KR101578877B1 - ＡＫＴ 단백질 키나제 억제제로서의 히드록실화 및 메톡실화 시클로펜타［ｄ］피리미딘 - Google Patents

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제임스 에프. 블레이크
루이 수
니콜라스 씨. 켈런
덩밍 씨아오
키스 리 스펜서
조우지프 알. 벤칙
준 리앙
브라이언 사피나
비롱 장
크리스틴 샤보트
스티븐 두
엘리 엠. 월리스
애너 엘. 밴카
스티븐 티. 슐라츠터
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 및 그의 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물을 AKT 단백질 키나제 억제제로 사용하는 방법 및 암과 같은 과증식 질환의 치료 방법도 제공한다.
<화학식 I>

Description

ＡＫＴ 단백질 키나제 억제제로서의 히드록실화 및 메톡실화 시클로펜타［ｄ］피리미딘 {HYDROXYLATED AND METHOXYLATED CYCLOPENTA[D]PYRIMIDINES AS AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명의 우선권
본 출원은 2006년 7월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/818,718호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나제 (예를 들어 AKT 및 관련 키나제)의 신규 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 이들 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 예를 들어 포유동물에서의 과증식 질환, 예컨대 암 및 염증의 치료에 유용하다.
단백질 키나제 (PK)는 ATP의 말단 (감마) 포스페이트 전달에 의해 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 있는 히드록시기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 효소는 신호 도입 경로를 통해서 세포 성장, 분화 및 증식, 즉, 세포 일생의 실제로 모든 측면을 한가지 방법으로 조정하거나, PK 활성에 의존적인 또다른 방법으로 조정한다 [Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA]. 추가로, 비정상적인 PK 활성은 건선과 같이 상대적으로 생명을 위협하지 않는 질환에서 교아세포종 (뇌암)과 같은 극도의 유독 질환에 이르는 숙주 장애와 관련이 있었다. 단백질 키나제는 치료적 조정을 위한 중요한 표적 부류이다 [Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309].
유의하게, 비-전형적인 단백질 인산화 및/또는 발현은 종종 암에서 비정상적인 세포 증식, 전이 및 세포 생존을 일으키는 원인 중 하나로 보고된다. 특히 Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 및 GSK3을 비롯한 각종 키나제의 비정상적인 조절 및/또는 발현은 암과 특별한 관계가 있다.
단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)의 2가지 부류를 포함한다. 단백질 키나제 B/Akt 효소는 각종 인간 종양에서 과발현되는 세린/트레오닌 키나제 군이다. PI3K 지질 생성물의 가장 잘 특징규명된 표적 중 하나는 신호 도입 경로에서 PI3K의 하류인 57 KD 세린/트레오닌 단백질 키나제 Akt이다 ([Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628], [Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183]). Akt는 급성 현질전환 레트로바이러스 AKT8의 원종양유전자 v-akt의 인간 동족체이다. Akt는 단백질 키나제 A 및 C와의 서열 상동성이 높아서 단백질 키나제 B (PKB) 및 A 및 C와의 관련물(Related to A and C, RAC)이라 불리기도 한다. Akt는 3가지 이소형, 즉 Akt1, Akt2 및 Akt3이 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이것들은 전체 상동성이 80％이다 ([Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034], [Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906], [Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971], WO 2005/113762). Akt 이소형은 N-말단의 플렉스트린 상동성 도메인, 키나제 촉매 도메인, 및 C-말단의 짧은 조절 영역으로 구성된 공통 도메인 조직을 공유한다. 추가로, Akt2와 Akt3 모두가 스플라이스 변이체를 나타낸다. Akt가 PtdInd(3,4,5)P3에 의해 세포막으로 동원되면, 이소형 Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) 및 Akt3 (PKBγ)의 경우에는 각각 T308, T309 및 T305에서, 이소형 Akt1, Akt2 및 Akt3의 경우에는 각각 S473, S474 및 S472에서 PDK1에 의해 인산화 (활성화)된다. PDK1 [Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393], 자가인산화 [Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271] 및 인테그린-결합된 키나제 (ILK) [Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211]가 상기 과정에 연관되어 있지만, 이러한 인산화는 아직 알려지지 않은 키나제 (추정적으로, PDK2라 명명됨)에 의해 발생한다. Akt 활성화에는 C-말단 소수성 모티프의 잔기 Ser 473에서의 인산화가 요구된다 ([Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136], [Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481], [Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269]). Akt의 단일인산화가 상기 키나제를 활성화시키지만, 최대 키나제 활성에는 비스(인산화)가 필요하다.
Akt는 세포자멸을 저해하고 혈관신생과 증식을 둘다 증진시켜서 암에 대한 효과를 나타낸다고 여겨진다 [Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966]. Akt는 결장 [Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475], 난소 [Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267], 뇌 [Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195], 폐 [Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986], 췌장 ([Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285], [Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641]), 전립선 [Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500] 및 위 [Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037]의 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 형태의 인간 암에서 과발현된다.
표적화된 소분자 억제제 요법과 관련하여 라파마이신 경로의 PI3K/Akt/포유동물 표적 (mTOR)이 조사된 바 있다 ([Georgakis, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140], [Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689]). PI3K/Akt 신호전달의 억제는 세포자멸을 유도하고 Akt 수준이 상승된 종양 세포의 성장을 억제한다 ([Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12):1250-1258], [Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986]).
비정상적으로 조절되어 궁극적으로는 질환을 야기시키는 경로를 표적으로 하는 키나제 억제제의 개발은 의학 및 약학 분야에서 윤리적 상업적으로 매우 흥미롭다. (1) 세포 막으로의 Akt의 동원, (2) PDK1 또는 PDK2에 의한 활성화, (3) 기질 인산화, 또는 (4) Akt의 하류 표적 중 하나를 억제하는 화합물은 단독 요법으로 사용되거나 다른 허용된 절차와 함께 사용되는 유용한 항암제일 수 있다.
미국 특허 출원 공개 2005/0130954는 특히 AKT 억제제로서 작용하는 각종 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 암과 같은 과증식 질환의 치료에 유용하다고 여겨진다.
본 발명은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 상태에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 용매화물, 대사물질, 염 및 제약상 허용가능한 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112013109708249-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R5, R10 및 A는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태는 염증, 과증식, 심혈관, 신경변성, 부인과 및 피부과 질환 및 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제 생성 억제 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 AKT 단백질 키나제의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 AKT 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AKT 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 공지된 치료제와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물 및 제2 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료시에 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 및 제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 요법을 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도이다. 한 실시양태에서, 상기 요법은 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물, 용기, 및 임의로 처치를 지시하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는, AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료용 키트를 추가로 제공한다. 상기 키트는 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 제2 화합물 또는 그러한 제2 제약 작용제를 포함하는 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 후술하는 설명에 일부 기재할 것이고, 일부는 하기 명세서의 심사시 당업자에게 명백하거나 본 발명을 실시하여 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부하는 청구의 범위에 특별하게 기재된 수단, 조합물, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 이의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 수많은 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 이러한 실시양태로 한정하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 청구의 범위에서 한정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본원에 기재한 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 알고 있을 것이며, 이것들이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 어떤 방식으로도 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어의 사용, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 포함된 문헌 및 유사 물질 중 하나 이상이 본 출원서와 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원서가 우선한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1개 내지 12개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기하는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1 -프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1 -부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 1개 내지 12개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 2개 내지 12개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배위를 갖는 라디칼, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배위를 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-프로페닐, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2개 내지 12개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬," "카르보사이클," "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭 고리"는 구별없이 사용되며, 3개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어 바이시클릭 및 트리클릭) 시클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리시클릭 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족의 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 고리를 임의로 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되거나 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 브릿지된 시스템으로 배열된 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 시클로알킬은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "(C3-C6-시클로알킬)-(CH2)"는 시클로프로필-CH2, 시클로펜틸-CH2 및 시클로헥실-CH2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 모(parent) 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래되는, 6개 내지 20개 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴, 인단, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등에서 유래된 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 구별없이 사용되며, 3개 내지 8개 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 방향족의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 라디칼도 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴, 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 부분 역시 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로사이클은 가능하다면 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤에서 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸에서 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=0) 부분으로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서의 헤테로사이클기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 원자의 융합된 고리 시스템 (이 중 1개 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 부분 역시 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
제한되지 않는 예로써, 탄소 결합된 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에 결합된다. 탄소 결합된 헤테로사이클의 추가 예는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
제한되지 않는 예로써, 질소 결합된 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 용어 ("a")는 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 용매화물, 대사물질, 염 (제약상 허용가능한 염을 포함함) 및 제약상 허용가능한 전구약물을 포함한다.
2개 이상의 라디칼이 해당 구조물에 부착된 치환기를 정의하기 위해서 연속적으로 사용된 경우에는 처음 명명된 라디칼이 말단이고, 마지막으로 명명된 라디칼이 해당 구조에 부착되는 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 라디칼은 알킬기를 통해 해당 구조에 부착된다.
AKT 억제제
본 발명의 화학식 I의 화합물은 AKT 단백질 키나제를 억제하는데 유용하다. 이러한 화합물은 AKT 단백질 키나제 신호전달 경로 및 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 수용체 경로를 억제하여 치료될 수 있는 질환에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다.
특히, OR2가 OH인 화학식 I의 특정 화합물은 단백질 키나제 A (PKA)에 비해 AKT에 대하여 50배 이상 더 선택적인 것으로 밝혀졌다. PKA에 비해 AKT에 대하여 예를 들어 100배 이상, 추가의 예로서 150배 이상 더 선택적이다. PKA는 많은 세포 유형의 정상적인 기능 및 생리에 중요한 여러 세포내 과정에 관여하기 때문에, PKA에 대한 것보다 선택성이 더 높은 것이 바람직하다. 추가로, PKA의 억제가 AKT 억제의 항-증식 및 전-세포자멸(pro-apoptosis) 효과에 기여한다고 여겨지지는 않는다. 따라서, PKA의 억제는 AKT 억제의 이점을 변형시켜서 질환에는 작용하지 않고 AKT 억제와 관련이 없는 해로운 사건을 초래할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 AKT의 억제제로서 뿐만이 아니라 티로신 키나제 및 또한 세린 및 트레오닌 키나제의 억제제로서 유용할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 용매화물, 대사물질, 염 및 제약상 허용가능한 전구약물을 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112013109708249-pat00002
상기 식에서,
R1은 H, Me, Et, 비닐, CF3, CHF2 또는 CH2F이고,
R2는 H 또는 Me이고,
R5는 H, Me, Et 또는 CF3이고,
A는
Figure 112013109708249-pat00003
이고,
G는 1개 내지 4개의 R9기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
R6 및 R7은 독립적으로 H, OCH3, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)O-1 (여기서, V는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴임), W-(CH2)1-2 (여기서, W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐임), C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 히드록시-(C3-C6-시클로알킬), 플루오로-(C3-C6-시클로알킬) 또는 CH(CH3)CH(OH)페닐이거나, 또는 F, OH, C1-C3-알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3-알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클이거나, 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, 또는
R6과 R7이 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb는 H이거나, 또는
Ra가 H이고, Rb와 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나, 또는
Rc와 Rd가 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R8은 H, Me, F 또는 OH이거나, 또는
R8과 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, CH2O-페닐, NH2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬) 및 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고,
R10은 H 또는 Me이며,
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
G가 1개 내지 4개의 R9기로 임의로 치환된 페닐이고,
R6 및 R7이 독립적으로 H, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 (여기서, V는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴임), W-(CH2)1-2 (여기서, W는 F, Cl 또는 Me로 임의로 치환된 페닐임), C3-C6-시클로알킬, 히드록시-(C3-C6-시클로알킬), 플루오로-(C3-C6-시클로알킬) 또는 CH(CH3)CH(OH)페닐이거나, 또는 OH, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, 또는
R6과 R7이 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,;
Rc 및 Rd가 H 또는 Me이고,
R8이 H, Me 또는 OH이며,
각각의 R9가 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, CH2O-페닐, NH2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬) 및 C(O)N(C1-C6-알킬)2
인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 G기에서, 예는 F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 R9기로 임의로 치환된 페닐을 포함한다. 예시적인 실시양태는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-티오메틸페닐, 3-티오메틸페닐, 4-티오메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시클로프로필페닐, 3-시클로프로필페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐. 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-클로로페닐, 2,3-디플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 및 4-(OCH2Ph)-페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 G기의 추가의 예는 R9가 I인 경우를 포함한다. 예시적인 실시양태는 4-요오도페닐을 포함한다.
화학식 I의 G기에서, 어구 "할로겐으로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴"은 할로겐으로 임의로 치환된 티오펜 및 피리딘을 포함한다. 특정 예는 하기 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013109708249-pat00004
.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 용어 "(C3-C6-시클로알킬)-(CH2)"는 시클로프로필-CH2, 시클로부틸-CH2, 시클로펜틸-CH2 및 시클로헥실-CH2를 포함한다.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 용어 "V-(CH2)0-1"은 하기 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013109708249-pat00005
.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 용어 "히드록시-(C3-C6-시클로알킬)"은 하기 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013109708249-pat00006
.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 용어 "플루오로-(C3-C6-시클로알킬)"은 하기 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013109708249-pat00007
.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 어구 "OH, OMe 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬"은
Figure 112013109708249-pat00008
을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 특정 실시양태에서의 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴을 지칭한다.
화학식 I의 R6기 및 R7기에서, 특정 실시양태에서의 어구 "F, OH, C1-C3-알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, CH3 또는 C(=O)CH3 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클을 지칭한다. 예로는 하기 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013109708249-pat00009
.
화학식 I의 한 실시양태에서, R10은 H이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R10은 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, OR2는 (S) 또는 (R) 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, R2는 H이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 H이다. 또다른 실시양태에서, R5는 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 임의로 (S) 배위로 존재한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 임의로 (R) 배위로 존재한다. 또다른 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, G는 F, Cl, Br, Me, Et, 이소프로필, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe 및 CH2OPh로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. G의 예시적인 실시양태는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-티오메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐. 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-클로로페닐, 2,3-디플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 4-(OCH2Ph)-페닐을 포함한다.
특정 실시양태에서, G는 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-티오메틸페닐 또는 4-메틸페닐이다.
추가의 실시양태에서, R9는 I 또는 OCH2-페닐일 수 있다.
추가로, G는 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시-4-클로로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시-4-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐 또는 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐일 수 있다.
한 실시양태에서, G는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, G는 할로겐으로 임의로 치환된 티오펜 또는 피리딘이다. 특정 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure 112013109708249-pat00010
.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 H일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 OCH3일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 (C3-C6 시클로알킬)-(CH2)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 V-(CH2)0-1 (여기서, V는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴임)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 W-(CH2)1-2 (여기서, W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐임)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 히드록시-(C3-C6-시클로알킬)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 플루오로-(C3-C6-시클로알킬)일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH(CH3)CH(OH)페닐일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)CH3으로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 C1-C3 알킬 또는 C(=O)CH3으로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬일 수 있다. 또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬일 수 있다.
한 실시양태에서, R6 또는 R7은 H일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 3-펜틸 또는 CH2-tBu (네오펜틸)일 수 있다. 추가의 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NH(CH3), CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH(iPr), CH2CH2C(=O)NH2, CH(페닐)CH2OH, CH(테트라히드로피라닐)CH2OH, CH2CH2CH2(이미다졸릴), CH2CH2(모르폴리닐), CH2(테트라히드로피라닐) 또는 CH2CH2(테트라히드로피라닐) 또는
Figure 112013109708249-pat00011
일 수 있다.
추가의 실시양태에서, R6 또는 R7은 독립적으로 CH(이소프로필)2, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-페닐이다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 OCH3일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH2-시클로프로필 또는 CH2-시클로펜틸일 수 있다. 추가의 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH2-시클로부틸일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH2-(피리드-3-일)일 수 있다. 추가의 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH2-(피리드-2-일) 또는 CH2-(피리드-4-일)일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메톡시시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, 3,3-디메틸시클로헥실 또는 4-히드록시시클로헥스-1-일일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 CH(CH3)CH(OH)페닐일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는
Figure 112013109708249-pat00012
일 수 있다.
다른 실시양태에서, R6과 R7이 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00013
.
또다른 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00014
.
한 실시양태에서, R8과 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다.
또다른 실시양태에서, R8과 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 1개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다.
한 실시양태에서, Ra는 H이고, Rb와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다.
또다른 실시양태에서, Ra는 H이고, Rb와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 1개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이며, p는 0이어서, A가 하기 화학식 1로 표시된다:
<화학식 1>
Figure 112013109708249-pat00015
상기 식에서, G, R6, R7, R8, Rc 및 Rd는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, R8은 H 또는 OH이다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다. 특정 실시양태에서, A는 하기 배위를 갖는다:
Figure 112013109708249-pat00016
.
화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc와 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 OH, OMe 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 H, C3-C6-시클로알킬, 헤테로아릴-(CH2), 히드록시-(C3-C6-시클로알킬), CH(CH3)CH(OH)페닐 또는 (C1-6)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 3-펜틸, CH(이소프로필)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-tBu, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH2-페닐, CH2-(피리드-2-일), CH2-(피리드-3-일), CH2-(피리드-4-일), 4-히드록시시클로헥스-1-일 또는 CH(CH3)CH(OH)페닐이다.
화학식 1의 A기의 추가의 실시양태에서, R6 및 R7은 OCH3, OCH3으로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 또는 CH3 또는 C(=O))CH3으로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로사이클이거나, 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬일 수 있다.
특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 CH2CF3, CH2CH2F, CH2-시클로펜틸, 4-메톡시시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, 3,3-디메틸시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐,
Figure 112013109708249-pat00017
일 수 있다.
화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, NR6R7은 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-시클로프로필), NH(CH2-시클로부틸), NH(시클로펜틸), NH(CH2-피리딜), NH(시클로헥실), NH(3-펜틸), NHCH(이소프로필)2, NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-시클로프로필), NMe(CH2-시클로부틸), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-시클로프로필), NEt(CH2-시클로부틸), NEt(CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH),
Figure 112013109708249-pat00018
이다.
화학식 1의 A기의 다른 실시양태에서, R6과 R7은 이들이 부착된 N과 함께, 고리 질소 원자를 가지며 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로겐, 옥소, CH2CF3 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R6과 R7은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 고리는 OH, F, 메틸, CH2CF3 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. 화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00019
.
추가의 실시양태에서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112013109708249-pat00020
.
화학식 1의 A기의 특정 실시양태에서, R6과 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R6과 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, A기는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00021
Figure 112013109708249-pat00022
.
추가의 실시양태에서, A기는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00023
Figure 112013109708249-pat00024
Figure 112013109708249-pat00025
Figure 112013109708249-pat00026
Figure 112013109708249-pat00027
Figure 112013109708249-pat00028
Figure 112013109708249-pat00029
추가의 실시양태에서, A기는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00030
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IB로 표시된다:
[화학식 IB]
Figure 112013109708249-pat00031
상기 식에서, G, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이며, p는 0이어서, A가 하기 화학식 2로 표시된다:
[화학식 2]
Figure 112013109708249-pat00032
상기 식에서, G, R6, R7, R8, Rc 및 Rd는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, A는 하기 배위를 갖는다:
Figure 112013109708249-pat00033
.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, R8은 H 또는 Me이다.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 메틸이다. 다른 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다.
특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH2-시클로프로필 또는 CH2-시클로부틸이거나, 또는
R6과 R7이 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하거나, 또는
R6과 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다.
화학식 2의 A기의 추가의 실시양태에서, R6과 R7은 독립적으로 이소부틸, 테트라히드로피라닐, CH(페닐)CH2OH, CH(테트라히드로피라닐)CH2OH, 시클로헥실, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH2, CH2CH2CH2(이미다졸릴) 또는
Figure 112013109708249-pat00034
일 수 있다.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, NR6R7은 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH(CH2-시클로프로필), NH(CH2-시클로부틸), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr 또는 NEt(iPr)이다.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, NR6R7은 NH(이소부틸), NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2OCH3), NH(CH2C(=O)N(CH3)2), NH(CH2CH(CH3)OH), NH(시클로헥실), NH(테트라히드로피라닐), NH(CH(페닐)CH2OH), NH(CH(테트라히드로피라닐)CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NH(CH2C(=O)NH2), NH(CH2CH2CH2(이미다졸릴)) 또는
Figure 112013109708249-pat00035
이다.
