JP5512545B2 - Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類 - Google Patents

Description

本発明は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（たとえば、Ａｋｔ及び関連するキナーゼ）の新規の阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、これらの阻害剤を調製する方法、及び治療法としてのその使用に関する。阻害剤は、たとえば、哺乳類における過剰増殖性の疾患、たとえば、癌及び炎症の治療に有用である。

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰから末端（γ）リン酸を転移させることによってタンパク質のチロシン、セリン及びスレオニンの残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を介して、これらの酵素は、細胞の成長、分化及び増殖を調節し、すなわち、実際上、細胞の生命のあらゆる側面が何らかの形でＰＫ活性に依存する（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬のような相対的に生命を脅かすことのない疾患から膠芽細胞腫（脳の癌）のような極度に悪性の疾患まで及ぶ数多くの障害に関係付けられている。タンパク質キナーゼは治療的調節について重要な標的の類である（Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309）。

タンパク質キナーゼには、２つのクラス：タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）が含まれる。タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、種々のヒト腫瘍で過剰発現されるセリン／スレオニンキナーゼの一群である。Ｐ１３Ｋ脂質生成物の最も良く性状分析された標的の１つは、シグナル伝達経路におけるＰ１３Ｋの下流の５７ＫＤのセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＡｋｔである（Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183）。Ａｋｔは、実際にレトロウイルスＡｋｔ８を形質転換する癌原遺伝子ｖ−ａｋｔのヒトのホモログである。タンパク質キナーゼＡ及びＣとのその高い配列相同性のために、Ａｋｔはタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）及びＡ及びＣに関連する（ＲＡＣ）キナーゼとも呼ばれる。８０％の全体的な相同性を示すＡｋｔの３つのアイソフォーム、すなわち、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３が存在することが知られている（Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端でのプレクストリン相同ドメインとキナーゼ触媒ドメインとＣ末端での短い調節領域から成る共通のドメイン構成を共有する。さらに、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３は双方ともスプライス変異を示す。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ_３による細胞膜への動員の際、アイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてそれぞれ、Ｔ３０８、Ｔ３０９及びＴ３０５にて、アイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３についてそれぞれ、Ｓ４７３、Ｓ４７４及びＳ４７２にてＡｋｔはＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。この過程には、ＰＤＫ１（Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393）、自己リン酸化（Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271）及びインテグリンが連関したキナーゼ（ＩＬＫ）（Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211）が関係しているとみなされているが、そのようなリン酸化は、未だ未知のキナーゼ（推定上ＰＤＫ２と命名された）によって生じる。Ａｋｔの活性化は、Ｃ末端の疎水性モチーフにおけるＳｅｒ４７３残基でのリン酸化を必要とする（Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269）。Ａｋｔの一リン酸化がキナーゼを活性化するが、最大のキナーゼ活性にはビス（リン酸化）が必要とされる。

Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、脈管形成及び増殖の双方を高めることによって癌に対するその効果を行使すると考えられる（Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966）。Ａｋｔは、結腸癌（Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475）、卵巣癌（Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267）、脳腫瘍（Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195）、肺癌（Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986）、膵臓癌（Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641）、前立腺癌（Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500）、及び胃癌（Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037）を含むが、これらに限定されないヒトの癌の多数の形態で過剰発現している。

異常に調節された経路を標的とし、最終的には疾病をもたらすキナーゼ阻害剤の開発は、医学界や製薬界にとって莫大な倫理的及び商業的な関心を呼んでいる。（１）細胞膜へのＡｋｔの動員、（２）ＰＤＫ１若しくはＰＤＫ２による活性化、（３）基質のリン酸化、又は（４）Ａｋｔの下流の標的の１つを阻害する化合物は、独立型治療法として又はほかの認可された処置との併用においてのいずれでも有益な抗癌剤でありうる。

Ａｋｔの阻害剤は既知であり、たとえば、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４を参照のこと。

米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書 米国特許出願公開第２００８／００５８３２７号明細書 米国特許出願公開第２００８／００５１３９９号明細書 国際公開第２００６／０９０２６１号

本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する新規の化合物及び組成物を含む。本発明の化合物及び組成物は、タンパク質キナーゼの阻害によって治療することができる疾患及び症状のための治療剤としての有用性を有する。

態様の１つは、一般式Ｉを有する化合物、及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグを含み、式中のＲ^１〜Ｒ^９、ｍ、ｎ及びｐは本明細書で定義される。

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物

及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグ：
（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＦであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ又はＣＨ_３であり；
各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、Ｏ（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから独立して選択され、その際、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ又はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、上記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールから選択され、その際、上記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；
Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シク
ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール及び（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから選択され、その際、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；或いは
２つのＲ^１０は一緒になってオキソ若しくはＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；
Ｒ^１１は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２から選択され；或いは
２つのＲ^１１は一緒になって、メチル若しくはエチルで任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；
ｍ及びｎは、ｍ及びｎが総合すれば、３、４又は５であるという条件で、独立して１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり、
各ｔは独立して０、１、２、３又は４である）。
（項目２）
Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆである項目１の化合物。
（項目３）
ｍが２であり、ｎが１である項目１又は２の化合物。
（項目４）
ｍが２であり、ｎが２である項目１又は２の化合物。
（項目５）
ｍが３であり、ｎが１である項目１又は２の化合物。
（項目６）
ｍが３であり、ｎが２である項目１又は２の化合物。
（項目７）
ｍが４であり、ｎが１である項目１又は２の化合物。
（項目８）
ｍ及びｎが総合すれば３であるという条件でｍ及びｎは独立して１又は２である項目１又は２の化合物。
（項目９）
ｍ及びｎが総合すれば４であるという条件でｍ及びｎは独立して１、２又は３である項目１又は２の化合物。
（項目１０）
ｐが１又は２であり、Ｒ^４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０である項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
構造

を有する式Ｉの残基が

から選択され、式中、波線は式Ｉの残基の連結点を表す項目１０の化合物。
（項目１２）
構造

を有する式Ｉの残基が

から選択され、式中、波線は式Ｉの残基のための連結点を表す項目１１の化合物。
（項目１３）
構造

を有する式Ｉの残基が

から選択され、式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す項目１０の化合物。
（項目１４）
構造

を有する式Ｉの残基が

から選択される項目１０の化合物。
（項目１５）
Ｒ^４が（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、上記アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される項目１又は２の化合物。
（項目１６）
Ｒ^４が

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表し、
Ｒ^１２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｑが０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ^１０がＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル若しくは（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから独立して選択され、上記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１以上のＣ_１〜Ｃ_３アルキルによって任意に置換されるか、又は２つのＲ^１０が一緒になってオキソを形成する項目１５の化合物。
（項目１７）
Ｒ^４が

から選択される項目１６の化合物。
（項目１８）
Ｒ^４がＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、上記アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される項目１又は２の化合物。
（項目１９）
ｔが０、１、２又は３であり、Ｒ^１０がＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、若しくは（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１から独立して選択され、上記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１以上のＣ_１〜Ｃ_３アルキルによって任意に置換されるか、又は２つのＲ^１０が一緒になってオキソを形成し、Ｒ^１１がＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、又は２つのＲ^１１が一緒になって、メチル若しくはエチルによって任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成する項目１８の化合物。
（項目２０）
Ｒ^４が

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す項目１９の化合物。
（項目２１）
Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_６アルキル又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、上記アルキル及びシクロアルキルはＦによって任意に置換される項目１又は２の化合物。
（項目２２）
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、又はエチルシクロプロピルである項目２１の化合物。
（項目２３）
Ｒ^４が、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０である項目１又は２の化合物。
（項目２４）
Ｒ^４が、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す項目２３の化合物。
（項目２５）
Ｒ^４が、

から選択される項目１又は２の化合物。
（項目２６）
Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３であり；Ｒ^２がＨ、Ｆ、ＯＨ又はＯＣＨ_３であり；Ｒ^３がＨ、ＣＨ_３又はＦである項目１又は２の化合物。
（項目２７）
Ｒ^１がＨ又はＣＨ_３である項目２６の化合物。
（項目２８）
Ｒ^２がＨ、Ｆ又はＯＨである項目２６の化合物。
（項目２９）
Ｒ^３がＨ又はＦである項目２６の化合物。
（項目３０）
構造

を有する式Ｉの残基が。

から選択され、式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す項目２６の化合物。
（項目３１）
式Ｉの上記残基が、

から選択される項目３０の化合物。
（項目３２）
Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである項目１の化合物。
（項目３３）
構造

を有する式Ｉの残基が

から選択される項目３２の化合物。
（項目３４）
Ｒ^５がＨである項目１又は２の化合物。
（項目３５）
Ｒ^５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである項目１又は２の化合物。
（項目３６）
Ｒ^５が、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０である項目１又は２の化合物。
（項目３７）
（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨであり；（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨ_２又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨＲ^１０である項目３６の化合物。
（項目３８）
Ｒ^５が、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す項目３７の化合物。
（項目３９）
Ｒ^５が、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す項目３６の化合物。
（項目４０）
Ｒ^５が（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、上記アリールはＦ又はＣｌによって任意に置換される項目１又は２の化合物。
（項目４１）
Ｒ^５が、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す項目４０の化合物。
（項目４２）
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、上記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される項目１又は２の化合物。
（項目４３）
（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔフェニルである項目４２の化合物。
（項目４４）
ｔが０である項目４３の化合物。
（項目４５）
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが

から選択され、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９がＨであり、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表し、
Ｒ^１２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｑが０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ^１０が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから独立して選択される項目４２の化合物。
（項目４６）
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが

から選択される項目４５の化合物。
（項目４７）
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが

から選択される項目４５の化合物。
（項目４８）
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０であり、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９がＨである項目１又は２の化合物。
（項目４９）
（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０が（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨである項目４８の化合物。（項目５０）
（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨが、

