ES2226877T3 - Procedimiento para la preparacion de venlafaxina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de venlafaxina.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de venlafaxina y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en la que R es un grupo alquilo C1 -C10 , arilo, aralquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de fórmula general (III) en la que X significa un átomo de halógeno y, si se desea, se forma una sal de la venlafaxina obtenida mediante su reacción con un ácido fisiológicamente aceptable.
Description
Procedimiento para la preparación de
venlafaxina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de venlafaxina, que es un agente
antidepresivo y que es la denominación común internacional (DCI) del
producto
(\pm)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol,
y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
La venlafaxina, de fórmula
así como procedimientos para su
preparación, se describe en el documento
US-A-4535186 y se suele encontrar en
el mercado como el clorhidrato de su forma
racémica.
En los documentos españoles
ES-A-527938 y
ES-A-544402 y en el documento
US-A-4535186, de cuya solicitud
prioritaria proceden, se encuentran descritos varios procedimientos
para la preparación de venlafaxina. Otros procedimientos se
describen también en J.P Yardley et al. J. Med. Chem. 1990,
33:2899-2905 y en el documento
US-A-5043466.
Los procedimientos para la preparación de
venlafaxina descritos en los documentos mencionados anteriormente se
pueden representar tal como se muestra en el esquema 1 de
secuencias de reacción.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
En el documento
ES-A-527938 y en el documento
US-A-4535186, así como en el
artículo de J.P Yardley et al., se describe el procedimiento
que consiste en obtener la amida 2, a partir del ácido
carboxílico 1, para introducir en dicha amida el resto de
ciclohexanol mediante la formación de un anión enolato, por
reacción con n-butil-litio, y
posterior condensación de dicho anión enolato con ciclohexanona,
dando lugar a la amida 3 que se reduce hasta obtener la
venlafaxina.
Por su parte, en el documento
ES-A-544402, así como en el
documento US-A-4535186 y
en el artículo de J.P Yardley et al., se describe un
procedimiento alternativo que consiste en introducir el resto de
ciclohexanol en el nitrilo 4, de la misma manera que en el
caso anterior, para obtener el intermedio 5, que se reduce a
la amina 6 mediante hidrogenación catalítica con un
catalizador tal como, por ejemplo, rodio sobre alúmina al 5%. En
este caso, la etapa final consiste en la doble metilación de la
amina 6 para obtener la venlafaxina, si bien durante dicha
reacción se forman cantidades apreciables de un subproducto, de
fórmula
que debe ser reducido en
condiciones más energéticas para conducir hasta la preparación de
venlafaxina.
En el documento
US-A-4535186 también se describe una
vía muy similar que se inicia con un producto de partida 7,
en el que el grupo G puede ser -COOH, -COO^{-}, -COOR (siendo R
alquilo), -CHO y -CH_{2}OH, para, utilizando la misma estrategia
ya comentada, introducir el resto de ciclohexanol y a continuación,
en un número variable de etapas que depende de la naturaleza del
grupo G seleccionado, transformar el intermedio 8 en
venlafaxina.
Por su parte, en el documento
US-A-5043466, se describe una
variante de las dos últimas vías mencionadas que consiste en
efectuar la reacción de introducción del resto de ciclohexanol
utilizando una selección de determinados disolventes
hidrocarbonados y en utilizar grupos G tales como nitrilo,
N,N-dimetilamido y
N,N-dimetil-
tioamido.
tioamido.
Como se puede apreciar, todos los procedimientos
conocidos mencionados comparten la misma estrategia de síntesis,
que consiste en introducir el resto de ciclohexanol mediante la
condensación de ciclohexanona con un anión enolato de un ácido
arilacético, o de un análogo sintético del mismo, y modificar
posteriormente el derivado de grupo carboxílico o análogo al mismo,
para transformarlo en el grupo
N,N-dimetilaminometilo.