다른 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00036
다른 실시양태에서, NR6R7은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112013109708249-pat00037
.
화학식 2의 A기의 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 H이다. 특정 실시양태에서, A는
Figure 112013109708249-pat00038
으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, A는
Figure 112013109708249-pat00039
Figure 112013109708249-pat00040
으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2B로 표시된다:
[화학식 2B]
Figure 112013109708249-pat00041
상기 식에서, G, Rc, Rd, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이며, p는 1이어서, A가 하기 화학식 3으로 표시된다:
[화학식 3]
Figure 112013109708249-pat00042
상기 식에서, G, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, A는 하기 배위를 갖는다:
Figure 112013109708249-pat00043
.
화학식 3의 A기의 특정 실시양태에서, R8은 H이다.
화학식 3의 A기의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc와 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 3의 A기의 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, CH2-시클로프로필 또는 CH2-시클로부틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 3의 NR6R7은 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2-시클로프로필) 또는 NH(CH2-시클로부틸)이다.
화학식 3의 A기의 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 H이다. 특정 실시양태에서, A는 다음과 같다:
Figure 112013109708249-pat00044
화학식 3의 A기의 다른 실시양태에서, Ra 및 R8은 H이고, Rb와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 고리 원자 중 하나가 질소인 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, Rb와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, A는
Figure 112013109708249-pat00045
으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3B로 표시된다:
[화학식 3B]
Figure 112013109708249-pat00046
상기 식에서, G, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0이며, p는 1이어서, A가 하기 화학식 4로 표시된다:
[화학식 4]
Figure 112013109708249-pat00047
상기 식에서, G, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, A는 하기 배위를 갖는다:
Figure 112013109708249-pat00048
화학식 4의 A기의 특정 실시양태에서, R8은 H이다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 Me이다. 특정 실시양태에서, A는
Figure 112013109708249-pat00049
..
으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6 또는 R7은 메틸, iPr, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, CH2CH2CF3, CH2CH2(모르폴리닐), CH2(테트라히드로피라닐), CH2CH2(테트라히드로피라닐), CH2C(=O)NH(iPr), CH2C(O)N(Me)2 또는
Figure 112013109708249-pat00050
일 수 있다.
A의 추가의 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure 112013109708249-pat00051
Figure 112013109708249-pat00052
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 4B로 표시된다:
[화학식 4B]
Figure 112013109708249-pat00053
상기 식에서, G 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 4C로 표시된다:
[화학식 4C]
Figure 112013109708249-pat00054
상기 식에서, G 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 이러한 화합물은 개개의 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 기재하지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기재 및 명명은 개개의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물, 라세미체 등을 모두 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체를 포함한 모든 이러한 이성질체도 포함한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 한쌍의 광학 이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물성, 예를 들어 융점, 비등점, 스펙트럼 성질 및 반응성이 상이하다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체라고도 알려져 있음)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같이 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자들의 재조직화에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우에는 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배위를 표시하는 쐐기형 실선 또는 점선으로 명시된 경우에는 해당 입체이성질체가 그와 같이 명시되고 정의된다.
화학식 I의 화합물은 이러한 화합물의 용매화물, 제약상 허용가능한 전구약물 및 염 (제약상 허용가능한 염을 포함함)을 포함한다.
어구 "제약상 허용가능한"은 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 그것으로 치료받을 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능한 물질 또는 조성물을 나타낸다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우의 복합체를 지칭하는데 사용될 수도 있다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 명시된 화합물 또는 그러한 화합물의 염으로의 가용매분해로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실산기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상 3문자 부호로 표시되는 20종의 천연 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 펜실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신도 포함한다.
추가의 유형의 전구약물도 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술되어 있는 바와 같이 히드록시기를 포스페이트 에스테르기, 헤미숙시네이트기, 디메틸아미노아세테이트기 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 전환시켜서 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 예를 들어 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 포함된다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서, 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기한 바와 같은 아미노산 에스테르임)로서의 유도체화도 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜기의 수소 원자가 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시-카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 대체된 것을 포함하고, 여기서 각각의 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (상기 라디칼은 탄수화물의 헤미아세탈 형태에서 히드록실기가 제거되어 생성됨)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수도 있다. 이들 부분 모두가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 혼입할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 아민기 중의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카르보닐이 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY [이때, Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임], -C(OY0)Y1 [이때, Y0은 (C1-C4) 알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임] 또는 -C(Y2)Y3 [이때, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임]임)과 같은 기로 대체하여 형성될 수 있다.
전구약물 유도체의 추가 예에 관하여는 예를 들어
Figure 112013109708249-pat00055
을 참고하며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
별법으로 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 이들 둘다의 관능기를 보유할 수 있어서, 임의의 수의 무기 또는 유기 염기 또는 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 본 발명의 화합물을 광산 또는 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염이 포함되며, 이러한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 단일 화합물은 1개 초과의 산성 또는 염기성 부분을 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물의 모노-, 디- 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기라면, 원하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈라투론산, 알파 히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이라면, 원하는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 무기 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속으로 형성된 것을 포함한다. 적합한 유기 염기 염의 예는 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민 등의 염을 포함한다. 산성 부분의 다른 염은 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코스아민으로 형성된 염, 및 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산으로 형성된 염을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 염은 달리 언급하지 않는 한은 명시된 화합물의 상응하는 유리 산 또는 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적 또는 다른 면에서 바람직하지 못하지 않은 염을 포함하는 "제약상 허용가능한 염"이다.
또한, 화학식 I의 화합물이 반드시 제약상 허용가능한 염인 것은 아니고 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제, 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리에 유용할 수 있는, 이들 화합물의 다른 염도 포함한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가, 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에서 언급한 것들과 동일한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소, 및 이들의 용도가 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같이 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 (예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출력 면에서 유용하다. 추가로, 중수소 (즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있어서, 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F과 같은 양전자 사출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 하기하는 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차를 이용하고 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사물질
또한, 본 발명의 범위 내에는 본원에 기재한 화학식 I의 화합물의 생체내 대사 생성물도 포함된다. "대사물질"은 명시된 화합물 또는 그의 염의 신체 내 대사로 생성된 약리 활성 생성물이다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 생성된 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 대사물질을 포함한다.
대사물질은 예를 들어 본 발명의 화합물의 방사성표지된 (예를 들어 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이것을 검출가능한 투여량 (예를 들어 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간)을 제공하며, 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하여 확인된다. 이들 생성물은 표지되기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물질에 계속 존재하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물질은 이것이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한은 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 화학 분야에서 공지된 것, 특히 본원에 포함된 기재의 측면에서 공지된 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 시판업체로부터 구입할 수 있고, 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어 문헌 ([Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, Berlin] 및 부록 포함)에 일반적으로 기재된 방법으로 제조함).
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조될 수도 있고, 또는 2종 이상, 예를 들어 5종 내지 1,000종의 화합물, 또는 10종 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분할 및 혼합' 접근법으로 제조될 수도 있고, 또는 당업자에게 공지된 절차로 용액 상 또는 고체 상 화학을 이용하여 다수의 병렬적인 합성으로 제조할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 2종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시를 위해서, 반응식 1 내지 4 및 반응식 A 내지 J는 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법 및 또한 핵심 중간체를 보여준다. 개개의 반응 단계에 관한 보다 상세한 설명을 위해서는, 하기 실시예 단락을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기한 방법으로 제조된 많은 화합물들이 당업자에게 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용의 측면에서 추가로 변형될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013109708249-pat00056
반응식 1은 R1이 H이고, R2가 OH이며, R5가 H인 화학식 I의 화합물 10을 제조하는 방법을 보여준다. 피리미딘 2의 형성은 에탄올과 같은 적절한 용매 중 KOH와 같은 염기의 존재하에 케토 에스테르 1과 티오우레아의 반응으로 달성될 수 있다. 표준 환원 조건 (예를 들어 라니(Raney) Ni 및 NH4OH)하에서 화합물 2의 메르캅토기를 환원시켜 화합물 3을 생성한 후, 히드록시피리미딘 3을 표준 조건 (예를 들어 DIEA/DCE 중 POCl3)하에 염소화하여 화합물 4를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 4를 표준 조건 (예를 들어 CHCl3과 같은 적절한 용매 중 MCPBA)하에 산화시켜서 피리미딘-옥시드 5를 생성한다. 피리미딘-옥시드를 아세트산 무수물로 처리하여 재배열 생성물 6을 생성한다. 화합물 7은, 화합물 7을 제공하는 표준 SNAr 반응 조건하에서 화합물 6을 적절하게 치환된 피페리딘과 반응시켜 수득된다. 화합물 7을 가수분해하여 화합물 8을 생성하고, 이후에는 이것을 탈보호하여 중간체 9를 수득한다. 피페라지닐 시클로펜타[d]피리미딘 9를 HBTU와 같은 커플링 시약의 존재하에 적절한 아미노산으로 아실화한 후에 필요에 따라 탈보호하여 화학식 I의 화합물 10을 생성한다.
[반응식 2]
Figure 112013109708249-pat00057
반응식 2는 R1, R2 및 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 22, 25 및 27을 제조하는 방법을 보여준다. 상기 반응식 2에 따라서, (+)-풀레곤 11을 브롬으로 브롬화하여 디브로마이드 12를 생성한다. 디브로마이드 12를 나트륨 에톡시드와 같은 염기로 처리하여 풀레게네이트 13을 생성한다. 풀레게네이트 13을 오존분해하여 케토에스테르 14를 생성한다. 케토 에스테르 14를 에탄올 중에서 KOH와 같은 염기의 존재하에 티오우레아로 처리한 후에 메르캅토기를 표준 조건 (예를 들어 암모니아 중 라니 Ni 촉매)하에 환원시켜서 히드록시피리미딘 16을 생성한다. 히드록시피리미딘 16을 표준 조건 (예를 들어 POCl3)하에 염소화하여 4-클로로피리미딘 17을 생성한다. 4-클로로피리미딘 17을 MCPBA 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화시켜 N-옥시드 18을 수득한다. 아세트산 무수물을 사용하여 N-옥시드 18을 재배열하여, 중간체 19를 생성한다. 화합물 19를 반응식 1에 기재된 절차에 따라 원하는 피페라진과 반응시켜서 R5가 H인 화합물 20 및 R5가 Me인 화합물 23을 생성한다. 화합물 20 및 23을 키랄 정지 상을 이용한 HPLC로 키랄 분리한 후에 수산화리튬과 같은 염기로 처리하여 가수분해하여 각각 화합물 21 및 24를 생성한다. 탈보호 후, 화합물 21 및 24를 적절한 아미노산과 반응시켜서 각각 화합물 22 및 25를 생성한다.
별법으로, 화합물 24의 7-히드록시기를 NaH 또는 KOH와 같은 염기의 존재하에 알킬 할라이드와 같은 알킬화 시약으로 알킬화시켜서 R2가 Me인 화합물 26을 생성할 수 있다. 탈보호 후, 화합물 26을 적절한 아미노산과 반응시켜 화합물 27을 수득한다.
[반응식 3]
Figure 112013109708249-pat00058
반응식 3은 화합물 73 및 74를 제조하는 별법의 방법을 보여준다. 상기 반응식 3에 따라, 암모니아 합성단위체를 사용한 14의 아미노화로 63이 생성된다. 예를 들어 포름산암모늄을 포름아미드의 존재하에 50℃ 내지 250℃ 및/또는 고압에서 사용하여 피리미딘을 형성하면 바이시클릭 단위 64가 생성된다. 예를 들어 POCl3 또는 SOCl2를 사용한 64의 활성화로 활성화된 피리미딘 65가 생성된다. 0℃ 내지 150℃에서 이러한 이탈기를 적합한 보호/치환된 피페리딘으로 대체하면 피페리딘 66이 생성된다. -20℃ 내지 50℃에서 예를 들어 m-클로로퍼옥시벤조산 ("MCPBA" 또는 "m-CPBA") 또는 옥손(Oxone)®을 사용하여 산화시키면 N-옥시드 67이 생성된다. 아실화제 (예를 들어 아세트산 무수물)를 처치한 후에 가열 (40℃ 내지 200℃)하면 재배열되어 68이 생성된다. 0℃ 내지 50℃에서 예를 들어 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 가수분해하면 알콜 69가 생성된다. 예를 들어 스웨른(Swern) 조건, MnO4 또는 피리딘-SO3 복합체를 적절한 온도에서 사용하여 산화시키면 케톤 70이 생성된다. 예를 들어 촉매량의 키랄 촉매를 수소의 존재하에 사용하거나, CBS 촉매 또는 수소화붕소 환원제를 키랄 리간드의 존재하에 사용하여 비대칭 환원시키면 알콜 71 또는 72에서 (R) 또는 (S) 입체화학이 생성된다. 별법으로, 비-키랄 환원제 (예를 들어 H2, Pd/C)를 사용하여, 시클로펜탄 단위의 메틸기에 면 선택성(facial selectivity) 및 궁극적으로는 부분입체선택성이 제공되도록 할 수 있다. 환원이 더 낮은 부분입체선택성을 제공하는 경우, 부분입체이성질체는 (예를 들어) 크로마토그래피, 결정화 또는 유도체화로 분리될 수 있다. 최종적으로, 예를 들어 산을 사용하여 0℃ 내지 50℃에서 Boc기를 탈보호하고, 적절하게 관능화된 아미노산을 사용하여 아실화하고, 이 아미노산의 아민을 최종 관능화 (예를 들어, 임의의 보호기 제거, 알킬화, 환원적 아미노화 또는 아실화에 의한 새로운 치환기의 도입)하여 최종 화합물 73 및 74를 생성한다.
[반응식 4]
Figure 112013109708249-pat00059
표준 아실화 절차를 이용하여 화합물 1에 키랄 보조제 (예를 들어 에반스(Evans) 옥사졸리디논 등)를 도입하여 결합체 2를 생성할 수 있다. 예를 들어, 아민 염기의 존재하에 -20℃ 내지 100℃에서 상기 산을 활성화제 (예를 들어 COCl2)로 처리하거나, 혼합 무수물을 형성 (예를 들어 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드)한 후에 적절한 키랄 보조제 (X)를 처리하여 화합물 2를 생성한다. 입체화학 및 키랄 보조제의 선택이 새로 생성된 키랄 중심의 입체화학 및 부분입체선택성을 결정할 수 있다. 화합물 2를 저온 (예를 들어 -20℃ 내지 -100℃)에서 루이스산 (예를 들어 TiCl4)으로 처리하고 아민 염기 (예를 들어 후니그(Hunig's) 염기)로 처리한 후에 적절하게 치환된 임미늄 이온 전구체 3을 저온에서 사용하면 화합물 4가 생성된다. 온도, 루이스산 및 키랄 보조제는 모두가 첨가 부가물의 부분입체선택성에 영향을 줄 것이라고 예상할 수 있다. 마지막으로, 온화한 조건 (예를 들어 -10℃ 내지 30℃에서의 LiOH/H2O)하에서의 비누화로 원하는 산 5가 생성된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은
화학식
Figure 112013109708249-pat00060
(여기서, R1, R2, R5 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 화학식
Figure 112013109708249-pat00061
(여기서, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, G, m, n 및 p는 본원에서 정의한 바와 같음)의 아미노산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
반응식 1 내지 4 및 실시예에 예시한 바와 같이 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 아미노산은 시판되는 것이거나, 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 아미노산은 하기 화학식 1A의 β-페닐글리신 아미노산, 하기 화학식 2A의 γ-페닐글리신 아미노산, 하기 화학식 3A의 β-페닐알라닌 아미노산, 및 하기 화학식 4A의 γ-페닐알라닌 아미노산을 포함한다:
Figure 112013109708249-pat00062
.
화학식 1A 내지 4A의 아미노산을 제조하는 방법을 하기 반응식 A 내지 J에 나타낸다:
[반응식 A]
Figure 112013109708249-pat00063
반응식 A는 R8이 H이고, R6 및 R9가 본원에서 정의한 바와 같고, t가 0 내지 4이며, R7이 H 또는 아민 보호기인 화학식 1A의 임의로 치환된 β-페닐글리신 아미노산 25 및 26을 제조하는 방법을 예시한다. 상기 반응식 A에 따라, 촉매량의 산, 예컨대 진한 H2SO4 또는 커플링제, 예컨대 DCC/DMAP의 존재하에 적절한 알콜 (예를 들어 MeOH)로 처리하는 것과 같은 표준 조건을 이용하거나, 또는 별법으로 NEt3/DMAP와 같은 염기의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 100℃)에서 적절한 친전자체 (예를 들어 MeI, EtBr, BnBr)로 처리하여 산 20을 R'가 알킬인 에스테르 21로 전환시킨다. 에스테르의 적절한 선택은 합성 종료시에 산을 재형성하는데 필요한 조건에 따라 결정되며, 적절한 많은 예 및 조건은 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 5]에 기재되어 있다. 히드록시메틸기를 도입하여 화합물 22를 생성하는 것은, NaOEt와 같은 염기의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 실온)에서 적절한 알데히드 (예를 들어 포름알데히드)로 처리하여 수행될 수 있다. 화합물 22의 알콜기를 활성화하여 이탈기 (예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 할라이드)를 형성하는 것은, 과량의 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA 또는 DBU의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 실온)에서 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 올레핀 24는 이러한 절차로 직접 단리될 수 있고, 다른 경우에서는 화합물 24를 생성하기 위한 상기 제거를 완결하기 위해서 가온 (30℃ 내지 100℃) 또는 추가의 염기 (예를 들어 할라이드의 경우에는 DBU)가 필요할 수 있다. 활성화된 올레핀 24는 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 환류)에서 THF와 같은 적합한 용매 중 원하는 1차 아민 (예를 들어 에틸아민)으로 처리하여 아미노 에스테르 중간체를 생성할 수 있다. 화합물 24가 전자 풍부 방향족 고리 또는 전자 빈약/벌키한(poor/bulky) 1차 아민을 갖는 경우, 가열 (예를 들어 밀폐된 튜브 중에서 30℃ 내지 240℃) 또는 극초단파 화학이 필요할 수 있다. Pg가 보호기인 화합물 23을 생성하는 아민기의 보호 (예를 들어 Boc기로서의 보호)는, 표준 조건하에 Boc2O를 사용하여 달성될 수 있다. 별법의 보호기가 사용될 수 있고, 적절한 많은 예가 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7]에 기재되어 있다. 보호된 아미노산 25를 형성하는 에스테르 23의 비누화는, 에스테르에 적절한 조건 (예를 들어, 메틸 에스테르의 경우에는 수성 LiOH, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화, t-부틸 에스테르의 경우에는 산)을 이용하여 수행될 수 있다.
별법으로, 활성화된 올레핀 24를 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 환류)에서 THF와 같은 적합한 용매 중 2차 아민 (예를 들어 디에틸아민)으로 처리하여 아미노에스테르 중간체 (나타내지 않음)를 생성할 수 있다. 화합물 24가 전자 풍부 방향족 고리 또는 전자 빈약/벌키한 2차 아민을 갖는 경우, 가열 (예를 들어 밀폐된 튜브 중에서 30℃ 내지 240℃) 또는 극초단파 화학이 필요할 수 있다. 아미노산 26을 형성하는 에스테르의 비누화는, 에스테르에 적절한 조건 (예를 들어, 메틸 에스테르의 경우에는 수성 LiOH, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화, t-부틸 에스테르의 경우에는 산 등)을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 A에 대한 별법의 방법에서, 화합물 23 및 25에서의 Pg는 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 A1]
Figure 112013109708249-pat00064
반응식 A1은 반응식 1에 대한 별법의 방법을 보여주며, 여기서는 활성화된 올레핀 24를 반응시켜 아미노산 26A를 형성한다.
