reduziert wird. In diesem Fall besteht die Endstufe aus der doppelten Methylierung des Amins 6, um Venlafaxin zu erhalten, obwohl merkliche Mengen eines Nebenprodukts der Formel
    Figure 00030001
    während der Reaktion gebildet werden, die unter stärker energetischen Bedingungen reduziert werden sollten, um zu der Herstellung von Venlafaxin zu führen.
  • In dem Dokument US-A-4535186 wird ebenfalls ein sehr ähnlicher Weg beschrieben, der bei einem Ausgangsprodukt 7 beginnt, in welchem die Gruppe G -COOH, -COO–, -COOR (wobei R Alkyl ist), -CHO und -CH2OH sein kann, so dass dieselbe Strategie, die bereits oben diskutiert wurde, verwendet wird, um den Cyclohexanolrest einzuführen, und später in einer variablen Anzahl an Stufen, die von der Natur der ausgewählten Gruppe G abhängen, das Zwischenprodukt 8 in Venlafaxin umzuwandeln.
  • Andererseits wird in dem Dokument US-A-5043466 eine Variante der erwähnten letzten zwei Wege beschrieben, die aus der Durchführung der Reaktion der Einführung des Cyclohexanolrestes unter Verwendung einer Auswahl von gewissen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und der Verwendung von Gruppen G wie z.B. Nitril, N,N-Dimethylamido und N,N-Dimethylthioamido besteht.
  • Wie man erkennen kann, weisen all die obigen wohlbekannten Verfahren dieselbe Synthesestrategie auf, bestehend aus der Einführung des Cyclohexanolrestes durch Kondensation von Cyclohexanon mit einem Enolat-Anion einer Acrylessigsäure oder einem synthetischen Analogen davon, und anschließend darin, das Derivat der Carbonsäuregruppe oder das Analoge davon zu modifizieren, um dieses in die N,N-Dimethylaminomethylgruppe umzuwandeln.
  • All die oben erwähnten Fälle sind komplizierte zeitaufwendige Verfahren, welche weiterhin industriell nicht besonders geeignet sind, da sie notwendigerweise die Verwendung einer starken Base wie z.B. n-Butyllithium, um das Enolat-Anion zu bilden, und daher die Verwendung von strikt wasserfreien Reaktionsbedingungen, einer inerten Atmosphäre und sehr niedrigen Reaktionstemperaturen erfordern.
  • Es bleibt daher immer noch der Bedarf für neue alternative Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin, die einfacher sind und leichter für die Industrie adaptiert werden können.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin mit leichter Adaptierbarkeit für die Industrie, das auf der Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten und Zwischenprodukten basiert.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Venlafaxin und/oder dessen physiologisch verträglichen Additionssalzen besteht im Wesentlichen aus dem Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00040001
    worin R eine C1-C10-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00040002
    worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom ist; und, wenn gewünscht, wird ein Salz des so hergestellten Venlafaxins durch dessen Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildet.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind, von denen jene erwähnt werden können, die in den Reaktionsfolgen von Schema 2 ausgehend von p-Methoxyphenyl-Essigsäureestern dargestellt werden.
  • Figure 00050001
    Schema 2
  • Wie in Schema 2 gezeigt ist, kann der Ester (IV) mit Dimethylformamiddialkylacetal umgesetzt werden, um einen β-(N,N)-Dimethylamino-α-(p-methoxyphenyl)acrylsäureester (VI) zu ergeben, welcher entweder durch metallische Hydride wie z.B. NaBH4 oder LiAlH4 oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden kann, um die Verbindung (II) zu ergeben.
  • Das Zwischenprodukt (VI) kann ebenfalls durch Formylierung des Esters (IV), um das Zwischenprodukt (V) zu ergeben, worauf die Reaktion des Zwischenprodukts (V) mit Dimethylamin folgt, erhalten werden.
  • Auch wenn es nicht notwendig ist, dieser Alternative, welche nicht die bevorzugte ist, zu folgen, ist es, wenn gewünscht, ebenfalls möglich, die Verbindung (II) direkt aus dem Ester (IV) durch Bildung von dessen Enolat-Anion, beispielsweise mit Lithiumdiisopropylamid (LDA), herzustellen, worauf die Reaktion des Enolat-Anions mit einem geeigneten Eschenmoshersalz, z.B. N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid, folgt.
  • Was die Organomagnesiumverbindungen der Formel (III) betrifft, so können diese im Handel erhalten werden, wie z.B. in dem bevorzugten Fall von Pentamethylen-1,5-bis(magnesiumbromid), oder können leicht aus dem entsprechenden 1,5-Dihalopentan durch Reaktion mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran hergestellt werden.