から選択され、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表す項目４９の化合物。
（項目５１）
（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−５−（３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ)−２−フェニルエタンアミン；
（Ｒ）−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)メタンアミン；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタンアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−(ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｒ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｓ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
５−クロロ−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−エトキシ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−６−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−４−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−４，５−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−（４−クロロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−イソプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（ベンジロキシ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−オール；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ）アセトアミド；
２−（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−フルオロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｓ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
３−（５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｓ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
３−（（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；及び
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
（項目５２）
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）エタノール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
１−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）メタンアミン；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ブタン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ペンタン−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロヘキサンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン、及び
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
（項目５３）
項目１又は２の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
（項目５４）
さらに、増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、循環器疾患の治療剤、肝臓病の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤又は免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を含む項目５３の組成物。
（項目５５）
Ａｋｔキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の項目１又は２の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
（項目５６）
患者においてＡｋｔタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状を治療する又はその重症度を軽減する方法であって、治療上有効量の項目１又は２の化合物を上記患者に投与することを含む方法。
（項目５７）
上記Ａｋｔキナーゼが、Ａｋｔ−１キナーゼ、Ａｋｔ−２キナーゼ又はＡｋｔ−３キナーゼである項目５６の方法。
（項目５８）
上記Ａｋｔキナーゼが、Ａｋｔ−１キナーゼと、Ａｋｔ−２キナーゼ及びＡｋｔ−３キナーゼのうち１つとの組み合わせか、又はＡｋｔ−２キナーゼとＡｋｔ−３キナーゼの組み合わせである項目５７の方法。
（項目５９）
上記疾患又は症状が、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経変性疾患、神経障害、ホルモン関連性疾患、臓器移植に関連した症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する症状、トロンビン誘発性の血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、Ｔ細胞の活性化又はＣＮＳの障害が関わる病的免疫症状である項目５６の方法。
（項目６０）
上記疾患又は症状が癌である項目５９の方法。
（項目６１）
上記癌が肉腫である項目６０の方法。
（項目６２）
上記癌が癌腫である項目６０の方法。
（項目６３）
上記癌が有棘細胞癌である項目６０の方法。
（項目６４）
上記癌が腺腫又は腺癌である項目６０の方法。
（項目６５）
上記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃癌、胃癌、消化器癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の有棘細胞癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭状癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞癌、口腔及び咽頭（口腔）の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病又は白血病である項目６０の方法。
（項目６６）
上記循環器疾患が、再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である項目５９の方法。
（項目６７）
上記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症が原因で起きる神経変性疾患である項目５９の方法。
（項目６８）
上記疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である項目５６の方法。
（項目６９）
（ａ）項目１又は２の化合物を含む第１の医薬組成物と
（ｂ）使用のための指示書
を含む増殖性疾患を治療するためのキット。
（項目７０）
さらに（ｃ）増殖抑制活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬組成物を含む項目６９のキット。
（項目７１）
上記指示書が、それを必要とする患者に上記第１の医薬組成物と上記第２の医薬組成物を同時に、順に、又は別々に投与するための指示を含む項目７０のキット。
（項目７２）
上記第１の医薬組成物と上記第２の医薬組成物が別々の容器に含有される項目７１のキット。
（項目７３）
上記第１の医薬組成物と上記第２の医薬組成物が同一の容器に含有される項目７１のキット。

別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物を含む。

別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、前記患者においてＡｋｔタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状を治療する又はその重症度を軽減する方法を含む。治療することができる、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在する例示となる症状には、炎症性の、過剰増殖性の、循環器の、神経変性の、産婦人科の及び皮膚科の疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様は、哺乳類においてＡｋｔタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法を含み、それは、Ａｋｔタンパク質キナーゼの産生を阻害するのに有効な量で、式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー、溶媒和物、代謝産物、又は薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを前記哺乳類に投与することを含む。

別の態様は、式Ｉの化合物に前記キナーゼを接触させることを含むＡｋｔタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を含む。

ほかの既知の治療剤との併用で式Ｉの化合物を有利に使用することができる。従って、別の態様は、第２の治療剤との併用で、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、溶媒和物、代謝産物、又は薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を含む。

追加の態様は、治療のための式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、溶媒和物、代謝産物、又は薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用を含む。実施態様の１つでは、治療は、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在した症状の治療を含む。

別の態様は、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在する疾患又は障害の治療のためのキットを含み、前記キットは、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、溶媒和物、代謝産物、又は薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む第１の医薬組成物と、容器と、任意で、治療を指示する添付文書又はラベルとを含む。キットはさらに、前記疾患又は障害を治療するのに有用な第２の医薬剤を含む第２の化合物又は第２の製剤を含む。

本発明の追加の利点及び新規の特徴は、一部は以下に続く説明で述べられ、一部は以下の明細書を考察すると、当業者に部分的に明らかになるであろうし、あるいは、本発明の実施によって教示されうる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される手段、併用、組成物及び方法によって実現することができ、達成することができる。

ここで、本発明の特定の実施態様を詳細に参照し、その例は、添付の構造及び式にて説明される。本発明は列挙される実施態様と併せて記載されるが、それらが、本発明をそれら実施態様に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に含まれうる代替物、修正及び同等物すべてを網羅することが意図される。当業者は、本明細書に記載されるものに類似の又は同等の、多数の方法及び材料を認識するであろう。それらの方法及び材料は、本発明を実施するにあたり使用することができうる。本発明は、記載される方法や材料に決して限定されることはない。組み入れられた文献の１以上及び類似の材料が、定義された用語、用語の使用法、記載された技法を含むが、これらに限定されない本出願と異なる又は矛盾する場合、本明細書が優先する。

定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜１２の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２）の飽和の直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、その際、アルキルラジカルは以下に記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換することができる。アルキル基の例には、（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）， ３−ｈｅｘｙｌ （−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。用語「シクロアルキル」には、単環式及び多環式（たとえば、二環式及び三環式）のシクロアルキル構造が含まれ、その際、多環式構造には、飽和、部分飽和又は芳香族のシクロアルキル環又は複素環の環に縮合した飽和又は部分飽和のシクロアルキル環が任意で含まれる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルには、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］若しくは［６，６］の系のように、又はたとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置された７〜１２の環原子を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、本明細書で記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換することができる。

本明細書で使用されるとき「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を外すことによって誘導される６〜２０の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールには、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族炭素環、又は芳香族複素環に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書で記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換することができる。

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環の環」は本明細書で使用されるとき、相互交換可能に使用され、３〜８の環原子の飽和又は部分不飽和の炭素環式ラジカルを指し、その際、環原子の少なくとも１つは、窒素、酸素及びイオウから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１以上の環原子を以下で記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換することができる。ラジカルは炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであることができる。「ヘテロシクリル」にはまた、複素環ラジカルが、飽和、部分不飽和、又は芳香族の炭素環式又は複素環の環に縮合するラジカルも含まれる。複素環の環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内に含められる。複素環は、それが可能な場合、Ｃ−連結又はＮ−連結であることができる。たとえば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−連結）又はピロール−３−イル（Ｃ−連結）であることができる。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−連結）又はイミダゾール−４−イル（Ｃ−連結）であることができる。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニル及び１，１−ジオキソ−チオモルフォリニルである。複素環基は、本明細書では、本明細書で記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換される。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、５−、６−又は７−員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５〜１０原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、ピリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内に含められる。ヘテロアリール基は、本明細書で記載される１以上の置換基によって独立して任意に置換することができる。

限定ではなく例証として、炭素を結合する複素環及びヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位にて、ピリダジンの３、４、５又は６位にて、ピリミジンの２、４、５又は６位にて、ピラジンの２、３、５又は６位にて、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位にて、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位にて、イソキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位にて、アジリジンの２又は３位にて、アゼチジンの２、３又は４位にて、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位にて、或いはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位にて結合される。炭素を結合する複素環のさらなる例には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリルが挙げられる。

限定ではなく例証として、窒素を結合する複素環及びヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリジン、３−イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、１Ｈ−インダゾールの１位にて、イソインドール又はイソインドリンの２位にて、モルフォリンの４位にて、カルバゾール又はβ−カルボリンの９位にて結合される。その上さらに通常では、窒素を結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼタジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル及び１−ピペリジニルが挙げられる。

用語「１つの（ａ）］は本明細書で使用されるとき、１以上を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物（単数）」、「本発明の化合物（複数）」及び「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物、及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩（薬学上許容可能な塩を含む）、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグを含む。

２以上のラジカルを連続して使用して構造に連結された置換基を定義する場合、最初に指名されたラジカルを末端であるとみなし、最後に指名されたラジカルを当該構造に連結されるとみなす。従って、たとえば、アリールアルキルラジカルは、アルキル基によって当該構造に連結される。

基は再帰的に使用されてもよく、１回を超えて同一構造に現れてもよい。再帰的な基が独立した且つ別個の意義を有することができることが理解されるべきである。一例として、特定の実施態様では、以下のような構造では、Ｒ^１０基が再帰的に出現してもよい。

同一構造でＲ^１０がほかのＲ^１０から独立した且つ区別できる意義を有することができることが理解される。一例として、特定の実施態様では、上記構造におけるＲ^１０は双方とも水素であることができ、又は特定の実施態様では、上記構造の２つのＲ^１０は異なった意義を有することができ、たとえば、一方のＲ^１０は水素であり、他方のＲ^１０はＯＨである。
Ａｋｔ阻害剤

式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼ、たとえば、Ａｋｔタンパク質キナーゼを阻害するのに有用である。そのような化合物は、Ａｋｔタンパク質キナーゼシグナル伝達経路及びチロシンとセリン／スレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患に対する治療剤としての有用性を有する。

特に、Ｒ^２がＯＨである式Ｉの特定の化合物は、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）に対してＡｋｔについて少なくとも５０倍大きい選択性があることが見い出された。たとえば、ＰＫＡに対して少なくとも１００倍、さらなる例としては、少なくとも１５０倍大きいＡｋｔについての選択性がある。ＰＫＡは多数の細胞の通常の機能及び生理に重要な多数の細胞性の過程に関与しているので、ＰＫＡを超える選択性が望ましい。さらに、ＰＫＡの阻害が、Ａｋｔ阻害による増殖抑制及びアポトーシス促進性の効果に寄与するとは考えられない。従って、ＰＫＡの阻害は、Ａｋｔ阻害の疾患を緩和する利益に寄与することなく、Ａｋｔ阻害と無関係な有害事象をもたらしうる。

式Ｉの化合物はまた、Ａｋｔに加えて、チロシンキナーゼ、ならびにセリンとスレオニンキナーゼとの阻害剤としても有用でありうる。

一般に、本発明の態様の１つは、式Ｉの化合物

及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグを含み、式中、

Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキルであり；

Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＦであり；

Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ又はＣＨ_３であり；

各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、Ｏ（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから独立して選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ又はＯ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、その際、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；

Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールから選択され、その際、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；

Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール及び（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；又は

２つのＲ^１０は一緒になってオキソ若しくはＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；

Ｒ^１１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２から選択され；又は

２つのＲ^１１は一緒になって、メチル若しくはエチルで任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；

ｍ及びｎは、ｍ及びｎが総合すれば、３、４又は５であるという条件で、独立して１、２又は３であり；

ｐは、０、１、２又は３であり、

各ｔは独立して０、１、２、３又は４である。

式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆである化合物を含む。

実施態様の１つでは、本発明は、式Ｉの化合物、及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、及び薬学上許容可能な塩を含む。

実施態様の１つでは、ｍは２であり、ｎは１である。

実施態様の１つでは、ｍは２であり、ｎは２である。

実施態様の１つでは、ｍは３であり、ｎは１である。

実施態様の１つでは、ｍは３であり、ｎは２である。

実施態様の１つでは、ｍは４であり、ｎは１である。

実施態様の１つでは、ｍ及びｎが総合すれば３であるという条件で、ｍ及びｎは独立して１又は２である。

実施態様の１つでは、ｍ及びｎが総合すれば４であるという条件で、ｍ及びｎは独立して１、２又は３である。

実施態様の１つでは、式Ｉは、ｐが１又は２であり、Ｒ^４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０である化合物を含む。

実施態様の１つでは、式Ｉは、ｐが１又は２であり、Ｒ^４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^７Ｒ^７又は（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７である化合物を含む。

構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下から選択される残基を含む：

式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す。

構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下から選択される残基を含む：

式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す。

再び、構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下から選択される残基を含む：

式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す。

再び、構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下から選択される残基を含む：

再び、構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下から選択される残基を含む：

再び、構造

を有する式Ｉの残基を参照して、例示となる実施態様は以下の残基を含む：

実施態様の１つでは、式Ｉは、Ｒ^４が（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される化合物を含む。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す。