[반응식 B]
Figure 112013109708249-pat00065
반응식 B는 R8이 H이고, R6 및 R9가 본원에서 정의한 바와 같고, t가 0 내지 4이며, R7이 본원에서 정의한 바와 같거나 아민 보호기인 화학식 1A의 임의로 치환된 β-페닐글리신 아미노산 30 및 31을 제조하는 방법을 보여준다. MCPBA와 같은 표준 산화제를 사용하여 적절한 온도 (실온 내지 환류)에서 t가 0 내지 4이고, R'가 알킬인 불포화 에스테르 24 (반응식 A에 따라 제조함)를 산화시켜 에폭시드 중간체 28을 생성한다. 중간체 28을 전형적으로는 고온 (예를 들어 50℃ 내지 300℃) 및 고압 (예를 들어 밀폐된 튜브 또는 용기 중)에서 적절한 아민으로 처리하여 아미노 알콜 29 또는 30을 생성할 수 있다. 2차 아민이 사용되는 경우 (예를 들어, 화합물 30의 제조시), 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 5]에 기재된 조건을 이용한 에스테르의 탈보호 (예를 들어 메틸 에스테르의 경우에는 LiOH 사용, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화 이용 등)가 이용될 수 있다. 1차 아민이 사용되는 경우 (예를 들어, 화합물 29의 제조시), 아민의 보호 (예를 들어 Boc 무수물을 이용하여 Boc기로서의 보호) 후에 에스테르를 탈보호 (상기한 조건을 이용함)하여 히드록실화된 아미노산 31을 제공한다.
[반응식 C]
Figure 112013109708249-pat00066
반응식 C는 R8이 메틸이고, R6이 H이고, R7이 아민 보호기이고, t가 0 내지 4이며, R9가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 1A의 임의로 치환된 β-페닐글리신 아미노산 36을 제조하는 방법을 보여준다. R"'가 알킬인 에스테르 32를 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 염기 (예를 들어 NaOtBu)로 처리하여 음이온을 형성한 후에 적절한 온도 (예를 들어 -78℃ 내지 실온)에서 친전자체 (예를 들어 tert-부틸 2-브로모아세테이트)를 첨가하여 동족체화된 에스테르 33을 생성할 수 있다. 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 TFA 또는 HCl과 같은 적절한 산을 사용하여 화합물 33의 t-부틸 에스테르를 비누화하여 화합물 34를 생성한다. 예를 들어 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 NEt3과 같은 온화한 염기의 존재하에 DPPA를 사용하여 화합물 34를 커티우스(Curtius) 재배열한 후에 상기 반응성 중간체를 임의로 루이스산 (예를 들어 SnCl2)의 존재하에 보다 높은 온도 (예를 들어 40℃ 내지 200℃)에서 알콜 (예를 들어 t-BuOH)로 처리하여, Pg가 아민 보호기인 화합물 35를 생성한다. 화합물 35를 제조하는데 사용된 알콜의 선택이 아민 보호기를 결정한다 (예를 들어 t-BuOH는 Boc-아민을 제공함). 표준 조건을 이용하여 화합물 35의 에스테르기를 탈보호 (예를 들어 보호기가 메틸 에스테르인 경우에는 LiOH 사용, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화 이용 등)하여 산 화합물 36을 생성한다.
반응식 C에 대한 한 별법의 방법에서, R8은 메틸, H 또는 F일 수 있다.
반응식 C에 대한 또다른 별법의 방법에서, 화합물 35 및 36에서의 Pg는 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 D]
Figure 112013109708249-pat00067
반응식 D는 Rc, Rd 및 R9가 본원에서 정의한 바와 같고, t가 0 내지 4이고, R6이 H이며, R7이 Boc과 같은 아민 보호기인 화학식 2A의 임의로 치환된 γ-페닐글리신 아미노산 40을 제조하는 방법을 보여준다. 출발 불포화 에스테르 24는 반응식 A에 따라 제조하며, 이것을 DBU와 같은 염기의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 실온)에서 치환된 니트로메탄 유도체 (예를 들어 니트로에탄)로 처리하여 동족체화된 부가물 37을 생성할 수 있다. 화합물 37의 니트로기는 표준 조건 (예를 들어 수소화, Zn/산 등)을 이용하여 적절한 온도 (예를 들어 실온 내지 환류)에서 환원시킬 수 있고, 생성된 중간체는 고리화하여 락탐 중간체 38를 생성할 수 있다. 예를 들어 Boc기를 사용한 아민의 보호는 표준 조건하에서 Boc2O를 사용하여 수행될 수 있다. 별법의 보호기가 사용될 수 있고, 적절한 많은 예는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7]에 기재되어 있다. 화합물 39를 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 100℃)에서 LiOH 또는 KOH와 같은 수성 염기로 처리하면 락탐의 고리 개환이 일어나서 적절하게 치환된 보호된 아미노산 화합물 40이 제공된다.
반응식 D에 대한 한 별법의 방법에서, 화합물 39 및 40에서의 Boc은 R7로 대체될 수 있다.
[반응식 D1]
Figure 112013109708249-pat00068
반응식 D1은 Rc, Rd 및 R9가 본원에서 정의한 바와 같고, t가 0 내지 4이고, R6이 H이며, R7이 Boc과 같은 아민 보호기인 감마 아미노산 40d 및 40e의 단일 거울상이성질체를 형성하는 대표적인 방법을 보여준다. 한 가능한 방법에서, 상기 라세미 아미노산으로 키랄 정지 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 분리를 실시한다. 별법으로, 통상적인 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있는 부분입체이성질체 혼합물이 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 40을 활성화 (예를 들어 COCl2, 염기)하고 염기성 아민 (예를 들어 후니그 염기)의 존재하에 -20℃ 내지 50℃에서 키랄 보조제 (예를 들어 에반스 옥사졸리디논)를 도입하면 화합물 40b와 40c의 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 이러한 혼합물은 표준 조건 (예를 들어 컬럼 크로마토그래피, HPLC, SFC 등)을 이용하여 분리하여 개개의 부분입체이성질체를 수득할 수 있다. 이것들을 키랄 보조제의 절단을 이용하여 원하는 산으로 전환 (에반스 보조제의 경우에는 (예를 들어) -15℃ 내지 실온에서 LiOH/HOOH를 사용함)시켜서, 화합물 40d 및 40e를 생성할 수 있다. 온도는 새로 분리된 키랄 중심의 라세미화를 방지할 만큼 낮은 온도로 유지될 필요가 있을 수 있다.
[반응식 E]
Figure 112013109708249-pat00069
반응식 E는 R8이 메틸이고, R6이 H이고, R7이 아민 보호기이고, t가 0 내지 4이며, R9가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 2A의 임의로 치환된 γ-페닐글리신 아미노산 44를 제조하는 방법을 보여준다. R"'가 알킬이고, t가 0 내지 4인 에스테르 32를 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 KOtBu와 같은 적합한 염기로 처리하여 음이온을 형성한 후에 아크릴레이트 단위 (예를 들어 t-부틸아크릴레이트)를 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 첨가하여 동족체화된 에스테르 41을 생성할 수 있다. 화합물 41의 t-부틸 에스테르를 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 TFA 또는 HCl과 같은 적합한 산으로 처리하여 비누화하여 화합물 42를 생성한다. 예를 들어 NEt3과 같은 온화한 염기의 존재하에 DPPA를 사용하여 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 화합물 42를 커티우스 재배열한 후에, 상기 반응성 중간체를 임의로는 루이스산 (예를 들어 SnCl2)의 존재하에 승온 (예를 들어 40℃ 내지 200℃)에서 적절한 알콜 (예를 들어 tBuOH)로 처리하여 화합물 43을 생성한다. 알콜의 선택이 화합물 43의 아민 보호기를 결정한다 (예를 들어, tBuOH는 Boc-아민을 생성함). 표준 조건하에서 화합물 43의 에스테르의 탈보호 (예를 들어 메틸 에스테르의 경우에는 LiOH 사용, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화 이용 등)로 산 44가 생성된다.
반응식 E에 대한 한 별법의 방법에서, 화합물 43 및 44에서의 Pg는 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 F]
Figure 112013109708249-pat00070
반응식 F는 R6이 H이고, R7이 아민 보호기이고, t가 0 내지 4이며, R9가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 3A의 임의로 치환된 β-페닐알라닌 아미노산 48, 49 및 50을 제조하는 방법을 보여준다. 적절하게 치환된 알데히드 45를 피페리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 실온 내지 환류)에서 화학식 CN-CH2CO2R"' (여기서, R"'는 알킬임) (예를 들어 에틸 2-시아노아세테이트)의 시아노아세테이트로 처리하여 불포화 에스테르 46을 생성할 수 있다. 화합물 46의 올레핀기 및 니트릴기의 환원으로 화합물 47을 생성하는 것은 수많은 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 올레핀은 NaBH4와 같이 1,4-환원을 일으키는 것으로 공지된 임의의 작용제로 환원시킬 수 있다. 니트릴은 BF3·OEt2 또는 TFA와 같은 루이스산의 존재하에 LiAlH4 또는 NaBH4와 같은 작용제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 문헌 ['Reductions in Organic Chemistry' by Hudlicky, ACS monograph, 2nd edition, Chapter 18]에 기재된 것과 같은 수많은 다른 환원제를 사용할 수 있다. 원한다면, 1차 아민 47을 이 단계에서 표준 조건 (예를 들어, 적절한 알데히드, 루이스산 및 환원제를 사용한 환원적 아미노화)을 이용하여 모노알킬화 또는 비스알킬화하여, 화합물 48 및 49로의 경로에 중간체 (나타내지 않음)를 제공할 수 있다. 1차 및 2차 아민을 제조하기 위해서, 임의의 수의 보호기를 사용하여 보호를 달성할 수 있으며 (예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7]), 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 Boc 무수물을 사용하여 Boc기를 형성할 수 있다. 에스테르기를 절단하여 아미노산 48, 49 또는 50을 형성하는 것은 LiOH 또는 KOH와 같은 수성 염기 또는 상기 언급한 'Protective Groups' 문헌에 기재된 임의의 대체 시약을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어 벤질 에스테르의 경우에는 수소화 이용).
반응식 F에 대한 한 별법의 방법에서, 화합물 49 또는 50에서의 Pg는 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 G]
Figure 112013109708249-pat00071
반응식 G는 R6이 H이고, R7이 아민 보호기이고, t가 0 내지 4이며, R9가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 4A의 임의로 치환된 α-페닐알라닌 아미노산 54를 제조하는 방법을 보여준다. 적절하게 치환된 산 51은 예를 들어 LiAlH4를 사용하여 실온 내지 환류 범위의 온도에서 벤질 알콜 52로 환원될 수 있다. 화합물 52의 알콜기는 예를 들어 PBr3, MsCl/NEt3 등을 사용하여 이탈기 (예를 들어 할라이드, 메실레이트 등)로서 활성화될 수 있다. LDA, nBuLi와 같은 강염기의 존재하에 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트와 같은 보호된 글리신 유도체를 사용하여 이러한 이탈기를 대체하면 R1이 알킬이고, Pg가 보호기인 아미노 에스테르 중간체 53이 생성된다. 적절한 보호기는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다. 아민 보호기는 이 단계에서 변화될 수 있으며, 예를 들어 Boc기를 도입할 수 있다. 적절한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 환류)에서 에스테르 53의 후속 탈보호 (예를 들어, 3 N HCl, LiOH를 사용하거나, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화 이용 등)로 원하는 N-보호된 아미노산 54가 생성된다.
반응식 G에 대한 한 별법의 방법에서, 화합물 54에서의 Pg는 화합물 53의 탈보호 후에 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 H]
Figure 112013109708249-pat00072
반응식 H는 R6과 R8이 이들이 부착된 원자와 함께 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R7이 아민 보호기이고, t가 0 내지 4이며, R9가 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 2A의 임의로 치환된 γ-페닐글리신 아미노산 56을 제조하는 방법을 보여준다. 상기 반응식 H에 따라, 불포화 에스테르 24를 무수 조건 (예를 들어 분자 체의 첨가)하에 적절한 온도 (예를 들어 실온 내지 환류)에서 적합하게 보호된 글리신 유도체 (예를 들어 벤질글리신) 및 포름알데히드로 처리하여 화합물 55를 생성할 수 있다. 표준 조건 (예를 들어 수소화, 1-클로로에틸포르메이트 등)을 이용하여 벤질기를 절단한 후에 Boc기와 같은 아민 보호기를 첨가하고 표준 조건하에서 에스테르를 절단 (예를 들어 메틸 에스테르의 경우에는 LiOH 사용, t-부틸 에스테르의 경우에는 산 사용 등, 0℃ 내지 환류)하여 N-보호된 아미노산 56이 생성된다.
반응식 H에 대한 한 별법의 방법에서, 화합물 56에서의 Pg는 R7로 치환될 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112013109708249-pat00073
반응식 I는 R6 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R7 및 R9가 본원에서 정의한 바와 같으며, t가 0 내지 4인 화학식 3A의 임의로 치환된 β-페닐알라닌 아미노산 61 및 62를 제조하는 방법을 보여준다. 산 57은, 촉매적 산 (예를 들어 진한 H2SO4 또는 TMSCl) 또는 커플링제 (예를 들어 DCC/DMAP)의 존재하에 적절한 알콜 (예를 들어 MeOH)로 처리하는 것과 같은 표준 조건을 이용하거나, 또는 별법으로 NEt3/DMAP와 같은 적합한 염기의 존재하에 적절한 온도 (예를 들어 -20℃ 내지 100℃)에서 적절한 친전자체 (예를 들어 MeI, EtBr, BnBr)로 처리하여 에스테르 58로 전환된다. 에스테르의 적절한 선택은 합성 종료시에 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 5]에 기재된 바와 같이 산을 재형성하는데 필요한 조건에 따라 결정된다. 화합물 58을 고리화하여 화합물 59를 생성하는 것은, 예를 들어 N-(메톡시메틸)(페닐)-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민을 TFA의 존재하에 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 특정 세트의 시약이 벤질아민을 생성하며, 이것은 -20℃ 내지 50℃에서의 수소화와 같은 표준 조건 또는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7]에 기재된 바와 같은 임의의 다른 표준 조건하에서 절단되어 화합물 60을 생성할 수 있다. 화합물 60의 유리 아민을 상기 언급한 문헌에 기재된 시약, 예를 들어 Boc-무수물을 사용하여 별법의 보호기 (예를 들어 Boc)로 보호한 후에 에스테르에 적절한 표준 조건을 이용하여 에스테르를 절단 (예를 들어, 메틸 에스테르의 경우에는 수성 LiOH, 벤질 에스테르의 경우에는 수소화, t-부틸 에스테르의 경우에는 산)하면 산 화합물 61이 생성된다. 별법으로, 상기 유리 아민을 추가로 관능화 (예를 들어 알킬화, 환원적 아미노화 또는 아실화 조건)한 후에 에스테르 절단을 행하여 3차 아미노산 화합물 62를 생성할 수 있다.
[반응식 J]
Figure 112013109708249-pat00074
b-아미노산의 임의의 거울상이성질체는 반응식 J에 나타낸 바와 같은 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 아미노산의 b-위치에 원하는 화학을 생성하기에 적절한 입체화학을 갖는 적절한 키랄 보조제 (R*) (예를 들어, 에반스 보조제 또는 술탐(Sultam))와 커플링된 2-페닐아세테이트를 이민 또는 이미늄 이온 합성단위체 (예를 들어, 루이스산 (예를 들어 TiCl4) 및 적절하게 치환된 알콕시메탄아민 또는 N-(알콕시메틸)아미드/카르바메이트의 존재하에 -100℃ 내지 50℃에서 계내 제조됨)로 처리할 수 있다. 최상의 수준의 입체화학 유도를 위해서는 비대칭 첨가시에 루이스산 (예를 들어 TiCl4), 아민 염기 (예를 들어 후니그 염기) 및 보다 낮은 온도 (예를 들어 -100℃ 내지 0℃)가 필요할 수 있다. de가 요구되는 것보다 더 낮은 경우, 별개의 부분입체이성질체들은 이 단계에서 (예를 들어) 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있다. 선택된 보조제를 절단하는 것으로 공지된 방법 (예를 들어, 에반스 보조제의 경우에는 -50℃ 내지 50℃에서 LiOH/H2O2 사용)을 이용하여 상기 키랄 보조제를 절단한 후에는 b-위치에 원하는 입체화학을 갖는 원하는 N-보호된 b-아미노산이 생성된다. 추가로, R6이 또한 보호기 (예를 들어 2,4-디메톡시벤질)인 경우, 이것은 Boc기의 존재하에 제거되어 (예를 들어 수소화 또는 DDQ 등) Boc-아미노산을 생성할 수 있으며, 이것은 Boc기의 제거시에 1차 아민을 생성하게 되고, 이것은 알킬화, 아실화 또는 환원적 아미노화 (피리미딘-피페라진 단위와의 커플링 이전 또는 이후)로 추가로 관능화될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조할 때, 중간체에서 멀리 있는 관능기 (예를 들어 1차 또는 2차 아민 등)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 있는 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 관한 일반적인 설명에 관해서는, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 임의의 합성 방법에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계 통상의 기술에 의해 원하는 정도의 균질성을 갖도록 분리하고/하거나 정제된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석용; 모사 이동층(Simulated Moving Bed, SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 또한 소규모 박층 및 플래시(flash) 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다.
또다른 부류의 분리 방법은 반응 혼합물을, 분리가능한 원하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등과 결합하거나 다른 방식으로 그렇게 되도록 선택한 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예를 들어 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 별법으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등의 경우에는 시약이 염기일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 사용되는 물질의 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화에서는 비등점 및 분자량, 크로마토그래피에서는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출에서는 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등이다. 당업자는 원하는 분리 달성에 가장 적절하다고 여겨지는 기술을 이용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이러한 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher's) 산 염화물)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하며, 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어 가수분해)하여 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할하여 수득될 수 있다 ([Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994], [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수하거나 풍부한(enriched) 입체이성질체의 직접 분리를 포함하는 임의의 적합한 방법으로 분리되고 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1)에서, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염이 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
별법으로, 방법 (2)에서, 분할될 물질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍이 형성되도록 한다 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1994, p. 322]. 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후에 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써, 부분입체이성질체 화합물을 형성할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재하에 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-)멘틸 클로로포르메이트를 제조 [Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165]하고, 2종의 회전장애이성질체형 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 정상 상 및 역상 크로마토그래피 및 이후 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 행하여 분리되고 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에서, 2종의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물은 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피로 분리될 수 있다 (["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York], [Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예를 들어 광학 회전 및 원평광 이색성으로 구별할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 조정 또는 조절로 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태는 염증, 과증식 심혈관, 신경변성, 부인과 및 피부과 질환 및 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하기 카테고리의 암을 비롯한 과증식 장애를 치료하기 위한 것이다: (1) 심장: 육종 (맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포(small cell), 미분화 대세포(large cell), 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 비-소세포 폐, 소세포 폐; (3) 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종(vipoma)), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); (4) 요생식로: 신장 (선암종, 빌름스 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 태생기 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (5) 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(osteochronfroma) (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수아세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 신경교아종, 희돌기교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양(pre-tumor) 경부 이형성), 난소 (난소 암종 [장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음문 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (명세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종), 난관 (암종); (9) 혈액계: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; (10) 피부: 진행성 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; (11) 부신: 신경아세포종; (12) 유방: 전이성 유방; 유방 선암종; (13) 결장; (14) 구강; (15) 모발 세포 백혈병; (16) 두부 및 경부; 및 (17) 기타, 예를 들어 무반응성 전이성 질환; 카포시 육종; 바나얀-조나나 증후군; 및 다른 종류의 과증식 장애 중 코우덴병 또는 레미트-두클로스병.
