JP2014231530A - Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年7月6日に出願された米国仮出願第60/818,718号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ(例えば、AKTおよび関連キナーゼ)の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。
es. Commun.、257巻、906頁、Liら(2002年)、Current
Topics in Med. Chem.、2巻、939〜971頁、WO2005/113762)。Aktアイソフォームは、N末端側のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメインおよびC末端側の短い調節領域からなる共通のドメイン構成を共有する。また、Akt2およびAkt3はいずれもスプライス変異を呈する。PtdInd(3,4,5)P3による細胞膜への動員時、Aktは、アイソフォームAkt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)およびAkt3(PKBγ)についてはそれぞれT308、T309およびT305において、ならびにアイソフォームAkt1、Akt2およびAkt3についてはそれぞれS473、S474およびS472において、PDK1によってリン酸化(活性化)される。そのようなリン酸化は未知のキナーゼ(推定的にPDK2と命名される)によって起こるが、PDK1(Balendran, A.(1999年)、Curr. Biol.、9巻、393頁)、自己リン酸化(Toker, A.(2000年)、J. Biol. Chem.、275巻、8271頁)およびインテグリン結合キナーゼ(ILK)(Delcommenne, M.(1998年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95巻、11211頁)はこのプロセスに関与している。Akt活性化は、C−末端疎水性モチーフ内の残基Ser473におけるそのリン酸化を必要とする(Brodbeckら(1999年)、J. Biol. Chem.、274巻、9133〜9136頁、Cofferら(1991年)、Eur. J. Biochem.、201巻、475〜481頁、Alessiら(1997年)、Curr. Biol.、7巻、261〜269頁)。Aktのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、最大キナーゼ活性にはビス(リン酸化)が必要である。
Drugs、6巻、12号、1250〜1258頁、Luoら(2005年)、Molecular Cancer Ther.、4巻、6号、977〜986頁)。
Aktの下流標的のうちの1つを阻害する化合物は、独立療法として、または他の許容される手順と併用して、有益な抗癌剤となる場合がある。
この発明は、AKTプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、AKTプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグ[式中、R1、R2、R5、R10およびAは本明細書で定義される通りである]を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩[式中、
R1は、H、Me、Et、ビニル、CF3、CHF2またはCH2Fであり、
R2はHまたはMeであり、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
であり、
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている5〜6員のヘテロアリールであり、
R6およびR7は、独立に、H、OCH3、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3またはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C1〜C3アルキルもしくはO(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されているC3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、C1〜C3アルキル、シクロプロピルメチルもしくはC(=O)(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されている4〜6員の複素環、またはOH、オキソ、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、シクロプロピルメチルおよびC1〜C3アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであるか、
あるいはRcおよびRdは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R8は、H、Me、FまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
R10はHまたはMeであり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]。
(項目2)
R10がHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R10がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
OR2が(S)または(R)配置である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R2がHである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R2がメチルである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R5がHである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R5がメチルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R5が(S)配置である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R1がメチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R1が(R)配置である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R1がHである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Gが、F、Cl、Br、I、Me、エチル、イソプロピル、CN、CF3、OCF3、SMe、OMeおよびOCH2Phから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているフェニルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Gが、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−ブロモフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−チオメチルフェニルまたは4−メチルフェニルである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
Gが、4−ヨードフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−3−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシ−4−クロロフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、3−トリフルオロメトキシ−4−フルオロフェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニルまたは3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニルである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Gが、ハロゲンで場合によって置換されている5〜6員のヘテロアリールである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Gが、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Gが、構造:
から選択される、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
R6およびR7が、H、OCH3、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは、N、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、ClまたはMeで場合によって置換されているフェニルである]、OCH3で場合によって置換されているC3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、CH3もしくはC(=O)CH3で場合によって置換されている5〜6員の複素環、またはOH、オキソ、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルから独立に選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R6およびR7が、H、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CH2CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CF3)OH、CH2CF3、CH2CH2F、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)NH(CH3)、CH2C(=O)N(CH3)2、CH2C(=O)NH(iPr)、CH2CH2C(=O)NH2、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロペンチル、CH2−tBu(ネオペンチル)、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、3,3−ジメチルシクロヘキシル、CH2−(ピリド−3−イル)、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、CH(CH3)CH(OH)フェニル、CH(フェニル)CH2OH、CH(テトラヒドロピラニル)CH2OH、CH2CH2CH2(イミダゾリル)、CH2CH2(モルホリニル)、CH2(テトラヒドロピラニル)、CH2CH2(テトラヒドロピラニル)、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
から独立に選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R6およびR7が、それらが結合した窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3
、CH2CH2OH、OCH3、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
NR6R7が構造:
から選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R8およびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成する、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R7がHである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
RaがHであり、RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成する、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R7がHである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
mが1であり、nが0であり、pが0であり、Aが式:
で表される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
Aが配置:
を有する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R8がHまたはOHである、項目27または28に記載の化合物。
(項目30)
R8がHである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
RcおよびRdがHである、項目27から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、CH(イソプロピル)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH2CH2OH)2、CH2CH2OMe、CH(CH2CH2OMe)2、CH2CH2CH2OMe、CH2CN、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、CH2−tBu、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−フェニル、CH2−(ピリド−2−イル)、CH2−(ピリド−3−イル)、CH2−(ピリド−4−イル)、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルまたはCH(CH3)CH(OH)フェニルであるか、
あるいはR6およびR7が、それらが結合した窒素と一緒になって、F、OHおよびMeから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、またはピペリジニル環を形成する、
項目27から31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R6またはR7が、独立に、CH2CF3、CH2CH2F、CH2−シクロペンチル、4−メトキシシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、3,3−ジメチルシクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
であってよい、項目27から31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
NR6R7が、NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH2−tBu)、NH(CH2−シクロプロピル)、NH(CH2−シクロブチル
)、NH(シクロペンチル)、NH(CH2−ピリジル)、NH(シクロヘキシル)、NH(3−ペンチル)、NHCH(イソプロピル)2、NH(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OMe)、NH(CH2CH2CH2OMe)、NH(CH2CN)、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NMe(CH2−シクロプロピル)、NMe(CH2−シクロブチル)、NMe(CH2CH2OH)、NMe(CH2CH2CH2OH)、NMe(CH2CH2OMe)、NMe(CH2CH2CH2OMe)、NEt2、NEtPr、NEt(iPr)、NEt(CH2−シクロプロピル)、NEt(CH2−シクロブチル)、NEt(CH2CH2OH)、NEt(CH2CH2CH2OH)、
である、項目27から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
NR6R7が構造:
から選択される、項目27から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R6およびR7が、それらが結合した窒素と一緒になって、4〜6員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、OCH3、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、項目27から31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
NR6R7が構造:
を有する、項目36に記載の化合物。
(項目38)
Aが
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目39)
Aが
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目40)
Aが
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目41)
mが1であり、nが1であり、pが0であり、Aが式:
で表される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
Aが配置:
を有する、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R8がHである、項目41または42に記載の化合物。
(項目44)
RcおよびRdがメチルである、項目41から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
RcおよびRdがHである、項目41から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
RcおよびRdが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、項目41から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CH2−