Ｒ^１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；

ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；

Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、１以上のＣ_１〜Ｃ_３アルキルによって任意に置換されるか、又は２つのＲ^１０は一緒になってオキソを形成する。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、

から選択される。

特定の実施態様では、Ｒ^４は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される

特定の実施態様では、式Ｉは、ｔが０、１、２又は３であり、Ｒ^１０が独立してＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）若しくは（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１から選択されるか、又は２つのＲ^１０が一緒になってオキソを形成し、Ｒ^１１が独立してＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ^１１が一緒になって任意でメチル若しくはエチルによって置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成する化合物を含む。

特定の実施態様では、Ｒ^４は

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、その際、前記アルキル及びシクロアルキルはＦによって任意に置換される。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル又はエチルシクロプロピルである。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３である。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０である。

実施態様の１つでは、Ｒ^４は、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す。

特定の実施態様では、Ｒ^４は、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０である。

実施態様の１つでは、Ｒ^４は、

から選択される。

特定の実施態様では、Ｒ^４は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルである。

実施態様の１つでは、Ｒ^４はピロリジンである。

実施態様の１つでは、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

実施態様の１つでは、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３又はシクロペンチルであり；Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＯＣＨ_３であり；及びＲ^３は、Ｈ、ＣＨ_３又はＦである。

実施態様の１つでは、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３であり；Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＯＣＨ_３であり；及びＲ^３は、Ｈ、ＣＨ_３又はＦである。

実施態様の１つでは、Ｒ^１はＨ又はＣＨ_３である。

実施態様の１つでは、Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ^１はシクロペンチルである。

実施態様の１つでは、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ又はＯＨである。

実施態様の１つでは、Ｒ^３は、Ｈ又はＦである。

実施態様の１つでは、構造

を有する式Ｉの残基は、

から選択され、式中、波線は式Ｉの残基の連結点を表す。

実施態様の１つでは、式Ｉの残基は、

から選択される。

実施態様の１つでは、構造

を有する式Ｉの残基は、

から選択される。

実施態様の１つでは、式中、Ｒ^５はＨである。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０である。

実施態様の１つでは、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０は、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨであり；及び（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０は、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨ_２又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨＲ^１０である。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、その際、前記アリールはＦ又はＣｌによって任意に置換される。

実施態様の１つでは、Ｒ^５は、

から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す。

特定の実施態様では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうちの１つが（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される。

実施態様の１つでは、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔフェニルである。

実施態様の１つでは、ｔは０である。

特定の実施態様では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうちの１つは、

から選択され、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９はＨであり、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表し；

Ｒ^１２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；

ｑは０、１、２、３、４又は５であり、及び

Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから選択される。

実施態様の１つでは、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうちの１つは、

から選択される。

実施態様の１つでは、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうちの１つは、

から選択される。

実施態様の１つでは、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうちの１つは、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０であり、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９はＨである。

実施態様の１つでは、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨである。

実施態様の１つでは、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨは、

から選択され、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表す。

例示となる実施態様として、式Ｉには以下の化合物が含まれる：
（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−５−（３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ)−２−フェニルエタンアミン；
（Ｒ）−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)メタンアミン；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタンアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−(ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｒ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｓ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）アセトアミド；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
５−クロロ−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−エトキシ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−６−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−４−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−４，５−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−（４−クロロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−イソプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（ベンジロキシ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−オール；
（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ）アセトアミド；
２−（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−フルオロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｓ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
（Ｒ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
３−（５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｓ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
３−（（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；及び
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；及び薬学上許容可能なこれらの塩。

例示となる実施態様として、式Ｉにはまた以下の化合物も含まれる。
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）エタノール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
１−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール；
（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）メタンアミン；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ブタン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ペンタン−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
（Ｒ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロヘキサンアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン、及び
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、及び薬学上許容可能なこれらの塩。

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができるので、個々の（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体又はその混合物としてそのような化合物を製造することができる。特に指示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、双方の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、及びその混合物、ラセミ体又はそうでないものを含むことが意図される。従って、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーを含むそのような異性体すべても包含する。用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像ではない一対の光学異性体を指す。ジアステレオマーは、異なった物性、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。

本発明の化合物はまた、異なった互変体の形態でも存在することができ、そのような形態すべてが本発明の範囲内に包含される。用語「互変体」又は「互変体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である異なったエネルギーの構造異性体を指す。たとえば、プロトン互変体（プロトトロピー性互変体としても知られる）は、たとえば、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性体化のようなプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変体は、結合電子の一部の認識による相互変換を含む。

本明細書で示される構造では、特定のキラル原子の空間的配置が特定されない場合、全ての立体異性体が検討され、本発明の化合物として包含される。特定の立体配置を表す黒塗りのＶ字形又は点線によって空間的配置が特定される場合、立体異性体がそのように特定され、定義される。

式Ｉの化合物は、そのような化合物の溶媒和物、薬学上許容可能なプロドラッグ及び塩（薬学上許容可能な塩を含む）を含む。

語句「薬学上許容可能な」は、担体又は組成物が、製剤を含むほかの成分及び／又はそれで治療される哺乳類と化学的に及び／又は毒性学的に適合性であることを示す。

「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合又は錯体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」を用いて、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。

「プロドラッグ」は、生理的条件下で、又は加溶媒分解によって特定の化合物又はそのような化合物の塩に変化することができる化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基又は２以上（たとえば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で示される２０の天然のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−カルボン酸、ペニシルアミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルグリグリシン、サロシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。

プロドラッグの追加の種類も包含される。たとえば、式Ｉの化合物の遊離のカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115で概略されているように、ヒドロキシ基を、たとえば、ホスフェートエステル基、ヘミスクシネート基、ジメチルアミノアセテート基又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような、しかし、これらに限定されない基に変換することによって、遊離のヒドロキシル基を含む本発明の化合物をプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグ、及び同様にヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及び硫酸エステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能性を含むが、これらに限定されない基によって任意に置換されたアルキルエステルでありうる、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルエステル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグはJ. Med. Chem., 1996, 39, 10に記載されている。さらに具体的な例には、たとえば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基によるアルコール基の水素原子の置換が挙げられ、その際、各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の取り外しの結果生じるラジカル）から選択される。

式Ｉの化合物の遊離のアミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらの部分すべては、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能性を含むが、これらに限定されない基を取り込むことができる。たとえば、アミノ基における水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基によって置換することによってプロドラッグを形成することができ、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル若しくはベンジルであり、又はＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、その際、Ｙが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ_１である［Ｙ０が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ_１が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキル、又はＣ（Ｙ_２）Ｙ_３である］［その際、Ｙ_２がＨ又はメチルであり、Ｙ_３がモノ−Ｎ−若しくはジＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである］。

プロドラッグ誘導体のさらなる例についてはたとえば、ａ）H. Bundgaard, 編の「プロドラッグの設計(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); ｂ) Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編の「薬剤の設計と開発のテキストブック」、H. Bundgaard よる第５章 、「プロドラッグの設計と適用」 p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらのそれぞれは、参照によって具体的に本明細書に組み入れられる。

或いは、又はさらに、本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は双方の官能基を持つことができるので、多数の無機又は有機の塩基又は酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。塩の例には、鉱物、有機酸又は無機塩基との本発明の化合物の反応によって調製される塩が挙げられ、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオール酸塩、ヘキサン−１，６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の単一の化合物は、１以上の酸性部分又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は、単一化合物にてモノ−、ジ−又はトリ−塩を含むことができる。

例の１つでは、化合物が塩基性の特性を有する場合、所望の塩は、当該技術で利用可能ないずれかの方法によって調製することができ、たとえば、酸性化合物、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸によって、又はたとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、たとえば、グルクロン酸若しくはガラクトン酸、α−ヒドロキシ酸、たとえば、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、たとえば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、たとえば、安息香酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などによる遊離の塩基の処理によって所望の塩を調製することができる。

別の例では、化合物が酸性の特性を有する場合、当業者に既知のいずれかの方法によって、たとえば、無機塩基又は有機塩基による遊離の酸の処理によって所望の塩を調製することができる。無機塩の例には、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属と共に形成されるものが挙げられる。使用するための有機塩基の例には、たとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。酸性部分のそのほかの塩には、たとえば、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルコサミンと共に形成される塩、それに加えて、たとえば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン及びアルギニンのような塩基性アミノ酸と共に形成される塩を挙げることができる。

特定の実施態様では、塩は、特に指示されない限り、特定された化合物の相当する遊離の酸又は塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的に又はその他の点でも望ましい塩を含む「薬学上許容可能な塩」である。

式Ｉの化合物は、必ずしも薬学上許容可能な塩ではないが、式Ｉの化合物を調製する及び／又は精製するための、及び／又は式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用でありうるそのような化合物のそのほかの塩も含む。

本発明はまた、本明細書で記述されるものと同一であるが、天然に通常見い出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられるという事実について、本発明の同位体標識した化合物も包含する。特定されるような特定の原子又は元素の同位体すべてが本発明の範囲内及びその使用の範囲内で熟考される。本発明の化合物に取り込むことができる例示となる同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、たとえば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物（たとえば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム（すなわち、^３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は操作及び検出力の容易さで有用である。さらに、たとえば、重水素（すなわち、^２Ｈ）のようなさらに重い同位体は、さらに大きな代謝的安定性を結果的に生じる特定の治療上の利点を提供する（たとえば、生体内での半減期を延ばす又は投与量要求を減らす）。たとえば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆのようなポジトロン放出同位体は、基質受容体の占有性を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）で有用である。本発明の同位体で標識した化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を代用することによって、本明細書のスキーム及び／又は実施例で開示されるものと類似の以下の手順によって調製することができる。
式Ｉの化合物の代謝産物

本明細書で記載される式Ｉの化合物の生体内での代謝産物も本発明の範囲内に入る。「代謝産物」は、特定された化合物又はその塩の生体内での代謝を介して産生される薬理学的に活性のある産物である。そのような産物は、投与された化合物の、たとえば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などの結果生じる。従って、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳類に本発明の化合物を接触させることを含む工程によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。

代謝産物は、たとえば、本発明の化合物の放射線標識（たとえば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）された同位体を調製し、それを検出可能な量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトのような動物に非経口投与し、十分な時間で代謝を生じさせ（通常約３０秒〜３０時間）、尿、血液又はそのほかの生体試料からその変換産物を単離することによって特定される。これらの産物は、標識されているので、容易に単離される（そのほかは、代謝産物に残っているエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式、たとえば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲの解析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同様に行われる。代謝産物は、別の方法にて生体内で見つけ出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイで有用である。
式Ｉの化合物の合成

本発明の化合物は、化学技術で周知のものに類似する工程を含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記載に照らしてで合成することができる。出発物質は一般に、アルドリッチケミカルズ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）のような商業的供給源から利用可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（たとえば、一般に、補足を含むLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, に記載された方法によって調製される）。

式Ｉの化合物は、１つずつ又は少なくとも２、たとえば、５〜１，０００、又は１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアルの「スプリット／ミックス」のアプローチによって、又は溶液相若しくは固相のいずれかを用いた多重平行合成によって、当業者に周知の手順で調製することができる。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの式Ｉの化合物又はその塩を含む化合物ライブラリが提供される。