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 혈관섬유종, 안구 질환 (예를 들어 망막 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 노화-관련 황반 변성, 황반 변성 등), 다발성 경화증, 비만, 알쯔하이머병, 재발협착증, 자가면역 질환, 알러지, 천식, 자궁내막증, 아테롬성 동맥경화증, 정맥 이식 협착증, 문합주위 보철 이식(peri-anastomatic prothetic graft) 협착증, 전립선 비대증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 조직 복구로 인한 신경 손상의 억제, 반흔 조직 형성 (또한, 창상 치유를 도울 수도 있음), 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 감염, 특히 박테리아, 바이러스, 레트로바이러스 또는 기생충 감염 (세포자멸을 증가시켜 작용함), 폐 질환, 신생물, 파킨슨병, 이식 거부 (면역억제제로서 작용함), 패혈성 쇼크 등과 같은 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
어구 "유효량"은 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여된 경우에 (i) 1종 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제에 의해 매개되는 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재한 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 방지하거나 지연시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 유효량의 약물에 의해 암 세포 수의 감소, 종양 크기의 감소, 말초 장기로의 암 세포 침윤 억제 (즉, 어느 정도 저속화하거나 바람직하게는 정지시킴), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 저속화하거나 바람직하게는 정지시킴), 종양 성장의 어느 정도 억제, 및/또는 암과 관련이 있는 하나 이상의 증상의 어느 정도 경감이 가능하다. 약물이 어느 정도 기존의 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 암 세포를 사멸시키기 위해서, 이것은 세포증식 억제성이고/이거나 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정함으로써 효능을 결정할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 요구되는 포유동물의 정체성 (예컨대 체중)과 같은 인자에 따라 달라지겠지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
"치료하는"은 1종 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 인간과 같은 포유동물에서의 질환 상태가 적어도 향상되는 것을 의미하는 것이다. 용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방 또는 방지의 수단 둘다를 지칭하는 것으로, 이의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애를 방지하거나 저속화하는 것 (줄이는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 검출가능하건 검출가능하지 않건 간에 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않는 상태), 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 향상 또는 완화, 및 차도 (부분적 또는 전체적)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존에 비해 생존이 연장된 것을 의미할 수도 있다. 치료가 필요한 경우는 해당 상태 또는 장애를 이미 갖고 있는 경우 뿐만이 아니라 그러한 질환 상태를 가질 소인이 있다고 밝혀졌으나 아직은 그러한 질환 상태가 있다고 진단되지 않은 경우까지도 포함하며, 질환 상태를 조정 및/또는 억제한다. 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 2가지 방지, 즉 예방적 및 완화적 치료를 모두 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본원에 기재한 질환이 있거나 그러한 질환이 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하고, 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 예를 들어 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 방지하기 위한 요법용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하기하는 바와 같은 1종 이상의 추가의 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 제2 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기초로 하여 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 제2 약물의 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 임상적 상태, 조합 및 기타 인자에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상체가 인간인 경우, 제2 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
제약 조합 제제 또는 투약법의 제2 화합물은 본 발명의 화합물과 상보적인 활성을 가져서, 이것들이 서로 해로운 영향을 주지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 약물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 및 본원에 기재한 바와 같은 제2 약물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 추가의 제약 활성 약물(들)은 단일 제약 조성물 중에서 함께 투여될 수도 있고 따로 투여될 수도 있으며, 따로 투여되는 경우에는 이것이 동시에 일어날 수도 있고 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수도 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 가까울 수도 있고 시간상 멀수도 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 약물(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 원하는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용 효과" (즉, 함께 사용되는 활성 성분들이 이들 화합물을 별개로 사용할 때 달성되는 효과의 합보다 더 우수한 경우에 달성되는 효과)를 제공할 수 있고 "상승작용 효과를 갖는다"는 것이 입증될 수 있다. 상승작용적 효과는 (1) 활성 성분들이 동시 제제화되어 투여되거나, 또는 조합된 단위 투여량 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 활성 성분들이 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 활성 성분들이 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때의 상승작용적 효과는 화합물들이 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우, 예를 들어 별개의 시린지에서 상이한 주사로 투여되거나 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분들이 함께 투여된다.
"화학요법제"는 작용 메카니즘과는 무관하게 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제는 "표적화 요법" 및 통상적인 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크(Genentech)/OSI 파마슈티칼스(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE)®, 밀레니엄 파마슈티칼스(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙 (티케릅(TYKERB)®, GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 이리노테칸 (캄프토사르(CAMPTOSAR)®, 화이자) 및 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU 5271, 수겐 (Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스프아미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌스 (특히, 불락타신 및 불락타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 알도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스프아미드, 에스트라무스틴, 이포스프아미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스프아미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마lI 및 칼리케아미신 오메가I1 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]; 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 또한 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신 작용제(anti-adrenal), 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스프아미드 글리코시드; 아미놀레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티니움 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베르라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스프아미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀, 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)™ (크레모포르(Cremophor)-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움베르크) 및 탁소테레(TAXOTERE)® (독세탁셀; 론-포울렌크 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로르암부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스프아미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (크셀로다(XELODA)®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기한 임의의 것의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"의 정의에는 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬 작용제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정자 (SERM), 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®; 타목시펜 시트레이트를 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트), (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는, 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄, 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라(FEMARA)® (레트로졸, 노파르티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸, 아스트라제네카), (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린, 및 또한 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체), (iv) 단백질 키나제 억제제, (v) 지질 키나제 억제제, (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련이 있는 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras, (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제, (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH, (ix) 항-혈관형성 작용제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크), 및 (x) 상기한 임의의 것의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학요법제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰(Campath)), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크/바이오젠 인데크(Biogen Idec)), 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)®, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®, 와이어쓰)도 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 조합된 화학요법제로서 치료 잠재력을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 다음을 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라크세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙.
투여 경로
본 발명의 화합물은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함함), 경피, 직장, 비측(鼻側), 국소 (협측 및 설하를 포함함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우, 이것은 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우, 이것은 제약상 허용가능한 비경구 비히클과 함께 단위 투여량의 주사가능한 형태로 제제화될 수 있고, 상세한 내용은 하기한다.
제약 제제
본 발명의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료 (예방적 치료를 포함함)용으로 사용하기 위해서, 이것은 일반적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의료 관행에 따른 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 기간, 비히클 및 투여 경로로 제제화되고 투약되며 투여된다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료받을 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료 전문인에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 치료 유효량은 이러한 고려사항에 따라 달라질 것이고, 해당 장애를 예방하거나 경감시키거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 제약 투여량 형태로 제제화되어, 약물의 쉽게 제어가능한 투여량을 제공하고, 처방된 투약법에 환자가 순응할 수 있게 한다.
본원에서 사용되는 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다. 특히, 생체내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이러한 멸균화는 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과로 쉽게 수행된다. 통상적으로, 화합물은 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로 저장될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 경로 및 투여 유형에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물은 동결건조된 제제, 밀링(milling)된 산제 또는 수용액제의 형태로 제약상 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합될 수 있다 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용가능한 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와의 혼합으로 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중 제제가 적합한 실시양태이다. 제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크(bulk) 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지의 복합체화제와의 복합체)는 1종 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다.
사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 사용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 당업자가 포유동물에게 투여하기에 안전하다고 인식하는 용매 (GRAS)를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비-독성 수성 용매 및 물 중에 가용성이거나 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 반대이온; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 상기 제제는 또한 1종 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제(perfuming agent), 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공할 수도 있고, 또는 제약 제품 (즉, 약제)의 제조를 도울 수도 있는 다른 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합으로 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 콜로이드상 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포좀"은 약물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 및 임의로는 추가의 치료제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 여러가지 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 일반적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형성으로 배열된다.
본 발명의 화합물의 지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비-독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수도 있고, 또는 동결건조된 산제로 제조될 수도 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거(Ringer's) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균 지방유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 온화한 정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 유사하게 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 수용자의 혈액과 제제가 등장성이 되도록 하는 용질, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 오일성 현탁액제, 에멀젼제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁액제), 흡입(inhalation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분 산제 또는 액체 에어로졸제), 취입(insufflation) 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분 산제)일 수 있다.
정제 제제에 적합한 제약상 허용가능한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또는 코팅시켜서 위장관 내에서 상기 제제가 붕해되고 이후에 활성 성분이 흡수되는 것을 변형시키거나 또는 상기 제제의 안정성 및/또는 외관이 개선되도록 할 수도 있으며, 어떤 경우이든지 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 이용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제의 형태일 수도 있고, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제의 형태일 수도 있다.
수성 현탁액제는 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 스테아르산폴리옥시에틸렌), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
오일성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시켜서 제제화할 수 있다. 오일성 현탁액제는 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 상기 조성물을 보존할 수 있다.
일반적으로, 물을 첨가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것들로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼제의 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 고무, 예컨대 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있고, 또한 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.
좌제 제제는 활성 성분을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에서 적절한 것으로 공지된 이러한 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포체 또는 분무 제제로 제공될 수 있다.
크림제, 연고제, 겔제 및 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁액제와 같은 국소 제제는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 절차를 이용하여 활성 성분을 통상적인 국소 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 제제화하여 수득될 수 있다.
경피 투여용 조성물은 당업자에게 공지된 경피 피부 패치의 형태일 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 미크론 내지 500 미크론의 범위 내의 입자 (0.5 미크론, 1 미크론, 30 미크론, 35 미크론 등과 같은 미크론 단위 증가분의 0.1 미크론 내지 500 미크론 범위 내의 입자 크기를 포함함)를 가지며, 비측 통로를 통한 신속한 흡입으로 투여되거나, 또는 입을 통해 폐포낭에 이르도록 하는 흡입으로 투여된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 산제 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기하는 바와 같이 장애를 치료 또는 예방하기 위해서 기존에 사용되던 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
투여용 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 여러가지 방법으로 패키지될 수 있다. 예를 들어, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사세, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 조작이 불가능한 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다. 상기 제제는 또한 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 패키지될 수도 있고, 사용하기 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 투여량 또는 단위 1일 분할 투여량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 추가로 제공한다. 수의학 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 다른 측면에서 불활성이거나 수의학 업계에서 허용가능하고, 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.
단일 투여량 형태를 제공하도록 1종 이상의 부형제와 조합되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료할 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 비율, 화합물의 성질, 및 처방한 의사의 재량에 따라 달라질 것이 당연하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 적합한 양이 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 체중 1 kg 당 약 60 mg의 양으로 실시된다. 또다른 실시양태에서, 투여는 1일 당 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 체중 1 kg 당 약 40 mg의 양으로 실시된다. 몇몇 예에서, 상기 언급한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수도 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 투여량이 어떠한 해로운 부작용도 초래하지 않으면서 사용될 수 있지만, 이러한 보다 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하도록 여러회의 적은 투여량으로 나뉘어야 한다. 투여 경로 및 투약법에 관한 추가의 정보에 대하여는, 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
제조 용품
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기한 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 용품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있고, 멸균된 입구를 가질 수 있다 (예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음).
키트는 용기에 존재하거나 또는 용기에 부착된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 시판 패키지에 일반적으로 포함되는 지침서를 지칭하는데 사용되며, 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 예를 들어 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 또한 상기 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 정제 또는 캡슐제와 같은 본 발명의 화합물의 고체 경구 형태를 전달하는데 적합하다. 이러한 키트는 수많은 단위 투여량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투여량이 그의 의도된 사용 순서에 따라 배치된 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키지 산업에 공지되어 있으며, 제약 단위 투여량 형태를 패키지하는데 널리 사용된다. 원한다면, 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표시 형태이거나 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴로 날짜를 표시하는 달력 삽입물이 있는 기억 보조물이 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에 따라서, 키트는 (a) 본 발명의 화합물이 함유된 제1 용기, 및 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 제2 제약 제제는 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 유용한 제2 화합물을 포함한다. 별법으로 또는 추가로, 키트는 제약상 허용가능한 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 인산염 완충 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 비롯하여, 상업적으로 사용자 입장에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물 및 제2 제약 제제가 존재하는 경우에는 이러한 제2 제약 제제를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 상기 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 본 발명의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 특정 다른 실시양태에서, 키트는 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷과 같이 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있지만, 상기 별개의 조성물은 단일의 미분할 용기에 함유되어 있을 수도 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 별개의 성분들을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분들이 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 처방한 의사가 조합물의 개개의 성분들의 적정을 원하는 경우에 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 여기서 상기 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제1 제약 조성물, 및 (b) 사용을 위한 지침서를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 (c) Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는데 적합한 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 추가로 포함한다. 제2 제약 조성물을 포함하는 특정 실시양태에서, 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 별개의 용기에 함유된다. 다른 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 동일 용기에 함유된다.
화학식 I의 화합물이 주로 포유동물에서 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있지만, 이것들은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 제어할 필요가 있는 어떠한 경우라도 유용하다. 따라서, 이것들은 새로운 생물 시험을 개발하고 새로운 약리 작용제를 조사하는데 사용하기 위한 약리 표준물로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 활성은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제에 대하여 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 별법의 시험관내 검정은 상기 억제제가 키나제에 결합하는 능력을 정량하고, 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정하거나, 또는 신규 억제제를 공지의 방사성리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행하여 결정될 수 있다. 이들 및 다른 유용한 시험관내 및 세포 배양 검정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명을 어느 정도 상세하게 기재하고 예시하였지만, 본 개시내용은 오직 예시를 위한 것이며, 당업자는 본원에서 청구되는 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 일부의 조합 및 배열에 있어서 수많은 변화를 가할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
[실시예]
생물학적 실시예
AKT -1 키나제 검정
본 발명에 기재된 화합물의 활성은 하기 키나제 검정법으로 결정할 수 있고, 이 검정법은 시판되는 IMAP 키트를 이용한 형광 편광을 통해서 전장 인간 재조합 활성 AKT-1에 의한 형광-표지된 펩티드의 인산화를 측정한다.
검정 물질은 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) (미국 캘리포니아주 서니베일)로부터 입수한 IMAP AKT 검정 벌크 키트(Assay Bulk Kit), 제품 #R8059였다. 키트 물질은 IMAP 반응 완충제 (5×)를 포함하였다. 희석된 1× IMAP 반응 완충제는 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA, 0.05％ NaN3을 함유하였다. 관례적으로, DTT는 사용 직전에 1 mM의 최종 농도로 첨가되었다. 또한, IMAP 결합 완충제 (5×) 및 IMAP 결합 시약도 포함하였다. 결합 용액은 IMAP 결합 시약을 1× IMAP 결합 완충제 중에 1:400 희석물로 제조하였다.
플루오레세인-표지된 AKT 기질 (크로스타이드(Crosstide))은 서열 (Fl)-GRPRTSSFAEG를 갖는다. 1× IMAP 반응 완충제 중에서 20 μM의 스톡(stock) 용액을 제조하였다.
사용된 플레이트는 화합물 희석 및 화합물-ATP 혼합물 제조를 위해 사용된 코스타(Costar) 3657 (폴리프로필렌으로 제조되고, 백색 v-바닥을 갖는 382-웰)을 포함하였다. 검정 플레이트는 팩커드(Packard) 프록시플레이트(ProxyPlate)TM-384 F였다.
사용된 AKT-1은 PDK1 및 MAP 키나제 2로 활성화되는 전장 인간 재조합 AKT-1로부터 제조하였다.
검정을 수행하기 위해서, DMSO 중 10 mM의 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액 및 대조군 화합물을 DMSO (화합물 10 ㎕ + DMSO 10 ㎕)에 1:2로 9회 계열 희석하여, 원하는 투여량 범위에 걸쳐 50배 희석 계열을 수득하였다. 이어서, DMSO 중 화합물의 2.1 ㎕ 분취액을, 1 mM DTT를 함유하는 1× IMAP 반응 완충액 중 10.4 μM ATP 50 ㎕를 함유하는 코스타 3657 플레이트로 옮겼다. 철저한 혼합 후, 2.5 ㎕ 분취액을 프록시플레이트TM-384 F 플레이트로 옮겼다.
검정은, 200 nM 형광-표지된 펩티드 기질 및 4 nM AKT-1을 함유하는 용액의 2.5 ㎕ 분취액을 첨가하여 개시하였다. 플레이트를 1분 동안 1000 g에서 원심분리하고, 주위 온도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 결합 용액 15 ㎕를 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)하고, 다시 원심분리하여 주위 온도에서 30분 더 인큐베이션한 후에, 형광 편광을 측정하도록 구성된 빅터(Victor) 1420 멀티라벨(Multilabel) HTS 계수기에서 판독하였다.
실시예 1 내지 실시예 324의 화합물을 상기 검정에서 시험하였고, 이것들은 10 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
제조 실시예
본 발명을 설명하기 위해서, 하기 실시예를 포함시켰다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 본 발명의 실시 방법에 대한 제안을 의미하는 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 수많은 다른 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 쉽게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하는 별법의 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 예시되지 않은 화합물의 합성은 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형에 의해서 당업자에게 명백한 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시하거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식된다.
달리 언급하지 않는 한은, 하기 실시예에서의 모든 온도는 섭씨로 기재하였다. 시약은 상업적 공급업체, 예를 들어 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한은 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 톨루엔 및 디옥산은 알드리치로부터 슈어(Sure) 밀폐 병으로 구입하였고, 입수한 그대로 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 (달리 언급하지 않는다면) 무수 용매 중 건조 튜브로 수행하였고, 전형적으로, 반응 플라스크에는 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다.
1H-NNM 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 기기로 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 참조용 표준물로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O 또는 d6-DMSO 용액 (ppm 단위로 보고함)으로서 수득하였다. 피크 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (광폭선(broadened)), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔 (Hz) 단위로 보고하였다.
실시예 1
Figure 112013109708249-pat00075
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 1 L 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(+)-풀레곤 (76.12 g, 0.5 mmol), 무수 NaHCO3 (12.5 g) 및 무수 에테르 (500 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 빙조로 냉각시켰다. 브롬 (25.62 mL, 0.5 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 빙냉 조 중의 NaOEt (21％, 412 mL, 1.11 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 5％ HCl 1 L 및 에테르 300 mL를 첨가하였다. 수성 상을 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL) 중 세미카르바지드 히드로클로라이드 (37.5 g) 및 NaOAc (37.5 g)의 가온된 용액에 첨가한 후에 끓고 있는 에탄올 (300 mL)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 1 L 및 에테르 300 mL로 처리하였다. 수성 상을 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류 (73℃ 내지 76℃, 0.8 mm Hg)로 정제하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (63 g, 64％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00076
단계 2: 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (24 g, 0.122 mol)를 드라이아이스/이소프로판올을 사용하여 -68℃로 냉각시켰다. 오존화 산소 (5 내지 7 ft3h-1의 O2)를 상기 용액에 3.5시간 동안 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 색상이 사라질 때까지 실온에서 질소로 플러시(flushing)하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 150 mL 중에 용해하여 빙수로 냉각시켰다. 이어서, 아연 분말 45 g을 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반한 후에 여과하였다. 여액을 2 N NaOH (1.3 L) 및 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 상을 에테르 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물로 세척하여 건조시키고 농축시켜 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 96％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00077
단계 3: 에탄올 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 117.5 mmol) 및 티오우레아 (9.2 g, 120.9 mmol)의 혼합물 용액에 물 (60 mL) 중 KOH (8.3 g, 147.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl (12 mL)을 사용하여 0℃에서 중화시킨 후에 DCM (3×150 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 56％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 183.
단계 4: 증류수 (100 mL) 중 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 65.8 mmol)의 현탁액에 라니 니켈 (15 g) 및 NH4OH (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후에 여과하고, 여액을 농축시켜 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.89 g, 99％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 151.
