WO2001007397A1 - Procedimiento de obtencion de venlafaxina - Google Patents

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WO2001007397A1
WO2001007397A1 PCT/ES2000/000255 ES0000255W WO0107397A1 WO 2001007397 A1 WO2001007397 A1 WO 2001007397A1 ES 0000255 W ES0000255 W ES 0000255W WO 0107397 A1 WO0107397 A1 WO 0107397A1
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venlafaxine
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physiologically acceptable
ethyl
reaction
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Carmen Arnalot I Aguilar
Jordi Bosch I Llado
Pelayo Camps Garcia
María del Carmen ONRUBIA MIGUEL
Núria SOLDEVILLA MADRID
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Medichem S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to a new method of obtaining venlafaxine, which is an antidepressant agent and which is the international common denomination (INN) of the product ( ⁇ ) -1- [2- (dimethylamino) -1- (4 - methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, and / or its physiologically acceptable addition salts.
  • INN international common denomination
  • the object of the present invention is a method of obtaining venlafaxine easily adaptable. Industrial based on the use of easily accessible starting and intermediate products.
  • the process object of the present invention for obtaining venlafaxine and / or its physiologically acceptable addition salts consists essentially in reacting a compound of general formula (II)
  • R is a C1-C10 alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, with an organomagnesian compound of the general formula (III)
  • X means a halogen atom, preferably bromine and, if desired, a salt of venlafaxine obtained by reaction with a physiologically acceptable acid is formed.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by conventional methods, well known to the expert, among which those that are reflected in the reaction sequences of scheme 2, which start from p-methoxyphenylacetic esters.
  • ester (IV) can be reacted with a dialkyl acetal of dimethylformamide to give rise to a ⁇ - (N, N) -dimethylamine) - ⁇ - (p-methoxyphenyl) ester acrylic (VI), which can be reduced, either by metal hydrides such as NaBH 4 or L ⁇ AIH 4 or by catalytic hydrogenation, to give the compound (II).
  • a dialkyl acetal of dimethylformamide to give rise to a ⁇ - (N, N) -dimethylamine) - ⁇ - (p-methoxyphenyl) ester acrylic (VI), which can be reduced, either by metal hydrides such as NaBH 4 or L ⁇ AIH 4 or by catalytic hydrogenation, to give the compound (II).
  • Intermediate (VI) can also be obtained by formulation of ester (IV) to give rise to intermediate (V), followed by the reaction of said intermediate (V) with dimethylamine.
  • organomagnesian compounds of formula (III) they can be purchased commercially, as for example in the preferred case of pentamethylene-1,5-bis (magnesium bromide), or they can easily be prepared from the corresponding 1,5-dihalopentane by reaction with magnesium in an inert solvent, such as tetrahydrofuran.
  • the reaction between the compound (II) and the organomagnesian compound (III) is carried out within an inert solvent, understood as an inert solvent, which in the opinion of the person skilled in the art does not react substantially with the reagents involved.
  • an inert solvent understood as an inert solvent, which in the opinion of the person skilled in the art does not react substantially with the reagents involved.
  • acyclic and cyclic ethers are preferred, with diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. being particularly preferred.
  • reaction temperatures are between 0 o C and the reflux temperature of the selected solvent.
  • the venlafaxine base can be transformed, by means of conventional techniques well known by the expert, into an addition salt with a physiologically acceptable inorganic or organic acid, among which, without limitation, there may be mentioned: hydrochloric, sulfuric , phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, maleic, malic, fumaric, etc.
  • a physiologically acceptable inorganic or organic acid among which, without limitation, there may be mentioned: hydrochloric, sulfuric , phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, maleic, malic, fumaric, etc.
  • hydrochloric acid as a physiologically acceptable acid to form the venlafaxine addition salt is preferred.
  • a light stream of nitrogen is applied to a 500 ml balloon equipped with magnetic stirring and thermometer and 20 g of ethyl p-methoxyphenylacetate (0.109 mol) and 58.0 g of ethyl formate (0.721 mol) are mixed.