  • Verbindung (II) und die Organomagnesiumverbindung (III) können in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei unter einem inerten Lösungsmittel ein solches ver standen wird, das nach Meinung des Fachmanns nicht wesentlich mit den beteiligten Reaktanden reagiert. Bevorzugt unter den inerten Lösungsmitteln sind die nichtcyclischen und cyclischen Ether, wobei Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. besonders bevorzugt sind.
  • Die günstigsten Reaktionstemperaturen sind jene, die von 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösungsmittels reichen.
  • Wenn die Venlafaxinbase einmal hergestellt wurde, kann diese mittels konventioneller Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, in ein Additionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure umgewandelt werden, von welchen ohne einschränkenden Charakter die folgenden angegeben werden können: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure usw. Es ist bevorzugt, Salzsäure als die physiologisch verträgliche Säure zu verwenden, um das Venlafaxin-Additionssalz zu bilden.
  • Die folgenden Beispiele werden zu dem Zweck angegeben, den Fachmann mit einer hinreichend klaren und vollständigen Erklärung der vorliegenden Erfindung zu versorgen, sollten aber nicht als Beschränkung der wesentlichen Aspekte der Aufgabe von dieser angesehen werden, wie diese in den vorstehenden Paragraphen offenbart wurden.
  • BEISPIELE Beispiel 1. – Herstellung von Ethyl-p-methoxyphenylacetat (IV; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00060001
  • 10 g (0,06 mol) p-Methoxyphenylessigsäure, 30 ml (0,74 mol) Ethanol und 0,11 ml (0,0026 mol) Schwefelsäure wurden in einem 250 ml-Rundkolben, welcher mit einem Thermometer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, gemischt. Die so erhaltene Lösung wurde bis zum Rückfluss erhitzt (78°C) und dort für 1 Stunde 20 Minuten gehalten. Dann wurde diese auf Raumtemperatur abgekühlt, und 50 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das Ethanol wurde unter Vakuum verdampft, und 40 ml Dichlormethan wurden auf die restliche wässrige Phase zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und Dekantieren gelassen. Die organische Phase wurde mit 30 ml einer mit Natriumbicarbonat gesättigten Lösung gewaschen, wurde getrocknet und unter Vakuum filtriert. Nach Verdunsten des Dichlormethans unter Vakuum wurde ein farbloser Rückstand von Ethyl-p-methoxyphenylacetat, der 10,41 g wog, erhalten (Ausbeute: 89%).
  • Beispiel 2. – Herstellung von Ethyl-α-formyl-p-methoxyphenylacetat (V; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00070001
  • 20 g (0,109 mol) Ethyl-p-methoxyphenylacetat und 58,0 g (0,721 mol) Ethylformiat wurden in einem 500 ml-Rundkolben, welcher mit Magnetrührung und einem Thermometer ausgestattet war, unter einem leichten Stickstoffstrom gemischt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0–5°C abgekühlt, und 8,88 g (0,222 mol) 60%iges Natriumhydrid wurden in Portionen über 3 Stunden 30 Minuten hinweg zugegeben. Nach der letzten Zugabe von Natriumhydrid wurde das Rühren für 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurde wieder auf 0–5°C abgekühlt, und 100 ml entionisiertes Wasser wurden langsam, bei einer Innentemperatur nicht über 20°C, zugegeben. Nach Einstellen des pH auf zwischen 5–6 durch Zugabe von 5N Salzsäure wurden 200 ml Dichlormethan zugegeben, die Mischung wurde gerührt, und die Phase wurde Dekantieren gelassen. Die wässrige Phase wurde wieder mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und wurden mit 100 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Nach Dekantieren wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, wurde filtriert, und das Dichlormethan wurde unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Ein gelblicher Rückstand von Ethyl-α-formyl-p-methoxyphenylacetat, welcher 22,45 g wog, wurde erhalten (Ausbeute: 98%).
  • Beispiel 3. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat (VI; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00080001
  • 21 g (0,0945 mol) Ethyl-α-formyl-p-methoxyphenylacetat, 80 ml Ethanol und 31,1 g (0,38 mol) Dimethylaminhydrochlorid wurden in einem 250 ml-Rundkolben, welcher mit Magnetrührung und einem Thermometer ausgestattet war, unter einem leichten Stickstoffstrom gemischt. Anschließend wurden 7,4 g (0,054 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer bis zur Trockenheit verdampft, und 120 ml Wasser wurden über den so erhaltenen festen Rückstand zugegeben. Der pH wurde mit 5N Salzsäure auf 5–6 eingestellt und das Produkt der wässrigen Phase wurde mit 2 × 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei sich ein Rückstand ergab, welcher 23,26 g wog und sich bei Raumtemperatur verfestigte (Ausbeute: 98,7%).