シクロプロピルまたはCH2−シクロブチルであるか、
あるいはR6およびR7が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはR6およびR8が、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する、
項目41から46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
R6またはR7が、独立に、イソブチル、テトラヒドロピラニル、CH(フェニル)CH2OH、CH(テトラヒドロピラニル)CH2OH、シクロヘキシル、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CF3)OH、CH2C(=O)N(CH3)2、CH2C(=O)NH2、CH2CH2CH2(イミダゾリル)または
であってよい、項目41から46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
NR6R7が、NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(CH2−シクロプロピル)、NH(CH2−シクロブチル)、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2、NEtPrまたはNEt(iPr)である、項目41から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
NR6R7が、NH(イソブチル)、NH(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OCH3)、NH(CH2C(=O)N(CH3)2)、NH(CH2CH(CH3)OH)、NH(シクロヘキシル)、NH(テトラヒドロピラニル)、NH(CH(フェニル)CH2OH)、NH(CH(テトラヒドロピラニル)CH2OH)、NMe(CH2CH2OMe)、NH(CH2C(=O)NH2)、NH(CH2CH2CH2(イミダゾリル))または
である、項目41から46または48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
NR6R7が構造:
から選択される、項目41から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
NR6R7が構造:
から選択される、項目41から46または48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R6およびR7がHである、項目41から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
Aが
から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目55)
Aが
から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目56)
mが1であり、nが0であり、pが1であり、Aが式:
で表される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
Aが配置:
を有する、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R8がHである、項目56または57に記載の化合物。
(項目59)
RcおよびRdがHである、項目56から58のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
RcおよびRdが、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、項目56から58のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、CH2−シクロプロピルまたはCH2−シクロブチルである、項目56から60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
NR6R7が、NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NHtBu、NH(CH2−シクロプロピル)またはNH(CH2−シクロブチル)である、項目56から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
NR6R7がNH2である、項目62に記載の化合物。
(項目64)
Aが構造:
から選択される、項目56に記載の化合物。
(項目65)
RaおよびR8がHであり、RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、5員のヘテロシクリル環を形成する、項目56に記載の化合物。
(項目66)
RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する、項目65に記載の化合物。
(項目67)
Aが
から選択される、項目66に記載の化合物。
(項目68)
mが0であり、nが0であり、pが1であり、RaおよびRbがHであり、Aが式:
で表される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
Aが配置:
を有する、項目68に記載の化合物。
(項目70)
R8がHである、項目68または69に記載の化合物。
(項目71)
R6およびR7が、独立に、HまたはMeである、項目68から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R6またはR7が、メチル、iPr、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、CH2CH2CF3、CH2CH2(モルホリニル)、CH2(テトラヒドロピラニル)、CH2CH2(テトラヒドロピラニル)、CH2C(=O)NH(iPr)、CH2C(=O)N(Me)2または
であってよい、項目68から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
Aが
から選択される、項目68に記載の化合物。
(項目74)
Aが
から選択される、項目68に記載の化合物。
(項目75)
式Iの化合物:
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩[式中、
R1は、H、Me、Et、CF3、CHF2またはCH2Fであり、
R2はHまたはMeであり、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
であり、
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルであり、
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、ClまたはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、またはOH、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個もしくは複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであり、
R8は、H、MeまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
R10はHまたはMeであり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]。
(項目76)
項目1で定義され、実施例1から324で命名された通りの式Iの化合物。
(項目77)
項目1から76のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項目78)
哺乳動物におけるAKT媒介性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の項目1から76のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目79)
前記疾患または障害が、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科もしくは皮膚科疾患または障害である、項目76に記載の方法。
(項目80)
哺乳動物におけるAKTプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の項目1から76のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目81)
哺乳動物におけるAKTプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを項目1から76のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。(項目82)
AKTプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
治療用の薬剤の製造における、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物の使用。(項目84)
AKTプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
a)項目1から76のいずれか一項に記載の化合物を含む第1の医薬組成物と、
b)場合によって使用説明書と
を含むキット。
(項目85)
項目1または76に記載の化合物を調製する方法であって、
式:
を有する化合物を、
式:
を有する化合物と反応させるステップを含む方法。
ここで本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物
を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術等を含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの1つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、1〜12個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている1個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。アルキル基の例は、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチル等を含むがこれらに限定されない。
)およびプロピニル(プロパルギル、−CH2C≡CH)を含むがこれらに限定されない。
ル−3−イル(C−結合)であってよい。複素環基[2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている]の例は、イソインドリン−1,3−ジオニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は本明細書に記載されている1個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
分割されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩(薬学的に許容される塩を含む)ならびに薬学的に許容されるそのプロドラッグを含む。
本発明の式Iの化合物は、AKTプロテインキナーゼを阻害するために有用である。そのような化合物は、AKTプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグ[式中、
R1は、H、Me、Et、ビニル、CF3、CHF2またはCH2Fであり、
R2はHまたはMeであり、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
であり、
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている5〜6員のヘテロアリールであり、
R6およびR7は、独立に、H、OCH3、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは、N、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3またはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C1〜C3アルキルもしくはO(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されているC3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、C1〜C3−アルキル、シクロプロピルメチルもしくはC(=O)(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されている4〜6員の複素環、またはOH、オキソ、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、シクロプロピルメチルおよびC1〜C3アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであるか、
あるいはRcおよびRdは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R8は、H、Me、FまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
R10はHまたはMeであり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]
を含む。
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは、N、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、ClまたはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、またはOH、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、4〜6員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、
RcおよびRdはHまたはMeであり、
R8は、H、MeまたはOHであり、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2である]
を含む。
オロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルおよび4−(OCH2Ph)−フェニルを含むがこれらに限定されない。
−ブロモ−4−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニルまたは3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニルであってよい。
てよい。
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはR6およびR8は、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する。
式3:
シクロアルキルもしくはベンジルであるか、またはR−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである]、−C(OH)C(O)OY[式中、Yは、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]、−C(OY0)Y1[式中、Y0は(C1〜C4)アルキルであり、Y1は(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである]、または−C(Y2)Y3[式中、Y2はHまたはメチルであり、Y3はモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イル]等の基との置き換えによって形成することができる。
of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH. Bundgaard編、第5章「Design and
Application of Prodrugs」、H. Bundgaardによる、113〜191頁(1991年);c)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8巻、1〜38頁(1992年);d)H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77巻、285頁(1988年);およびe)N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32巻、692頁(1984年)を参照されたく、そのそれぞれは参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
本明細書に記載されている式Iの化合物のインビボ代謝産生物もこの発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって産生される薬理活性産生物である。そのような産生物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。したがって、本発明は、この発明の化合物を、その代謝産生物を得るために十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
体を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間(一般に約30秒〜30時間)放置し、その変換産生物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産生物は、標識されているため、容易に単離される(他は代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えばMS、LC/MSまたはNMR分析によって測定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に既知である従来の薬物代謝研究と同じ手法で為される。代謝産物は、それらがインビボで見られるものでない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