  • the solution obtained is cooled to 0-5 ° C and 8.88 g of 60% sodium hydride (0.222 mol) are added portionwise for 3 hours 30 minutes. After the last load of sodium hydride, it is stirred for 2 hours and 30 minutes at room temperature. Again, it is cooled to 0-5 ° C and 100 ml of deionized water is added slowly, at internal temperature not exceeding 20 ° C.
  • a light stream of nitrogen is applied to a 250 ml balloon equipped with magnetic stirring and thermometer and 21 g of ethyl ⁇ -formyl-p-methoxyphenylacetate (0.0945 mol), 80 ml of ethanol and 31.1 g are mixed of dimethylamine hydrochloride (0.38 mol). Then 7.4 g of potassium carbonate (0.054 mol) are added. The solution obtained is stirred at room temperature for 3 days. The solvent is evaporated to dryness in the rotary evaporator and 120 ml of water are added to the solid residue obtained. The pH is adjusted to 5-6 with 5 N hydrochloric acid and the product is extracted from the aqueous phase with 2 x 80 ml of dichloromethane. The organic extracts are dried with sodium sulfate and the solvent is removed under vacuum, obtaining a residue weighing 23.26 g and solidifying at room temperature (Rto: 98.7%)
  • a light stream of nitrogen is applied to a 100 ml balloon equipped with magnetic stirring and 0.455 g of sodium borohydride (0.0120 mol) is mixed with 10 ml of ethanol. Then 1 g of ethyl ⁇ - (p-methoxyphenyl) - ⁇ - (dimethylamino) acrylate (0.0040 mol) is added. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then 3 ml of water is added. Ethanol is removed in the rotary evaporator and 20 ml of water and 20 ml of dichloromethane are added to the residue. Stir and the phases are separated. The process continues with the organic phase. 20 ml of water are added, acidified to acidic pH and decanted.
  • the aqueous phase is washed with 20 ml of dichloromethane and then basified to basic pH.
  • the product is extracted from the phase aqueous with 20 ml of dichloromethane. Dry with sodium sulfate, filter and remove the solvent in vacuo to obtain 0.21 g of ethyl ⁇ -(p-methoxyphenyl) - ⁇ - (dimethylamino) (Rto: 21%)
  • a light stream of nitrogen is applied to a 1L balloon provided with magnetic stirring and 6.06 g of lithium aluminum hydride (0.159 mol) is mixed with 300 ml of tetrahydrofuran.
  • the suspension is cooled between -5 ° / 0 ° C and a solution consisting of 20 g of ethyl ⁇ - (p-methoxyphenyl) - ⁇ - (dimethylamino) acrylate (0.08 mol) obtained in example 3 and 75 ml of tetrahydrofuran.
  • the mixture is stirred between -5 / 0 ° C for 7 hours and then kept at room temperature o.n. (14 hours) .
  • a light stream of nitrogen is applied to a 500 ml balloon provided with a refrigerant, thermometer and magnetic stirring and 86.0 ml of pentamethylene bis (magnesium bromide) solution is charged in 0.5 solution of tetrahydrofuran (0.043 mol) , cooled to 10-20 ° C and 8.5 g of ethyl ⁇ - (p-methoxyphenyl) - ⁇ - (dimethylamino) propionate (0.0338 mol) obtained in example 6 and charged in 30 minutes Stir at room temperature for 3 hours 30 minutes.

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Abstract

Procedimiento para la obtención de venlafaxina y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en la que R es un grupo alquilo C1-C10, arilo, aralquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de fórmula general (III) en la que X significa un átomo de halógeno y, si se desea, se forma una sal de la venlafaxina obtenida mediante su reacción con un ácido fisiológicamente aceptable.

Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE VENLAFAXINA
D E S C R I P C I Ó N
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de venlafaxina, que es un agente antidepresivo y que es la denominación común internacional (DCI) del producto (±) -1- [2- (dimetilami- no) -1- (4- metoxifenil) etil] ciclohexanol , y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables.