단계 5: POCl3 (20 mL) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (5.8 g, 38.62 mmol)의 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 잉여 POCl3을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM (3×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.18 g, 49％)을 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00078
단계 6: CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 MCPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (60 mL) 중 Na2S2O3 (10 g)을 적가한 후에 물 (20 mL) 중 Na2CO3 (6 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00079
단계 7: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00080
단계 8: NMP (10 mL) 중 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (0.5 g, 2.2 mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 (0.9 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((5R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.6 g, 72％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00081
생성된 부분입체이성질체들의 혼합물을 키랄 분리 HPLC (키랄셀(Chiralcel) ODH 컬럼, 250×20 mm, 헥산/EtOH 60:40, 21 mL/분)로 정제하였다. 제1 피크 (RT = 3.73분)는 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.144 g, 24％)를 제공하였다. 제2 피크 (RT = 5.66분)는 tert-부틸 4-((5R,7S)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.172 g, 29％)를 제공하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 377.
단계 9: THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.144 g, 0.383 mmol)의 용액에 LiOH (3 M, 2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후에 2 N HCl (3 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00082
단계 10: tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 235.
단계 11: 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트 (1.00 g, 5.09 mmol)를 THF 2.5 mL 중의 용액으로서 사용하여 THF 10 mL 중 i-PrNH2 (650 ㎕, 7.63 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 감압하에 제거하여 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-(이소프로필아미노)프로파노에이트를 수득하고 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256.1, Rt: 1.97분), 이것을 DCM 15 mL 중에 실온에서 재용해하였다. Boc2O (1.29 mL, 5.59 mmol)를 상기 교반 중인 아민에 피펫으로 첨가한 후에 촉매량 (1 mg)의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS 및 TLC로 분석할 때 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지, 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트를 오일성 잔류물로서 수득하였고 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256.1, Rt: 4.13분), 이것을 THF 12.0 mL 및 물 4.0 mL 중에 재용해하였다. 상기 용액을 LiOH-H2O (1.07 g, 25.4 mmol)로 처리하고, LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 4시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 용액을 물로 희석하여 디에틸 에테르로 세척하였다 (폐기). 수성물질을 pH 2 내지 3이 될 때까지 1 M HCl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 유기물질들을 합하여 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.04 g, 60％). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 242.0.
단계 12: DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (41 mg, 0.13 mmol) 및 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (46 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HBTU (51 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (58 mg, 78％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00083
단계 13: tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00084
실시예 2
Figure 112013109708249-pat00085
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-((S)-4-((5R,7R)-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 MCPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (60 mL) 중 Na2S2O3 (10 g)을 적가한 후에 물 (20 mL) 중 Na2CO3 (6 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00086
단계 2: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00087
단계 3: NMP (10 mL) 중 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (0.75 g, 3.3 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((5R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.775 g, 60％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00088
생성된 부분입체이성질체들의 혼합물을 HPLC에 의한 키랄 분리 (키랄셀 ODH 컬럼, 250×20 mm, 15 mL/분, 헥산/EtOH 50:50)로 정제하였다. 제1 피크 (RT = 3.864분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.281 g, 36％)를 제공하였고, 제2 피크 (RT = 5.064분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7S)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.389 g, 50％)를 제공하였다.
단계 4: THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.281 g, 0.72 mmol)의 용액에 LiOH (3 M, 2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후에 2 N HCl (3 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.206 g, 82％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00089
단계 5: DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.106 g, 0.304 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 (5R,7R)-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (0.098 g, 99％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 249.
단계 6: DCM (5 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (33 mg, 0.10 mmol) 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로페닐)프로판산 (31 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HBTU (39 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (45 mg, 83％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00090
단계 7: tert-부틸 (R)-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00091
실시예 3
Figure 112013109708249-pat00092
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 MCPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (60 mL) 중 Na2S2O3 (10 g)을 적가한 후에 물 (20 mL) 중 Na2CO3 (6 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00093
단계 2: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00094
단계 3: NMP (10 mL) 중 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (0.75 g, 3.3 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((5R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.775 g, 60％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00095
생성된 부분입체이성질체들의 혼합물을 HPLC에 의한 키랄 분리 (키랄셀 ODH 컬럼, 250×20 mm, 15 mL/분, 헥산/EtOH 50:50)로 정제하였다. 제1 피크 (RT = 3.864분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.281 g, 36％)를 제공하였고, 제2 피크 (RT = 5.064분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7S)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.389 g, 50％)를 제공하였다. (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL)로 처리하여 (5R,7R)-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드를 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 4: DCM (5 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (33 mg, 0.10 mmol) 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판산 (33 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HBTU (39 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (44 mg, 78％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00096
단계 5: tert-부틸 (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00097
실시예 4
Figure 112013109708249-pat00098
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-((S)-4-(5R,7R)-7- 메톡시 -5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (2.11 mL, 16.8 mmol)을 DCM (70 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(디메톡시포스포릴)-아세테이트 (5.00 g, 16.8 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (10 mL) 중 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (2.67 g, 16.8 mmol)의 용액을 시린지로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고, 1시간 더 교반하였다. 이어서, H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 생성된 고체를 IPA로부터 재결정화하여 (Z)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (3.76 g, 67.8％ 수율)를 백색 분말 (2회 수집)로서 수득하였다. LCMS (APCI-) m/z 328 [M-H]-.
단계 2: 1:1 MeOH:EtOAc (3 mL; 사용 전에 N2로 1시간 동안 탈기시킴) 중 (Z)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (200 mg) 및 ca. Rh-(R,R)-[Et-DuPhos(COD)]OTf (4 mg)를 8개의 아르고나우트 엔데버(Argonaut Endeavor)™ 반응 튜브에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 40 psi의 H2하에서 엔데버™에 넣고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 전부를 합하고 농축시켜 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (1.52 g, 94.4％ 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: LiOH-H2O (0.6246 g, 14.88 mmol)를 1:1 THF:H2O (26 mL) 중 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (1.646 g, 4.961 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에는 이것을 H2O로 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 고체 KHSO4로 산성화하여 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하고 농축시킨 후에 DCM/헥산으로부터 재농축시켜 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-프로판산 (1.31 g, 83.10％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI) m/z 316 [M-H]-.
단계 4: CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 MCPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (60 mL) 중 Na2S2O3 (10 g)을 적가한 후에 물 (20 mL) 중 Na2CO3 (6 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00099
단계 5: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00100
단계 6: NMP (10 mL) 중 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (0.75 g, 3.3 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((5R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.775 g, 60％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00101
생성된 부분입체이성질체들의 혼합물을 HPLC에 의한 키랄 분리 (키랄셀 ODH 컬럼, 250×20 mm, 15 mL/분, 헥산/EtOH 50:50)로 정제하였다. 제1 피크 (RT = 3.864분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.281 g, 36％)를 제공하였고, 제2 피크 (RT = 5.064분)는 (S)-tert-부틸 4-((5R,7S)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.389 g, 50％)를 제공하였다.
단계 7: THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.098 g, 0.28 mmol)의 용액에 NaH (60％, 50 mg, 1.25 mmol) 및 MeI (0.08 mL, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.056 g, 55％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00102
단계 8: (S)-tert-부틸 4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 10시간 동안 DCM (20 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 4 mL)로 처리하여 (5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 디히드로클로라이드를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 263.
단계 9: DCM (20 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 중 (5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 디히드로클로라이드 (52 mg, 0.16 mmol) 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판산 (49 mg, 0.16 mmol)의 용액에 HBTU (59 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (70 mg, 80％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00103
단계 10: tert-부틸 (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 10시간 동안 DCM (10 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (R)-2-아미노-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-메톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00104
실시예 5
Figure 112013109708249-pat00105
(S)-3-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 1 L 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(+)-풀레곤 (76.12 g, 0.5 mmol), 무수 NaHCO3 (12.5 g) 및 무수 에테르 (500 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 빙조로 냉각시켰다. 브롬 (25.62 mL, 0.5 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 빙냉 조 중의 NaOEt (21％, 412 mL, 1.11 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 5％ HCl 1 L 및 에테르 300 mL를 첨가하였다. 수성 상을 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL) 중 세미카르바지드 히드로클로라이드 (37.5 g) 및 NaOAc (37.5 g)의 가온된 용액에 첨가한 후에 끓고 있는 에탄올 (300 mL)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 1 L 및 에테르 300 mL로 처리하였다. 수성 상을 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류 (73℃ 내지 76℃, 0.8 mm Hg)로 정제하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (63 g, 64％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00106
단계 2: 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (24 g, 0.122 mol)를 드라이아이스/이소프로판올로 -68℃로 냉각시켰다. 오존화 산소 (5 내지 7 ft3h-1의 O2)를 상기 용액에 3.5시간 동안 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 색상이 사라질 때까지 실온에서 질소로 플러시하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 150 mL 중에 용해하여 빙수로 냉각시키고, 아연 분말 (45 g)을 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반한 후에 여과하였다. 여액을 2 N NaOH (1.3 L) 및 NaHCO3을 사용하여 중화시켰다. 수성 상을 에테르 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물로 세척하여 건조시키고 농축시켜 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 96％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00107
단계 3: 에탄올 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 117.5 mmol) 및 티오우레아 (9.2 g, 120.9 mmol)의 혼합물의 용액에 물 (60 mL) 중 KOH (8.3 g, 147.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl (12 mL)을 사용여 0℃에서 중화시킨 후에 DCM (3×150 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 56％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 183.
단계 4: 증류수 (100 mL) 중 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 65.8 mmol)의 현탁액에 라니 니켈 (15 g) 및 NH4OH (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후에 여과하고, 여액을 농축시켜 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.89 g, 99％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 151.
단계 5: POCl3 (20 mL) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (5.8 g, 38.62 mmol)의 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 잉여 POCl3을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM (3×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.18 g, 49％)을 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00108
단계 6: CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 MCPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 물 (60 mL) 중 Na2S2O3 (10 g)을 적가한 후에 물 (20 mL) 중 Na2CO3 (6 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00109
단계 7: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00110
단계 8: NMP (10 mL) 중 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (0.5 g, 2.2 mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 (0.9 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((5R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.6 g, 72％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00111
생성된 부분입체이성질체들의 혼합물을 키랄 분리 HPLC (키랄셀 ODH 컬럼, 250×20 mm, 헥산/EtOH 60:40, 21 mL/분)로 정제하였다. 제1 피크 (RT = 3.73분)는 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.144 g, 24％)를 제공하였다. 제2 피크 (RT = 5.66분)는 tert-부틸 4-((5R,7S)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.172 g, 29％)를 제공하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 377.
단계 9: THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.144 g, 0.383 mmol)의 용액에 LiOH (3 M, 2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후에 2 N HCl (3 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 70％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00112
단계 10: tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 235.
단계 11: tert-부틸 2,4-디메톡시벤질카르바메이트 (3.96 g, 14.8 mmol)를 THF (74 mL) 중에 용해하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 부틸 리튬 (7.44 mL, 16.3 mmol)으로 5분의 기간에 걸쳐 적가 처리하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 상기 용액이 15분 동안 교반되도록 한 후에 클로로(메톡시)메탄 (1.35 mL, 17.8 mmol)을 적가하였다 (순수 물질(neat)). 상기 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후에 밤새 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시켜 황색 겔을 수득하였고, 이것을 반포화 NH4Cl 용액과 에테르 사이에 분배하였다. 수성 층을 1회 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 층을 물로 세척한 후에 염수로 세척하여 분리하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1H NMR은 원하는 거의 순수한 (> 90％) tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(메톡시메틸)카르바메이트 (4.81 g, 104％ 수율)가 옅은 황색 오일로서 수득되었음을 나타냈고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 12: (R)-4-벤질-3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (3.00 g, 9.10 mmol)을 DCM (91 mL) 중에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. TiCl4 (11.4 mL, 11.4 mmol)의 1 M 톨루엔 용액을 상기 용액에 첨가한 후에 DIEA (1.66 mL, 9.55 mmol)를 첨가하여 짙은 자주색 반응물을 수득하였다. 이것이 15분 동안 교반되도록 한 후에 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(메톡시메틸)카르바메이트 (3.40 g, 10.9 mmol)를 DCM (10 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 상기 반응물이 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 한 후에 염수-빙조에서 1시간 동안 -18℃로 가온되도록 하였다. 상기 반응물이 2.5시간의 기간에 걸쳐 서서히 0℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔)로 정제하여 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질((S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필)카르바메이트 (4.07 g, 73.5％ 수율)를 순수한 물질의 무색 오일로서 수득하였다. 상기 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질((S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필)카르바메이트 (680 mg, 1.12 mmol)를 주위 온도에서 DCM (10.6 mL) 및 물 (560 ㎕; 19:1 DCM:물) 중에 용해하였다. 상기 용액을 DDQ (380 mg, 1.67 mmol)로 처리하고, 상기 반응물이 1일 동안 교반되도록 하여 TLC 및 LCMS 분석시에 반응이 완료되도록 하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하여 반포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 내지 오렌지색의 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔)로 정제하여 알데히드 부산물 및 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 (분리할 수 없음)의 혼합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (합한 질량: 729 mg). LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M-Boc+H]+.
단계 13: 35％ H2O2 (0.240 mL, 2.91 mmol)를 2:1 THF:H2O (33 mL) 중 LiOH-H2O (0.0978 g, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. THF (7 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 (0.535 g, 1.17 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.194 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 함유하는 용액을 첨가 깔때기로 적가하였다. 빙조가 서서히 가온되도록 하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M Na2SO3 (7 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고, 20분 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겨 에테르 (3×)로 세척하였다. 수성 층을 KHSO4 (s)로 산성화하고, 상기 혼합물을 DCM (2×)으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.329 g, 94.2％ 수율)을 백색 잔류물로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
단계 14: 4 M HCl/디옥산 (5.49 mL, 22.0 mmol)을 2:1 디옥산:DCM (10 mL) 중 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.329 g, 1.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고, 이후에 이것을 1/3 부피로 농축시켰다. 생성된 혼탁한 혼합물을 에테르로 희석하고, 상기 혼합물을 다시 1/3 부피로 농축시켰다. 상기 혼합물을 에테르 (20 mL)로 다시 희석하고, 고체를 질소 압력을 이용하여 중간 프릿 깔때기(frit funnel)로 여과하여 단리하고, 에테르 (5×10 mL)로 헹구어 질소 압력하에 건조시키고 진공하에 건조시켜 (S)-3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로판산 히드로클로라이드 (0.199 g, 76.8％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. HPLC > 99 면적률(％) 순도. LC/MS (APCI+) m/z 200.
단계 15: Boc2O (0.368 g, 1.69 mmol)를 10:1 MeCN:H2O (7.7 mL) 중 (S)-3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로판산 히드로클로라이드 (0.199 g, 0.843 mmol) 및 테트라메틸암모늄 히드록시드 오수화물 (0.382 g, 2.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (12시간) 교반하고, 이후에 MeCN을 회전 증발기에서 제거하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 에테르 (2×)로 세척하였다. 수성 층을 KHSO4 (s)로 산성화하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.229 g, 90.6％ 수율)을 발포체로서 수득하였다. HPLC > 99 면적률(％) 순도. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
단계 16: DCM (10 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (88 mg, 0.29 mmol) 및 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (86 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HBTU (110 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해하고 물 (6×50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트 (116 mg, 78％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00113
단계 17: tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카르바메이트를 6시간 동안 DCM (5 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하여 (S)-3-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00114
달리 언급하지 않는다면, 하기 화합물도 상기한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 6
Figure 112013109708249-pat00115
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-((S)-4-((S)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H-시클로펜타[ d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00116
실시예 7
Figure 112013109708249-pat00117
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-((S)-7-((S)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00118
실시예 8
Figure 112013109708249-pat00119
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 -1-((3S)-4-((5R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00120
실시예 9
Figure 112013109708249-pat00121
(2R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-(7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00122
실시예 10
Figure 112013109708249-pat00123
(R)-2-아미노-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-(4- 메톡시페닐 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00124
실시예 11
Figure 112013109708249-pat00125
2-(4- 클로로페닐 )-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00126
실시예 12
Figure 112013109708249-pat00127
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-(7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온 디히드로클로라이드의 제조
단계 1: 에탄올 (200 mL) 중 메틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (40 g, 281 mmol) 및 티오우레아 (21 g, 281 mmol)의 용액에 물 (120 mL) 중 KOH (20 g, 356 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진한 HCl (25 mL)로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜서 2-메르캅토-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12.5 g, 26％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 168.
단계 2: 물 (200 mL) 중 2-메르캅토-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12.2 g, 72.5 mmol)의 용액에 라니 Ni (8 g, 물 중 슬러리)을 첨가한 후에 진한 암모니아 용액 (27 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 촉매를 여과해 냈다. 용매를 진공하에 제거하여 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.87 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00128
단계 3: DCE (200 mL) 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.87 g, 72.5 mmol)의 용액에 DIEA (15 mL, 86.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 POCl3 (15 mL, 163.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl3 (200 mL) 중에 용해하였다. 빙냉시킨 진한 수성 암모니아 (15 mL)를 첨가하여 상기 혼합물을 염기성화하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CHCl3 (3×100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 합하여 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (5.7 g, 51％)을 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00129
단계 4: 클로로포름 (200 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (5.69 g, 36.8 mmol)의 용액에 클로로포름 (50 mL) 중 MCPBA (19 g, 84.8 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙수로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (110 mL) 중 Na2S2O3 (27.5 g)을 적가한 후에 물 (52 mL) 중 Na2CO3 (14 g)을 적가하여 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 클로로포름 (3×200 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 저온 (< 25℃)에서 농축시켰다. 상기 잔류물로 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 1-옥시드 (2.93 g, 47％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 171.
단계 5: 아세트산 무수물 (50 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 1-옥시드 (2.93 g, 17.2 mmol)의 용액을 50℃에서 아세트산 무수물 (50 mL)에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후에 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 및 헥산 (1:1, 200 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 교반한 후에 용매를 제거하였다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (4:1→3:1)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (2.3 g, 63％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00130
단계 6: NMP (4 mL) 및 TEA (0.5 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.15 g, 5.4 mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 (1.05 g, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 30분 동안 극초단파 처리한 후에 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (2:1→1:1)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 tert-부틸 4-(7-아세톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.47 g, 75％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00131
단계 7: THF (15 mL) 중 tert-부틸 4-(7-아세톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.43 g, 1.2 mmol)의 용액에 LiOH (3 M, 6 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 2 N HCl (9 mL)로 켄칭시킨 후에 DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 tert-부틸 4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.37 g, 97％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00132
단계 8: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.37 g, 1.2 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (0.25 g, 98％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 221.
단계 9: DCM (20 mL) 및 TEA (2 mL) 중 4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (47 mg, 0.14 mmol) 및 HBTU (52 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하여 tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (49 mg, 66％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 544.
단계 11: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (49 mg, 0.09 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 2-(4-클로로페닐)-1-(4-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (46 mg, 99％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00133
실시예 13
Figure 112013109708249-pat00134
2-(4- 클로로페닐 )-3-( 이소프로필아미노 )-1-(4-(7- 메톡시 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00135
실시예 14
Figure 112013109708249-pat00136
(S)-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
단계 1: EtOAc (900 mL) 중 에틸 풀레게네이트 (130 g, 662 mmol)를 드라이아이스-이소프로판올 조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 반응물이 자주색 색상으로 변할 때까지 오존분해시켰다. 이 시점에, 오존 생성이 멈추었고, 상기 반응물을 드라이아이스 조에서 꺼내었다. 상기 반응 혼합물이 황색으로 변할 때까지 산소를 반응 혼합물에 버블링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 빙초산 (400 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, Zn 더스트(dust) (65 g, 993 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물이 2시간 동안 교반되도록 하고, 이 시점에서 상기 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하여 아연 더스트를 제거하였다. 상기 아세트산을 수성 NaOH 및 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에테르 (3×800 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질들을 염수, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (107 g, 95％).