この発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において既知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、概してアルドリッチケミカルズ社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1〜19巻、Wiley、ニューヨーク(1967〜1999年編)またはBeilsteins Handbuch
der organischen Chemie、第4版編、Springer−Verlag、ベルリン、(補足を含む)に概して記載されている方法によって調製される)。
スキーム1は、式Iの化合物10[式中、R1はHであり、R2はOHであり、R5はHである]を調製する方法を示す。ピリミジン2の形成は、エタノール等の適切な溶媒中、KOH等の塩基の存在下における、ケトエステル1のチオ尿素との反応によって遂行することができる。化合物3を得るための標準的な還元条件(例えば、ラネーNiおよびNH4OH)下における化合物2のメルカプト基の還元後、標準的な条件(例えば、DIEA/DCE中のPOCl3)下でヒドロキシピリミジン3を塩素化し、化合物4を得ることができる。続いて、化合物4を標準的な条件(例えば、CHCl3等の適切な溶媒中のMCPBA)下で酸化し、ピリミジン−オキシド5を生じさせる。無水酢酸によるピリミジン−オキシドの処理により、転位生成物6が生じる。化合物7を得るための標準的なSNAr反応条件下で化合物6を適切に置換されているピペリジンと反応させることにより、化合物7が得られる。化合物7を加水分解して化合物8を得、続いてこれを脱保護して中間体9を得る。HBTU等のカップリング試薬の存在下における、適切なアミノ酸によるピペラジニルシクロペンタ[d]ピリミジン9のアシル化、必要に応じてそれに続く脱保護により、式Iの化合物10が生じる。
スキーム2は、式Iの化合物22、25および27[式中、R1、R2およびR5はメチルである]を調製する方法を示す。スキーム2によれば、臭素による(+)−プレゴン11の臭素化により、二臭化物12が生じる。ナトリウムエトキシド等の塩基による二臭化物12の処理により、プレジェネート(pulegenate)13が得られる。プレジェネート13のオゾン分解により、ケトエステル14が生じる。エタノール中、KOH等の塩基の存在下における、チオ尿素によるケトエステル14の処理、それに続く標準的な条件(例えば、アンモニア中のラネーNi触媒)下におけるメルカプト基の還元は、ヒドロキシピリミジン16をもたらす。標準的な条件(例えば、POCl3)下におけるヒドロキシピリミジン16の塩素化により、4−クロロピリミジン17が得られる。MCPBAまたは過酸化水素等の酸化剤による4−クロロピリミジン17の酸化により、N−オキシド18が得られる。無水酢酸によるN−オキシド18の転位により、中間体19が得られる。スキーム1に記載されている手順に従って化合物19を所望のピペラジンと反応させ、化合物20[式中、R5はHである]および23[式中、R5はMeである]を得る。キラル固定を用いるHPLCを使用して化合物20および23をキラル分離に付し、続いて水酸化リチウム等の塩基で処理して加水分解し、それぞれ化合物21および24を得る。脱保護後、化合物21および24を適切なアミノ酸と反応させて、それぞれ化合物
22および25を得る。
スキーム3は、化合物73および74を調製する代替的な方法を示す。スキーム3によれば、アンモニアシントンを使用する14のアミノ化により、63が生じる。ホルムアミドの存在下、50℃〜250℃および/または高圧における、例えばギ酸アンモニウムを使用するピリミジン形成により、二環ユニット64が生じる。例えばPOCl3またはSOCl2を使用する64の活性化により、活性ピリミジン65が生じる。適切な保護/置換されているピペリジンを使用する、0℃〜150℃におけるこの離脱基の転移により、ピペリジン66が生じる。例えばm−クロロ過安息香酸(「MCPBA」または「m−CPBA」)またはOxone(登録商標)を使用する、−20℃〜50℃における酸化により、N−オキシド67が生じる。アシル化剤(例えば、無水酢酸)による処理とそれに続く加熱(40℃〜200℃)は転位を引き起こし、68が生じる。例えばLiOHまたはNaOHを使用する、0℃〜50℃における加水分解により、アルコール69が生じる。例えばスワーン条件、MnO4またはピリジン−SO3複合体を使用する、適温における酸化により、ケトン70が生じる。例えば、水素の存在下での触媒的キラル触媒、CBS触媒、またはキラルリガンドの存在下でのホウ化水素還元剤を使用する不斉還元により
、アルコール71または72において(R)または(S)いずれかの立体化学が生じる。あるいは、シクロペンタンユニット上のメチル基に面選択性および最終的にジアステレオ選択性を提供することを可能にする非キラル還元剤(例えば、H2、Pd/C)が使用される場合もある。還元によってより低いジアステレオ選択性が生じる場合、ジアステレオマーを(例えば)クロマトグラフィー、結晶化または誘導体化によって分離することができる。最後に、例えば0℃〜50℃の酸を使用するBoc−基の脱保護、適切に官能基化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能基化(例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化)により、最終化合物73および74が生じる。
化合物1へのキラル補助基(例えば、エバンス(Evans)のオキサゾリジノン等)の導入は、共役2を生じさせるための標準的なアシル化手順によって遂行することができる。例えば、活性化剤(例えば、COCl2)による酸の処理、または−20℃〜100℃における、アミン塩基の存在下での混合無水物形成(例えば、2,2−ジメチルプロパノイルクロリド)、それに続く適切なキラル補助基(X)による処理により、化合物2が生じる。キラル補助基の立体化学および選定は、新たに作成されたキラル中心の立体化学およびジアステレオ選択性を決定し得る。低温(例えば、−20℃〜−100℃)でのルイス酸(例えば、TiCl4)およびアミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)による化合物2の処理、それに続く低温での適切に置換されているイミニウムイオン前駆体3の使用により、化合物4が生じる。温度、ルイス酸およびキラル補助基はすべて、付加体のジアステレオ選択性に影響を及ぼすことが予期され得る。最後に、温和な条件(例えば、−10℃〜30℃におけるLiOH/H2O)下での鹸化により、所望の酸5が生じる。
式:
スキームAは、式1Aの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸25および26[式中、R8はHであり、R6およびR9は本明細書で定義される通りであり、tは0〜4であり、R7はHまたはアミン保護基である]を調製する方法を示す。スキームAによれば、酸20は、触媒量の濃H2SO4等の酸またはDCC/DMAP等のカップリング剤の存在下における適切なアルコール(例えば、MeOH)による処理等の標準的な条件を使用して、あるいは、NEt3/DMAP等の塩基の存在下、適温(例えば、−20℃〜100℃)における適切な求電子剤(例えば、MeI、EtBr、BnBr)による処理によって、エステル21[式中、R’はアルキルである]に変換される。エステルの適切な選定は、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定され、多数の適切な例および条件は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第5章に掲載されている。化合物22を得るためのヒドロキシメチル基の導入は、NaOEt等の塩基の存在下、適温(例えば、−20℃〜室温)における適切なアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド)による処理によって実行することができる。離脱基(例えば、メシラート、トシラート、ハロゲン化物)を形成するための化合物22のアルコール基の活性化は、例えば、NEt3、DIPEAまたはDBU等の過剰塩基の存在下、適温(例えば、−20℃〜室温)における塩化メタンスルホニルによる処理によって遂行することができる。多くの場合、オレフィン24はこの手順によって直接的に単離することができ、その他の場合、化合物24を得るための脱離を完了するには、加温(30℃〜100℃)またはさらなる塩基(例えば、ハロゲン化物の場合にはDBU)が必要となり得る。活性オレフィン24を、適温(例えば、−20℃〜還流)において、THF等の適切な溶媒中の所望の第一級アミン(例えば、エチルアミン)で処理して、アミノエステル中間体を生成することができる。化合物24が電子豊富な芳香環または電子不足/巨大な第一級アミンを有する場合、加熱(例えば、封管中で30〜240℃)またはマイクロ波化学が必要となる場合がある。アミン基の(例えばBoc−基としての)保護は、化合物23[式中、Pgは保護基である]を得るための標準的な条件下、Boc2Oを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Protective Groups in Organic S
ynthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第7章に掲載されている。保護アミノ酸25を形成するためのエステル23の鹸化は、エステルに適した条件(例えば、メチルエステルには水性LiOH、ベンジルエステルには水素化、t−ブチルエステルには酸)を使用して遂行することができる。
スキームBは、式1Aの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸30および31[式中、R8はOHであり、R6およびR9は本明細書で定義される通りであり、tは0〜4であり、R7は本明細書で定義される通りまたはアミン保護基である]を調製する方法を示す。適温(室温〜還流)における、MCPBA等の標準的な酸化剤を使用する不飽和エステル24(スキームAに従って調製されたもの)[式中、tは0〜4であり、R’はアルキルである]の酸化により、エポキシド中間体28が得られる。中間体28を、一般に高温(例えば、50〜300℃)および高圧(例えば、封管またはボンベ中)において適切なアミンで処理して、アミノアルコール29または30を生じさせることができる。第二級アミンを使用する場合(化合物30の調製において等)、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第5章に掲載されている条件(例えば、メチルエステルにはLiOH、ベンジルエステルには水素化等)を使用するエステルの脱保護が使用され得る。第一級アミンを使用する場合(化合物29の調製において等)、アミンの保護(例えば、Boc無水物を使用してBoc−基として)、それに続くエステルの脱保護(上記条件を使用する)により、ヒドロキシル化アミノ酸31が得られる。
スキームCは、式1Aの場合によって置換されているβ−フェニルグリシンアミノ酸36[式中、R8はメチルであり、R6はHであり、R7はアミン保護基であり、tは0〜4であり、R9は本明細書で定義される通りである]を調製する方法を示す。エステル32[式中、R’’’はアルキルである]を、適温(例えば、0℃〜還流)において塩基(例えば、NaOtBu)で処理してアニオンを形成し、それに続く適温(−78℃〜室温)における求電子剤(例えば、tert−ブチル2−ブロモアセテート)の添加により、ホモログ化された(homologated)エステル33を生じさせることができる。適温(例えば、0℃〜還流)において、TFAまたはHCl等の適切な酸を使用する化合物33のt−ブチルエステルの鹸化により、化合物34が得られる。NEt3等の弱塩基の存在下、適温(例えば、0℃〜還流)における、例えばDPPAを使用する化合物34のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸(例えば、SnCl2)の存在下、高温(例えば、40〜200℃)におけるアルコール(例えば、t−BuOH)による反応中間体の処理により、化合物35[式中、Pgはアミン保護基である]が得られる。化合物35を調製するために使用されるアルコールの選定は、アミン保護基を決定する(例えば、t−BuOHはBoc−アミンを提供する)。標準的な条件(例えば、保護基がメチルエステルである場合にはLiOH、ベンジルエステルには水素化等)を使用する化
合物35のエステル基の脱保護により、酸化合物36が生じる。
スキームDは、式2Aの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸40[式中、Rc、Rd、およびR9は本明細書で定義される通りであり、tは0〜4であり、R6はHであり、R7はBoc等のアミン保護基である]を調製する方法を示す。スキームAに従って調製された出発不飽和エステル24を、DBU等の塩基の存在下、適温(例えば、0℃〜室温)において置換ニトロメタン誘導体(例えば、ニトロエタン)で処理して、ホモログ化された付加体37を生じさせることができる。化合物37のニトロ基を、適温(例えば、室温〜還流)において、標準的な条件(例えば、水素化、Zn/酸等)を使用して還元し、結果として生じた中間体を環化して、ラクタム中間体38を生じさせることができる。化合物39を得るための、例えばBoc−基によるアミンの保護は、標準的な条件下、Boc2Oを使用して遂行することができる。代替的な保護基を使用してもよく、多数の適切な例が、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第7章に掲載されている。適温(例えば、0〜100℃)における、LiOHまたはKOH等の塩基水溶液による化合物39の処理は、ラクタムの開環をもたらし、適切に置換されている保護アミノ酸化合物40を生じさせる。
スキームD1は、γアミノ酸40dおよび40eの単一鏡像異性体[式中、Rc、RdおよびR9は本明細書で定義される通りであり、tは0〜4であり、R6はHであり、R7はBoc等のアミン保護基である]を形成する代表的な方法を示す。考えられる1つの方法において、ラセミアミノ酸を、キラル固定相を使用するキラルクロマトグラフ分離に付す。あるいは、従来のクロマトグラフ技術により分離することができるジアステレオマー混合物を調製してもよい。例えば、塩基性アミン(例えば、ヒューニッヒ塩基)の存在下、−20℃〜50℃における化合物40(例えば、COCl2、塩基)の活性化およびキラル補助基(例えば、エバンスのオキサゾリジノン)の導入により、化合物40bおよび40cのジアステレオマー混合物が生じる。この混合物を、標準的な条件(例えば、カラムクロマトグラフィー、HPLC、SFC等)を使用して分離し、個々のジアステレオマーを生じさせることができる。これらを、キラル補助基の切断によって(エバンスの補助基の場合、−15℃〜室温において(例えば)LiOH/HOOHを使用して)所望の酸に変換し、化合物40dおよび40eを生じさせることができる。新たに分離されたキラル中心のラセミ化を防止するために、温度を低く保つことが必要な場合もある。
スキームEは、式2Aの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸44[式中、R8はメチルであり、R6はHであり、R7はアミン保護基であり、tは0〜
4であり、R9は本明細書で定義される通りである]を作製する方法を示す。エステル32[式中、R’’’はアルキルであり、tは0〜4である]を、適温(例えば、0℃〜還流)において、KOtBu等の適切な塩基で処理してアニオンを形成し、それに続く、−78℃〜室温の範囲の温度におけるアクリレートユニット(例えば、t−ブチルアクリレート)の添加により、ホモログ化されたエステル41を生じさせることができる。適温(例えば、0℃〜還流)における、TFAまたはHCl等の適切な酸による処理による、化合物41のt−ブチルエステルの鹸化により、化合物42が得られる。NEt3等の弱塩基の存在下、適温(例えば、0℃〜還流)における、例えばDPPAを使用する化合物42のクルチウス転位、それに続く、場合によってルイス酸(例えば、SnCl2)の存在下、昇温(例えば、40〜200℃)における適切なアルコール(例えば、tBuOH)による反応中間体の処理により、化合物43が得られる。アルコールの選定は、化合物43のアミン保護基を決定する(例えば、tBuOHはBoc−アミンを提供する)。標準的な条件(例えば、メチルエステルにはLiOH、ベンジルエステルには水素化等)下における化合物43のエステルの脱保護により、酸44が生じる。
スキームFは、式3Aの場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸48、49および50[式中、R6はHであり、R7はアミン保護基であり、tは0〜4であり、R9は本明細書で定義される通りである]を調製する方法を示す。適切に置換されているアルデヒド45を、ピペリジン等の適切な塩基の存在下、適温(例えば、室温〜還流)において、式CN−CH2CO2R’’’のシアノアセテート[式中、R’’’はアルキル(例えば、エチル2−シアノアセテート)である]で処理して、不飽和エステル46を生じさせることができる。化合物47を得るための化合物46のオレフィンおよびニトリル基の還元は、多数の手法で遂行することができる。例えば、オレフィンは、NaBH4等、1,4−還元をもたらすことが知られている任意の剤で還元することができる。ニトリルは、BF3OEt2またはTFA等のルイス酸の存在下、LiAlH4またはNaBH4等の剤を使用して還元することができる。「Reductions in Organic Chemistry」、Hudlicky著、ACS monograph
、第2版、第18章に掲載されているもの等、多数の代替的な還元剤を使用することができる。必要に応じ、標準的な条件(例えば、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を使用する還元的アミノ化)を使用して、第一級アミン47をこの段階でモノアルキル化またはビスアルキル化し、化合物48および49になる途中の中間体(図示せず)を得ることができる。第一級および第二級アミンを調製するために、任意の数の保護基(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第7章)を使用し、例えば0℃〜室温においてBoc無水物を使用するBoc−基として、保護を遂行することができる。アミノ酸48、49または50を形成するためのエステル基の切断は、LiOHもしくはKOH等の塩基水溶液、または前述の「Protecting Groups」教科書に掲載されている代替的な試薬のいずれか(例えば、ベンジルエステルには水素化)を使用して遂行することができる。