Estado de la técnica anterior La venlafaxina, de fórmula
Figure imgf000002_0001
, así como procedimientos para su obtención, se describe en la patente US-A-4535186 y se suele encontrar en el mercado como el clorhidrato de su forma racémica.
En las patentes españolas ES-A-527938 y ES-A- 544402 y en la patente US-A-4535186 , de cuya solicitud prioritaria proceden, se encuentran descritos varios procedimientos de obtención de venlafaxina. Otros procedimientos se describen también en J.P Yardley et al. ". Med . Chem . 1990, 33:2899-2905 y en la patente US-A-5043466.
Los procedimientos de obtención de venlafaxina descritos en los documentos mencionados se pueden representar resumidamente tal como se muestra en el esquema 1 de secuencias de reacción.
Figure imgf000003_0001
Esquema 1 En la patente ES-A-527938 y en la patente US-A- 4535186, así como en el artículo de J.P Yardley et al., se describe el procedimiento que consiste en obtener la amida 2 , a partir del ácido carboxílico 1, para introducir en di- cha amida el resto de ciclohexanol mediante la formación de un anión enolato, por reacción con n-butil-litio, y posterior condensación de dicho anión enolato con ciclohexanona, dando lugar a la amida 3. que se reduce hasta obtener la venlafaxina . Por su parte, en la patente ES-A-544402, así como en la patente US-A-4535186 y en el artículo de J.P Yardley et al., se describe un procedimiento alternativo consistente en introducir el resto de ciclohexanol en el nitrilo 4, de la misma manera que en el caso anterior, para obtener el intermedio 5, que se reduce a la amina 6 mediante hidroge- nación catalítica con un catalizador tal como, por ejemplo, rodio sobre alúmina al 5%. En este caso, la etapa final consiste en la doble metilación de la amina 6 para obtener la venlafaxina, si bien durante dicha reacción se forman cantidades apreciables de un subproducto, de fórmula
Figure imgf000004_0001
, que debe ser reducido en condiciones más enérgicas para conducir hasta la obtención de venlafaxina.
En la patente US-A-4535186 también se describe una vía muy similar que parte de un producto de partida 7, en el que grupo G puede ser -COOH, -C00", -COOR (siendo R alquilo) , -CHO y -CH2OH, para, utilizando la misma estrategia ya comentada, introducir el resto de ciclohexanol y después, en un número variable de etapas que depende de la naturaleza del grupo G seleccionado, transformar el intermedio 8. en venlafaxina.
Por su parte, en la patente US-A-5043466, se des- cribe una variante de las dos últimas vías mencionadas consistente en efectuar la reacción de introducción del resto ciclohexanol utilizando una selección de determinados disolventes hidrocarbonados y en utilizar grupos G tales como nitrilo, N,N-dimetilamido y N,N-dimetiltioamido . Como se puede apreciar, todos los procedimientos conocidos mencionados comparten la misma estrategia sintética, consistente en introducir el resto de ciclohexanol mediante la condensación de ciclohexanona con un anión enolato de un ácido arilacético, o de un análogo sintético del mismo, y modificar posteriormente el derivado de grupo car- boxílico o análogo al mismo, para transformarlo en el grupo N,N-dimetilaminometilo .
Todos los casos comentados representan procedimientos complicados y laboriosos que, además, industrial - mente son poco apropiados, ya que requieren necesariamente el empleo de una base fuerte, tal como el n-butil-litio, para formar el anión enolato y, por tanto, la utilización de condiciones de reacción rigurosamente anhidras, atmósfera inerte, y temperaturas de reacción muy bajas. Se mantiene, pues, la necesidad de contar con nuevos procedimientos alternativos para la obtención de venlafaxina que sean más sencillos y de más fácil adaptación industrial .
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es un procedimiento de obtención de venlafaxina de fácil adaptación in- dustrial basado en la utilización de productos de partida e intermedios fácilmente asequibles.