단계 2: 아세트산암모늄 (240.03 g, 3113.9 mmol)을 MeOH (1.2 L) 중 (R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (106.0 g, 622.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반한 후, TLC 및 HPLC에서는 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해하여 H2O로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (102 g, 97％ 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
단계 3: 포름아미드 (303.456 mL, 7640.19 mmol) 중 (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (161.61 g, 955.024 mmol) 및 포름산암모늄 (90.3298 g, 1432.54 mmol)을 함유하는 용액을 150℃의 내부 온도로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 2 L 1구 플라스크로 옮겼다. 이어서, 잉여 포름아미딘을 고진공 증류로 제거하였다. 일단 포름아미딘 발생이 멈추면, 여전히 포트에 남아있는 오일을 DCM 중에 용해하여 염수 (3×200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 최소량의 DCM 중에 용해하고, 이 용액을 분별 깔때기를 사용하여 에테르의 교반된 용액 (DCM 용액에 대해 에테르가 약 5배 부피임)에 부었고, 이로써 약간의 갈색 침전물이 형성되었다. 이러한 갈색 침전물을 중간 프릿 깔때기로 여과하여 제거하고, 상기 깔때기는 에테르로 헹궈 배치하였다. 여액을 농축시키고, 에테르로부터의 연화처리(trituration)를 2회 더 반복한 후에 고진공관에서 건조시켜 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (93.225 g, 65.00％ 수율)을 황갈색 페이스트 고체로서 수득하였다. LC/MS (APCI-) m/z 149.2.
단계 4: 순수 POCl3 (463.9 mL, 5067 mmol)을 DCE (1.2 L) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (152.2 g, 1013 mmol)의 0℃ 용액에 첨가 깔때기로 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후에 환류시까지 가열하고, 70분 동안 교반하였다. HPLC에서는 상기 반응이 완료된 것으로 결정되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잉여 POCl3을 4부분으로 나누어 다음과 같이 켄칭시켰다: 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겨 얼음 및 포화 NaHCO3 용액을 함유하고 빙조에서 냉각시킨 비커에 적하하였다. 일단, 상기 반응 혼합물의 각 부분의 첨가가 완료되면, 켄칭된 혼합물을 30분 동안 교반하여 POCl3이 완전히 파괴되도록 한 후에 분별 깔때기로 옮겼다. 상기 혼합물을 분별 깔때기로 옮겨 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 다음과 같이 실리카겔에서 정제하였다: 실리카겔 (1 kg)을 9:1 헥산:에틸 아세테이트 중에서 3 L 프릿 깔때기로 슬러리화하여 진공하에 실리카를 침강시키고 모래로 덮었다. 상기 조 물질을 DCM/헥산 혼합물과 함께 로딩하고, 상기 화합물을 진공하에 1 L 옆가지 플라스크를 사용하여 용출시켰다. 높은 Rf의 부산물이 먼저 용출되었고, 이어서 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (104.4 g, 61.09％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 트리에틸아민 (93.0 mL, 534 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (34.8 g, 187 mmol)를 n-BuOH (250 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (30.0 g, 178 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 환류시까지 가열하여 밤새 (17시간) 교반하고, 이후에는 회전증발기에서 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM 중에 용해하고, H2O로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 생성물이 깨끗하게 용출될 때까지 우선 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 후에 1:1→1:5 구배의 DCM:에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 실리카겔에서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (42.0 g, 74.1％ 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H]+.
단계 5: 고체 77％ max. MCPBA (23.9 g, 107 mmol)를 CHCl3 (310 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20.0 g, 62.8 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 7.5시간 후에 HPLC은 유사해 보였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 NaHCO3 (13.2 g, 157 mmol) 및 m-CPBA의 추가 0.5 당량을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 (14시간) 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O (50 mL) 중 Na2S2O3 (29.8 g, 188 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로 적가하였다. 이후에는 H2O (70 mL) 중 Na2CO3 (24.6 g, 232 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로 첨가하였다 (혼합물이 균질해졌음). 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 CHCl3 (3×150 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜 N-옥시드를 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H]+.
단계 6: Ac2O (77.0 mL, 816 mmol)를 단계 5의 N-옥시드 (21.0 g, 62.8 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에 90℃ 모래 가열기에서 가열하고 100분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잉여 아세트산 무수물을 회전 증발로 제거하였다. 생성된 오일을 DCM 중에 용해하였고, 이후에는 이것을 빙냉 포화 Na2CO3에 조심스럽게 부었다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜 (5R)-tert-부틸 4-(7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (23.6 g, 100％)를 갈색 발포체로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 377.1 [M+H]+.
단계 7: LiOH-H2O (6.577 g, 156.7 mmol)를 2:1 THF:H2O (320 mL) 중 (5R)-tert-부틸 4-(7-아세톡시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (23.6 g, 62.69 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 실온으로 가온시켰다. LC/MS는 제3시간 및 제4.5시간에 동일하게 보였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 포화 NH4Cl을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 대부분의 THF를 회전 증발로 제거하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3×250 mL)로 추출하고, 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 4:1 DCM:에틸 아세테이트를 사용한 후에 1:1→1:4 DCM:에틸 아세테이트로 구배를 준 바이오티지(Biotage) 65M에서 플래시하였다. 생성물이 일단 용출되면, 이후에는 상기 컬럼을 에틸 아세테이트로 플러시하였다. 이어서, 30:1 DCM:MeOH로 나머지 생성물 (8.83 g)을 용출시켰다. 혼합 분획들을 바이오티지 40M을 사용하여 동일 조건하에 다시 플래시하여 추가로 2.99 g을 수득하였고, 이것은 (5R)-tert-부틸 4-(7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (11.82 g, 56.38％ 수율)의 합한 수득물을 갈색 발포체로서 제공하였다. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H]+.
단계 8: DCM (50 mL) 중 DMSO (5.45 mL, 76.8 mmol)의 용액을 DCM (150 mL) 중 염화옥살릴 (3.35 mL, 38.4 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가 깔때기로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 35분 동안 교반한 후에 DCM (80 mL) 중 (5R)-tert-부틸 4-(7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (9.17 g, 27.4 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반하고, 이후에 순수 트리에틸아민 (18.0 mL, 129 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 후에 30분 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM (3×200 mL)으로 추출하여 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 (바이오티지 65M)에서 정제하였다: 생성물이 용출될 때까지 약 800 mL의 4:1 DCM:EtOAc을 사용한 후에 1:1 DCM:에틸 아세테이트로 구배를 주어 상기 컬럼을 플러시한 후에 1:4 DCM:EtOAc로 생성물을 용출시켜서 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (7.5 g, 82.3％ 수율)를 갈색 발포체로서 수득하였다. 상기 발포체를 DCM/헥산으로부터 농축 (3×)시켰고, 이것은 매우 밝은 갈색의 발포체를 제공하였다. HPLC > 95 면적률(％). LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.
단계 9: 트리에틸아민 (4.33 mL, 31.1 mmol; 사용하기 30분 전에 질소로 탈기시킴) 및 포름산 (1.36 mL, 36.1 mmol; 사용하기 30분 전에 질소로 탈기시킴)을 DCM (210 mL; 사용하기 30분 전에 질소로 탈기시킴) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (9.75 g, 29.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 Ru 촉매 (0.0933 g, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 양성 질소 압력하에 밤새 (18시간) 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 농축시켜 고진공하에 건조시켰다. 불순물을 바이오티지 65M에 로딩하여 플래시하였으며, 1:1 DCM:에틸 아세테이트 500 mL로 플러시한 후에 생성물 (2번째 스팟)이 용출될 때까지 1:4 DCM:에틸 아세테이트로 플러시하고 이후에는 순수 에틸 아세테이트로 구배를 준 다음에 25:1 DCM:MeOH를 사용하여 나머지 생성물을 용출시켰다. 분획들을 합하여 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로부터 다시 농축시켜, tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (다량) 및 tert-부틸 4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (소량) (9.35 g, 95.3％ 수율)의 혼합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3)은 카르비놀 메틴의 통합으로 88％ de를 나타냈다.
단계 10: 4-니트로벤조일 클로라이드 (4.27 g, 23.0 mmol)를 DCM (110 mL) 중 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (7.0 g, 20.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.38 mL, 31.4 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에는 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 바이오티지 65M에서 플래시하였다 (3:1 헥산:에틸 아세테이트로 조 물질을 로딩한 후에 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 tert-부틸 4-((5R,7R)-5-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 소량의 혼합 분획들을 용출시킴). 이어서, 1:2 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 tert-부틸 4-((5R,7S)-5-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 회전 증발로 농축시켜 tert-부틸 4-((5R,7R)-5-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.55 g, 84.5％ 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3)은 단일 부분입체이성질체를 나타냈다. 다른 부분입체이성질체를 함유하는 분획들을 회전 증발로 농축시켜 tert-부틸 4-((5R,7S)-5-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.356 g, 3.52％ 수율)를 갈색 발포체로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
단계 11: LiOH-H2O (0.499 g, 11.9 mmol)를 2:1 THF:H2O (40 mL) 중 tert-부틸 4-((5R,7R)-5-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.30 g, 4.76 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. THF를 회전 증발로 제거하여 포화 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물들을 포화 NaHCO3 (1×)으로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.59 g, 100.0％ 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. 후처리 후의 HPLC는 생성물 > 98 면적률(％) 순도를 나타냈다. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. tert-부틸 4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 12: 4 M HCl/디옥산 (11.2 mL, 44.9 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.600 g, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 (20시간) 교반하였다. 상기 혼합물을 건조해질 때까지 농축시켜 고진공관에서 건조시켰다. 조 물질을 에테르 중에 현탁하여 초음파처리하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 질소 압력을 이용하여 중간 프릿 깔때기로 여과하여 단리하고, 에테르로 헹궈서 질소 압력하에 건조시키고 고진공관에서 추가로 건조시켜 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (0.440 g, 79.8％ 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 235. (5R,7S)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드를 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
단계 13: 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트 (36.7 g, 199 mmol) 및 파라포름알데히드 (6.27 g, 209 mmol)를 DMSO (400 mL) 중에 용해/현탁하고, NaOMe (537 mg, 9.94 mmol)로 처리하였다. 조 물질의 TLC 분석시 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 혼합물이 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 빙냉수 (700 mL; 백색 에멀젼)에 붓고, 1 M HCl 용액을 첨가하여 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 층을 물 (2×) 및 염수 (1×)로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 실리카겔을 함유하는 대형 프릿 필터에 로딩하고, 출발 물질/올레핀이 수집될 때까지 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켰다. 이어서, 순수한 원하는 생성물이 완전하게 용출될 때까지 플러그를 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켰다. 농축시킨 순수한 분획은 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트를 무색의 오일로서 제공하였다 (39.4 g, 92％).
단계 14: 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (39.4 g, 184 mmol)를 DCM (500 mL) 중에 용해하고, TEA (64.0 mL, 459 mmol)로 처리하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, MsCl (15.6 mL, 202 mmol)로 서서히 처리한 후에 TLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 30분 동안 교반되도록 하였다. 상기 용액을 1 N HCl 용액으로 분배시키고, 수성 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl 용액으로 1회 더 세척하여 분리하고, 묽은 NaHCO3 용액으로 세척하고 분리하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 플러그를 함유하는 대형 프릿 필터에 로딩하고 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜, TLC 분석에서 순수한 원하는 생성물이 수득된 것으로 나타났다. 농축시킨 순수한 분획은 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트를 무색의 오일로서 제공하였다 (30.8 g, 85％). 상기 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트 (500 mg, 2.54 mmol)를 THF (1.35 mL) 중의 용액으로서 사용하여 0℃에서 THF (5.0 mL) 중 i-PrNH2 (217 ㎕, 2.54 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. Boc2O (584 ㎕, 2.54 mmol)를 상기 교반 중인 아민에 피펫으로 첨가하였다. 혼합물을 LCMS 및 TLC로 분석할 때 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지, 상기 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트를 무색의 오일로서 수득하였다 (854 mg, 94％). LC/MS (APCI+) m/z 256.1 [M-Boc]+.
단계 15: 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (133 g, 374 mmol)를 THF (1.0 L) 중에 용해하고, 실온에서 KOTMS (56.0 g, 392 mmol)를 처리하였다. 조 물질의 LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 혼합물이 밤새 교반되도록 하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 습윤 발포체를 수득하였고, 이것이 진공하에 밤새 건조되도록 하여 칼륨 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (148.7 g, 105％). LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc-K]+.
단계 16: 칼륨 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (77.2 g, 203 mmol)를 THF (515 mL) 중에 용해하고, 피발로일 클로라이드 (26.3 mL, 213 mmol)를 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물이 3시간 동안 교반되도록 하여 혼합 무수물이 형성되었다. (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (46.1 g, 260 mmol)를 THF (600 mL) 중에 용해하고, 별개의 플라스크에서 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 n-BuLi (헥산 중 2.50 M 용액, 102 mL, 254 mmol)으로 처리하여 1시간 동안 교반되도록 하였다. 제조된 무수 용액을 교반 중인 Li-옥사졸리디논에 캐뉼라를 통해 첨가하고, 상기 혼합물이 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 첨가로 켄칭시킨 후에 추가의 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 여러회 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 층을 물로 세척한 후에 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔. 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)를 통해 정제/분리 (부분입체이성질체)하여, 하기하는 완전하게 분리된 부분입체이성질체를 점성 오일로서 수득하였다: tert-부틸 (R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (12.16 g, 산 라세미체 1/2을 기초로 할 때 24％) 및 tert-부틸 (S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (39.14 g, 산 라세미체 1/2을 기초로 할 때 77％). LC/MS (APCI+) m/z 401.2 [M-Boc]+.
단계 17: LiOH-H2O (168 mg, 4.00 mmol)를 THF (30 mL) 및 물 (15 mL)의 교반 중인 용액에 실온에서 이것이 용해될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 과산화수소 (물 중 35 중량％ 용액 658 ㎕, 8.00 mmol)로 처리하여 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 (S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (1.00 g, 2.00 mmol)를 THF (15 mL) 중의 용액으로서 사용하여 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 조 물질의 LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 혼합물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 첨가 깔때기를 통해 10분의 기간에 걸쳐 1 M Na2SO3 (9.00 mL) 용액을 처리하였다. 첨가 완료 후, 혼합물이 10분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 후에 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다 (폐기). 수성 층을 에틸 아세테이트로 분배시킨 후에 교반하면서 pH 2 내지 3에 이를 때까지 1 M HCl로 적가 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기물질을 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 무색의 오일 생성물을 고진공하에 1시간 동안 건조시켜 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산을 점성 오일/발포체로서 수득하였다 (685 mg, 100％). LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc]+.
단계 18: DCM (40 mL) 및 DIEA (5.0 mL, 28.7 mmol) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (2.92 g, 9.51 mmol) 및 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (3.25 g, 9.51 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. HBTU (3.61 g, 9.51 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해하고 물 (6×100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 EtOAc→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (3.68 g, 69％)를 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 558.2 [M+H]+.
단계 19: tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필) 카르바메이트 (2.50 g, 4.48 mmol)를 디옥산 (22.4 mL) 중에 용해하여 실온에서 디옥산 중 4 M HCl (22.4 mL, 89.6 mmol)로 처리하였다. 조 물질의 LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 생성된 용액이 밤새 교반되도록 하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시켜 겔을 수득하고, 이것을 최소량의 메탄올 (10 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 피펫을 사용하여 교반된 에테르 (300 mL)에 옮겨 원하는 생성물의 백색 침전물을 수득하였다. 절반 정도 첨가했을 때 백색 침전물이 황색 겔로 융해되었다. 상기 물질을 진공하에 농축시켜 황색 겔을 수득하였고, 이것이 감압하에 밤새 방치되도록 하여 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드를 밝은 황색 분말로서 수득하였다 (2.14 g, 90％).
Figure 112013109708249-pat00137
실시예 15
Figure 112013109708249-pat00138
2-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00139
실시예 16
Figure 112013109708249-pat00140
2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시클로펜타[ d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00141
실시예 17
Figure 112013109708249-pat00142
2-(4- 클로로페닐 -1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-3- 일메틸아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00143
실시예 18
Figure 112013109708249-pat00144
2-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00145
실시예 19
Figure 112013109708249-pat00146
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-(펜탄-3- 일아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00147
실시예 20
Figure 112013109708249-pat00148
2-(4- 클로로페닐 -3-((1S,2R)-1-히드록시-1- 페닐프로판 -2- 일아미노 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00149
실시예 21
Figure 112013109708249-pat00150
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-(1R,4R)-4- 히드록시시클로헥실아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00151
실시예 22
Figure 112013109708249-pat00152
((3S,4R)-4-(3,4- 디클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7-디히드로-5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논 및 ((3R,4S)-4-(3,4-디 클로로 페닐) 피롤리딘 -3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시클로펜타[ d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논
단계 1: TFA (0.2 mL, 2.63 mmol)를 DCM (40 mL) 중 (E)-메틸 3-(3,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (2.6 g, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 벤질메톡시트리메틸실라닐 메틸아민 (6.0 mL, 23.5 mmol)을 적가하면서, 온도는 -5℃ 내지 +5℃ 사이로 유지하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해하여 1 N HCl로 처리하였다. 상기 혼합물이 교반되도록 진탕시켰고, 3층 용액이 형성되었다. 하부 2개 층들을 수집하여 pH 14가 될 때까지 2 N NaOH로 염기성화하고, CHCl3 (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 (3S,4R)-메틸 1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (4.2 g, 99％)를 수득하였다. (LCMS (APCI+) [M+H]+ 364.2; Rt: 2.63분)
단계 2: 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.5 mL, 13.9 mmol)를 0℃에서 DCE (50 mL) 중 (3S,4R)-메틸 1-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (4.20 g, 11.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공하에 65℃에서 1시간 동안 제거하였다. 잔류물에 MeOH (50 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. MeOH를 제거하였다. 고체를 CHCl3 중에 재용해하고, 포화 Na2CO3으로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, CHCl3 (2×30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 건조시켰다. 용매를 제거하여 (3S,4R)-메틸 4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (3.1 g, 98％)를 수득하였다. (LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; Rt: 2.25분)
단계 3: Boc 무수물 (3.0 g, 13.7 mmol)을 THF (100 mL) 및 TEA (4 mL) 중 (3S,4R)-메틸 4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (3.10 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 (3S,4R)-1-tert-부틸 3-메틸 4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트를 수득하였다 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 274.1; Rt: 4.17분). (3S,4R)-1-tert-부틸 3-메틸 4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트를 MeOH (50 mL) 중에 재용해하고 LiOH (3 M, 10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2 N HCl (15 mL)을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 DCM/MeOH (40:1→10:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 (3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (1.95 g)을 수득하였다. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 260.1; Rt: 3.67분)
단계 4: HBTU (37 mg, 0.098 mmol)를 DCM (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해하고 염수 (5×50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (LCMS (APCI+) [M+H]+ 576.1; Rt: 2.90분). 생성물을 디옥산 중 4 N HCl로 처리하여 (4-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논을 HCl 염으로서 수득하였다 (30 mg, 64％).
부분입체이성질체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00153
실시예 23
Figure 112013109708249-pat00154
2-(4- 클로로페닐 )-2-히드록시-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시 클로펜타[d]피리 미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
단계 1: CHCl3 (200 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-아크릴레이트 (20 g, 102 mmol)의 용액에 MCPBA (35 g, 77％, 156 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 클로로포름 (200 mL)으로 희석하고, 10％ Na2S2O3, 10％ NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 메틸 2-(4-클로로페닐)옥시란-2-카르복실레이트를 수득하였다. 메틸 2-(4-클로로페닐)옥시란-2-카르복실레이트 (2 g, 9.4 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 및 이소프로필아민 (1 mL, 11.7 mmol)을 50 mL 고압 용기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃로 12시간 동안 상기 용기에서 가열하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물을 DCM (20 mL) 및 TEA (2 mL) 중에 용해하였다. 여기에 (Boc)2O (4 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해하였다. LiOH (3 M, 14 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 2 N HCl (21 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로판산을 수득하였다. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 258.1; Rf: 3.66분.