スキームGは、式4Aの場合によって置換されているα−フェニルアラニンアミノ酸54[式中、R6はHであり、R7はアミン保護基であり、tは0〜4であり、R9は本明細書で定義される通りである]を調製する方法を示す。適切に置換されている酸51を、室温〜還流の範囲の温度で、例えばLiAlH4を使用して還元し、ベンジルアルコール52とすることができる。化合物52のアルコール基は、例えばPBr3、MsCl/NEt3等を使用して、離脱基(例えば、ハロゲン化物、メシラート等)として活性化することができる。LDA、nBuLi等の強塩基の存在下、エチル2−(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート等の保護グリシン誘導体を使用するこの離脱基の転移により、アミノエステル中間体53[式中、R1はアルキルであり、Pgは保護基である]が得られる。適切な保護基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscienceに掲載されている)。例えばBoc−基を導入するために、この段階でアミン保護基を変化させてもよい。その後の適温(例えば、0℃〜還流)におけるエステル53の脱保護(例えば、ベンジルエステルには3N HCl、LiOH、水素化を使用する等)により、所望のN−保護アミノ酸54が得られる。
スキームHは、式2Aの場合によって置換されているγ−フェニルグリシンアミノ酸56[式中、R6およびR8は、それらが結合した原子と一緒になって、スピロ環式ヘテロシクリル環を形成し、R7はアミン保護基であり、tは0〜4であり、R9は本明細書で定義される通りである]を調製する方法を示す。スキームHによれば、不飽和エステル24を、乾燥条件下(例えば、分子篩の添加による)、適温(例えば、室温〜還流)において、適切に保護されているグリシン誘導体(例えば、ベンジルグリシン)およびホルムアルデヒドで処理し、化合物55を生成することができる。標準的な条件(例えば、水素化、1−クロロエチルホルメート等を介する)を使用するベンジル基の切断、それに続く、Boc−基等のアミン保護基の添加および標準的な条件(例えば、0℃〜還流において、メチルエステルにはLiOH、t−ブチルエステルには酸等)下におけるエステルの切断により、N−保護アミノ酸56が得られる。
スキームIは、式3Aの場合によって置換されているβ−フェニルアラニンアミノ酸61および62[式中、R6およびRbは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、R7およびR9は本明細書で定義される通りであり、tは0〜4である]を調製する方法を示す。酸57を、触媒酸(例えば、濃H2SO4またはTMSCl)またはカップリング剤(例えば、DCC/DMAP)いずれかの存在下、適切なアルコール(例えば、MeOH)による処理等の標準的条件を使用して、あるいは、NEt3/DMAP等の適切な塩基の存在下、適温(例えば、−20℃〜100℃)における適切な求電子剤(例えば、MeI、EtBr、BnBr)による処理によって、エステル58に変換する。エステルの適切な選定は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第5章に記載されているもの等、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件によって決定される。化合物59を得るための化合物58の環化は、TFAの存在下、例えばN−(メトキシメチル)(フェニル)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンを使用して達成することができる。この特定の試薬のセットはベンジルアミンを生成し、これを、−20℃〜50℃における水素化等の標準的な条件または「Protective Groups in Organic Synthesis」、GreeneおよびWuts著、Wiley−Interscience、第3版、第7章に掲載されているもの等、その他任意の標準的な条件下で切断し、化合物60を得ることができる。Boc−無水物等、前述の教科書に掲載されている試薬を使用する、代替保護基(例えば、Boc)による化合物60の遊離アミンの保護、それに続く、エステルに適した標準的な条件(例えば、メチルエステルには水性LiOH、ベンジルエステルには水素化、t−ブチルエステルには酸)を使用するエステルの切断により、酸化合物61が得られる。あるいは、(例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化条件を使用して)遊離アミンをさらに官能基化し、それに続くエステル切断により、第三級アミノ酸化合物62を生成することができる。
b−アミノ酸のいずれかの鏡像異性体は、スキームJに示されるもの等の手順を使用して調製することができる。アミノ酸のb位に所望の化学を生成するために適切な立体化学を有する適切なキラル補助基(R*)(例えば、エバンスの補助基またはスルタム)と結合された2−フェニル酢酸塩を、イミンまたはイミニウムイオンシントン(例えば、−100℃〜50℃における、ルイス酸(例えば、TiCl4)および適切に置換されているアルコキシメタンアミンまたはN−(アルコキシメチル)アミド/カルバメートの存在により、インシチュで調製されたもの)で処理することができる。不斉付加は、最高レベルの立体化学的誘導を起こすために、ルイス酸(例えば、TiCl4)の存在、アミン塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)および低温(例えば、−100℃〜0℃)を必要とする場合がある。deが必要とされるよりも低い場合、別個のジアステレオマーを、(例えば)クロマトグラフィーまたは結晶化によってこの段階で分離することができる。選定された補助基を切断することが知られている方法(例えば、エバンス補助基には−50℃〜50℃におけるLiOH/H2O2)を使用するキラル補助基の切断は、その後、b位に所望の立体化学を有する所望のN−保護b−アミノ酸をもたらす。さらに、R6も保護基(例えば、2,4−ジメトキシベンジル)である場合、その保護基はBoc−基(例えば、水素化またはDDQ等)の存在下で除去されてBoc−アミノ酸を生じさせることができ、これがBoc−基の除去時に第一級アミンを提供し、そのアミンは、アルキル化、アシル化または還元的アミノ化によって(ピリミジン−ピペラジンユニットとの結合の前または後に)さらに官能基化することができる。
式Iの化合物を調製するための合成法のいずれかにおいて、反応生成物を互いにおよび/または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および/または精製される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高、中および低圧液
体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
本発明の化合物は、AKTプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン/トレオニンキナーゼ、および/または二重特異性キナーゼの調節または制御が媒介する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。この発明の方法に従って治療することができるAKTプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
腫瘍)、脊髄神経線維腫(spinal cord neurofibroma)、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);(8)婦人科:子宮(子宮内膜癌)、頸部(子宮頸癌、前腫瘍性(pretumor)子宮頸部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌]、顆粒莢膜細胞腫(granulosa−thecal cell
tumors)、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);(9)血液学:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];(10)皮膚:進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;(11)副腎:神経芽細胞腫;(12)乳房:転移性乳癌、乳腺腺癌;(13)結腸;(14)口腔;(15)ヘアリー細胞白血病;(16)頭頸部;(17)ならびに、他の種類の過剰増殖性障害の中でも、難治性転移疾患;カポジ肉腫;バナヤン−ゾナナ(Bannayan−Zonana)症候群;およびコーデン病またはレルミット−ダクロス(Lhermitte−Duclos)病を含むその他。
、それでもなお、当業者によって日常的に判断することができる。
本発明の化合物は、以下に記載されているもの等の1種または複数のさらなる薬物と組み合わせて使用することができる。第2の薬物の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と第2の薬物との割合は、投与対象、投与ルート、標的疾患、臨床状態、組合せおよびその他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、第2の薬物は、本発明の化合物1重量部当たり0.01〜100重量部の量で使用することができる。
果の合計を超えることを立証することができる。相乗効果は、有効成分が(1)組み合わせられた単位用量配合物で同時に共配合および投与または送達される、(2)別個の配合物として交互にまたは並行して送達される、または(3)その他何らかのレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、化合物が例えば別個の注射器に入れた異なる注射によって連続して投与または送達されるときに相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法中には、有効用量の各有効成分が連続して、すなわち順次投与され、一方、併用療法においては、有効用量の2種以上の有効成分が一緒に投与される。
ノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗物質;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)等の葉酸補給剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン;エルホルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium
acetate);エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシンおよびアンサマイトシン等のメイタンシノイド類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHSナチュラルプロダクツ(JHS Natural Products)社、オレゴン州ユージーン);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2トキシン、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル;ブリストルマイヤーズスクイブオンコロジー社、ニュージャージー州プリンストン)、ABRAXANE(商標)(クレモホル無添加)、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤(アメリカンファーマシューティカルズパートナーズ社、イリノイ州ショームバーグ)、およびTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;Rhone−Poulenc Rorer社、フランス、アントニー);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド類;ならびに、薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体を含む。
プリストンおよびFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフェン)を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)等の腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤;(ii)、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;ファイザー社)、ホルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;ノバルティス社)、およびARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;アストラゼネカ社)等、副腎におけるエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン剤;ならびにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばPKC−α、RalfおよびH−Ras等、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの;(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤等のリボザイム;(viii)遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)およびVAXID(登録商標)等のワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、ジェネンテック社)等の血管新生阻害剤;ならびに(x)薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体も含まれる。
zumab)、タリズマブ、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ(tucotuzumab)セルモロイキン、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブおよびビジリズマブを含む。
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意のルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される担体または補形薬とともに丸薬、カプセル、錠剤等として配合することができる。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口賦形剤とともに単位用量の注射剤型で配合することができる。
この発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的治療を含む)に使用するために、化合物は通常、標準的な医薬実務に従って医薬組成物として配合される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式Iの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて含む。
用溶液または懸濁液であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容される賦形剤および溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を慣用的に溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製において使用することができる。
ることができる。
る。即席の注射溶液および懸濁液は、既述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量配合物は、本明細書の上記で列挙した通りの一日量もしくは単位分割日量またはその適切な画分の有効成分を含有するものである。
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、この発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効なこの発明の化合物またはその配合物を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。
となく、パーツの組合せおよび配列における多数の変更が当業者によって用いられ得ることを理解されたい。
AKT−1キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のIMAPキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型AKT−1による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、
本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者は、記載された化学反応が式Iの他の多数の化合物を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および/または反応条件の常套的な修正を行うことにより、当業者に明らかな修正によって、成功裡に実行することができる。代わりとして、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:1L丸底フラスコに、(R)−(+)−プレゴン(76.12g、0.5mmol)、無水NaHCO3(12.5g)および無水エーテル(500mL)を加えた。反応混合物を窒素下氷浴で冷却した。臭素(25.62mL、0.5mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を濾過し、氷冷浴中NaOEt(21%、412mL、1.