Descripción de la invención
El procedimiento objeto de la presente invención para la obtención de venlafaxina y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables, consiste esencialmente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
Figure imgf000006_0001
, en la que R es un grupo alquilo C1-C10, arilo, aralquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de fórmula general (III)
XMg' 'MgX (III)
, en la que X significa un átomo de halógeno, preferiblemente de bromo y, si se desea, se forma una sal de la venlafaxina obtenida mediante su reacción con un ácido fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante métodos convencionales, bien conocidos por el experto, entre los que pueden mencionarse los que se reflejan en las secuencias de reacciones del esquema 2, que parten de esteres p-metoxifenilacéticos .
Figure imgf000007_0001
Esquema 2
Según se muestra en el esquema 2, el éster (IV) puede hacerse reaccionar con un dialquilacetal de la dime- tilformamida para dar lugar a un éster β- (N,N) -dimetilami- no) -α- (p-metoxifenil) acrílico (VI), el cual puede ser reducido, bien mediante hidruros metálicos tales como NaBH4 o LÍAIH4 o bien mediante hidrogenación catalítica, para dar el compuesto (II) .
El intermedio (VI) puede también obtenerse mediante formilación del éster (IV) para dar lugar al intermedio (V) , seguida de la reacción de dicho intermedio (V) con dimetilamina .
Si se desea, aunque no necesariamente ha de seguirse esta alternativa que no es la preferida, también es posible obtener el compuesto (II) directamente a partir del éster (IV) mediante la formación de su anión enolato, por ejemplo con diisopropilamiduro de litio (LDA) , seguida de reacción de dicho anión enolato con una sal de Eschenmosher adecuada, por ejemplo el yoduro de N,N-dimetilmetilenimo- nio .
En lo que se refiere a los compuestos organomag- nesianos de fórmula (III) pueden ser adquiridos en el comercio, como por ejemplo en el caso preferente del pentame- tilén-1,5- bis (magnesio bromuro), o bien pueden ser fácilmente preparados a partir del correspondiente 1,5- dihalopentano por reacción con magnesio en un disolvente inerte, tal como el tetrahidrofurano .
La reacción entre el compuesto (II) y el compuesto organomagnesiano (III) se efectúa en el seno de un disolvente inerte, entendiendo por disolvente inerte cualquiera que a juicio del experto en la materia no reaccione substancialmente con los reactivos implicados. Entre los disolventes inertes resultan preferidos los éteres acícli- cos y cíclicos, siendo particularmente preferidos el éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.
Las temperaturas de reacción más apropiadas son las comprendidas entre 0o C y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado.
Una vez obtenida la venlafaxina base, si se desea puede ser transformada, mediante técnicas convencionales bien conocidas por el experto, en una sal de adición con un ácido fisiológicamente aceptable inorgánico u orgánico, entre los que sin carácter limitativo se pueden citar: clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, p- toluensulfónico, cítrico, maléico, málico, fumárico, etc. Resulta preferida la utilización del ácido clorhídrico como ácido fisiológicamente aceptable para formar la sal de adición de la venlafaxina.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una ex- plicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales del objeto de la misma, tal como han sido expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1 Obtención de p-metoxifenilacetato de etilo (IV; R=Et)
Figure imgf000009_0001