  • Beispiel 4. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat (VI; R=Et) (über Dimethylformamiddiethylacetal) (Technische Information)
    Figure 00080002
  • 2 g (0,0103 mol) Ethyl-p-methoxyphenylacetat und 9,1 g (10,6 ml, 0,0618 mol) Dimethylformamiddiethylacetal wurden in einem 100 ml-Rundkolben, welcher mit einem Rückflusskühler, Magnetrührung und einem Thermometer ausgestattet war, gemischt. Die so erhaltene Lösung wurde für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt (135°C). Dann wurden das Dimethylformamiddiethylacetal und das nicht umgesetzte Ethyl-p-methoxyphenylacetat durch Destillation unter Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt als Destillationsrückstand erhalten wurde. 2,14 g Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat wurden so erhalten (Ausbeute: 83%).
  • Beispiel 5. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat (II; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00090001
  • Ein leichter Stickstoffstrom wurde an einen 100 ml-Rundkolben angelegt, welcher mit Magnetrührung ausgestattet war, und 0,455 g (0,0120 mol) Natriumborhydrid wurden mit 10 ml Ethanol gemischt. Danach wurde 1 g (0,0040 mol) Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat zugegeben. Die Mischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 3 ml Wasser zugegeben. Das Ethanol wurde in dem Rotationsverdampfer entfernt, und 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan wurden auf den Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Das Verfahren wurde mit der organischen Phase fortgesetzt. 20 ml Wasser wurden zugegeben, die Mischung wurde auf einen sauren pH angesäuert und dekantiert. Die wässrige Phase wurde mit 20 ml Dichlormethan gewaschen und dann auf basischen pH basisch gemacht. Das Produkt wurde aus der wässrigen Phase mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei sich 0,21 g Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat ergaben (Ausbeute: 21%).
  • Beispiel 6. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat (II; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00090002
  • 4,645 g (0,0186 mol) Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat wurden in 225 ml Ethanol in einem 1 l-Glasreaktor gelöst. 7,46 g Katalysator vom Typ Pt/C 18 wurden zugegeben (4,83% Pt und 59,70% Wasser), und ein Druck von 200 psi H2 wurde angelegt. Die Mischung wurde für 3 Tage hydrieren gelassen, wonach sie durch Celite® 535 filtriert wurde und mit 2 × 40 ml Ethanol gewaschen wurde. Das Ethanol wurde dann unter Vakuum entfernt, wobei sich ein Rückstand ergab, der 0,72 g wog. Der Rückstand wurde in 40 ml 2N Salzsäure suspendiert und wurde mit Dichlormethan gewaschen. Der Vorgang wurde mit der sauren wässrigen Phase fortgesetzt, welche mit einer Mischung aus Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat (1/1) bis auf pH 11 basisch gemacht wurde, und das Produkt wurde mit 4 × 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, wurden filtriert und wurden unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, wobei sich ein schwach gelbes Öl ergab, das 3,82 g wog, welches Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat entsprach (Ausbeute: 82%).
  • Beispiel 7. – Herstellung von Methyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat (II; R=Me) (Technische Information)
    Figure 00100001
  • Ein leichter Stickstoffstrom wurde durch einen 100 ml-Rundkolben geblasen, welcher mit einem Thermometer und Magnetrührung ausgestattet war, und 1 g (5,55 mmol) Methyl-p-methoxyphenylacetat wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Mischung wurde auf –35°C abgekühlt, und 2,77 ml (5,55 mmol) 2M LDA (Lithiumdiisopropylamid) in Tetrahydrofuran / Heptan / Ethylbenzol-Lösung wurden über 10 Minuten hinweg zugegeben. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde bei einer Temperatur, die von –35°C bis –40°C reichte, fortgesetzt. Dann wurden 2,15 g (0,01165 mol) N,N-Dimethylmethylenimmoniumiodid über 20 Minuten hinweg bei –40°C zugegeben. Die Mischung wurde dann Raumtemperatur erreichen gelassen und wurde für weitere 17 Stunden gerührt.
  • Nach Zugeben von 2 ml Wasser wurde das Tetrahydrofuran durch Verdampfen unter Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. 25 ml Wasser wurden eingefüllt, und die Mischung wurde auf einen sauren pH angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit 20 ml Dichlormethan gewaschen, und nach Dekantieren wurde die wässrige Phase mit wässrigem Natriumhydroxid bis auf pH 12–13 basisch gemacht. Das Produkt wurde mit 1 × 20 ml Dichlormethan ext rahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, welcher 0,26 g wog, der Methyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat entsprach (Ausbeute: 19,7%).