Todos los casos comentados representan
procedimientos complicados y laboriosos que, además,
industrialmente son poco apropiados, ya que requieren
necesariamente la utilización de una base fuerte, tal como el
n-butil-litio, para formar el anión
enolato y, por tanto, la utilización de condiciones de reacción
rigurosamente anhídras, atmósfera inerte, y temperaturas de reacción
muy bajas.
Se mantiene, pues, la necesidad de contar con
nuevos procedimientos alternativos para la preparación de
venlafaxina que resulten más sencillos y de más fácil adaptación
industrial.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de venlafaxina de fácil adaptación
industrial basado en la utilización de productos de partida e
intermedios fácilmente asequibles.
El procedimiento objeto de la presente invención
para la preparación de venlafaxina y/o sus sales de adición
fisiológicamente aceptables, consiste esencialmente en hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
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en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo o cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de
fórmula general
(III)
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en la que X es un átomo de
halógeno, preferiblemente de bromo y, si se desea, se forma una sal
de la venlafaxina obtenida mediante su reacción con un ácido
fisiológicamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante métodos convencionales, bien conocidos por el experto en
la materia, entre los que pueden mencionarse los que se reflejan en
las secuencias de reacciones del esquema 2, que parten de ésteres
p-metoxifenilacéticos.
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Esquema
2
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Según se muestra en el esquema 2, el éster (IV)
puede hacerse reaccionar con un dialquilacetal de la
dimetilformamida para dar lugar a un éster
\beta-(N,N)-dimetilamino)-\alpha-(p-metoxifenil)acrílico
(VI), el cual puede ser reducido, bien mediante hidruros metálicos
tales como NaBH_{4} o LiAlH_{4} o bien mediante hidrogenación
catalítica, para dar el compuesto (II).
El intermedio (VI) puede también obtenerse
mediante formilación del éster (IV) para dar lugar al intermedio
(V), seguido de la reacción de dicho intermedio (V) con
dimetilamina.
Si se desea, aunque no necesariamente ha de
seguirse esta alternativa que no es la preferida, también es posible
preparar el compuesto (II) directamente a partir del éster (IV)
mediante la formación de su anión enolato, por ejemplo con
diisopropilamiduro de litio (LDA), seguido de la reacción de dicho
anión enolato con una sal de Eschenmosher adecuada, por ejemplo el
yoduro de N,N-dimetilmetilenimonio.
En lo que se refiere a los compuestos
organomagnesianos de fórmula (III) pueden ser adquiridos en el
comercio, como por ejemplo en el caso preferente del
pentametileno-1,5-bis(magnesio
bromuro), o bien pueden ser fácilmente preparados a partir del
correspondiente 1,5-dihalopentano por reacción con
magnesio en un disolvente inerte, tal como el tetrahidrofurano.
La reacción entre el compuesto (II) y el
compuesto organomagnesiano (III) se efectúa en un disolvente inerte,
entendiendo por disolvente inerte cualquiera que a juicio del
experto en la materia no reaccione substancialmente con los
reactivos implicados. Entre los disolventes inertes resultan
preferidos los éteres acíclicos y cíclicos, siendo particularmente
preferidos el éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.
Las temperaturas de reacción más apropiadas son
las comprendidas entre 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente seleccionado.
Una vez preparada la venlafaxina base, si se
desea puede ser transformada, mediante técnicas convencionales bien
conocidas por el experto en la materia, en una sal de adición con
un ácido fisiológicamente aceptable inorgánico u orgánico, entre
los que sin carácter limitativo se pueden citar: clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, metansulfónico,
p-toluensulfónico, cítrico, maléico, málico,
fumárico, etc. Resulta preferida la utilización del ácido
clorhídrico como ácido fisiológicamente aceptable para formar la
sal de adición de la venlafaxina.
Los ejemplos siguientes se exponen a efectos de
proporcionar al experto en la materia una explicación
suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no
deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales
del objeto de la misma, tal como han sido expuestos en los apartados
anteriores de esta descripción.