11mmol)に注意深く加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで5%HCl(1L)およびエーテル300mLを加えた。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩(37.5g)およびNaOAc(37.5g)の加温水(300mL)溶液に加え、次いで沸騰エタノール(300mL)を加えて、透明溶液を得た。混合物を2.5時間還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水1Lおよびエーテル300mLで処理した。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を真空蒸留(0.8mmHgにて73〜76℃)により精製して、(2R)−エチル2−メチル−5−(プロパン−2−イリデン)シクロペンタンカルボキシレート(63g、64%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.13 (m, 2H), 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.50−2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 1.05 (m, 6H)。
00mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(3.18g、49%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H),
2.41 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.47 (m, 3H)。
1H), 3.60−3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227。
得られたジアステレオマーの混合物をキラル分割HPLC(Chiralcel ODHカラム、250×20mm、ヘキサン/EtOH60:40、21mL/分)により精製した。最初のピーク(保持時間=3.73分)はtert−ブチル4−((5R,7R
)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.144g、24%)を得た。第二のピーク(保持時間=5.66分)はtert−ブチル4−((5R,7S)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.172g、29%)を得た。MS (APCI+) [M+H] +377。
400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 5.48 (br, 1H),
5.14 (m, 1H), 3.82−3.40 (m, 9H), 2.20 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335。
−(4−クロロフェニル)プロパン酸(46mg、0.13mmol)のDCM(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)溶液に、HBTU(51mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル−DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、tert−ブチル2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(58mg、78%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.30−7.22 (m, 4H), 5.11 (m, 1H), 3.80−3.40 (m, 13H), 2.20−2.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (m, 3H), 1.03 (m, 3H), 0.68 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +559。
[M+H] +459。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(2.5g、14.8mmol)のCHCl3(60mL)溶液に、MCPBA(8.30g、37.0mmol)を3回に分けて加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、これに水(60mL)中のNa2S2O3(10g)を、続いて水(20mL)中のNa2CO3(6g)を滴下添加した。反応混合物を20
分間撹拌した。水相をCHCl3(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相を低温(<25℃)で濃縮した。酢酸エチル−DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−オキシド(1.45g、53%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H), 3.60−3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227。
6H). MS (APCI+) [M+H] +391. 得られたジアステレオマーの混合物をHPLC(Chiralcel ODHカラム、250×20mm、15mL/分、ヘキサン/EtOH50:50)によるキラル分割により精製した。最初のピーク(保持時間=3.864分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7R)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.281g、36%)を得、第二のピーク(保持時間=5.064分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7S)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.389g、50%)を得た。
L)溶液に、LiOH(3M、2mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、次いで2NのHCl(3mL)でクエンチした。溶媒を除去し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(S)−tert−ブチル4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.206g、82%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (br, 1H), 4.30−3.80 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.03 (br, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30−1.10 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +349。
(m, 2H), 2.04−1.98 (m, 1H), 1.20−0.95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +431。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−((S)−4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(2.5g、14.8mmol)のCHCl3(60mL)溶液に、MCPBA(8.30g、37.0mmol)を3回に分けて加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、これに水(60mL)中のNa2S2O3(10g)を、続いて水(20mL)中のNa2CO3(6g)を滴下添加した。反応混合物を20分間撹拌した。水相をCHCl3(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相を低温(<25℃)で濃縮した。酢酸エチル−DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−オキシド(1.45g、53%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H), 3.60−3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227。
、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(6×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(S)−tert−ブチル4−((5R)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.775g、60%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60−8.59 (d, 1H), 6.07−5.89 (m, 1H), 4.73−4.60 (m, 1H), 4.30−3.80 (m, 3H), 3.60−3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.02 (br, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.35−1.60 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.32−1.20 (m,
6H). MS (APCI+) [M+H] +391. 得られたジアステレオマーの混合物をHPLC(Chiralcel ODHカラム、250×20mm、15mL/分、ヘキサン/EtOH50:50)によるキラル分割により精製した。最初のピーク(保持時間=3.864分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7R)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.281g、36%)を得、第二のピーク(保持時間=5.064分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7S)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.389g、50%)を得た。(S)−tert−ブチル4−((5R,7R)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをジオキサン中のHCl(4M、2ml)で処理して、(5R,7R)−5−メチル−4−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール二塩酸塩を定量的収率で得た。
3H), 5.60−5.30 (m, 1H), 5.13 (m, 3H), 4.90−4.70 (m, 2H), 4.60−4.00 (m, 2H), 3.90−2.85 (m, 7H), 2.19 (m, 1H), 1.40 (m, 9H), 1.28−0.98 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +549。
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.51−8.40 (m, 1H), 7.29−7.24 (m, 1H), 7.08−7.08 (d, J=10Hz, 1H), 6.95−6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.36−5.32 (m, 1H), 4.18−3.98 (m, 2H), 3.75−3.50 (m, 5H), 3.20−2.97 (m, 4H), 2.60−2.50 (m, 1H), 2.30−2.20 (m, 1H), 2.05−1.98 (m, 1H).1.14−1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98−0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +449。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−((S)−4−((5R,7R)−7−メトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(2.11ml、16.8mmol)を、メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ジメトキシホスホリル)−アセテート(5.00g、16.8mmol)のDCM(70mL)0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(2.67g、16.8mmol)のDCM(10mL)溶液を注射器により加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに1時間撹拌した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた固体をIPAから再結晶して、(Z)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アクリレート(3.76g、67.8%収率)を白色粉体として得た(2収穫)。LCMS (APCI−)
m/z 328 [M−H]−。
ル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)プロパノエート(1.646g、4.961mmol)の1:1 THF:H2O(26mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後H2Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。次いで水層を固体のKHSO4で酸性化し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでDCM/ヘキサン類より再度濃縮して、(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−プロパン酸(1.31g、83.10%収率)を白色粉体として得た。LCMS (APCI) m/z 316 [M−H]−。
1H), 3.60−3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227。
6H). MS (APCI+) [M+H] +391. 得られたジアステレオマーの混合物をHPLC(Chiralcel ODHカラム、250×20mm、15mL/分、ヘキサン/EtOH50:50)によるキラル分割により精製した。最初のピーク(保持時間=3.864分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7R)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.281g、36%)を得、第二のピーク(保持時間=5.064分)は(S)−tert−ブチル4−((5R,7S)−7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.389g、50%)を得た。
H). MS (APCI+) [M+H] +563。
(S)−3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:1L丸底フラスコに、(R)−(+)−プレゴン(76.12g、0.5mmol)、無水NaHCO3(12.5g)および無水エーテル(500mL)を加えた。反応混合物を窒素下氷浴で冷却した。臭素(25.62mL、0.5mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を濾過し、氷冷浴中NaOEt(21%、412mL、1.11mmol)に注意深く加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで5%HCl(1L)およびエーテル300mLを加えた。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩(37.5g)およびNaOAc(37.5g)の加温水(300mL)溶液に加え、次いで沸騰エタノール(300mL)を加えて、透明溶液を得た。混合物を2.5時間還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水1Lおよびエーテル300mLで処理した。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を真空蒸留(0.8mmHgにて73〜76℃)により精製して、(2R)−エチル2−メチル−5−(プロパン−2−イリデン)シクロペンタンカルボキシレート(63g、64%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.13 (m, 2H), 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.50−2.17 (m, 2H), 1.98 (m
, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 1.05 (m, 6H)。
(m, 3H), 1.23 (m, 3H)。
2.41 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.47 (m, 3H)。
を、続いて水(20mL)中のNa2CO3(6g)を滴下添加した。反応混合物を20分間撹拌した。水相をCHCl3(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相を低温(<25℃)で濃縮した。酢酸エチル−DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−オキシド(1.45g、53%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H), 3.60−3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227。
により残渣を精製して、tert−ブチル4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(89mg、70%)を得た。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 5.48 (br, 1H),
5.14 (m, 1H), 3.82−3.40 (m, 9H), 2.20 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335。
物およびtert−ブチル(S)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピルカルバメート(分離できない)を淡黄色油として得た(合わせて729mg)。LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M−BOC+H]+。
m/z 200。
相を乾燥し、濃縮して、tert−ブチル(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバメート(116mg、78%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.34−7.20 (m, 4H), 5.15−5.09 (m, 2H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.87−3.85 (m, 2H), 3.78−3.38 (m, 7H), 3.22−3.19 (m, 1H), 2.20−2.10 (m, 2H), 1.48 (s,
9H), 1.41 (s, 9H), 1.14−1.12 (d, J=7.2Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +516。
J=8.4Hz, 2H), 7.23−7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.64 (s, 9H), 4.31−4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.88−3.79 (m, 2H), 3.70−3.20 (m, 10H), 2.23−2.17 (m, 1H), 2.07−1.99 (m, 1H), 1.22−1.20 (m, 2H), 0.98−0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] +416。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−((S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.60−8.40 (m, 1H), 7.40−7.10 (m, 4H), 5.25−5.10 (m, 1H),
4.00−2.90 (m, 14H), 2.52−2.40 (m, 1H), 1.95−1.80 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 3H). MS
(APCI+) [M+H] +416。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−((S)−4−((S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.55−8.40 (m, 1H), 7.40−7.10 (m, 3H), 5.25−5.10 (m, 1H),
4.00−2.90 (m, 14H), 2.52−2.40 (m, 1H), 1.95−1.80 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 3H). MS