En un balón de 250 mi provisto de termómetro y refrigerante de reflujo, se mezclan 10 g de ácido p- metoxifenilacético (0,06 mol), 30 mi de etanol (0,74 mol) y 0,11 mi de ácido sulfúrico (0,0026 mol) . La disolución obtenida se calienta a reflujo (78° C) y se mantiene durante 1 hora 20 minutos. Después se enfría a temperatura ambiente y se añaden 50 mi de agua desionizada. Se evapora con vacío el etanol y sobre la fase acuosa residual se añaden 40 mi de diclorometano . La mezcla obtenida se agita y se deja decantar. La fase orgánica se lava con 30 mi de solución saturada de bicarbonato sódico, se seca y se filtra con vacío. Después de evaporar el diclorometano con vacío, se obtiene un residuo incoloro de p-metoxifenilacetato de etilo que pesa 10,41 g (Rto: 89%) Ejemplo 2. - Obtención de α-formil-p-metoxifenilacetato de etilo (V; R=Et)
Figure imgf000010_0001
En un balón de 500 mi provisto de agitación magnética y termómetro se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan 20 g de p-metoxifenilacetato de etilo (0,109 mol) y 58,0 g de formiato de etilo (0,721 mol). La disolución obtenida se enfría a 0-5°C y se añaden en porciones, durante 3 horas 30 minutos, 8,88 g de hidruro sódico del 60% (0,222 mol) . Después de la última carga de hidruro sódico se agita durante 2 horas y 30 minutos a tempe- ratura ambiente. De nuevo, se enfría a 0-5°C y se añaden lentamente, a temperatura interna no superior a 20°C, 100 mi de agua desionizada. Después de ajustar el pH entre 5-6 mediante adición de ácido clorhídrico 5N, se añaden 200 mi de diclorometano, se agita y se dejan decantar las fases. La fase acuosa se vuelve a extraer con 100 mi de diclorometano, se reúnen los extractos diclorometánicos y se lavan con 100 mi de agua desionizada. Después de decantar, se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se evapora el diclorometano a sequedad con vacío. Se obtiene un residuo amarillento de α-formil-p-metoxifenilfenilacetato de etilo que pesa 22,45 g (Rto: 98%) Ejemplo 3. Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetila- mino) acrilato de etilo (VI; R=Et)
Figure imgf000011_0001
En un balón de 250 mi provisto de agitación magnética y termómetro se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan 21 g de α-formil-p-metoxifenilacetato de etilo (0,0945 mol), 80 mi de etanol y 31,1 g de clorhidrato de dimetilamina (0,38 mol) . Seguidamente se añaden 7,4 g de carbonato potásico (0,054 mol) . La solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se evapora el disolvente a sequedad en el rotavapor y sobre el residuo sólido obtenido se añaden 120 mi de agua. Se ajusta el pH hasta 5-6 con ácido clorhídrico 5 N y se extrae el producto de la fase acuosa con 2 x 80 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniendo un residuo que pesa 23,26 g y que solidifica a temperatura ambiente (Rto: 98,7%)
Ej emplo 4. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetila- mino) acrilato de etilo (VI; R=Et) (vía dime- tilformamida dietilacetal)
Figure imgf000011_0002
En un balón de 100 mi provisto de refrigerante de reflujo, agitación magnética y termómetro, se mezclan 2 g de p-metoxifenilacetato de etilo (0,0103 mol) y 9,1 g de dimetilformamida dietilacetal (10,6 mi, 0,0618 mol). La disolución obtenida se calienta a reflujo (135°C) durante 20 horas. Después se destilan con vacío la dimetilformamida dietilacetal y el p-metoxifenilacetato de etilo que no ha reaccionado, obteniéndose el producto deseado como residuo de destilación. Así se obtienen 2,14 g de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) acrilato de etilo (Rto: 83%).