En un matraz de 250 ml provisto de termómetro y
refrigerante de reflujo, se mezclan 10 g de ácido
p-metoxifenilacético (0,06 mol), 30 ml de etanol
(0,74 mol) y 0,11 ml de ácido sulfúrico (0,0026 mol). La disolución
obtenida se calienta a reflujo (78ºC) y se mantiene durante 1 hora
20 minutos. A continuación, se enfría a temperatura ambiente y se
añaden 50 ml de agua desionizada. El etanol se evapora con vacío y
sobre la fase acuosa residual se añaden 40 ml de diclorometano. La
mezcla obtenida se agita y se deja decantar. La fase orgánica se
lavó con 30 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, se seca
y se filtra con vacío. Tras evaporar el diclorometano con vacío, se
obtiene un residuo incoloro de p-metoxifenilacetato
de etilo que pesa 10,41 g (Rto: 89%).
En un matraz de 500 ml provisto de agitación
magnética y termómetro se aplica una ligera corriente de nitrógeno y
se mezclan 20 g de p-metoxifenilacetato de etilo
(0,109 mol) y 58,0 g de formiato de etilo (0,721 mol). La disolución
obtenida se enfría a 0-5ºC y se añaden en
porciones, durante 3 horas 30 minutos, 8,88 g de hidruro sódico del
60% (0,222 mol). Tras la última carga de hidruro sódico se agita
durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. De nuevo, se
enfría a 0-5ºC y se añaden lentamente 100 ml de agua
desionizada a temperatura interna no superior a 20ºC. Tras ajustar
el pH entre 5 y 6 mediante adición de ácido clorhídrico 5N, se
añaden 200 ml de diclorometano, se agita y se dejan decantar las
fases. La fase acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de
diclorometano, se reúnen los extractos diclorometánicos y se lavan
con 100 ml de agua desionizada. Después de decantar, se seca la
fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se evapora el
diclorometano a sequedad con vacío. Se obtiene un residuo
amarillento de
\alpha-formil-p-metoxifenilfenilacetato
de etilo que pesa 22,45 g (Rto: 98%).
En un matraz de 250 ml provisto de agitación
magnética y termómetro se aplica una ligera corriente de nitrógeno y
se mezclan 21 g de
\alpha-formil-p-metoxifenilacetato
de etilo (0,0945 mol), 80 ml de etanol y 31,1 g de clorhidrato de
dimetilamina (0,38 mol). A continuación se añaden 7,4 g de
carbonato potásico (0,054 mol). La solución obtenida se agita a
temperatura ambiente durante 3 días. Se evapora el disolvente a
sequedad en el rotavapor y sobre el residuo sólido obtenido se
añaden 120 ml de agua. Se ajusta el pH hasta 5 y 6 con ácido
clorhídrico 5N y se extrae el producto de la fase acuosa con 2 x 80
ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secan con sulfato
sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniendo un residuo
que pesa 23,26 g y que solidifica a temperatura ambiente (Rto:
98,7%).
En un matraz de 100 ml provisto de refrigerante
de reflujo, agitación magnética y termómetro, se mezclan 2 g de
p-metoxifenilacetato de etilo (0,0103 mol) y 9,1 g
de dimetilformamida dietilacetal (10,6 ml, 0,0618 mol). La
disolución obtenida se calienta a reflujo (135ºC) durante 20 horas.
A continuación, se destilan con vacío la dimetilformamida
dietilacetal y el p-metoxifenilacetato de etilo que
no ha reaccionado, obteniéndose el producto deseado como residuo de
destilación. Así se obtienen 2,14 g de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)acrilato
de etilo (Rto: 83%).