(APCI+) [M+H] +434。
(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−((3S)−4−((5R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.52−8.50 (m, 1H), 7.44−7.38 (m, 1H), 7.16−7.00 (m, 2H),
5.15−5.10 (m, 1H), 4.22−4.10 (m, 1H), 3.90−3.00 (m, 9H), 2.49−2.30 (m 2H), 1.60−1.50 (m, 1H), 1.18−0.95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +448。
(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.31−7.10 (m, 4H), 5.20−5.16 (m, 1H), 4.00−3.90 (m, 1H), 3.82−2.90 (m, 12H), 2.60−2.50 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.17−1.10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +402。
(R)−2−アミノ−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.17−7.10 (m, 2H), 6.90−6.80 (m, 2H), 5.31−5.26 (m, 1H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.80−2.90 (m, 11H), 2.68 (s, 3H), 2.26−2.20 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.04−1.00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +412。
2−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−((R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40−8.25 (m, 1H), 7.45−7.10 (m, 4H), 5.25−5.10 (m, 1H),
4.40−4.19 (m, 1H), 3.80−2.80 (m, 12H), 2.55−2.40 (m, 1H), 1.85−1.70 (m, 1H), 1.22−1.10 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H] +458。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン二塩酸塩の調製
工程1:メチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(40g、281mmol)およびチオ尿素(21g、281mmol)のエタノール(200ml)溶液に、水(120ml)中のKOH(20g、356mmol)を加えた。混合物を12時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を濃HCl(25mL)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、2−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(12.5g、26%)を得た。MS (APCI+) [M+H] +168。
を6時間還流させた。触媒を濾別した。溶媒を真空下に除去して、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(9.87g、99%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 2.89−2.85 (m, 2H), 2.80−2.76 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.13−2.05 (m, 2H), 1.64 (m, 1H)。
2.20−2.05 (m, 4H)。
[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.47g、75%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 5.99−5.96 (m, 1H), 3.78−3.73 (m, 2H), 3.53−3.50 (m, 2H), 3.15−3.07 (m, 1H),
2.99−2.92 (m, 1H), 2.63−2.54 (m, 1H), 2.04−1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS (APCI+) [M+H] +363。
2−7.19 (m, 2H), 5.18−5.10 (m, 1H), 4.34−4.28 (m, 1H), 4.10−3.00 (m, 12H), 2.50−2.40 (m, 1H), 1.85−1.75 (m, 1H), 1.28−1.26 (m, 6H), 1.20−1.13 (m, 3H). MS (APCI+)
[M+H] +444。
2−(4−クロロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)−1−(4−(7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.40−7.36 (m, 2H), 7.22−7.16 (m, 2H), 4.90−4.85 (m, 1H), 4.30−4.28 (m, 1H), 4.12−4.00 (m, 1H), 3.92−3.80 (m, 2H), 3.79−3.70 (m, 1H), 3.58−3.18 (m, 7H), 3.15−2.80 (2H), 2.46−2.35 (m, 1H), 1.95−1.83 (M, 1H), 1.20−1.14 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +458。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
工程1:EtOAc(900mL)中のプレゲン酸エチル(130g、662mmol)を、ドライアイス−イソプロパノール浴を用いて−78℃に冷却した。反応物が紫色に変色するまで、この混合物をオゾン処理に供した。この時点で、オゾンの発生を止め、反応物をドライアイス浴から除去した。黄色になるまで、酸素を反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残渣を氷酢酸(400mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、Zu末(65g、993mmol)を30分かけて少しずつ加えた。次いで反応物を2時間撹拌し、この時点でセライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、亜鉛末を除去した。酢酸をNaOHおよびNaHCO3水溶液でpH7に中和し、エーテル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン、MgSO4で乾燥し、濃縮して、(2R)−エチル2−メチル−5−オキソシクロペンタンカルボキシレートを茶褐色液体として得た(107g、95%)。
用いて化合物を溶離した。高Rfの副生成物が最初に、次いで(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(104.4g、61.09%収率)が茶褐色油として溶離した。トリエチルアミン(93.0ml、534mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(34.8g、187mmol)を、(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(30.0g、178mmol)のn−BuOH(250mL)溶液に加えた。反応混合物を窒素下に加熱還流させ、終夜(17時間)撹拌し、その後回転蒸発器上で濃縮した。得られた油をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた茶褐色油を、生成物がきれいに溶離されるまで最初に2:1のヘキサン類:酢酸エチルで、次いで濃度勾配1:1から1:5のDCM:酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、(R)−tertブチル4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(42.0g、74.1%収率)をベージュ色粉体として得た。LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H]+。
生成物(8.83g)を溶離した。混合したフラクションを、同一の条件を用いてBiotage40Mで再度フラッシュして、さらに2.99gを得、これを合わせて(5R)−tert−ブチル4−(7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(11.82g、56.38%収率)を茶褐色発泡体として得た。LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H]+。
l)のDCM(110mL)0℃溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後飽和NaHCO3を加えた。混合物を10分撹拌し、次いでDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物をBiotage65M上でフラッシュした(3:1のヘキサン類:酢酸エチルは粗製物を取り込み、次いで2:1のヘキサン類:酢酸エチルはtert−ブチル4−((5R,7R)−5−メチル−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよび少量の混合フラクションを溶離した)。次いで、1:2のヘキサン類:酢酸エチルを用いてtert−ブチル4−((5R,7S)−5−メチル−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを溶離した。生成物を含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、tert−ブチル4−((5R,7R)−5−メチル−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(8.55g、84.5%収率)を黄色発泡体として得た。LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H NMR(CDCl3)は単一のジアステレオマーを示す。他のジアステレオマーを含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、tert−ブチル4−((5R,7S)−5−メチル−7−(4−ニトロベンゾイルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.356g、3.52%収率)を茶褐色発泡体として得た。LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+。
l)およびパラホルムアルデヒド(6.27g、209mmol)をDMSO(400mL)に溶解/懸濁し、NaOMe(537mg、9.94mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌すると、粗製物のTLC分析により完結した。反応物を氷冷水(700mL、白色乳濁液)に注ぎ入れ、1MのHCl溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチル(3回)で抽出し、有機物を合わせた。有機層を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。シリカゲルを有する大きなガラス製フィルター上に残渣を仕込み、出発物/オレフィンを収集するまで9:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離した。次いで純粋な所望の生成物が完全に溶離されるまでプラグを1:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離した。濃縮した純粋なフラクションより、メチル2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノエートを無色油として得た(39.4g、92%)。
の間で分配した。水層を数回抽出し、有機物を合わせた。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(4:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離したシリカゲル)により残渣を精製/分割(ジアステレオマー)して、完全に分割されたジアステレオマーを粘稠性油として得た:tert−ブチル(R)−3−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(12.16g、酸ラセミ体の1/2に基づいて24%)およびtert−ブチル(S)−3−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(39.14g、酸ラセミ体の1/2に基づいて77%)。LC/MS (APCI+) m/z 401.2
[M−Boc]+。
濃縮して、ゲル状物を得、これを最少量のメタノール(10mL)に溶解した。溶液をピペットを介して撹拌したエーテル(300mL)に移して、所望の生成物の白色沈殿物を得た。約半量滴下した際、黄色ゲル状物に白色沈殿物が融解した。物質を真空で濃縮して、黄色ゲル状物を得、これを減圧下に終夜放置して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン二塩酸塩を薄黄色粉体として得た(2.14g、90%)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.37−7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23−7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.33−4.29 (m, 1H), 4.14−4.10 (m, 1H), 3.89−3.19 (m, 11H), 2.23−2.17 (m, 1H), 2.08−1.99 (m, 1H), 1.20−1.18 (m, 6H), 0.98−0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458。
2−(4−フルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (m, 1H), 7.27−7.25 (m, 2H), 7.11−7.07 (m, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.33−4.30 (m, 1H), 4.20−3.00 (m, 12H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.06−2.00 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 6H), 1.08−0.96
(m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +442。
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.37−8.25 (m, 1H), 7.36−7.16 (m, 9H), 5.37−5.22 (m, 1H),
4.33−4.30 (m, 1H), 4.25−3.00 (m, 13H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.06−1.98 (m, 1H), 1.29−1.22 (m, 3H), 1.20−0.96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +550。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.84 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.68−8.54 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.03−8.01 (m, 1H), 7.36−7.33 (m, 2H), 7.22−7.19 (m, 2H), 5.28−5.22 (m, 1H),
4.50−4.40 (m, 1H), 4.20−3.05 (m, 12H), 2.21−2.15 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 2H), 1.08−0.95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +507。
2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.41−8.38 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40−7.26 (m, 1H), 7.12−7.10 (m, 1H), 5.36−5.27 (m, 1H), 4.18−3.10 (m, 13H), 2.23−2.18 (m, 1H), 2.08−2.00 (m, 1H), 1.30−1.20 (m, 6H), 1.08−0.98
(m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +492。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(ペンタン−3−イルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39−8.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.36−7.34 (m, 2H), 7.22−7.20
(d, J=8.4Hz, 2H), 5.30−5.25 (m, 1H), 4.33−4.29 (m, 1H), 4.18−3.00 (m, 12H), 2.24−2.15 (m, 4H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.30−1.20 (m, 4H), 1.12−0.95 (m, 3H), 0.90−0.86 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +486。
2−(4−クロロフェニル)−3−((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (m, 1H), 7.27−7.16 (m, 2H), 7.06−7.04 (m, 1H), 5.25−5.22 (m, 1H), 4.33−4.30 (m, 1H), 4.25−3.00 (m, 14H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.06−1.98 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 6H), 1.08−0.96
(m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +460。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.30 (m, 1H), 7.38−7.33 (m, 2H), 7.22−7.19 (m, 2H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.40−4.33 (m, 1H), 4.20−3
.05 (m, 12H), 2.21−2.15 (m, 1H), 1.80−1.10 (m, 9H), 1.08−0.95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +514。
((3S,4R)−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノンおよび((3R,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
工程1:TFA(0.2mL、2.63mmol)を、(E)−メチル3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリレート(2.6g、11.7mmol)のDCM(40mL)溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した。次いで、ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン(6.0mL、23.5mmol)を、−5℃と+5℃との間の温度を維持しながら滴下添加した。滴下完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、1NのHClで処理した。混合物を振盪して撹拌し、3層溶液が生成した。下の2層を集め、2NのNaOHでpH14に塩基性化し、CHCl3(3×100mL)で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(4:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、(3S,4R)−メチル1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(4.2g、99%)を得た。(LCMS (APCI+) [M+H]+ 364.2; Rt: 2.63分.)