説明目的で、スキーム１〜１５は、本発明の化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のさらに詳細な記載については、以下の実施例の節を参照のこと。当業者は、ほかの合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができることを十分に理解するであろう。スキームでは特定の出発物質及び試薬が示され、以下で議論されるが、ほかの出発物質及び試薬を容易に代用して種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学物質を用いて、本開示の観点からさらに修飾することができる。

スキーム１は、Ｒ^２及びＲ^３が水素であり、Ｒ^１がメチルである式Ｉの化合物１１を調製する方法を示す。スキーム１によれば、中間体３は、（＋）プレゴンを臭素化してジ−ブロミド２を提供し、その後、ナトリウムエトキシドのような塩基でジ−ブロミド２を処理することによって調製することができる。プレゲネート３の酸化的切断（たとえば、約−８０℃〜−５０℃におけるオゾン分解）によってケトエステル４を得る。ＫＯＨのような塩基の存在下でチオ尿素とケトエステル４を反応させることによってピリミジン環６を構築する。還元（たとえば、アンモニアにおけるラネーＮｉ）によって化合物６の２位におけるメルカプト基を外して化合物７を得る。或いは、たとえば、ＮＨ_４ＯＡｃのような（たとえば）アンモニアシントンによって処理し、その後、５０℃〜２５０℃及び／又は高圧及び／又はマイクロ波の助けによってホルムアミドの存在下でたとえば、蟻酸アンモニウムを用いてピリミジンを形成することによってケトエステル４を同じヒドロキシピリミジン７に変換することができる。ヒドロキシピリミジン７（たとえば、ＰＯＣｌ_３）の活性化によって４−クロロピリミジン８を提供する。式１０の化合物は、式９の任意で置換されたスピロインドリンとクロロピリミジン８をカップリングすることによって合成することができ、その際、Ｐｇは、約２５℃〜１２０℃も温度にてトルエン又はＴＨＦのような溶媒中で、通常、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２のようなＰｄ触媒、キサンントフォス（マサチューセッツ州、ニューベリーポートのストレムケミカルズ社から入手可能な９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）のようなホスフィン配位子、Ｃｓ_２ＣＯ_３のような塩基を用いた金属が介在する反応を介したアミン保護基（たとえば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はベンジル基）である。従来の手順を用いて１０におけるアミン保護基を取り外して遊離のアミンを生じることができる。多数の保護基の付加と取り外しは.W. Greene and G.M. Wults in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991によって議論されている。たとえば、Ｂｏｃ保護基は、ジクロロメタン又はメタノールのような不活性の溶媒の存在下で強酸、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸によって処理することにより取り外すことができる。Ｃｂｚ基の取り外しは、パラジウム触媒の存在下での水素による触媒的水素化又は転移水素化によって実施することができる。ベンジル基は、触媒的水素化、転移水素化、又はクロロ蟻酸１−クロロエチルによる処理によって取り外すことができる。脱保護の後、保護されていないアミンを任意で官能化して（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化又は還元的アミノ化）、最終化合物１１を生じる。必要に応じて、これらの類似体を次いで分離法に供して単一のエナンチオマーを得る。

スキーム２は、種々のＲ^１基によって任意に置換された化合物１５を調製する方法を示す。スキーム２によれば、アンモニアシントン（たとえば、ＮＨ_４ＯＡｃ）を用いた化合物１２のアミノ化によって化合物１３を得る。５０℃〜２５０℃及び／又は高圧及び／又はマイクロ波の助けによってホルムアミドの存在下でたとえば、蟻酸アンモニウムを用いてピリミジンを形成することによって二環式単位１４を得る。たとえば、ＰＯＣｌ_３又はＳＯＣｌ_２を用いた化合物１４の活性化によって活性化されたピリミジン１５を得る。

スキーム３は、種々のＲ^１基によって任意で置換された化合物１５を調製する代替法を示す。スキーム３によれば、ＫＯＨのような塩基の存在下でチオ尿素とケトエステル１２を反応させることによってピリミジン環を構築する。化合物１６の２位でのメルカプト基を還元（たとえば、アンモニアにおけるラネーＮｉ）によって外して１４を得る。たとえば、ＰＯＣｌ_３又はＳＯＣｌ_２を用いた化合物１４の活性化によって活性化されたピリミジン１５を得る。

スキーム４は、化合物２１ａ及び２１ｂを調製する方法を説明する。スキーム４によれば、たとえば、ＤＣＭ又はクロロホルムのような溶媒中で室温にてｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペル安息香酸）、オキソン（登録商標）（Ｅ．Ｉ．デュポン社）又は過酸化水素のような酸化剤による４−ハロピリミジン１５の酸化によってＮ−オキシドを提供する。無水酢酸のようなアシル化剤による１６の処理、次いで加熱（約４０℃〜２００℃）によって再構成を生じ、エステル１７を提供する（無水酢酸が使用されればＲ＝Ｍｅ）。１７とスピロインドリン９の間の金属が触媒するカップリング反応は化合物１８を導く。約０℃〜８０℃でのＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような水性塩基を用いたエステルの加水分解によってアルコール１９を得る。化合物９は次いで、１）分離（たとえば、キラル固定相又はアキラル固定相によるクロマトグラフィ）に供する；２）官能化して（たとえば、塩化４−ニトロベンゾイルによるアシル化）分離を円滑にし、分離し（たとえば、クロマトグラフィ又は再結晶化）、次いで約０℃〜８０℃にて水性／有機溶媒混合物中での水酸化リチウムのような塩基による処理の際に加水分解する；３）酸化し（たとえば、スワーン条件、ＭｎＯ_４又はピリジン−ＳＯ_３錯体、アルコールのケトンへの酸化の例についてはLarock’s Comprehensive Organic Transformationsを参照のこと）その後、非対称性の還元を行う（たとえば、水素の存在下での触媒的キラル触媒、コレイ・ブラキシ・シバタの触媒（「ＣＢＳ触媒」）又はキラル配位子の存在下での水素化ホウ素）。選択肢はすべてＲ^２がヒドロキシである別々のジアステレオマー２０ａ及び２０ｂへの経路を提供する。

保護基の取り外し、次いで追加で任意の官能化によって化合物２１ａ及び２１ｂを得る。

スキーム５は、化合物２１ａ及び２１ｂを調製する代替法を示す。スキーム５によれば、約０℃〜８０℃でのＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような水性塩基を用いた化合物１７（スキーム４の方法に従って調製される）の加水分解によって二級アルコール２２を得る。次いで化合物２２を官能化し（たとえば、約−２０℃〜５０℃にてＮＥｔ_３の存在下にて塩化４−ニトロベンゾイル又は塩化４−ブロモベンゾイル）、分離して（たとえば、クロマトグラフィ又は再結晶化）別々の保護されたジアステレオマー２３ａ及び２３ｂへの経路を提供する。次いで、金属が触媒するカップリング反応、エステルの加水分解、アミン保護基の取り外し、及び保護されていない遊離のアミンの追加で任意の官能化の手順によって、２３ａ及び２３ｂをそれぞれ、最終化合物２１ａ及び２１ｂに変換することができる。

スキーム６は、代替のＲ^２基及びＲ^３基への侵入を可能にする式Ｉの化合物２５のヒドロキシル基を官能化する一般的方法を示す。たとえば、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノスルフルトリフルオリド）のようなフッ素化剤による処理によってアルコール２５をフルオロ基２６に変換することができる。或いは、アルコール２５をアルキル化（たとえば、ＭｅＩ及び強塩基、たとえば、ＮａＨのようなメチル化剤）してメトキシ類似体２７（Ｒ^３＝Ｈ）を得ることができる。或いは、２５を酸化して（たとえば、スワーン条件、ＭｎＯ_４又はピリジン−ＳＯ_３錯体）ケトン２８を提供し、それを次にＤＣＭ又はクロロホルムのような溶媒中でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏ−Ｆｌｏｕｒ（登録商標）（エアプロダクツ）のようなフッ素化剤によって処理してゲム−ジフルオリド類似体２９を生成し得る。このケトンを有機金属求核試薬、たとえば、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉで処理して三級アルコール３０を生成し得る。

スキーム７は化合物４０を調製する方法を示す。スキーム７によれば、イミン３６は、約２０℃〜１２０℃にて有機溶媒（たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、又はトルエン）中で酸（たとえば、トリフルオロ酢酸）の存在下でＮ−保護アルデヒド３４と置換されたフェニルヒドラジン３５を反応させることによって合成することができる。アルデヒド３４は商業的に購入することができ、又は当該技術で既知の方法によって製造することができる。たとえば、アルデヒド３４は、塩基（たとえば、ＫＯＢｕ^ｔ又はＮａＮ（ＳｉＭｅ_３）_２）の存在下での塩化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム又は臭化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムとの反応、それに続く、得られた中間体３３の酸性加水分解によってケトン３１から合成することができる。化合物３３をフェニルヒドラジン３５との反応に供し、酸性反応条件下で加水分解してその場でアルデヒド３４を形成する。還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリエチルシラン）を用いたイミン３６の還元によってインドリン３７を得る。３７とＰｇ’がヒドロキシル保護基（たとえば、エステル）であるクロロピリミジン３９との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物３９がもたらされる。保護基の取り外しとその後の保護されていない遊離アミンの最終的な官能化（たとえば、アルキル化又は還元的アミノ化は新しい置換基を導入する）によって最終化合物４０を生じる。次いでこれらの類似体を分離法に供して単一のジアステレオマーを得ることができる。

スキーム８は化合物４４を調製する方法を説明する。ＸがＢｒ又はＩである中間体４１は上記で開示された方法によって調製することができる。４１は金属が介在する反応を介して種々のカップリング成分４２と反応して生成物４３を提供することができる。たとえば、Ｎ−結合型置換基を持つ化合物は、中間体４１とアミンの間のＰｄ又はＣｕが介在するカップリング反応によって調製することができる（Buchwald et al. (2000), J. Org. Chem., 65, 1144; Hartwig et al. (1998) Angew. Chem..Int. Ed. Eng. 37, 2046）。アルキル又はアリールの置換基を持つ化合物は、塩基（たとえば、Ｎａ_２ＣＯ_３及びＥｔ_３Ｎ）、触媒のＰｄ（０）種（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びＰｄ（ＯＡｃ）_２）及び配位子、たとえば、ＰＰｈ_３及びＡｓＰｈ_３の存在下で、中間体４１と、Ｙがボロン酸又はボロン酸エステルである４２との間のスズキカップリング（Miyaura, N. Suzuki A. (1995), Chem. Rev. 95, 2457; Org. React. (1997), 50, 1）によって調製することができる。或いは、アルキル及びアリールで置換されたインドリン４３は、Ｐｄ（たとえば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）又はＮｉ（たとえば、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２）の触媒の存在下で、Ｙ−Ｒ’が有機亜鉛試薬である、４１と４２との間のニゲシ又はクマダのカップリングによっても調製することができる。或いは、アルキル及びアリールで置換されたインドリン４３は、Ｐｄ触媒の存在下で、Ｙ−Ｒ’が有機スタナネ試薬である４１と４２との間のスチルカップリングによっても調製することができる。Ｏ−結合型又はＳ−結合型の置換基を持つ化合物は、改変されたウルマンカップリング条件下（Wolter, M. et. al. Org. Lett. 2002, 4, 973-976）で塩基（たとえば、Ｎａ_２ＣＯ_３）及びＣｕ触媒（たとえば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩなど）の存在下で中間体４１とアルコール又はチオールとの間の反応によって調製することができる。保護基の取り外しとその後の保護されていない遊離アミンの最終的な官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化又は還元的アミノ化）によって最終化合物４４を生じる。次いでこれらの類似体を分離法に供して単一のジアステレオマーを得ることができる。