단계 2: HBTU (37 mg, 0.098 mmol)를 DCM (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol) 및 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로판산 (35 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 DCM/MeOH (40:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 생성된 생성물을 HCl (4 M, 2 mL)로 처리하여 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온을 HCl 염으로서 수득하였다 (22 mg, 48％).
Figure 112013109708249-pat00155
실시예 24
Figure 112013109708249-pat00156
4-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시 클로펜타[d]피리미 딘-4-일)피페라진-1-일)-4- 메틸펜탄 -1-온
단계 1: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (33.68 mL, 225.2 mmol)을 0℃에서 질소하에 CH3CN (500 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트 (36.9 g, 187.7 mmol) 및 2-니트로프로판 (20.23 mL, 225.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)를 실시하여 메틸 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-4-니트로펜타노에이트 (52.9 g, 98.66％ 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00157
단계 2: Zn 더스트 (128 g, 1.960 mol)를 에탄올 (490 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-4-니트로펜타노에이트 (28 g, 98.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 진한 HCl (26.9 mL, 323 mmol)을 서서히 첨가한 후에, 상기 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 SiO2 및 셀라이트 플러그로 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 에탄올 중에 용해한 후에 물로 처리하였다. 상기 용액으로부터 3-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온이 침전되었고, 이것을 여과로 수집하였다. 고체를 물로 세척하여 공기-건조시켰다 (11.2 g, 51％ 수율).
Figure 112013109708249-pat00158
단계 3: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (36 mL, 36 mmol)를 -78℃에서 질소하에 THF (200 mL) 중 3-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온 (6.7 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (30 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.6 mL, 33 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 0.5 M HCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 거의 순수한 생성물 (과량의 Boc2O)을 무색의 오일로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)를 실시하여 순수한 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00159
단계 4: 수산화리튬 수화물 (6.44 mL, 232 mmol)을 실온에서 THF/MeOH/H2O (30 mL/30 mL/30 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.5 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)에 취하고 EtOAc (100 mL)로 세척하여 진한 HCl로 산성화하고 EtOAc (2×200 mL)로 추출하였다. 상기 혼합물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류 HCl을 톨루엔으로부터 증발시켜 제거하여 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜탄산 (5.0 g, 63.2％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 242.0; Rt: 2.8분.
단계 5: HBTU (37 mg, 0.098 mmol)를 DCM (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜탄산 (33 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해하고 염수 (5×50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 HCl로 처리하여 4-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온을 HCl 염으로서 수득하였다 (22 mg, 49％).
Figure 112013109708249-pat00160
실시예 25
Figure 112013109708249-pat00161
4-아미노-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-4- 메틸펜탄 -1-온
Figure 112013109708249-pat00162
실시예 26
Figure 112013109708249-pat00163
(4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7-디 히 드로-5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논
단계 1: KCN (1.25 g, 19.2 mmol)을 DMSO (60 mL) 중 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (3.90 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. H2O를 수 mL 첨가하여 KCN이 용해되는 것을 도왔다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물들을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 실리카에서 플래시 (바이오티지 40M, 9:1→4:1 헥산:EtOAc)하여 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (1.81 g, 61.2％ 수율)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: 60％ NaH (1.07 g, 26.7 mmol)를 DMF (45 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (1.81 g, 10.7 mmol) 및 15-크라운-5 (0.235 g, 1.07 mmol)의 0℃ 용액에 2번에 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 35분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaI (1.60 g, 10.7 mmol)를 첨가한 후에 DMF (10 mL) 중 새로 제조한 tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (2.58 g, 10.7 mmol)의 용액을 시린지로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 (19시간) 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉시킨 포화 NH4Cl에 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카에서 플래시 (바이오티지 40L, 생성물이 용출될 때까지 9:1 헥산:EtOAc를 사용한 후에 생성물을 용출시키기 위해서 6:1 헥산:EtOAc를 사용함)하여 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.96 g, 54.2％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 239 [M-Boc+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.96 g, 5.785 mmol)를 진한 HCl (48.21 mL, 578.5 mmol) 중에 용해하여 환류시까지 가열한 후에 주말에 걸쳐 (대략 60시간) 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 분별 깔때기로 옮기고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 회전 증발기에서 농축시키고, 고진공관에서 건조시켰다. 생성된 고체를 10％ NaOH (9.255 g, 23.14 mmol) 중에 용해하고 디옥산 (40 mL)을 첨가한 후에 Boc2O (1.326 g, 6.074 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 에테르로 세척하였다. 수성 층을 고체 KHSO4로 산성화한 후에 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4) 및 여과하여 농축시키고 고진공관에서 건조시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산 (0.910 g, 43.96％ 수율)을 발포체로서 수득하였다. LC/MS (APCI-) m/z 713 [2M-H]-.
단계 4: (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (35.0 mg, 0.114 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산 (40.8 mg, 0.114 mmol)을 DCM (1.1 mL) 중에 용해하고, 주위 온도에서 DIEA (0.0595 mL, 0.342 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물이 균질화되도록 한 후에 HBTU (47.5 mg, 0.125 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 조 물질의 LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 반응물이 4시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고, 묽은 NaHCO3 용액으로 세척하여 물로 세척하고 염수로 세척하여 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔)로 정제하여 순수한 tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 mg, 22.9％ 수율)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 574; Rf: 2.92.
단계 5: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 mg, 0.0261 mmol)를 디옥산 (131 ㎕) 중에 용해하고, 디옥산 중 4 M HCl (0.131 mL, 0.523 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물이 밤새 교반되도록 하여 순수한 생성물을 겔 침전물로서 수득하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 발포체를 에테르로 연화처리 (초음파처리)하여 백색 현탁액을 수득하였다. 에테르를 감압하에 제거하여 순수한 (4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (12.0 mg, 84.0％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. Rf: 1.96.
Figure 112013109708249-pat00164
실시예 27
Figure 112013109708249-pat00165
(3-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논
단계 1: TFA (0.34 mL, 4.41 mmol)를 DCM (40 mL) 중 N-(메톡시메틸)(페닐)-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (3.9 g, 19.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤질메톡시트리메틸실라닐 메틸아민 (10.5 mL, 41 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해하여 1 N HCl로 처리하였다. 상기 혼합물을 진탕시키고, 수성 층을 분리하여 2 N NaOH로 pH 14까지 염기성화하였다. 수성 층을 CHCl3 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 메틸 1-벤질-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 330.2; Rt: 2.46분).
단계 2: 1-클로로에틸포르메이트 (1.0 mL, 9.27 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (40 mL) 중 메틸 1-벤질-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (3.05 g, 9.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (20 mL)로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하였다. 잔류물을 1 N NaOH (50 mL)로 세척한 후에 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, EtOAc→DCM/MeOH (10:1)로 용출시켰다. 생성된 메틸 3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240.1; Rt: 2.06분)를 DCM (20 mL) 및 TEA (1 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 이것을 Boc 무수물 (1 g, 4.58 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하고, 1-tert-부틸 3-메틸 3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240.1; Rt: 3.78분)를 THF (50 mL) 중에 용해하였다. LiOH (3 M, 6 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 2 N HCl (9 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 헥산/EtOAc (4:1)→DCM/MeOH (20:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224.1; Rt: 2.90분.
단계 3: HBTU (37 mg, 0.098 mmol)를 DCM (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 (32 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 에틸 아세테이트→DCM/MeOH (20:1)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 DCM (5 mL) 중 HCl (4 M, 2 mL)로 처리하여 (3-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메타논을 HCl 염으로서 수득하였다 (35 mg, 81％).
Figure 112013109708249-pat00166
실시예 28
Figure 112013109708249-pat00167
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )-2-p- 톨릴프로판 -1-온
Figure 112013109708249-pat00168
실시예 29
Figure 112013109708249-pat00169
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00170
실시예 30
Figure 112013109708249-pat00171
3-( 에틸아미노 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00172
실시예 31
Figure 112013109708249-pat00173
2-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00174
실시예 32
Figure 112013109708249-pat00175
(S)-3-아미노-2-(3,4- 디클로로페닐 -1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00176
실시예 33
Figure 112013109708249-pat00177
2-(4- 클로로페닐 )-3-( 시클로프로필메틸아미노 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00178
실시예 34
Figure 112013109708249-pat00179
2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시 클로펜타[d]피리 미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00180
실시예 35
Figure 112013109708249-pat00181
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온
단계 1: 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트 (500 mg, 2.54 mmol)를 THF (6.0 mL) 중에 희석하고, 0℃에서 피롤리딘 (233 ㎕, 2.80 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 조 LCMS에서는 상기 반응이 완결된 것으로 나타났다 (LCMS (APCI+) [M+H]+ 268.1; Rf: 2.13분). 상기 용액을 물 (2.0 mL) 및 LiOH-H2O (320 mg, 7.63 mmol) 각각으로 처리하고, LCMS 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 상기 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 세척하고, 유기물질은 버렸다. 수성 층을 과량의 3 N HCl 용액 (3.82 mL)으로 처리하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 수성 층을 진공하에 농축시켜 순수한 생성물 (HCl-3LiCl 염으로서의 생성물)을 백색 고체로서 수득하였다 (1.15 g). MS (APCI+) [M+H]+ 254.1; Rf: 1.30분.
단계 2: HBTU (37 mg, 0.098 mmol)를 DCM (4 mL) 및 TEA (1 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol) 및 2-(4-클로로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판산 히드로클로라이드-3 LiCl 복합체 (83 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물로 EtOAc→DCM/MeOH (10:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 HCl로 처리하여 2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 HCl 염으로서 수득하였다 (12 mg, 26％).
Figure 112013109708249-pat00182
실시예 36
Figure 112013109708249-pat00183
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
MS (APCI+) [M+H]+ 416.
실시예 37
Figure 112013109708249-pat00184
2-(4- 클로로페닐 )-1-((S)-4-((S)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00185
실시예 38
Figure 112013109708249-pat00186
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H-시클로펜타[ d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00187
실시예 39
Figure 112013109708249-pat00188
(R)-2-아미노-3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-((S)-4-((R)-7-히드록시-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00189
실시예 40
Figure 112013109708249-pat00190
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
단계 1: THF (4 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.120 mmol)의 용액을 -78℃에서 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.5 M 용액 (0.088 mL, 0.132 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 카트리지 (5.0 g)로 정제하여 tert-부틸 4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 69％). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 349.1; Rt: 2.49분.
단계 2: DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.080 mmol)의 용액을 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (1.4 mL, 5.63 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다른 병의 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (1.4 mL, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (5R)-5,7-디메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드를 수득하였다. DIPEA (41.5 mg, 0.321 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (6 mL) 중 상기 (5R)-5,7-디메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (25.8 mg, 0.0803 mmol), 3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (32.9 mg, 0.0964 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (36.6 mg, 0.0964 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 카트리지 (5.0 g)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (46 mg, 100％)를 겔로서 수득하였다. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 472.2; Rt: 3.51분.
단계 3: DCM (6 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (46 mg, 0.080 mmol)의 용액을 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (1.4 mL, 5.63 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R)-7-히드록시-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (49 mg, 100％)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. Rt: 2.05분 및 2.18분.
LCMS (APCI+) [M+H]+ 472.
실시예 41
Figure 112013109708249-pat00191
(R)-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00192
실시예 42
Figure 112013109708249-pat00193
(4-(3,4- 디클로로페닐 )피페리딘-4-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논 디히드로클로라이드
Figure 112013109708249-pat00194
실시예 43
Figure 112013109708249-pat00195
4-(3,4- 디클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일) 메타논 디히드로클로라이드
Figure 112013109708249-pat00196
실시예 44
Figure 112013109708249-pat00197
1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-2-(4- 메톡시페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온
Figure 112013109708249-pat00198
실시예 45
Figure 112013109708249-pat00199
2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 )프로판-1-온
단계 1: 무수 메탄올 (235 mL) 중 2-(4-클로로페닐)아세트산 (20.0 g, 117 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (촉매량) 5방울을 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물을 반응 완료시까지 밤새 교반한 후에 진공하에 약 40 mL로 농축시켰다. 상기 농축물을 에테르와 반포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 수성 부분을 에테르로 1회 역추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 부분을 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 고진공하에 1시간 동안 두어 순수한 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (19.8 g, 92％).
Figure 112013109708249-pat00200
단계 2: n-BuLi (헥산 중 1.60 M, 35.6 mL, 56.9 mmol)를 THF (200 mL) 중 디이소프로필아민 (8.35 mL, 59.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물이 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후에 -78℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트 (10.0 g, 54.2 mmol)의 용액을 시린지로 -78℃ LDA 용액에 첨가하고, 이후에는 이것을 45분 동안 교반하였다. 순수 tert-부틸 브로모아세테이트 (9.60 mL, 65.0 mmol)를 시린지로 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 조를 치우고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 5시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 용매(들)을 진공하에 제거하였다. 오일성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 부분을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔에서 정제 (95:5 헥산:EtOAc)하여 4-tert-부틸 1-메틸 2-(4-클로로페닐)숙시네이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (14.3 g, 88％).
Figure 112013109708249-pat00201
단계 3: DCM (75 mL) 중 4-tert-부틸 1-메틸 2-(4-클로로페닐)숙시네이트 (14.3 g, 47.7 mmol)의 용액을 순수 TFA (75 mL)로 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물을 반응 완료시까지 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 톨루엔 (160 mL) 중에 현탁시켜 0℃로 냉각시키고, 디페닐포스포릴 아지드 (11.2 mL, 52.1 mmol) 및 트리에틸아민 (13.2 mL, 94.7 mmol)을 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물 (균질)이 실온으로 가온되도록 하고, 반응 완료시까지 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1％ 시트르산 용액으로 켄칭하고 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 상기 조 아지드를 tert-부탄올 (160 mL) 중에 용해하여 순수 SnCl4 (1.0 M 용액, 2.37 mL, 2.37 mmol)로 처리하여 90℃로 조심스럽게 가열하였고, 이때 질소가 발생하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시킨 후에 농축시켰다. 오일성 혼합물을 EtOAc (3×)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제 (4:1 헥산:EtOAc)하여 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (11.7 g, 79％).
Figure 112013109708249-pat00202
단계 4: 디옥산 (6.0 mL) 중 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (451 mg, 1.44 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl (약 6.0 mL, 23.0 mmol)로 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물을 반응 완료시까지 18시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 침전물을 수득하였다. 상기 슬러리를 질소하에 여과하여 백색 고체를 수득하였고, 이것을 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 메틸 3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (321 mg, 89％). LCMS (APCI+) m/z 214.0 [M+H]+.
단계 5: 1:1 THF:DMF (3.0 mL) 중 메틸 3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (215 mg, 0.86 mmol)의 용액을 실온에서 DIEA (389 ㎕, 2.23 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 트리플루오로에틸 트리플레이트 (299 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 반응 완료시까지 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 수성 부분을 2회 추출하고, 합한 유기 부분들을 물 (3×)로 세척하였다. 유기 부분을 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔, Rf = 0.18)로 정제하여 순수한 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로파노에이트 (235 mg, 93％)를 무색의 오일로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 296.0 [M+H]+.
단계 6: THF (3.0 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로파노에이트 (235 mg, 0.795 mmol)의 용액을 실온에서 KOTMS (153 mg, 1.19 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물이 반응 완료시까지 18시간 동안 교반되도록 하고, 혼합물을 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고 고진공하에 2시간 동안 두어 칼륨 2-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로파노에이트 (299 mg, 118％, 과량의 염)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 282.0 [M+H]+.
단계 7: DMF (1.0 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (30 mg, 98 μmol) 및 칼륨 2-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로파노에이트 (31.2 mg, 98 μmol)의 용액을 실온에서 DIEA (36 ㎕, 205 μmol) 및 HBTU (41 mg, 107 μmol) 각각으로 처리하였다. 상기 혼합물이 반응 완료시까지 18시간 동안 교반되도록 하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 부분을 2회 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 부분을 물 (3×)로 세척한 후에 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (9:1 에틸 아세테이트:MeOH로 용출시키는 실리카겔)로 정제하여 순수한 유리 염기를 무색의 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 에테르 (1.0 mL) 중에 용해한 후에 에테르 중 과량의 2.0 M HCl로 처리하였다. 상기 현탁액을 진공하에 농축시켜 순수한 2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (31 mg, 99％)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 498.2 [M+H]+.
실시예 46
Figure 112013109708249-pat00203
3-( tert - 부틸아미노 )-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7-디 히 드로-5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
단계 1: DMSO (400 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트 (36.7 g, 199 mmol) (실시예 1, 단계 1) 및 파라포름알데히드 (6.27 g, 209 mmol)의 교반 중인 용액을 실온에서 나트륨 메톡시드 (537 mg, 9.94 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물이 반응 완료시까지 2시간 동안 교반되도록 한 후에 빙냉수 (700 mL)에 부어 백색 에멀젼을 형성시켰다. 켄칭물을 1 M HCl 용액 첨가로 중화시키고, 수성물질을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 부분들을 물 (2×)로 세척한 후에 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 9:1→1:1 헥산:에틸 아세테이트로 단계별 용출시키는 실리카겔 플러그로 여과하여 순수한 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (39.4 g, 92％)를 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00204
단계 2: DCM (500 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (39.4 g, 184 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (64.0 mL, 459 mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (15.6 mL, 202 mmol)로 서서히 처리한 후에 반응 완료시까지 30분 동안 교반되도록 하였다. 상기 용액을 1 N HCl 용액으로 분배시키고, 수성 부분을 DCM으로 1회 역추출하였다. 합한 유기 부분들을 1 N HCl 용액으로 다시 세척하여 분리한 후에 반포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물을 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 플러그로 여과하여 순수한 메틸 2-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (30.8 g, 85％)를 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00205
단계 3: 1:1 THF:에탄올 (20 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)아크릴레이트 (2.00 g, 10.2 mmol)의 용액을 60℃에서 tert-부틸 아민 (389 ㎕, 2.23 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 반응 완료시까지 20시간 동안 교반하고, 용매/잉여 아민을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 순수한 메틸 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (2.54 g, 93％)를 무색의 오일로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 270.0 [M+H]+.
단계 4: THF (15 mL) 중 메틸 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (1.00 g, 3.71 mmol)의 용액을 실온에서 KOTMS (555 mg, 3.89 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물이 반응 완료시까지 18시간 동안 교반되도록 하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공하에 3시간 동안 두어 거의 순수한 칼륨 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (1.06 g, 97％)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 사용하였다. LCMS (APCI+) m/z 256.0 [M+H]+.