En un matraz de 100 ml provisto de agitación
magnética se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan
0,455 g de borohidruro sódico (0,0120 mol) con 10 ml de etanol. A
continuación se añade 1 g de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)acrilato
de etilo (0,0040 mol). La mezcla se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente y después se añaden 3 ml de agua. Se elimina
el etanol en el rotavapor y sobre el residuo se añaden 20 ml de
agua y 20 ml de diclorometano. Se agita y se separan las fases. El
proceso se continua con la fase orgánica. Se añaden 20 ml de agua,
se acidifica hasta pH ácido y se decanta. La fase acuosa se lava
con 20 ml de diclorometano y después se basifica hasta pH básico.
El producto se extrae de la fase acuosa con 20 ml de diclorometano.
Se seca con sulfato sódico, se filtra y se elimina el disolvente
con vacío obteniendo 0,21 g de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (Rto: 21%).
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En un reactor de vidrio de 1 litro se disuelven
4,645 g (0,0186 mol) de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)
acrilato de etilo en 225 ml de etanol, se añaden 7,46 g de
catalizador Pt/C tipo 18 (4,83% de Pt y 59,70% de agua) y se carga
una presión de 200 psi de H_{2}. La mezcla se deja hidrogenando
durante 3 días, al cabo de los cuales se filtra a través de Celite®
535 y se lava con 2 x 40 ml de etanol. A continuación se elimina el
etanol con vacío, obteniendo un residuo que pesa 0,72 g. El residuo
se suspende en 40 ml de ácido clorhídrico 2N y se lava con
diclorometano. Se continúa con la fase acuosa ácida que se basifica
con una mezcla de carbonato sódico y carbonato potásico (1/1) hasta
pH 11 y el producto se extrae con 4 x 40 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico, se filtran y
se evaporan a sequedad con vacío, obteniendo un aceite amarillo
claro que pesa 3,82 g correspondiente a
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (Rto: 82%).
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En un matraz de 100 ml provisto de termómetro y
agitación magnética, se aplica un ligero borboteo de nitrógeno y se
disuelve 1 g de p-metoxifenilacetato de metilo
(5,55 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se enfría a -35ºC y se
añaden en 10 minutos 2,77 ml de LDA (diisopropilamiduro de litio)
2M en solución de tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (5,55 mmol).
Se mantiene la agitación y una temperatura comprendida entre -35ºC y
-40ºC durante una hora adicional. Después se añaden, en 20 minutos
y a -40ºC, 2,15 g de yoduro de
N,N-dimetilmetilenimonio (0,01165 mol). Después se
deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se agita
durante 17 horas adicionales.
Tras añadir 2 ml de agua, se evapora el
tetrahidrofurano con vacío y a temperatura ambiente. Se cargan 25
ml de agua y se acidifica hasta pH ácido. La solución acuosa se lava
con 20 ml de diclorometano y, después de decantar, la fase acuosa
se basifica con hidróxido sódico acuoso hasta pH
12-13. El producto se extrae con 1 x 20 ml de
diclorometano. Tras secar con sulfato sódico, filtrar y evaporar el
disolvente con vacío, se obtiene un residuo que pesa 0,26 g
correspondiente a
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de metilo (Rto: 19,7%).
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En un matraz de 1 L provisto de agitación
magnética se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan
6,06 g de hidruro de aluminio y litio (0,159 mol) con 300 ml de
tetrahidrofurano. La suspensión se enfría entre -5º y 0ºC y se
añade una solución formada por 20 g de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)acrilato
de etilo (0,08 mol) obtenido en el ejemplo 3 y 75 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla se agita entre -5 y 0ºC durante 7 horas
y después se mantiene a temperatura ambiente durante la noche (14
horas).
Después se enfría entre 0 y 10ºC, se añaden
lentamente 75 ml de agua y se evapora el tetrahidrofurano en el
rotavapor. Sobre el residuo sólido obtenido se añaden 300 ml de
agua desionizada y 350 ml de diclorometano. La mezcla se filtra a
través de precapa de celite y se decanta. La fase orgánica se
anhidrifica con sulfato sódico y se evapora a sequedad en el
rotavapor. Se obtienen 13,68 g de residuo en forma de aceite
amarillento correspondiente a
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (Rto: 68%).