スキーム９は化合物４７を調製する方法を説明する。フェニル環上にＣＮ基を持つ化合物は、４１と、シアノ供給源、たとえば、シアン化亜鉛との間のＰｄ又はＣｕが介在するカップリングによって調製することができる。得られた生成物４５におけるＣＮ基を、当該技術で既知の方法（たとえば、ラネーＮｉ又はＰｄ／Ｃ、水素化リチウムアルミニウム、又は類似の水素化物、アルコキシ水素化物、水素化ホウ素ナトリウム／ＣｏＣｌ_２錯体などの存在下での還元的水素化）によって一級アミンにさらに還元することができる。得られたアミンを任意で官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化又はアシル化）して化合物４６を得ることができる。保護基の取り外しとその後の保護されていない遊離アミンの最終的な官能化によって最終化合物４７を生じる。次いでこれらの類似体を分離法に供して単一のジアステレオマーを得ることができる。

スキーム１０は化合物５５を調製する方法を示す。スキーム１０によれば、Ｐｇ^１がアミン保護基であり、ＸがＣｌ又はＢｒである化合物４９による２−オキソインドリン−４−カルボにトリル（４８）の環化は、２０℃〜１２０℃にて有機溶媒（たとえば、ＴＨＦ）中で、塩基（たとえば、ＮａＮ（ＳｉＭｅ_３）_２）の存在下で達成され、化合物５０を得ることができる。還元剤（たとえば、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム又は類似の水素化物又はアルコキシ水素化物）を用いた化合物５０におけるラクタムとＣＮ基の還元によって一級アミン５１を得、それをアミノ保護基によって保護して化合物５２を得ることができる。実施態様の１つでは、Ｐｇ^１及びＰｇ^２は、相互に専用の取り外し条件を持った異なるアミン保護基である（たとえば、Ｐｇ^１はＢｎであり、Ｐｇ^２はＢｏｃである、たとえば、Protective Groups in Organic Synthesis’ by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7を参照のこと）。５２と、Ｐｇ’がヒドロキシル保護基（たとえば、エステル）であるクロロピリミジン３８との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物５３が導かれ、それを塩素化試薬（たとえば、Ｎ−クロロスクシンイミド）によって処理して化合物５４を得る。保護基の連続的な取り外しとその後の保護されていない遊離アミンの任意の官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化又はアシル化）を個別に施すことによって最終化合物５５を生じる。

スキーム１１は化合物５５の代替合成を示す。スキーム１１によれば、化合物５６におけるインドリン窒素をＢｏｃ基で保護して化合物５７を得、それを塩素化試薬（たとえば、Ｎ−クロロスクシンイミド）によって処理して化合物５８を得ることができる。ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ保護基双方の取り外しと、その後のＢｏｃによる一級アミンの選択的な保護によって化合物５９を得る。５９と、Ｐｇ’がヒドロキシル保護基（たとえば、エステル）であるクロロピリミジン３８との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物６０を調製することができる。保護基の連続的な取り外しとその後の、独立して保護されていない遊離アミンの任意の官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化又はアシル化）を個別に施すことによって最終化合物５５を生じる。

スキーム１２は化合物７１を調製する方法を示す。スキーム１２によれば、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体６２は、置換されたトリプトファンとホルムアルデヒドのピクテ・スペングラー縮合によって製造することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドによる６２の処理によって転位生成物６３が提供される。例示となる手順の１つは、Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(10), 1979-1992に記載されている。化合物６３におけるアミノ基を保護して化合物６４を得る。エステル加水分解と、その後の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとの得られた酸のアミドカップリングによってアミド６６を得る。化合物６６は有機金属試薬（たとえば、グリニャール試薬又はリチウム試薬）と反応してケトン６８を生じることができる。還元剤（たとえば、水素化ホウ素／Ｉ_２ナトリウム、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム又は類似の水素化物又はアルコキシ水素化物）を用いたラクタムとケトンの同時還元によってアルコール６９を得る。６９と、Ｐｇ’がヒドロキシル保護基（たとえば、エステル）であるクロロピリミジン３８との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物７０が導かれる。保護基の取り外しとその後の保護されていない遊離アミンの最終的な官能化によって最終化合物７１を生じる。

スキーム１３は化合物８０を調製する方法を示す。スキーム１３によれば、イミン７４は、脱水試薬（たとえば、分子篩）の存在下での置換されたトリプタミン７２とベンズアルデヒド７３の間の縮合によって合成することができる。有機溶媒（たとえば、ジクロロメタン）におけるクロロ（−）−ジイソピノカンフェニルボレート、（−）−Ｉｐｃ_２ＢＣＩによる７４の処理によって、２つのジアステレオマーの混合物としての化合物７６を得、クロマトグラフィのような周知の分離法によってそれらを分離することができる。例示となる手順の１つは、Heterocycles 1992, 33(2), 801-811に記載されている。化合物７６におけるアミノ基を保護して化合物７７を得る。７７とクロロピリミジン３８との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物７９が導かれる。保護基の取り外しとその後の、保護されていない遊離アミンの最終的な官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化又はアシル化）によって最終化合物８０を生じる。

スキーム１４は、化合物８７を調製する方法を示す。スキーム１４によれば、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン８２は、置換されたトリプタミン８１のホルムアルデヒドによるピクテ・スペングラー縮合によって合成することができる。或いは、トリプタミン８１を先ずグリオキシル酸と反応させて１−カルボン酸中間体を得て、次いで、酸（たとえば、濃ＨＣｌ）による処理によってそれを脱カルボキシル化して化合物８２を得る。例示となる手順の１つは、Organic Syntheses, 1971, 51, 136.に記載されている。化合物８２におけるアミノ基をアミン保護基（たとえば、Ｂｏｃ）で保護して化合物８３を得る。Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドによる８３の処理によって転位生成物８４が提供される。還元剤（たとえば、ボラン、ＮａＢＨ_４／Ｉ_２、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム又は類似の水素化物又はアルコキシ水素化物）を用いたラクタムの還元によって中間体８５を得て、金属が触媒するカップリング反応、脱保護、及び保護されていない遊離アミンの任意の官能化の手順によって、それを最終化合物８７に変換することができる。

スキーム１５は化合物９５を調製する方法を示す。スキーム１５によれば、アミド９０は、トリメチルアルミニウムの存在下でのエステル８８と、オルソ−ハロゲン（たとえば、Ｂｒ又はＩ）で置換されたアニリン８９との間の反応によって合成することができる。環化は、約２５℃〜１２０℃の間の温度にてＤＭＦのような有機溶媒中でＰｄ触媒（たとえば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２ｄｂａ_３）と、ホスフィン配位子、たとえば、トリフェニルホスフィンと、添加剤（たとえば、臭化テトラブチルアンモニウム）と塩基、たとえば、Ｅｔ_３Ｎの存在下でヘックの条件下で達成されて、オレフィン９１が得られ、それを還元して（たとえば、水素化又は転移水素化）化合物９２を生じる。還元剤（たとえば、ボラン、ＮａＢＨ_４／Ｉ_２、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム又は類似の水素化物又はアルコキシ水素化物）を用いたラクタムの還元によって中間体９３を得る。９３とクロロピリミジン７８との間の金属が触媒するカップリング反応によって化合物９４が導かれる。保護基の取り外しとその後の、保護されていない遊離アミンの任意の官能化（たとえば、新しい置換基を導入するためのアルキル化又は還元的アミノ化）によって最終化合物９５を生じる
分離の方法

式Ｉの化合物を調製する合成方法のいずれにおいても、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物を、当該技術で共通する技法によって所望の程度の均質性に分離する及び／又は精製する。通常、そのような分離には、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィが関与する。クロマトグラフィには、たとえば、逆相及び正相；サイズ排除；イオン交換；高媒体低圧液体クロマトグラフィの方法と装置；小規模の分析用；擬似移動床（ＳＭＢ）と調製用の薄層及び厚層のクロマトグラフィを含む多数の方法、と同様に小規模の薄層クロマトグラフィ及びフラッシュクロマトグラフィの技法が関与する。

別の部類の分離方法には、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合するように、又はそれらを分離可能にするように選択された試薬による反応混合物の処理が関与する。そのような試薬には、吸着剤又は吸収剤、たとえば、活性炭、分子篩、イオン交換媒体などが挙げられる。或いは、試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体や結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであることができる。

分離のための方法の選択は、関与する材料の性質に左右される。たとえば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性媒体及び塩基性媒体中での材料の安定性など。

ジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィ及び／又は分画結晶化によってその物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、光学活性のある化合物（たとえば、キラルアルコール又はモッシャーの酸クロリドのようなキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（たとえば、加水分解する）ことによって分離することができる。当業者に既知のキラルＨＰＬＣカラムの使用によってエナンチオマーを分離することができる。結晶化は、エナンチオマーを分離する別の例示となる方法である。別の実施態様では、式Ｉの化合物はアトロプ異性体（たとえば、置換されたビアリール類）を含むことができ、たとえば、クロマトグラフィの分離方法を用いてそれを分離することができる。

単一の立体異性体、たとえば、その立体異性体から実質的に遊離のエナンチオマーは、光学的に活性のある分離剤を用いたジアステレオマーの形成のような方法を用いたラセミ体混合物の分解によって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ体混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成及び分画結晶化又はそのほかの方法による分離と、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換と、（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は直接的に濃縮した立体異性体の分離とを含む当業者に既知の方法によって分離し、単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。

方法（１）のもとで、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、たとえば、ブルシン、キニン、エプヘソリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの、酸性官能性を持つ不斉化合物、たとえば、カルボン酸及びスルホン酸との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分画結晶化又はイオンクロマトグラフィによって分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、たとえば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加によって結果的にジアステレオマー塩が形成される。

或いは、方法（２）によって、分解すべき基質をキラル化合物のエナンチオマーの１つと反応させてジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化剤、たとえば、メンチル誘導体と不斉化合物を反応させることによってジアステレオマー化合物を形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得る。光学的純度を決定する方法には、塩基の存在下でキラルエステル、たとえば、メンチルエステル、たとえば、（−）メンチルクロロホルメートを作ること又はラセミ体混合物のモッシャーエステル、α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165）を作ること、及び２つのアトロプ異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析することが関与する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体、ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って、正相又は逆相のクロマトグラフィによって分離し、単離することができる。方法（３）によって、キラル固定相を用いたクロマトグラフィにより２つのエナンチオマーのラセミ体混合物を分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378）。不斉炭素原子によってほかのキラル分子を区別するのに使用される方法、たとえば、光学回転や円偏光二色性によって濃縮した又は精製したエナンチオマーを区別することができる。
式Ｉの化合物による治療方法

別の実施態様では、本発明は、患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記患者においてＡｋｔタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状を治療する又はその重症度を軽減する方法に関する。