  • Beispiel 8. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat (II; R=Et) (Technische Information)
    Figure 00110001
  • Ein leichter Stickstoffstrom wurde an einen 1 L-Rundkolben angelegt, welcher mit Magnetrührung ausgestattet war, und 6,06 g (0,159 mol) Aluminium und Lithiumhydrid wurden mit 300 ml Tetrahydrofuran gemischt. Die Suspension wurde auf –5°C / 0°C abgekühlt, und eine Lösung, welche durch 20 g (0,08 mol) Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat, das gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, und 75 ml Tetrahydrofuran gebildet wurde, wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei –5 / 0°C für 7 Stunden gerührt und wurde dann über Nacht (14 Stunden) bei Raumtemperatur gehalten.
  • Sie wurde dann auf 0–10°C abgekühlt, 75 ml Wasser wurden langsam zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde durch Verdampfen in dem Rotationsverdampfer entfernt. 300 ml entionisiertes Wasser und 350 ml Dichlormethan wurden auf den so erhaltenen festen Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde durch eine Celit-Anschwemmschicht filtriert und dekantiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und in dem Rotationsverdampfer bis zur Trockenheit verdampft. 13,68 g Rückstand wurden in Form eines gelblichen Öls erhalten, welches Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat entsprach (Ausbeute: 68%).
  • Beispiel 9. – Herstellung von Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat (II: R=Et) (Technische Information)
    Figure 00120001
  • 19,8 g (0,0795 mol) Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)acrylat wurden in 740 ml Ethanol in einem 1 Liter-Glasreaktor gelöst, 30,6 g Katalysator vom Typ Pt/C 18 (4,83% Pt und 59,70% Wasser) wurden zugegeben, die Mischung wurde zuerst mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült und schließlich wurde ein Druck von 600 psi H2 angelegt. Die Mischung wurde für 23 Stunden hydrieren gelassen, wurde dann durch Celite® 535 filtriert und wurde mit 2 × 165 ml Ethanol gewaschen. Das Ethanol wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und wurde mit 50 ml und 2 × 15 ml 2N Salzsäure extrahiert. Der Vorgang wurde mit der sauren wässrigen Phase fortgesetzt, die mit 40 ml wässriger Natriumhydroxidlösung bis auf pH 11 basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde mit 4 × 35 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, wobei sich ein schwach gelbes Öl ergab, das 14,7 g wog, welches Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat entsprach (Ausbeute: 74%).
  • Beispiel 10. – Herstellung von 1-[2-(Dimethylamino)-1-(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochlorid (I) (Venlafaxin-Hydrochlorid)
    Figure 00120002
  • Ein leichter Stickstoffstrom wurde an einen 500 ml-Rundkolben, welcher mit einem Kühler, einem Thermometer und Magnetrührung ausgestattet war, angelegt, und 86,0 ml (0,043 mol) einer Lösung von Pentamethylenbis(magnesiumbromid) in 0,5 M Tetrahydrofuranlösung wurden eingefüllt, diese wurde auf 10–20°C gekühlt, und 8,5 g (0,0338 mol) Ethyl-α-(p-methoxyphenyl)-β-(dimethylamino)propionat, das wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt wurde, wurden über 30 Minuten hinweg zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden und 30 Minuten gerührt. Sie wurde dann auf 0–10°C abgekühlt, und 50 ml Wasser wurden langsam zugegeben, das Tetrahydrofuran wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, 120 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 5,5 ml 50% Natriumhydroxid bis auf pH 12–13 basisch gemacht. Dann wurden 170 ml Dichlormethan zugegeben, das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, und 10,25 g Rückstand wurden erhalten. Dann wurden 50 ml Ethylacetat und 3,4 ml Ethanol – 10,8 N Salzsäure zugegeben. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde filtriert und wurde bis zu konstantem Gewicht getrocknet, was 4,54 g 1-[2-(Dimethylamino)-1-(methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochlorid (Venlafaxin) ergab (Ausbeute: 42,8%).

Claims (7)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und/oder dessen physiologisch verträglichen Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00140001
    worin R eine C1-C10-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt wird mit einer Organomagnesiumverbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00140002
    worin X ein Halogenatom ist, und, wenn gewünscht, ein Salz des so erhaltenen Venlafaxins durch dessen Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildet wird.
  2. Das Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Organomagnesiumverbindung Pentamethylen-1,5-bis(magnesiumbromid) ist.
  3. Das Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (II) mit der Organomagnesiumverbindung (III) in einem Lösungsmittel vom Typ eines acyclischen und/oder cyclischen Ethers umgesetzt wird.
  4. Das Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan gebildet wird.
  5. Das Verfahren nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur von 0°C bis zu der Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösungsmittels reicht.
  6. Das Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch verträgliche Säure, um das Säureadditionssalz zu bilden, ausgewählt wird aus den folgenden Säuren: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Fumarsäure.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, das die ausgewählte physiologisch verträgliche Säure Salzsäure ist.
DE60013861T 1999-07-27 2000-07-17 Herstellungsverfahren für venlafaxin Expired - Fee Related DE60013861T2 (de)

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