Ejemplo 5. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propionato de etilo (II; R=Et)
Figure imgf000012_0001
En un balón de 100 mi provisto de agitación magnética se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan 0,455 g de borohidruro sódico (0,0120 mol) con 10 mi de etanol. A continuación se añade 1 g de α- (p-meto- xifenil) -β- (dimetilamino) acrilato de etilo (0,0040 mol). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se añaden 3 mi de agua. Se elimina el etanol en el rotavapor y sobre el residuo se añaden 20 mi de agua y 20 mi de diclorometano. Se agita y se separan las fases. El proceso se continua con la fase orgánica. Se añaden 20 mi de agua, se acidifica hasta pH ácido y se decanta. La fase acuosa se lava con 20 mi de diclorometano y después se basifica hasta pH básico. El producto se extrae de la fase acuosa con 20 mi de diclorometano. Se seca con sulfato sódico, se filtra y se elimina el disolvente con vacío obteniendo 0,21 g de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propio- nato de etilo (Rto: 21%)
Ejemplo 6. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propionato de etilo (II; R=Et)
Figure imgf000013_0001
En un reactor de vidrio de 1 litro se disuelven 4,645 g (0,0186 mol) de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) acrilato de etilo en 225 mi de etanol, se añaden 7,46 g de catalizador Pt/C tipo 18 (4,83% de Pt y 59,70 % de agua) y se carga una presión de 200 psi de H2. La mezcla se deja hidrogenando durante 3 días, al cabo de las cuales se fil- tra a través de Celite® 535 y se lava con 2 x 40 mi de etanol. A continuación se elimina el etanol con vacío, obteniendo un residuo que pesa 0,72 g. El residuo se suspende en 40 mi de ácido clorhídrico 2N y se lava con diclorometano. Se continúa con la fase acuosa acida que se basifica con una mezcla de carbonato sódico y carbonato potásico (l/l) hasta pH 11 y el producto se extrae con 4 x 40 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico, se filtran y se evaporan a sequedad con vacío, obteniendo un aceite amarillo claro que pesa 3,82 g correspondiente a α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propio- nato de etilo (Rto: 82%) . Ejemplo 7. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propionato de metilo (II; R=Me)
Figure imgf000014_0001
En un balón de 100 mi provisto de termómetro y agitación magnética, se aplica un ligero borboteo de nitrógeno y se disuelve 1 g de p-metoxifenilacetato de metilo (5,55 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano . Se enfría a -35°C y se añaden en 10 minutos 2,77 mi de LDA (diisopropilamidu- ro de litio) 2M en solución de tetrahidrofurano / heptano / etilbenceno (5,55 mmol) . Se mantiene la agitación y una temperatura de -35°C a -40°C durante 1 hora adicional. Después se añaden, en 20 minutos y a -40 °C, 2,15 g de yoduro de N,N-dimetilmetilenimonio (0,01165 mol). Después se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se agita durante 17 horas adicionales.
Tras añadir 2 mi de agua, se evapora el tetrahidrofurano con vacío y a temperatura ambiente. Se cargan 25 mi de agua y se acidifica hasta pH ácido. La solución acuosa se lava con 20 mi de diclorometano y, después de decan- tar, la fase acuosa se basifica con hidróxido sódico acuoso hasta pH 12-13. El producto se extrae con 1 x 20 mi de diclorometano. Después de secar con sulfato sódico, filtrar y evaporar el disolvente con vacío, se obtiene un residuo que pesa 0,26 g correspondiente a α- (p-metoxifenil) -β- (dime- tilamino) propionato de metilo (Rto: 19,7%) Ejemplo 8. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetil; mino) propionato de etilo (II; R=Et)
Figure imgf000015_0001
En un balón de 1 L provisto de agitación magnética se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se mezclan 6,06 g de hidruro de aluminio y litio (0,159 mol) con 300 mi de tetrahidrofurano . La suspensión se enfria entre -5° / 0°C y se añade una solución formada por 20 g de α- (p- metoxifenil) -β-(dimetilamino) acrilato de etilo (0,08 mol) obtenido en el ejemplo 3 y 75 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se agita entre -5 / 0°C durante 7 horas y después se mantiene a temperatura ambiente o.n. (14 horas) .
Después se enfria entre 0-10 °C, se añaden lentamente 75 mi de agua y se evapora el tetrahidrofurano en el rotavapor. Sobre el residuo sólido obtenido se añaden 300 mi de agua desionizada y 350 mi de diclorometano. La mezcla se filtra a través de precapa de celite y se decanta. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato sódico y se evapora a sequedad en el rotavapor. Se obtienen 13,68 g de residuo en forma de aceite amarillento correspondiente a α- (p- metoxifenil) -β-(dimetilamino) propionato de etilo (Rto: 68%) .