実施態様の１つでは、Ａｋｔキナーゼは、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２又はＡｋｔ−３のキナーゼである。

実施態様の１つでは、Ａｋｔキナーゼは、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２及びＡｋｔ−３のキナーゼ３つすべてのいずれかの組み合わせである。

別の実施態様では、Ａｋｔキナーゼは、Ａｋｔ−１と、Ａｋｔ−２及びＡｋｔ−３のキナーゼの１つとの組み合わせである。或いは、Ａｋｔキナーゼは、Ａｋｔ−２とＡｋｔ−３の組み合わせである。

本発明の化合物は、Ａｋｔタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、さらにセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性のキナーゼの変調又は調節が介在する疾患、障害又は症状を治療するための予防薬又は治療剤として使用することができる。本発明の方法に従って治療することができるＡｋｔタンパク質キナーゼが介在する症状には、炎症性の、過剰増殖性の、循環器の、神経変性性の、産婦人科の、及び皮膚科の疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。

実施態様の１つでは、前記医薬組成物は、過剰増殖性の疾患又は症状の治療用である。実施態様の１つでは、過剰増殖性の疾患又は症状は癌である。別の実施態様では、疾患又は症状は肉腫である。別の実施態様では、疾患又は症状は癌腫である。別の実施態様では、疾患又は症状は有棘細胞癌である。別の実施態様では、疾患又は症状は腺腫又は腺癌である。

実施態様では、過剰増殖性の疾患又は症状は、以下のカテゴリーの癌：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫）；（２）肺：気管支原性癌（有棘細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、細気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺）；（３）消化管：食道（有棘細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）生殖泌尿器：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［神経芽細胞種］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（有棘細胞癌、遷移細胞癌、腺腫）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌腫、奇形性癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(網状細胞肉腫）、多発性黒色腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；（７）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多発性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞種、網膜芽細胞腫、先天的腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）産婦人科：子宮（内膜癌）、頚部（頚癌、前腫瘍頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞種、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（有棘細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、有棘細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；（９）血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄性増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎:神経芽腫；（１２）乳腺：転移性乳癌；乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頚部；（１７）難治性の転移性疾患；カポジ肉腫；バンナヤン・ゾーナーナ症候群：及びコウデン病又はレルミット・ダクロス病、とりわけ、増殖性疾患のほかの種類を含むその他を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物及び方法は、たとえば、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、血管繊維腫、眼科疾患（たとえば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、黄斑変性症など）、多発性硬化症、肥満、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性硬化症、血管移植片狭窄、吻合部周囲の人工装具による狭窄、前立腺肥大、慢性肺塞栓症、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、傷跡組織形成（及び創傷治癒を助けることができる）、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、感染症、特に細菌、ウイルス、レトロウイルス又は寄生虫の感染症（アポトーシスの増加による）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植の拒絶（免疫抑制剤として）、敗血症ショックのような疾患及び症状を治療するのにも使用することができる。

従って、本発明の別の態様は、前記疾患を治療する又は予防するために有効な量で１以上の式Ｉの化合物又は薬学上許容されるその塩若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在する前記哺乳類における疾患又は医学的症状を治療する方法を提供する。

語句「有効な量」は、そのような治療を必要とする哺乳類に投与した場合、（ｉ）１以上のＡｋｔタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、さらにセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性のキナーゼの活性が介在する特定の疾患、症状又は障害を治療する又は予防するのに、（ｉｉ）特定の疾患、症状又は障害の１以上の兆候を減衰する、改善する、又は排除するのに、或いは（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患、症状又は障害の１以上の兆候の発症を防ぐ又は遅らすのに十分である化合物の量を意味する。癌の場合、有効量の薬剤は、癌細胞の数を減らし；腫瘍のサイズを小さくし；末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、場合によっては止める）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、場合によっては止める）；腫瘍の成長をある程度阻害し；及び／又は癌に伴う１以上の兆候をある程度軽減することができる。薬剤が、存在する癌細胞の成長を防ぐ及び／又はそれらを殺傷する限り、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であることができる。癌の治療については、有効性は、たとえば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価する及び／又は応答率（ＲＲ）を測定することによって測定することができる。

そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患の状態とその重症度、治療を必要とする哺乳類の個性（たとえば、体重）のような因子によって変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定することができる。

「治療すること」は、１以上のＡｋｔタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、さらにセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性のキナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受けるヒトのような哺乳類で疾患の状態の少なくとも緩和を意味する。用語「治療する」及び「治療」は、目的が望ましくない生理的変化又は障害を防ぐ又は鈍化する（小さくする）治療的処理及び予防法又は予防対策の双方を指す。本発明の目的で、有益な又は望ましい臨床的成績には、検出できても検出できなくても、兆候の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定した状態（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患の状態の改善又は軽減、及び寛解（一部又は全部）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療しない場合期待される生存に比べて生存を延長することも意味することができる。治療を必要とするものには、既に症状又は障害があるもの、ならびに、疾患に罹りやすいことが見つけられているが、罹っているとは未だ診断されていないもの、疾患状態を調節及び／又は阻害しているものが挙げられる。用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、予防的、すなわち予防法、及び緩和治療の双方を包含する。

本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、哺乳類すべてを含む。用語「哺乳類」は、本明細書で記載される疾患を有する又はそれを発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを始めとする霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明はまた、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在する症状の治療における使用のために式Ｉの化合物を提供する。

本発明の追加の態様は、たとえば、Ａｋｔタンパク質キナーゼが介在する症状の治療又は予防のための治療法用の薬物の調製における式Ｉの化合物の使用である。
併用療法

本発明の化合物は、以下に記載されるような１以上の追加の薬剤との併用で使用することができる。第２の薬剤の用量は、臨床上用いられる用量に基づいて選択することができる。本発明の化合物と第２の薬剤の比率は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床症状、併用及びそのほかの因子に従って決定することができる。投与対象がヒトである場合、たとえば、第２の薬剤は、本発明の化合物の重量部当たり０．０１〜１００重量部の量で使用することができる。

実施態様の１つでは、医薬併用処方又は投与計画の第２の化合物は、それらが互いに有害に影響し合わないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有する。そのような薬剤が意図する目的に有効である量にて併用に存在することができる。従って、本発明の別の態様は、本明細書に記載される第２の薬剤との併用で式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。

式Ｉの化合物と追加の薬学上活性のある薬剤は、単一の医薬組成物で一緒に、又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは、同時に又は任意の順で順に生じることができる。そのような順次投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に離れてもよい。本発明の化合物と第２の薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法の効果を達成するために選択される。

併用療法は、「相乗効果」を提供することができ、「相乗的」であることを証明することができる、すなわち、有効成分を一緒に使用した場合達成される効果は、化合物を別々に使用した結果生じる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、有効成分を（１）同時に製剤化し、組み合わせた単位投与剤形で同時に投与する又は送達する；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達する、又は（３）何らかのほかの投薬計画による場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、化合物が順次、たとえば、別々の注射器で異なった注射によって投与される又は送達されるとき、相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法の間、各有効成分の有効投与量が順次、すなわち連続して投与されるが、併用療法では、２以上の有効成分の有効投与量が一緒に投与される。

「化学療法剤」は、作用機序にかかわりなく、癌の治療で有用な化合物である。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が挙げられる。

化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ボルテゾミブ（ベルカデ（登録商標）、ミレニアムファーマ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、アストラゼネカ）、ステント（ＳＵ１１２４８，ファイザー）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、ノバルティス）、イマチニブミシレート（グリーベック（登録商標）、ノバルティス）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、サノフィ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、リューコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパムネ（登録商標）、ワイエス）、ラパチニブ（チケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６，グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ(ベイ４３−９００６、バイエルラボ）、イリノテカン（カンプロサール（登録商標）、ファイザー）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；スゲン）、アルキル化剤、たとえば、チオテパ及びシトキサン（登録商標）スクロスホスファミド；スルホン酸アルキル、たとえば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン類、たとえば、ベンゾドパ、カルボクオン及びウレドパ；アルトレアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトギニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、たとえば、クロラムブシル、クロラナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロロレタミン、酸化メクロロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、たとえば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗体、たとえば、エネジン抗体（たとえば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンγＩＩ及びカリケアミシンωＩＩ（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、たとえば、クロドロネート；エスペラミシン；同様にネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エネジン抗生剤発色団）；アクラシノミシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）、（ドキソルビシン）、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）；エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗−代謝産物、たとえば、メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、たとえば、デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、たとえば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、たとえば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモファー、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクウリジン；アンドロゲン、たとえば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、たとえば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、たとえば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン；メイタンシノイド、たとえば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサトロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）、多糖類錯体（ＪＨＳ天然産物、ユーゲン、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ，ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、たとえば、タキソール（登録商標）（ニュージャージー州、プリンストンのパクリタキセル；ブリストルマイヤーズスクイブ、腫瘍学）、アブラキサン（商標）（クレモフォア−フリー）、パクリタキセルのアルブミン操作したナノ粒子製剤(イリノイ州、ショワンバーグのアメリカンファーマシューティカルパートナーズ）及びタキソテレ（登録商標）（ドキセタキセル：フランス、アントニーのローヌプーランローラー）；クロラムブシル；ゲムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メソトレキセート；白金類似体、たとえば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサン；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセロダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、たとえば、レチノイン酸；及び上記いずれかの薬学上許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。

「化学療法剤」の定義に含められるものには、また、（ｉ）腫瘍におけるホルモンの作用を調節する又は阻害する抗ホルモン剤、たとえば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びファレストン（登録商標）（トレミフィンクエン酸塩）を含むたとえば、抗エストロゲン及び選択性エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素、アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、たとえば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガセ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、アロマシン（登録商標）（エグゼメスタン；ファイザー）、フォルメスタニエ、ファドロゾール、リビソール（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール、ノバルティス）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、たとえば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン、並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関係するとみなされるシグナル伝達経路における遺伝子、たとえば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、たとえば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（たとえば、アンギオザイム（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンのようなワクチン、たとえば、アロベクチン（登録商標）、リューベクチン（登録商標）、及びバキシド（登録商標）；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、たとえば、ルロトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、たとえば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、ジェネンテック）；並びに（ｘ）上記いずれかの薬学上許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。

「化学療法剤」の定義に含められるものには、また、治療用抗体、たとえば、アレムツズマブ（カンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、ジェネンテック）；セツミマブ（エルビタックス（登録商標）、イムクローン）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、アムゲン）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、ジェネンテック／バイオゲンイデック）、ペルツズマブ（オムニタルグ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（ベクサー、コリキシア）及び抗体薬剤抱合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ミロタルグ（登録商標）、ワイエス）が挙げられる。

本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤との併用で化学療法剤としての治療潜在力のあるヒト型モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アプリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、メルタシン、カンツズマブメルタシン、セデリズマブ、セルトリズマブ、ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ、オゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ミトツズマブ、ノロビズマブ、ムマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキシリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レシリビズマブ、レシリズマブ、レシビズマブ、レベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、アオンツズマブ、タカツズマブ、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトザズマブ、及びビシリズマブが挙げられる。
投与の経路