工程2:1−クロロエチルクロロホルメート(1.5mL、13.9mmol)を、(3S,4R)−メチル1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(4.20g、11.5mmol)のDCE(50mL)溶液に0℃で加えた。混合物を1時間還流させた。冷却後、溶媒を真空下に65℃で1時間除去した。MeOH(50mL)を残渣に加え、1時間還流させた。MeOHを除去した。固体をCHCl3に再度溶解し、飽和Na2CO3で処理した。水層を分離し、CHCl3(2×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した。溶媒を除去して、(3S,4R)−メチル4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(3.1g、98%)を得た。(LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; Rt: 2.25分.)。
チル4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレートを得た(LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 274.1; Rt: 4.17分)。(3S,4R)−1−tert−ブチル3−メチル4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレートをMeOH(50mL)に再度溶解し、LiOH(3M、10mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。2NのHCl(15mL)を混合物に加えた。溶媒を除去し、DCM/MeOH(40:1〜10:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、(3S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(1.95g)を得た(LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 260.1; Rt: 3.67分)。
2.26−2.20 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.08−1.00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +476。
2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−
イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
工程1:MCPBA(35g、77%、156mmol)を、メチル2−(4−クロロフェニル)−アクリレート(20g、102mmol)のCHCl3(200mL)溶液に加えた。混合物を24時間還流させた。反応物を室温に冷却し、クロロホルム(200mL)で希釈し、10%Na2S2O3、10%NaHCO3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル2−(4−クロロフェニル)オキシラン−2−カルボキシレートを得た。メチル2−(4−クロロフェニル)オキシラン−2−カルボキシレート(2g、9.4mmol)およびエタノール(10mL)およびイソプロピルアミン(1mL、11.7mmol)を50mLの高圧ボンベに加えた。混合物をボンベ中90℃に12時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をDCM(20mL)およびTEA(2mL)に溶解した。(Boc)2O(4g、23.0mmol)をそれに加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をTHF(20mL)に溶解した。LiOH(3M、14mL)を混合物に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、2時間還流させた。冷却後、混合物を2NのHCl(21mL)でクエンチした。溶媒を除去し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン酸を得た。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 258.1; Rf: 3.66分。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.35−8.34 (m, 1H), 7.41−7.36 (m, 4H), 5.26−5.18 (m, 1H),
4.18−3.00 (m, 12H), 2.20−2.14 (m, 1H), 2.08−1.98 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 6H), 1.08−0.98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474。
工程1:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(33.68mL、225.2mmol)を、メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレート(36.9g、187.7mmol)および2−ニトロプロパン(20.23mL、225.2mmol)のCH3CN(500mL)溶液に窒素下0℃で加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン類)に供して、メチル2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−ニトロペンタノエート(52.9g、98.66%収率)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31−7.29 (m, 2H), 7.21−7.19 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60−3.57 (m, 1H), 2.87−2.81 (dd, 1H), 2.39−2.34 (dd, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32−7.30 (m, 2H), 7.22−7.20 (m, 2H), 3.80−3.74 (m, 1H),
2.33−2.28 (m, 1H), 2.05−1.97 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 3H)。
、真空で濃縮した。残ったHClをトルエンからの蒸発により除去して、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−4−メチルペンタン酸(5.0g、63.2%収率)を白色固体として得た。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 242.0; Rt: 2.8分。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40−8.37 (m, 1H), 7.32−7.29 (m, 2H), 7.25−7.19 (m, 2H),
5.29−5.25 (m, 1H), 4.12−4.09 (m, 1H), 4.06−3.18 (m, 9H), 2.58−2.48 (m, 1H), 2.24−1.98 (m, 1H), 2.08−2.00 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.26−1.09 (m, 6H), 1.08−0.98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458。
4−アミノ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−4−メチルペンタン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40 (m, 1H), 7.32−7.29 (m, 2H), 7.06−7.00 (m, 1H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.19−3.22 (m, 10H), 2.58−2.48 (m, 1H), 2.24−1.98 (m, 1H), 2.08−2.00 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.26−1.09
(m, 6H), 1.08−0.98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +460。
(4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
工程1:KCN(1.25g、19.2mmol)を、4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(3.90g、17.5mmol)のDMSO(60mL)溶液に加えた。H2O数ミリリットルを加えて、KCNを溶解した。1時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ(Biotage40M、9:1から4:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュして、2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.81g、61.2%収率)を黄色結晶性固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.36 (m, 1H), 7.25−7.00 (m, 3H), 5.28−5.20 (m, 1H), 4.00−3.00 (m, 14H), 2.50−2.38 (m, 2H), 2.26−2.00 (m, 2H), 1.04−1.00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474。
(3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
工程1:TFA(0.34ml、4.41mmol)を、N−(メトキシメチル)(フェニル)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(3.9g、19.8mm
ol)のDCM(40mL)溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した。ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン(10.5mL、41mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、1NのHClで処理した。混合物を振盪し、水層を分離し、2NのNaOHでpHを14に塩基性化した。水層をCHCl3(3×100mL)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン類/酢酸エチル(10:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレートを得た(LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 330.2; Rt:
2.46分)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39−8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40−7.38 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.27−7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28−5.24 (m, 1H), 4.18−4.10 (m, 1H), 4.08−2.98 (m, 12H), 2.83−2.78 (m, 1H), 2.59−2.50 (m, 1H), 2.24−2.15 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.20−0.95 (m, 7H). MS (APCI+)
[M+H] +442。
1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)−2−p−トリルプロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40−8.39 (m, 1H), 7.20−7.10 (m, 4H), 5.30−5.25 (m, 1H),
4.30−4.26 (m, 1H), 4.19−3.00 (m, 12H), 2.24−2.15 (m, 4H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.30−1.10 (m, 6H), 1.08−0.95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +438。
1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.38 (m, 1H), 7.18−7.16 (m, 2H), 6.95−6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.29−4.25 (m,
1H), 4.20−3.00 (m, 15H), 2.23−2.17 (m, 1H), 2.07−1.98 (m, 1H), 1.30−0.95 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H] +454。
3−(エチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (m, 1H), 7.28−7.25 (m, 2H), 7.10−7.07 (m, 2H), 5.28−5.25 (m, 1H), 4.39−4.37 (m, 1H), 4.20−2.95 (m, 13H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.06−1.98 (m, 1H), 1.22−1.14 (m, 3H), 1.04−0.96
(m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +428。
2−(4−フルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40 (m, 1H), 7.28−7.24 (m, 2H), 7.12−7.08 (m, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.39−4.37 (m, 1H), 4.20−3.00 (m, 11H), 2.62 (s, 3H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.06−1.98 (m, 1H), 1.17−1.14 (m, 1H), 1.04−0.96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]
+414。
(S)−3−アミノ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40−8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.19−7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30−5.25 (m, 1H), 4.32−4.29 (m, 1H), 4.15−3.00 (m, 11H),
2.26−2.20 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.30−0.98 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H] +450。
2−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.16−8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18−7.16 (m, 2H), 7.02−7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02−4.95 (m, 1H), 4.14−4.10 (m, 1H), 3.98−3.00 (m, 11H), 2.89−2.84 (m, 1H), 2.65−2.62 (m, 1H),
1.98−1.90 (m, 1H), 1.85−1.77 (m, 1H), 1.05−0.70 (m, 6H), 0.35−0.33 (m, 2H), 0.02−0.00 (m, 2H). MS (APCI+) [M+H] +470。
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.40 (m, 1H), 7.47−7.43 (m, 1H), 7.16−7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06−7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30−5.25 (m, 1H), 4.38−4.35 (m, 1H), 4.20−3.65 (m, 4H), 3.60−3.20 (m, 7H), 3.10−3.04 (m, 1H), 2.22−2.18 (m, 1H), 2.10−1.98 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 6H), 1.08−0.96
(m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +476。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレート(500mg、2.54mmol)をTHF(6.0mL)に希釈し、ピロリジン(233μL、2.80mmol)で0℃にて処理した。1時間後、粗製のLCMSは反応が完結していることを示した(LCMS (APCI+) [M+H]+ 268.1; Rf: 2.13分)。溶液を水(2.0mL)およびLiOH−H2O(320mg、7.63mmol)でそれぞれ処理し、反応物を終夜撹拌すると、LCMS分析により完結した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度洗浄し、有機物を廃棄した。水層を過剰の3NのHCl溶液(3.82mL)で処理し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層を真空で濃縮して、純粋な生成物(HCl−3LiCl塩として)を白色固体として得た(1
.15g)。MS (APCI+) [M+H]+ 254.1; Rf: 1.30分。
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31−7.23 (m, 2H),
5.11− 4.98 (m, 2H), 3.95−3.90 (m, 1H), 3.80−3.00 (m, 10H), 2.20−1.90 (m, 7H), 1.32−1.20 (m, 3H), 1.12−1.08 (m, 4H). MS (APCI+) [M+H] +470。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
MS (APCI+) [M+H] +416。
2−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−((S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.10−8.00 (m, 1H), 7.10−6.85 (m, 2H), 6.80−6.70 (m, 2H),
4.82−4.70 (m, 1H), 4.00−2.50 (m, 12H), 2.10−1.90 (m, 1H), 1.50−1.40 (m, 1H), 0.90−0.70 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H] +458。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−((S)−4−((R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.50−8.40 (m, 1H), 7.40−7.10 (m, 4H), 5.25−5.10 (m, 1H),