\newpage
Preparación de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (II; R=Et) (información técnica)
En un reactor de vidrio de 1 litro se disuelven
19,8 g (0,0795 mol) de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)
acrilato de etilo en 740 ml de etanol se añaden 30,6 g de
catalizador Pt/C tipo 18 (4,83% de Pt y 59,70% de agua), se purga
primero con nitrógeno y después con hidrógeno y finalmente se carga
600 psi de H_{2}. La mezcla se deja hidrogenando durante 23 horas,
después se filtra a través de Celite® 535 y se lava con 2 x 165 ml
de etanol. A continuación se elimina el etanol con vacío. El
residuo se disuelve en 30 ml de diclorometano y se extrae con 50 ml
y 2 x 15 ml de ácido clorhídrico 2N. Se continua con la fase acuosa
ácida que se basifica con 40 ml de solución acuosa de hidróxido
sódico hasta pH 11. El producto se extrae con 4 x 35 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico,
se filtran y se evaporan a sequedad con vacío obteniendo un aceite
amarillo claro que pesa 14,7 g correspondiente a
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (Rto: 74%).
En un matraz de 500 ml provisto de refrigerante,
termómetro y agitación magnética se aplica una ligera corriente de
nitrógeno y se cargan 86,0 ml de solución de pentametilen
bis(magnesio bromuro) en solución 0,5 M de tetrahidrofurano
(0,043 mol), se enfría a 10-20ºC y se cargan en 30
minutos 8,5 g de
\alpha-(p-metoxifenil)-\beta-(dimetilamino)propionato
de etilo (0,0338 mol) obtenido en el ejemplo 6 durante 30 minutos y
se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas 30 minutos.
Después se enfría entre 0-10ºC y se añaden
lentamente 50 ml de agua se evapora con vacío el tetrahidrofurano,
se añaden 120 ml de agua y se basifica hasta pH
12-13 con 5,5 ml de hidróxido sódico del 50%.
Después se añaden 170 ml de diclorometano, se filtra el material
insoluble y se separan las fases. La fase orgánica se evapora a
sequedad con vacío y se obtienen 10,25 g de residuo. Después se
añaden 50 ml de acetato de etilo y 3,4 ml de etanol- ácido
clorhídrico 10,8 N. El sólido blanco precipitado se filtra y se
seca hasta peso constante obteniendo 4,54 g de
1-[2-(dimetilamino)-1-(metoxifenil)etil]ciclohexanol
hidrocloruro (venlafaxina) (Rto: 42,8%).
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
venlafaxina y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables,
caracterizado porque se hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (II)
en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo o cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de
fórmula general
(III)
en la que X es un átomo de halógeno
y, si se desea, se forma una sal de la venlafaxina obtenida mediante
su reacción con un ácido fisiológicamente
aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto organomagnesiano es
pentametilen-1,5-bis(bromuro
de magnesio).
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque la reacción entre el compuesto (II)
y el compuesto organomagnesiano (III) se efectúa en el seno de un
disolvente del tipo de los éteres acíclicos y/o cíclicos.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el disolvente se selecciona de entre el
grupo constituido por éter dietílico, tetrahidrofurano y
dioxano.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque la temperatura de reacción está
comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente
seleccionado.
6. Procedimiento según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ácido
fisiológicamente aceptable para formar la sal de adición se
selecciona de entre los siguientes ácidos: clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, metansulfónico, p-toluensulfónico,
cítrico, maleico, málico y fumárico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el ácido fisiológicamente aceptable
seleccionado es el ácido clorhídrico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9901686 | 1999-07-27 | ||
| ES009901686A ES2152902B1 (es) | 1999-07-27 | 1999-07-27 | Procedimiento de obtencion de venlafaxina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2226877T3 true ES2226877T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=8309382
Family Applications (2)
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