本発明の化合物は、当業者に既知の、いかなる経路によっても投与することができる。例示となる経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮膚内、クモ膜下及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻腔、局所（頬内及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻内が挙げられるが、これらに限定されない。化合物を経口で投与する場合、化合物は、薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤と共に丸薬、カプセル、錠剤などに製剤化することができる。化合物を非経口で投与する場合、薬学上許容可能な非経口ビヒクルと共に、以下で詳説されるように、単位投与量の注射可能な形態で製剤化することができる。
医薬製剤

ヒトを含む哺乳類の治療的治療（予防的治療を含む）について本発明の化合物を使用するために、通常、化合物は、医薬組成物として標準的な製薬業務に従って製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様では、医薬組成物は、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント、ビヒクル又は希釈剤と共同して式Ｉの化合物を含む。

本発明の医薬組成物は、適正な医療行為に矛盾しない方法、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、調薬され、投与される。この背景で考慮される因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳類、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤を送達する部位、投与方法、投与のスケジュール及び医師に知られるほかの因子が挙げられる。投与される化合物の治療上有効な量は、そのような考慮に左右され、障害を防ぐ、改善する又は治療するのに必要な最少の量である。本発明の化合物は通常、医薬剤形に製剤化され、薬剤の容易に制御可能な投与量を提供し、処方された投薬計画への患者のコンプライアンスを可能にする。

特定の実施態様では、本明細書で使用するための組成物は無菌である。特に、生体内投与に使用される製剤は無菌でなければならない。そのような滅菌は、たとえば、無菌の濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。化合物は普通、固体組成物、凍結乾燥された製剤又は水溶液として保存することができる。

種々の投与経路及び投与の種類について、本発明の化合物の医薬製剤を調製することができる。たとえば、凍結乾燥した製剤、製粉した粉末又は水溶液の形態で、所望の程度の純度を有する本発明の化合物を薬学上許容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤又は安定剤と任意で混合することができる（Remington The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st edition, Hendrickson, R. Ed.）。常温にて、所与のｐＨで、所望の程度の純度で生理学的に許容可能なキャリア（たとえば、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに毒性ではないキャリア）と混合することによって製剤化を実施することができる。製剤化のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８に及ぶことができる。約ｐＨ５にて酢酸緩衝液における製剤化が例示となる実施態様の１つである。従来の溶解及び混合の手順を用いて製剤を調製することができる。たとえば、嵩高の薬剤物質（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化させた形態（たとえば、シクロデキストリン誘導体又は既知の錯体化剤による錯体）を１以上の賦形剤の存在下で溶媒、たとえば、水又はエタノールに溶解する。

特定の使用されるキャリア、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に左右される。溶媒は一般に、哺乳類に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）として当業者に認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒、たとえば、水及び水に可溶性又は混和性であるそのほかの非毒性溶媒である。例示となる水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。許容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、それらには、リン酸、クエン酸、及びそのほかの有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）;低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及びそのほかの炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；糖、たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに非イオン性界面活性剤、たとえば、ツイーン（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。製剤はまた、１以上の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及びそのほかの既知の添加剤を含んで、薬剤の上品な調製を提供することができ（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）、又は医薬製品（すなわち、薬物）の製造を助けることができる。コロイド状薬剤送達システム（たとえば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションにて、たとえば、コアセルベーション法によって、又は界面重合、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）によって調製されるマイクロカプセルに活性のある医薬成分を捕捉することができる。そのような技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)にて開示されている。「リポソーム」は、種々の種類の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤で構成される小さな小胞であり、薬剤（たとえば、式Ｉの化合物及び任意で追加の治療剤）の哺乳類への送達に有用である。リポソームの成分は一般に、生体膜の脂質配置に類似して二層形成で配置される。

本発明の化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の例には、マトリクスが造形品、たとえば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である、式Ｉの化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられる。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール）、ポリアクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえば、ルプロンデポット（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドから構成される注射用ミクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形態、たとえば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であることができる。上記で言及した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従ってこの懸濁液を製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、たとえば、１，３−ブタンジオールにおける溶液のような非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒における無菌の注射用の溶液又は懸濁液であることができ、又は凍結乾燥した粉末として調製することができる。用いることができる許容可能な媒体及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いることができる。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、いかなる非刺激性の不揮発性油も用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用製剤に使用することができる。

非経口投与のための例示となる製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射用溶液；及び懸濁剤及び濃厚剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。

別の実施態様では、式Ｉの化合物を含む組成物は、経口使用のための形態（たとえば、錠剤、トローチ剤、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性の懸濁液、エマルション、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用の形態（たとえば、クリーム、軟膏、ジェル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与のための形態（たとえば、微細に分割されて粉末又は液体エアゾールとして）、吹入による投与のための形態（たとえば、微細に分割されて粉末として）であることもできる。

錠剤製剤のための例示となる薬学上許容可能な賦形剤には、不活性の希釈剤、たとえば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム；顆粒化剤及び崩壊剤、たとえば、コーンスターチ又はアルゲン酸；結合剤、たとえば、デンプン；潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク；防腐剤、たとえば、エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゼン、及び抗酸化剤、たとえば、アスコルビン酸が挙げられる。錠剤製剤は、被覆しなくてもよく、又は被覆して消化管内での有効成分の分解、それに続く吸収を加減することができ、又は、安定性及び／又は外見を改善することができるが、いずれかの場合、当該技術で既知の従来の被覆剤及び手順を用いて被覆することができる。

経口使用のための組成物は、有効成分が、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンのような不活性の固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルの形態、又は有効成分が水若しくは油、たとえば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしての形態であることができる。

水性の懸濁液は一般に、１以上の懸濁剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガカント及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、たとえば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルと無水ヘキシトールの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に微細粉末形態で有効成分を含有する。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤（たとえば、エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゼン）、及び抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤及び／又は甘味剤（たとえば、スクロース、サッカリン又はアスパルターム）を含有することができる。

油性懸濁液は、有効成分を植物油（たとえば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）又は鉱物油（たとえば、流動パラフィン）に懸濁することによって製剤化される。油性懸濁液は濃厚剤、たとえば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールも含有することができる。上記で述べたような甘味剤、及び香味剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

水の添加によって水性懸濁液を調製するための分散可能な粉末又は顆粒は一般に分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の防腐剤と一緒に有効成分を含有する。分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されたものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在することができる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であることもできる。油相は、植物油、たとえば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、たとえば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であることができる。乳化剤は、たとえば、天然に存在するゴム、たとえば、アカシアゴム若しくはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、たとえば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル若しくは部分エステル（たとえば、ソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルションはまた甘味剤、香味剤及び防腐剤を含有することができる。

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースと共に製剤化することができ、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び／又は着色剤も含有することができる。

座薬製剤は、常温では固体であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解して薬剤を放出する非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。例示となる賦形剤には、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。膣内投与の製剤は、有効成分に加えて、当該技術で知られるようなキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡体、又はスプレー製剤として提示することができる。

クリーム、軟膏、ジェル、及び水性又は油性の溶液又は懸濁液のような局所製剤は一般に、当該技術で周知の従来の方法を用いて、従来局所的に許容可能なビヒクル又は希釈剤と共に有効成分を製剤化することによって得ることができる。

経皮投与用の組成物は、当業者に周知である経皮皮膚貼付剤の形態であることができる。

肺内投与又は鼻内投与のための製剤は、約０．１〜５００ミクロン（約０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのような増分ミクロンにて約０．１〜５００ミクロンの間の範囲での粒度を含む）の範囲の、鼻腔通過を介して迅速な吸入によって投与される、又は肺胞嚢に達するように口を介して吸入によって投与される粒度を有する。例示となる製剤には、有効成分の水性又は油性の溶液が挙げられる。エアゾール又は乾燥粉末の投与のための製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されるような障害の治療又は予防で使用される従来の化合物のようなほかの治療剤と共に送達することができる。

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するのに使用される方法によって種々の方法で包装することができる。たとえば、販売流通用の物品は、その中に医薬製剤を置いた容器を含むことができる。使用のための容器には、当業者に周知のものが挙げられ、たとえば、ビン（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックの袋、金属の筒などが挙げられる。容器はまた、不正開封防止部品も含んで包装の内容物への無分別なアクセスを防止することができる。さらに、容器はその上に容器の内容物を記載するラベルを貼っている。ラベルには警告を含めることもできる。製剤は、単位用量容器又は複数単位用量容器、たとえば、密封したアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の無菌液体キャリア、たとえば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）状態で保存することができる。即時の注射用の溶液及び懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製される。特定の実施態様では、単位投与量製剤は、本明細書で上で述べたように、有効成分の１日の用量又は１日の用量に近い単位用量、又はその一部を含む。

本発明はさらに上記で定義されたような少なくとも１つの有効成分をそのための家畜用キャリアと一緒に含む家畜用組成物を提供する。家畜用キャリアは、組成物を投与する目的で有用である物質であり、不活性であるか、又は家畜の技術で許容可能であり、有効成分と相溶性である固体、液体、又は気体状の物質である。これらの家畜用組成物は非経口、経口で、又はそのほかの所望の経路で投与することができる。

１以上の賦形剤と組み合わせて単回投与量を生じる本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は症状の重症度、投与の度合い、化合物の性質及び主治医の指示によって必然的に変化する。実施態様の１つでは、式Ｉの化合物のおよその有効量が、それを必要とする哺乳類に投与される。実施態様の１つでは、投与は、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重ｋｇの間の量で生じる。別の実施態様では、投与は、１日当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇの間の量で生じる。場合によっては、前述の範囲の下限より低いレベルの投与量がさらに適切でありうる一方で、別の場合では、そのような大きな投与量が１日を通して投与について先ず幾つかの小さな用量に分割されるという条件で、有害な副作用を生じることなく、さらに大きな投与量を用いることができる。投与の経路及び投与量計画についてのさらなる情報については、参照によって具体的に本明細書に組み入れられるChapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
製造品

本発明の別の実施態様では、上記で記載された障害の治療に有用な物質を含有する製造品又は「キット」が提供される。実施態様の１つでは、キットは、式Ｉの化合物を含む組成物を含む容器を含む。例示となる容器には、ビン、バイアル、シリンジ、透明包装などが挙げられるが、これらに限定されない。容器は、種々の材料、たとえば、ガラス又はプラスチックから形成することができる。容器は、症状を治療するのに有効である本発明の化合物又はその製剤を保持することができ、無菌のアクセスポートを有することができる（たとえば、容器は、静注液バック又は皮下注射針で穴を開けることができるストッパーを有するバイアルであることができる）。

キットはさらに、容器上に又は容器に関連してラベル又は添付文書を含む。用語「添付文書」は、各治療用製品の使用に関する適応、用途、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する治療用製品の販売用包装に通例含まれる指示書を指すのに使用される。実施態様の１つでは、ラベル又は添付文書は、本発明の化合物を含む組成物が、たとえば、Ａｋｔキナーゼが介在する障害を治療するのに使用できることを表示する。ラベル又は添付文書はまた、組成物がそのほかの障害を治療するのに使用できることも表示する。

特定の実施態様では、キットは、本発明の化合物の固形経口形態、たとえば、錠剤又はカプセルを送達するために使用される。実施態様では、キットは、多数の単位投与量、一例では、約１〜約１，０００の数を含む。そのようなキットは、その意図された使用の順に並べた投与量を有するカードを含む。そのようなキットの例は、ブリスター包装である。ブリスター包装は、包装業界では周知であり、医薬の単位剤形を包装するのに広く使用されている。所望であれば、たとえば、数、文字、又はそのほかの印付けの形態で、又は投与量を投与することができる治療スケジュールで日にちを指定している添付カレンダーと共に記憶補助を提供することができる。