4.00−2.90 (m, 14H), 2.52−2.40 (m, 1H), 1.95−1.80 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 3H). MS
(APCI+) [M+H] +416。
(R)−2−アミノ−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−((S)−4−((R)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.55−8.40 (m, 1H), 7.40−6.90 (m, 3H), 5.25−5.10 (m, 1H),
4.00−2.90 (m, 14H), 2.52−2.40 (m, 1H), 1.95−1.80 (m, 1H), 1.20−1.10 (m, 3H). MS
(APCI+) [M+H] +434。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R)−7−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
工程1:(R)−tert−ブチル4−(5−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg、0.120mmol)のTHF(4mL)溶液を、メチルリチウムのジエチルエーテル1.5M溶液(0.088mL、0.132mmol)に−78℃で加えた。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液によりクエンチした。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。EtOAcにより溶離したシリカカートリッジ(5.0g)により残渣を精製して、tert−ブチル4−((5R)−7−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを灰白色固体として得た(29mg、69%)。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 349.1; Rt: 2.49分。
中4.0MのHCl溶液(1.4mL、5.63mmol)に加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。異なるボトルからのジオキサン中4.0MのHCl溶液(1.4mL、5.63mmol)を加えた。得られた混合物を18時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、(5R)−5,7−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール二塩酸塩を得た。DIPEA(41.5mg、0.321mmol)を、この(5R)−5,7−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール二塩酸塩(25.8mg、0.0803mmol)、3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸(32.9mg、0.0964mmol)、およびO−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(36.6mg、0.0964mmol)のCH2Cl2(6mL)懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。EtOAcにより溶離したシリカカートリッジ(5.0g)により残渣を精製して、tert−ブチル2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R)−7−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(46mg、100%)をゲル状物として得た。LCMS (APCI+) [M−Boc+H] +472.2; Rt: 3.51分。
2.05および2.18分.LCMS (APCI+) [M+H] +472。
(R)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.38−7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23−7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29−5.25 (m, 1H), 4.33−4.29 (m, 1H), 4.09−3,90 (m, 2H), 3.8
2−3.10 (m, 10H), 2.23−2.17 (m, 1H), 2.07−1.98 (m, 1H), 1.20−1.18 (m, 6H), 1.03−1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458。
(4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.36 (m, 1H), 7.25−7.00 (m, 3H), 5.28−5.20 (m, 1H), 4.00−3.00 (m, 14H), 2.50−2.38 (m, 2H), 2.26−2.00 (m, 2H), 1.04−1.00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +490。
4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−イル)(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.44−8.10 (m, 1H), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.24−7.12 (m, 1H),
5.33−5.28 (m, 1H), 4.00−3.85 (m, 1H), 3.80−3.00 (m, 11H), 2.26−2.20 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.08−1.00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +476。
1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.83−7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63−7.61
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31−7.23 (m, 2H),
5.11− 4.98 (m, 2H), 3.95−3.90 (m, 1H), 3.80−3.00 (m, 10H), 2.20−1.90 (m, 7H), 1.32−1.20 (m, 3H), 1.12−1.08 (m, 4H). MS (APCI+) [M+H] +466。
2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)プロパン−1−オン
工程1:2−(4−クロロフェニル)酢酸(20.0g、117mmol)の乾燥メタノール(235mL)溶液を、5滴の濃H2SO4(触媒)で室温にて処理した。混合物を終夜撹拌して完結させ、次いで真空で濃縮して約40ミリリットルにした。濃縮液をエーテルと半飽和NaHCO3溶液との間で分配した。水溶液部分をエーテルで1回逆抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。物質を高真空下に1時間置いて、純粋なメチル2−(4−クロロフェニル)アセテートを淡黄色油として得た(19.8g、92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H),
3.60 (2, 2H)。
2−(4−クロロフェニル)アセテート(10.0g、54.2mmol)のTHF(10mL)溶液を、注射器により−78℃のLDA溶液に加え、次いでこれを45分間撹拌した。tert−ブチルブロモアセテート(9.60mL、65.0mmol)を無溶媒で注射器により加え、反応物を−78℃で15分間撹拌した。浴を除去し、反応物を室温に加温した。さらに5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、溶媒を真空で除去した。油性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせた。有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の油をシリカゲル(95:5のヘキサン類:EtOAc)上で精製して、4−tert−ブチル1−メチル2−(4−クロロフェニル)スクシネートを淡黄色油として得た(14.3g、88%)。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (d, J = 7.2 Hz,
2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 2.58 (dd,
J = 16.8, 6.0 Hz, 1H), 1.40 (m, 3H)。
2H), 4.86 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
214.0 [M+H]+。
せた。混合物を酢酸エチルと希薄NaHCO3溶液との間で分配した。水溶液部分を2回抽出し、合わせた有機部分を水(3回)で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離したシリカゲル、Rf=0.18)により精製して、純粋なメチル2−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)プロパノエート(235mg、93%)を無色油として得た。LCMS (APCI+) m/z 296.0 [M+H]+。
m/z 498.2 [M+H]+。
3−(tert−ブチルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)アセテート(36.7g、199mmol
)(実施例1、工程1より)およびパラホルムアルデヒド(6.27g、209mmol)のDMSO(400mL)撹拌溶液を、ナトリウムメトキシド(537mg、9.94mmol)で室温にて処理した。混合物を2時間撹拌して完結させ、次いで氷冷水(700mL)に注ぎ入れて白色乳濁液を生成した。1MのHCl溶液を加えてクエンチ液を中和し、水溶液を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機部分を水(2回)、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。9:1から1:1のヘキサン類:酢酸エチルで段階的に溶離したシリカゲルのプラグを通して残渣を濾過して、純粋なメチル2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノエート(39.4g、92%)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (m, 1H)。
酸エチルと水との間で分配した。水溶液を2回抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水(3回)、次いでブラインで洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(1%酢酸アンモニウムで修飾した水:アセトニトリル濃度勾配で溶離した)により残渣を精製して、純粋な3−(tert−ブチルアミノ)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン(20mg、41%)を白色固体として得た。LCMS (APCI+) m/z 472.2 [M+H]+。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)プロパン−1−オン
37重量/重量%ホルムアルデヒド/H2O(0.1489ml、2.000mmol)を、(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)プロパン−1−オン二塩酸塩(0.115g、0.2000mmol)およびDIEA(0.105mL、0.600mmol)のDCE(1.5mL)およびTHF(0.5mL)溶液に加え、続いてNa(OAc)3BH(0.08477g、0.4000mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、1当量のNa(OAc)3BHを加えた。反応混合物を14時間撹拌した。さらに5当量のホルムアルデヒド溶液および1.5当量のNa(OAc)3BHを加え、反応混合物をさらに3時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。Biotage12M(1:1のDCM:EtOAc充填および125mLフラッシュ、次いで25:1から10:1のDCM:MeOH濃度勾配)を用いてシリカ上で粗製物を精製し、生成物を含むフラクションを濃縮した。得られた残渣を最少量のDCM/エーテルに溶解し、過剰の2M HCl/エーテルを加えると沈殿物が生成した。混合物を5分間撹拌し、次いで濃縮乾固し、真空乾燥した。固体をエーテルに懸濁し、窒素圧で20μmのナイロン製濾紙を通して濾取し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)プロパン−1−オン二塩酸塩(0.080g、68.15%収率)を白色粉体として得た。LCMS (APCI+) m/z 514 [M+H]+。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
工程1:tert−ブチルシクロプロピルメチルカルバメート(11.2g、65.4mmol)をTHF(60mL)に溶解し、−78℃で撹拌した。次いでBuLi(2.5M、28.8mL)を10分かけて少しずつ加えた。反応物を−20℃に加温しながら10分間撹拌し、さらに10分間その温度で撹拌を続けた。次いで反応物を−78℃に再度冷却し、その時点でクロロ(メトキシ)メタン(5.79g、72.0mmol)を注射器により加えた。次いで反応物を加温しながら終夜撹拌した。次いで反応物を1NのHClでクエンチし、有機層を分離した。次いで水層をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10:1のヘキサン/EtOAcで溶離するシリカプラグを通すことにより粗製物を精製して、tert−ブチルシクロプロピルメチル(メトキシメチル)カルバメート(12.8g、91%)を透明液として得た。
物をクエンチし、10分間撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、水層をエーテル(3回)で抽出した。水層をEtOAcで希釈し、1NのHClで酸性化した。有機層を除去し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物、(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸を透明油として得た(LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 254.1; Rt: 3.03分)。
30分間撹拌後、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、窒素密閉下で乾燥して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オンを白色固体として得た(60.2mg、94%)。LCMS (APCI+) [M+H]+ 470.2。
(S)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1−オン
工程1:トリエチルアミン(7.32mL、52.5mmol)を、5−クロロチオフェン−2−酢酸(8.83g、50.0mmol)のエーテル(200mL)溶液に−78℃で加え、続いて2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(6.46mL、52.5mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで−78℃に再度冷却した。一方、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(9.30g、52.5mmol)のTHF(100mL)溶液を分離フラスコ中−78℃に冷却した。ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(22.0mL)を滴下添加した。得られた溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで混合無水物溶液にカヌーレを通して加えた。反応混合物を−78℃で15分間、0℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌した。飽和NHCl(300mL)を加えて反応物をクエンチした。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0〜25%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、(R)−4−ベンジル−3−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン(9.43g、56%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33−7.25 (m, 3H), 7.16−7.13 (m, 2H), 6.79−6.76 (m, 2H), 4.70−4.65 (m,
1 H), 4.38 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.25−4.18 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H)。
200mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、tert−ブチル(S)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(10.2g、72%)を得た。MS (APCI+) [M+H]+ 507.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36−7.22 (m, 5H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 4.67−4.62 (m, 1H), 4.15−4.09 (m, 4H), 3.45−3.38 (m, 2H), 2.80−2.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
1H), 4.94 (brs, 1H), 3.83−3.35 (m, 13H), 2.24− 2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.18
(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
5.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78−4.71 (m,
1H), 4.31−4.27 (m, 1H), 4.09−3.97 (m, 2H), 3.84−3.42 (m, 10H), 2.36−2.30 (m, 1H), 2.21−2.13 (M, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。さらに、当業者には数多くの改変および変更は容易に明らかであると思われるので、上述の正確な構成および方法に本発明を限定することが望ましいわけではない。したがって、すべての適切な改変および等価物は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれると考えられる。
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- 本明細書中に記載される発明。
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