단계 5: DMF (1.0 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (31.7 mg, 0.103 mmol) 및 칼륨 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (30.3 mg, 0.103 mmol)의 용액을 실온에서 DIEA (38 ㎕, 0.217 mmol) 및 HBTU (43 mg, 114 mmol) 각각으로 처리하였다. 상기 혼합물이 반응 완료시까지 18시간 동안 교반되도록 하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성물질을 2회 추출하고, 유기물질들을 합하였다. 유기 부분을 물 (3×)로 세척한 후에 염수로 세척하여 분리하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물:아세토니트릴 구배 (1％ 아세트산암모늄으로 변형시킴)로 용출시킴)로 정제하여 순수한 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (20 mg, 41％)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 47
Figure 112013109708249-pat00206
(S)-2-(4- 클로로페닐 )-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)-3-( 메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노 )프로판-1-온
37％ w/w 포름알데히드/H2O (0.1489 mL, 2.000 mmol)를 DCE (1.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (0.115 g, 0.2000 mmol) 및 DIEA (0.105 mL, 0.600 mmol)의 용액에 첨가한 후에 Na(OAc)3BH (0.08477 g, 0.4000 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1 당량의 Na(OAc)3BH를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 추가 5 당량의 포름알데히드 용액 및 1.5 당량의 Na(OAc)3BH를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 상기 조 물질을 바이오티지 12M을 사용하여 실리카에서 정제 (1:1 DCM:EtOAc를 로딩하고, 125 mL로 플러시한 후에 25:1→10:1 DCM:MeOH 구배를 이용함)하고, 생성물을 함유하는 분획들을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 최소량의 DCM/에테르 중에 용해하고, 과량의 2 M HCl/에테르를 첨가하여 침전되게 하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 건조해질 때까지 농축시켜 진공하에 건조시켰다. 고체를 에테르 중에 현탁하고 질소 압력을 이용하여 20 ㎛ 나일론 필터지로 여과하여 단리하고, 에테르로 헹궈서 진공하에 건조시켜 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (0.080 g, 68.15％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (APCI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 48
Figure 112013109708249-pat00207
(S)-2-(4- 클로로페닐 )-3-( 시클로프로필메틸아미노 )-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -4-일) 페라진 -1-일)프로판-1-온
단계 1: tert-부틸 시클로프로필메틸카르바메이트 (11.2 g, 65.4 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해하고, -78℃에서 교반되도록 하였다. 이어서, BuLi (2.5 M, 28.8 mL)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물이 교반되도록 하면서 -20℃로 10분 동안 가온하고, 이 온도에서 10분 더 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 이 시점에 클로로(메톡시)메탄 (5.79 g, 72.0 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물이 밤새 교반되도록 하면서 가온시켰다. 이어서, 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭시키고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (2×)으로 추출하고, 합한 유기 부분들을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 10:1 헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 플러그에 통과시켜 정제하여 tert-부틸 시클로프로필메틸(메톡시메틸)카르바메이트 (12.8 g, 91％)를 투명한 액체로서 수득하였다.
단계 2: (R)-4-벤질-3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (2.0 g, 6.06 mmol)을 DCM (75 mL) 중에 플라스크에 첨가한 후에 TiCl4 (1.38 g, 7.28 mmol) 및 DIEA (0.823 g, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물이 약 15분 내지 약 20분 동안 -78℃에서 교반되도록 하고, 이 시점에 tert-부틸 시클로프로필메틸(메톡시메틸)카르바메이트 (1.57 g, 7.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물이 5분 동안 교반되도록 하고, -78℃ 조를 0℃ 조로 바꾸었다. 이어서, 상기 반응물이 3시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. HPLC에서 상기 반응이 완결된 것으로 결정된 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3을 서서히 첨가하여 켄칭시키면서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 재추출 (3×EtOAc)하였다. 합한 유기물질들을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 6:1→2:1 헥산/EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필(시클로프로필메틸)카르바메이트 (2.70 g, 87％)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 412.9; Rt: 4.42분)
단계 3: LiOH (1.41 g, 33.5 mmol)를 THF (360 mL) 및 H2O (120 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하고, 이것을 용해될 때까지 교반하였다. 이 시점에, 상기 반응물을 얼음으로 0℃로 냉각시키고, 과산화수소 (35 중량％, 6.52 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반하였고, 이 시점에 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-3-옥소프로필(시클로프로필메틸)카르바메이트 (8.6 g, 16.8 mmol)를 THF (20 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하면서 가온시켰다. 상기 반응물을 10％ 수성 Na2SO3 (1 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 mL) 첨가로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시켜 THF를 제거하고, 수성 층을 에테르 (3×)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기물질들을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜서, 조 생성물인 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(시클로프로필메틸)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산을 투명한 오일로서 수득하였다 (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 254.1; Rt: 3.03분).
단계 4: 조 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(시클로프로필메틸)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (4.6 g, 13 mmol)을 DCM (130 mL) 중에 용해하고, 과량의 4 N HCl을 첨가하였다. 상기 반응물이 밤새 교반되도록 한 후에 이것을 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 EtOAc 중에 취하여 여과하였다. 생성된 고체를 EtOAc (4×)로 세척하여 순수한 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)프로판산 히드로클로라이드 (3.60 g, 95％)를 수득하였다. 상기 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)프로판산 (0.57 g, 2.24 mmol)을 10:1 CH3CN:H2O (50 mL) 중에 용해하여 테트라메틸암모늄 히드록시드 오수화물 (1.00 g)을 첨가한 후에 Boc2O (0.73 g, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 상기 반응물을 1 N HCl 첨가로 켄칭시켰다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기물질들을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물질들을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산→1:1 헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 플러그로 정제하여 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(시클로프로필메틸)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.58 g, 73％)을 투명한 오일로서 수득하였다. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 254.0)
단계 5: (5R,7S)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디히드로클로라이드 (0.0444 g, 0.1445 mmol) 및 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(시클로프로필메틸)아미노)-2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.05114 g, 0.1445 mmol)을 염화메틸렌 (1.25 mL) 중에서 합하였다. 이어서, 이것들을 디이소프로필에틸아민 (0.07552 mL, 0.4336 mmol)으로 처리한 후에 HBTU (0.05495 g, 0.1445 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10％ Na2CO3으로 켄칭시켜 염화메틸렌으로 희석하고 분리하였다. 수성 부분을 염화메틸렌 (2×)으로 세척하고, 합한 유기 층들을 Na2SO4에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 상기 물질로 SiO2 (바이오티지 12M)에서의 크로마토그래피를 실시하고 4％ MeOH/MC로 용출시켰다. 상기 물질을 진공하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(시클로프로필메틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다 (67.4 mg, 82％). LCMS (APCI+) [M+H]+ 570.0.
단계 6: tert-부틸 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필(시클로프로필메틸)카르바메이트 (0.0674 g, 0.1182 mmol)를 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해하고, 디옥산 중 HCl (0.7389 mL, 2.956 mmol) (4 M)로 처리하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해하고 3배 재농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH (0.2 + 0.1 mL) 중에 재현탁하고, Et2O (10 mL)의 교반된 플라스크에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 Et2O로 세척하고, 질소 블랭킷하에 건조시켜 (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(시클로프로필메틸아미노)-1-(4-((5R,7S)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판-1-온을 백색 고체로서 수득하였다 (60.2 mg, 94％) LCMS (APCI+) [M+H]+ 470.2.
실시예 49
Figure 112013109708249-pat00208
(S)-2-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(4-((5R,7R)-7-히드록시-5- 메틸 -6,7- 디히드로 -5H-시 클로펜타[d]피리 미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-( 이소프로필아미노 )프로판-1-온
단계 1: 트리에틸아민 (7.32 mL, 52.5 mmol)을 -78℃에서 에테르 (200 mL) 중 5-클로로티오펜-2-아세트산 (8.83 g, 50.0 mmol)의 용액에 첨가한 후에 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (6.46 mL, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에 -78℃로 재냉각시켰다. 한편, 별도의 플라스크에서 THF (100 mL) 중 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (9.30 g, 52.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 (22.0 mL) 중 2.5 M n-부틸리튬을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 캐뉼라를 통해 혼합 무수물의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에는 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NHCl (300 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0→25％)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-벤질-3-(2-(5-클로로티오펜-2-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (9.43 g, 56％)을 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00209
단계 2: DCM (30.9 mL, 30.9 mmol) 중 1.0 M 사염화티탄을 DCM (170 mL) 중 (R)-4-벤질-3-(2-(5-클로로티오펜-2-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (9.43 g, 28.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한 후에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.78 mL, 56.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 짙은 청색 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 이소프로필(메톡시메틸)카르바메이트 (11.4 g, 56.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl (300 mL)로 켄칭시키고, DCM (3×200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0→20％)으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (10.2 g, 72％)를 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 507.2.
Figure 112013109708249-pat00210
단계 3: H2O (60 mL) 중 수산화리튬 (374 mg, 15.6 mmol) 및 30％ 과산화수소 (1.60 mL, 15.6 mmol)의 혼합물 용액을 -5℃에서 THF (150 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-옥소프로필(이소프로필)카르바메이트 (7.54 g, 14.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -5℃에서 교반하였다. 10분 후, 반응물을 -5℃에서 10％ Na2SO3 (16 mL)으로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하였다. 1 M NaH2PO4를 사용하여 수성 층을 산성화하고, DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(5-클로로티오펜-2-일)프로판산을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 348.2.
단계 4: DCM (5 mL) 중 (5R,7R)-5-메틸-4-((S)-피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 디트리플루오로아세트산 (351 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.61 mL, 15.0 mmol)의 용액을 DCM (5 mL) 및 DMF (1 mL) 중 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐(이소프로필)아미노)-2-(5-클로로티오펜-2-일)프로판산 (0.522 g, 1.50 mmol)의 용액에 첨가한 후에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.597 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭시켜 DCM (2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물질들을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 우선 EtOAc/헥산 (0→100％)을 사용한 후에 MeOH/DCM (0→6％)을 사용하여 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-((5R,7R)-6,7-디히드로-7-히드록시-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필이소프로필카르바메이트 (535 mg, 63％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00211
단계 5: 1,4-디옥산 (2.508 mL) 중 4.0 M 염화수소를 0℃에서 1,4-디옥산 (2.5 mL) 및 염화메틸렌 (2.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-3-(4-((5R,7R)-6,7-디히드로-7-히드록시-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필이소프로필카르바메이트 (283 mg, 0.502 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 최소 부피의 DCM (1 mL) 중에 용해하여 에테르 (10 mL)에 적가하며 0℃에서 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 25℃ 조에서 회전증발기로 용매를 증발시켰다. 회백색 고체를 고진공하에 밤새 건조시켜 (S)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-((5R,7R)-6,7-디히드로-7-히드록시-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 디히드로클로라이드 (537 mg, 99.9％)를 수득하였다.
Figure 112013109708249-pat00212
하기 표 1에 나타낸 실시예 50 내지 실시예 324의 화합물들도 상기한 방법에 따라 제조할 수도 있다:
Figure 112013109708249-pat00213
Figure 112013109708249-pat00214
Figure 112013109708249-pat00215
Figure 112013109708249-pat00216
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Figure 112013109708249-pat00218
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Figure 112013109708249-pat00220
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Figure 112013109708249-pat00230
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Figure 112013109708249-pat00234
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Figure 112013109708249-pat00250
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Figure 112013109708249-pat00252
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Figure 112013109708249-pat00259
Figure 112013109708249-pat00260
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Figure 112013109708249-pat00262
Figure 112013109708249-pat00263
Figure 112013109708249-pat00264
Figure 112013109708249-pat00265
Figure 112013109708249-pat00266
Figure 112013109708249-pat00267
전술한 기재는 본 발명의 원리를 단지 예시하기 위한 것이다. 추가로, 수많은 변형과 변화가 당업자에게는 매우 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기한 바와 같이 나타낸 구성 및 방법으로 엄격하게 제한해선 안된다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 하기하는 청구의 범위에서 한정하는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포괄하다" 및 "포괄하는"이 본 명세서 및 하기 청구항에서 사용된 경우, 이것들은 언급한 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하기 위한 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 기의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 712015003794054-pat00316

    R'은 H 또는 C1-C12 알킬이고,
    Pg는 t-부톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐이고,
    R6는 OCH3, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)O-1 (여기서, V는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴임), W-(CH2)1-2 (여기서, W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐임), C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 히드록시-(C3-C6-시클로알킬), 플루오로-(C3-C6-시클로알킬) 또는 CH(CH3)CH(OH)페닐이거나, 또는 F, OH, C1-C3-알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3-알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클이거나, 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고,
    R9는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3 또는 CN이고,
    t는 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, t가 1 내지 4인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R6가 이소프로필이고, R9가 클로로이고, t가 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112014060183412-pat00317
    .
  5. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 712015003794054-pat00318

    R'은 H 또는 C1-C12 알킬이고,
    Pg는 H 또는 t-부톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐이고,
    R6는 OCH3, (C3-C6 시클로알킬)-(CH2), (C3-C6 시클로알킬)-(CH2CH2), V-(CH2)O-1 (여기서, V는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴임), W-(CH2)1-2 (여기서, W는 F, Cl, Br, I, OMe, CF3 또는 Me로 임의로 치환된 페닐임), C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 히드록시-(C3-C6-시클로알킬), 플루오로-(C3-C6-시클로알킬) 또는 CH(CH3)CH(OH)페닐이거나, 또는 F, OH, C1-C3-알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3-알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클이거나, 또는 OH, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고,
    R9는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3 또는 CN이고,
    t는 0 내지 4이다.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
CA2656364C (en) * 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008115511A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Peak Biosciences, Inc. Method for therapeutic administration of radionucleosides
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8377937B2 (en) 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
JP5635910B2 (ja) * 2008-01-09 2014-12-03 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としての５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
ES2401685T3 (es) 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
PE20091315A1 (es) 2008-01-09 2009-09-21 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidilo como inhibidores de la proteina cinasa akt
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2013134359A (ru) * 2010-12-23 2015-01-27 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия с применением индуктора и ингибитора аутофагии для лечения новообразований
US20140031259A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-30 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments
CN103841976A (zh) * 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
JP6284928B2 (ja) * 2012-05-17 2018-02-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
PL2861583T3 (pl) 2012-05-17 2016-12-30 Sposób wytwarzania hydroksylowanych związków cyklopentylopirymidyny
CN104471070B (zh) * 2012-05-17 2018-09-25 基因泰克公司 制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
ES2668477T3 (es) * 2012-05-17 2018-05-18 Genentech, Inc. Proceso de preparación de compuestos de aminoácidos
US9290458B2 (en) * 2012-05-17 2016-03-22 Genentech, Inc. Amorphous form of an AKT inhibiting pyrimidinyl-cyclopentane compound, compositions and methods thereof
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP2928488A1 (en) * 2012-12-07 2015-10-14 The General Hospital Corporation Combinations of a pi3k/akt inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
CN105899492B (zh) * 2013-11-15 2021-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法
JP6676043B2 (ja) 2014-09-26 2020-04-08 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト （シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法
BR112019002007B1 (pt) 2016-08-10 2024-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica
CA3092677A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use
EP3897612A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an akt inhibitor, a taxane, and a pd-l1 inhibitor
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
JP2022517866A (ja) 2019-01-29 2022-03-10 南京正大天晴制薬有限公司 Ａｋｔ阻害剤
WO2020201073A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of keloid, hypertrophic scars and/or hyperpigmentation disorders
WO2020210337A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of akt by conjugation of atp-competitive akt inhibitor gdc-0068 with e3 ligase ligands and methods of use
AU2021294219A1 (en) 2020-06-16 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
JP2023535702A (ja) 2020-07-22 2023-08-21 南京正大天晴制薬有限公司 ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、その調製方法及び用途
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
KR20230035773A (ko) * 2021-09-06 2023-03-14 연세대학교 산학협력단 Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023043869A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ipatasertib citrate
CN113788834B (zh) * 2021-09-18 2022-11-29 河南奥思恩医药科技有限公司 2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2024083716A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Astrazeneca Ab Combinations of a serd for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030546A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES
WO2001007397A1 (es) * 1999-07-27 2001-02-01 Medichem S.A. Procedimiento de obtencion de venlafaxina
WO2005051304A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
NL7112938A (ko) * 1970-09-30 1972-04-05
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US6982266B2 (en) * 2000-08-18 2006-01-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CA2422371C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60239864D1 (de) * 2001-03-30 2011-06-09 King Pharmaceuticals Inc Kondensierte thiophene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von chronischen schmerzen
WO2003049678A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2473510A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7531556B2 (en) * 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
WO2005113762A1 (en) 2004-05-18 2005-12-01 Pfizer Products Inc. CRYSTAL STRUCTURE OF PROTEIN KINASE B-α (AKT-1) AND USES THEREOF
WO2006094230A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 The Burnham Institute For Medical Research Screening methods for protein kinase b inhibitors employing virtual docking approaches and compounds and compositions discovered thereby
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) * 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
CA2656364C (en) * 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030546A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES
WO2001007397A1 (es) * 1999-07-27 2001-02-01 Medichem S.A. Procedimiento de obtencion de venlafaxina
WO2005051304A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2402325T3 (en) 2015-12-07
KR20130029364A (ko) 2013-03-22
SG184706A1 (en) 2012-10-30
BRPI0713923B1 (pt) 2020-09-29
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DK2049501T3 (da) 2011-12-12
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AU2007269060B2 (en) 2014-02-20
PL2049501T3 (pl) 2012-02-29
EP2966065A2 (en) 2016-01-13
JP2013177470A (ja) 2013-09-09
SI2049501T1 (sl) 2012-01-31
HUE026237T2 (en) 2016-06-28
EP2399909A1 (en) 2011-12-28
ES2372774T3 (es) 2012-01-26
PL2402325T3 (pl) 2016-01-29
TW200817373A (en) 2008-04-16
SG10201802127UA (en) 2018-04-27
MY147364A (en) 2012-11-30
CN101578273B (zh) 2012-11-14
NZ610633A (en) 2014-12-24
EP2966065A3 (en) 2016-03-02
NO20090581L (no) 2009-04-06
HK1160638A1 (en) 2012-08-10
KR20140093291A (ko) 2014-07-25
SG185980A1 (en) 2012-12-28
IN2014KN02886A (ko) 2015-05-08
NZ573732A (en) 2012-03-30
SI2402325T1 (sl) 2015-12-31
AR109424A2 (es) 2018-11-28
CA2836316A1 (en) 2008-01-10
AU2007269060A1 (en) 2008-01-10
HK1126768A1 (en) 2009-09-11
JP2009542723A (ja) 2009-12-03
BR122013028012B1 (pt) 2021-04-06
BR122013028012B8 (pt) 2021-05-25
RU2478632C2 (ru) 2013-04-10
CL2007001993A1 (es) 2008-06-20
EP2399909B1 (en) 2015-08-26
CY1112117T1 (el) 2015-11-04
NO342346B1 (no) 2018-05-07
HK1160134A1 (en) 2012-08-10
MX2019008117A (es) 2019-09-04
BR122013028005B8 (pt) 2021-05-25
JP5836294B2 (ja) 2015-12-24
RU2012155606A (ru) 2014-06-27
KR101178672B1 (ko) 2012-09-07
ZA200900070B (en) 2010-03-31
MA31655B1 (fr) 2010-09-01
EP2402325A3 (en) 2012-06-13
BRPI0713923B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0713923A2 (pt) 2013-07-02
KR101495408B1 (ko) 2015-02-25
NZ597647A (en) 2013-08-30
KR20150051240A (ko) 2015-05-11
CO6150161A2 (es) 2010-04-20
AR061842A1 (es) 2008-09-24
EP2049501B1 (en) 2011-09-14
EP2402325A2 (en) 2012-01-04
KR20090030333A (ko) 2009-03-24
ES2554228T3 (es) 2015-12-17
CN101578273A (zh) 2009-11-11
AR093810A2 (es) 2015-06-24
JP2014231530A (ja) 2014-12-11
EP2049501A1 (en) 2009-04-22
TW201332994A (zh) 2013-08-16
JP5266216B2 (ja) 2013-08-21
EP2402325B1 (en) 2015-08-26
IL196028A (en) 2017-02-28
CN102816124A (zh) 2012-12-12
IL241705A0 (en) 2015-11-30
CA2656622C (en) 2017-09-12
CA2656622A1 (en) 2008-01-10
ES2554252T3 (es) 2015-12-17
SG188905A1 (en) 2013-04-30
ATE524447T1 (de) 2011-09-15
HRP20110908T1 (hr) 2012-02-29
UA95641C2 (en) 2011-08-25
TWI402266B (zh) 2013-07-21
IL196028A0 (en) 2009-09-01
JP2013091670A (ja) 2013-05-16
WO2008006040A1 (en) 2008-01-10
KR20130141717A (ko) 2013-12-26
MX366319B (es) 2019-07-05
RU2009103900A (ru) 2010-08-20
CR10600A (es) 2009-02-20
RS52212B (en) 2012-10-31
PT2049501E (pt) 2011-12-30

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