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 9. - Obtención de α- (p-metoxifenil) -β- (dimetilamino) propionato de etilo (II; R=Et)
En un reactor de vidrio de 1 litro se disuelven
19,8 g (0,0795 mol) de α- (p-metoxifenil) -β-(dimetilamino) acrilato de etilo en 740 mi de etanol se añaden 30,6 g de catalizador Pt/C tipo 18 (4,83% de Pt y 59,70 % de agua), se purga primero con nitrógeno y después con hidrógeno y finalmente se carga 600 psi de H2. La mezcla se deja hidrogenando durante 23 horas, después se filtra a través de Ce- lite® 535 y se lava con 2 x 165 mi de etanol. A continuación se elimina el etanol con vacío. El residuo se disuelve en 30 mi de diclorometano y se extrae con 50 mi y 2 x 15 mi de ácido clorhídrico 2N. Se continua con la fase acuosa acida que se basifica con 40 mi de solución acuosa de hi- dróxido sódico hasta pH 11. El producto se extrae con 4 x 35 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico, se filtran y se evaporan a seque- dad con vacío obteniendo un aceite amarillo claro que pesa 14,7 g correspondiente a α- (p-metoxifenil) -β-(dimetilamino) propionato de etilo (Rto: 74%) . Ej emplo 10 Obtención de hidrocloruro de 1- Í2- (dimetilamino) -1- (p-metoxifenil) etill ciclohexanol (I) (hidrocloruro de venlafaxina)
Figure imgf000017_0001
En un balón de 500 mi provisto de refrigerante, termómetro y agitación magnética se aplica una ligera corriente de nitrógeno y se cargan 86,0 mi de solución de pentametilen bis (magnesio bromuro) en solución 0,5 de te- trahidrofurano (0,043 mol), se enfria a 10-20°C y se cargan en 30 minutos 8,5 g de α- (p-metoxifenil) -β-(dimetilami- no)propionato de etilo (0,0338 mol) obtenido en el ejemplo 6 y se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas 30 minutos. Después se enfria entre 0-10 °C y se añaden lentamente 50 mi de agua se evapora con vacío el tetrahidrofu- rano, se añaden 120 mi de agua y se basifica hasta pH 12-13 con 5,5 mi de hidróxido sódico del 50%. Después se añaden 170 mi de diclorometano, se filtra el material insoluble y se separan las fases. La fase orgánica se evapora a sequedad con vacío y se obtienen 10,25 g de residuo. Después se añaden 50 mi de acetato de etilo y 3,4 mi de etanol- ácido clorhídrico 10,8 N. El sólido blanco precipitado se filtra y se seca hasta peso constante obteniendo 4,54 g de l-[2- (dimetilamino) -1- (metoxifenil) etil] ciclohexanol hidrocloruro (venlafaxine) (Rto: 42,8%)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtención de venlafaxina y/o sus sales de adición fisiológicamente aceptables, que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
Figure imgf000018_0001
, en la que R es un grupo alquilo C1-C3.0, arilo, aralquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, con un compuesto organomagnesiano de fórmula general (III)
XMg' MgX (III)
, en la que X significa un átomo de halógeno y, si se de- sea, se forma una sal de la venlafaxina obtenida mediante su reacción con un ácido fisiológicamente aceptable.
2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto organomagnesiano es el de pentametilen-1, 5-bis (magnesio bromuro)
3. - Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la reacción entre el compuesto (II) y el compuesto organomagnesiano (III) se efectúa en el seno de un disolvente del tipo de los éteres ací- clicos y/o cíclicos.
4.- Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente se selecciona entre éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano.
5.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque la temperatura de la reacción está comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado.
6.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ácido fisiológicamente aceptable para formar la sal de adición se selecciona entre los siguientes ácidos: clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, p-toluensulfónico, cítri- co, maléico, málico y fumárico.
7.- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido fisiológicamente aceptable seleccionado es el ácido clorhídrico.
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