別の実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に含有された式Ｉの化合物を含む第１の医薬組成物を含む第１の容器と；（ｂ）その中に含有された第２の医薬組成物を含む第２の容器とを含み、その際、第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが介在する障害を治療するのに有用な第２の化合物を含む。或いは、又はさらに、キットはさらに、薬学上許容可能な緩衝液、たとえば、静菌化注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第３の容器を含む。それはさらに、そのほかの緩衝液、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む、商業的観点及びユーザーの観点から望ましいそのほかの物質を含むことができる。

キットはさらに、本発明の化合物、存在するならば第２の医薬製剤の投与についての指示を含むことができる。たとえば、キットが本発明の化合物と第２の医薬製剤を含む第１の組成物を含むのであれば、キットはさらに、第１と第２の医薬製剤の、それが必要な患者への同時投与、順次投与又は分離投与についての指示を含む。

キットが本発明の組成物と第２の治療剤を含む特定の実施態様では、キットは、別々の組成物を分割したビン又は分割したホイル小包に含有するための容器を含むことができるが、別々の組成物は、単一の分割していない容器に含有することもできる。特定の実施態様では、キットは、別々の成分の投与に関する指示を含む。キットの形態は、別々の成分が異なった剤形（たとえば、経口及び非経口）で投与される場合、異なった投与間隔で投与される場合、又は併用の個々の成分の用量設定を主治医が望む場合、特に有利である。

従って、本発明のさらなる態様は、Ａｋｔキナーゼが介在する障害又は疾患を治療するためのキットを提供し、その際、前記キットは、ａ）本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の医薬組成物と、ｂ）使用のための指示書を含む。

特定の実施態様では、キットはさらに、（ｃ）第２の医薬組成物を含み、その際、第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが介在する障害又は疾患を治療するための第２の化合物を含む。第２の医薬組成物を含む特定の実施態様では、キットはさらに、それが必要とされる患者への前記第１及び第２の医薬組成物の同時投与、順次投与又は分離投与についての指示を含む、特定の実施態様では、前記第１及び第２の医薬組成物は別々の容器に含有される。ほかの実施態様では、前記第１及び第２の医薬組成物は同一の容器に含有される。

式Ｉの化合物は主として哺乳類での使用について治療剤として価値があるが、それらはまた、Ａｋｔタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、さらにセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性のキナーゼを制御することが必要とされる時はいつでも有用である。従って、それらは、新しい生体試験の開発及び新しい医薬剤の探索に使用するための医薬標準として有用である。

試験管内、生体内、又は細胞株において、Ａｋｔタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、さらにセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性のキナーゼついて本発明の化合物の活性をアッセイすることができる。試験管内のアッセイには、キナーゼ活性の阻害を判定するアッセイが挙げられる。代わりの試験管内のアッセイは、阻害剤のキナーゼに結合する能力を定量化し、それは、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を測定することによって、又は新しい阻害剤を既知の放射性リガンドと共にインキュベートする競合試験を行うことによって、測定することができる。これらの及びそのほかの有用な試験管内の及び細胞培養でのアッセイは、当業者に周知である。

本発明を、ある程度詳細に記載し、説明してきたが、本開示は例示目的のみで為され、以後で請求されるような本発明の精神と範囲から逸脱することなく当業者によって、部分の組み合わせ及び配置における多数の変更が使用されうることが理解される。

生物学的実施例
Ａｋｔ−１キナーゼアッセイ

本発明で記載された化合物の活性は、市販のＩＭＡＰキットを用いた蛍光分極によって全長のヒト組換えで、活性のあるＡｋｔ−１による蛍光標識したペプチドのリン酸化を測定する以下のキナーゼアッセイによって測定することができる。

アッセイ材料は、カリフォルニア州、サニーベールのモレキュラーデバイシズからのＩＭＡＰ Ａｋｔキットアッセイバルクキット製品＃Ｒ８０５９から得られる。キットの材料には、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５×）が含まれる。希釈した１×ＩＭＡＰ反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１％のＢＳＡ、０．０５％のＮａＮ_３を含有した。ＤＴＴは日常的に使用直前に最終濃度１ｍＭで添加する。ＩＭＡＰ結合緩衝液（５×）とＩＭＡＰ結合試薬も含まれる。結合溶液は、１×ＩＭＡＰ結合緩衝液に入れたＩＭＡＰ結合試薬の１：４００の希釈として調製する。

フルオレセイン−標識されたＡｋｔ基質（クロスタイド）は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。２０μＭのストック溶液を１×ＩＭＡＰ反応緩衝液で作製する。

使用したプレートは、コースター３６５７（ポリプロピレン製で白色のＶ底を有する３８２ウェル）を含み、それを化合物の希釈及び化合物−ＡＴＰの混合物の調製に使用する。アッセイ用プレートは、パッカードプロキシプレート（商標）−３８４Ｆである。

使用するＡｋｔ−１は、ＰＤＫ１及びＭＡＰキナーゼ２で活性化される全長ヒト組換えＡｋｔ−１から製作する。

アッセイを行うために、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの化合物のストック溶液を調製する。ストック溶液と対照化合物をＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）にて１：２で９回連続希釈して所望の投与範囲にわたって５０×希釈系列を得る。次に、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応緩衝液にて１０．４μＭのＡＴＰを５０μＬ含有するコースタープレートにＤＭＳＯ中の化合物の２．１μＬアリコートを移す。十分に混合した後、２．５μＬアリコートをプロキシプレート（商標）−３８４Ｆに移す。

蛍光標識したペプチド基質２００ｎＭとＡｋｔ−１を４ｎＭ含有する溶液の２．５μＬアリコートを添加することによってアッセイを開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離器にかけ、常温で６０分間インキュベートする。次いで１５μＬの結合溶液の添加によって反応を止め、再び遠心分離器にかけ、常温でさらに３０分間インキュベートし、その後、蛍光分極を測定するように構成されたビクター１４２０マルチラベルＨＴＳカウンタで読み取る。

実施例１〜６６の化合物を上記アッセイで試験したが、約１０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。実施例１〜１０１の化合物を上記アッセイで試験したが、約１０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。化合物の多くは約１μＭ未満のＩＣ_５０を有する。
調製用実施例

本発明を説明するために、以下の実施例が含められる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するのではなく、本発明を実践する方法を提案することを意味するのみであることが理解されるべきである。当業者は、化学反応を容易に適応させて式Ｉの多数の化合物を調製することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であると考えられることを当業者は認識するであろう。たとえば、本発明に係る例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、たとえば、干渉基を保護することによって、記載されたもの以外の当該技術で既知の試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の日常的な修正を行うことによって、上手く実行することができる。或いは、本明細書で開示される又は当該技術で既知のそのほかの反応は、本発明のほかの化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるであろう。

以下に記載される実施例では、特に指示されない限り、温度はすべて摂氏で示される。試薬は、たとえば、アルドリッチケミカル会社、ランカスター、ＴＣＩ又はメイブリッジのような供給業者から購入し、特に指示されない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン及びジオキサンは、シュア／シール（商標）ボトルでシグマ・アルドリッチ社から購入し、受け取って使用した。

以下の述べる反応は一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下で、無水溶媒における乾燥チューブ（特に示されない限り）で行い、反応フラスコは通常、注射器を介した基質と試薬の導入のためにゴムの隔壁が取り付けられた。ガラス器具はオーブンで乾燥するか、及び／又は熱で乾燥した。

４００ＭＨｚで作動するバリアン社（カリフォルニア州、パロアルト）の機器で^１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルを記録した。^１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残りの溶媒、（ＣＤＣｌ_３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ_３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ_２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ_６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を用いてＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ又はｄ_６−ＤＭＳＯの溶液（ｐｐｍで報告される）として得られた。ピークの多様性が報告される場合、
以下の略記が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重項の二重項）ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、提供される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。

言及されない限り、アギレント１１００シリーズＨＰＬＣ機器（カラム：ＹＭＣ、ＯＤＳ−ＡＱ４．６×１５０ｍｍ、３μｍ、ＰＮＡＱ１２Ｓ０３０５４６ＷＴ；勾配：５〜９５％のアセトニトリル（１％イソプロパノール、１０ｍＭの酢酸アンモニウム）／水（１％イソプロパノール、１０ｍＭの酢酸アンモニウム）、５．５分かけて２ｍＬ／分で）を用いてＬＣＭＳの保持時間（Ｒｔ）を測定した。
実施例１

（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１：約０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ミリモル）と１−（４−クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩（１．６８ｇ、９．３８ミリモル）とエタノール（０．２ｍＬ）の撹拌されたＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．２ｍＬ，２８ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を約５０℃にて一晩撹拌した。冷却した後、１０％ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）と氷（６０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。有機層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得て、さらに精製することなく、次の工程に用いた（２．５７ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１、２２３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．６７分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．５７ｇ、３４．０ミリモル）の撹拌された無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（１．２９ｇ、３４．０ミリモル）を少しずつ加えた。ほぼ室温にて一晩、反応物を撹拌した。反応物を濃縮した。粗精製の残留物をＤＣＭに溶解し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（２５〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２２３、２２５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．８６分。

工程３：(Ｒ)−（＋）−プルレゴン（７６．１２ｇ、０．５ミリモル）と無水ＮａＨＣＯ_３（１２．５ｇ）と無水エーテル（５００ｍＬ）を１Ｌの丸底フラスコに加えた。窒素のもとで反応混合物を氷槽で冷却した。混合物を濾過し、氷で冷却した槽にてＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．１１ミリモル）に加えた。混合物をほぼ室温で一晩撹拌し、次いで５％のＨＣｌ（１Ｌ）とエーテル（３００ｍＬ）を加えた。水性相をエーテル（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。セミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）とＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の温めた水（３００ｍＬ）溶液に残留物を加えた。沸騰エタノール（３００ｍＬ）を加えて透明な溶液を得た。混合物を２．５時間還流し、次いでほぼ室温にて一晩撹拌した。混合物を水（１Ｌ）とエーテル（３００ｍＬ）で処理した。水性相をエーテル（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。減圧蒸留（０．８ｍｍＨｇにて７３〜７６℃）によって残留物を精製して（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（６３ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９３（ｍ，０．５Ｈ）、２．５０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｍ，６Ｈ）。

工程４：酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（２４ｇ、０．１２２モル）をドライアイス／イソプロパノールによって−６８℃に冷却した。オゾン化した酸素（Ｏ_２の５〜７ｆｔ^３／ｈ）を溶液に気泡として３．５時間吹き込んだ。ほぼ室温にて色がほとんど消失するまで反応混合物に窒素を流しかけた。減圧下で酢酸エチルを除き、残留物を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水で冷却した。亜鉛粉末（４５ｇ）を次いで加えた。約３０分間、溶液を撹拌し、次いで濾過した。２ＮのＮａＯＨ（１．３ｌ）とＮａＨＣＯ_３で濾液を中和した。水性相をエーテル（３００ｍＬで２回）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮して（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ４．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）。

工程５：（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ミリモル）とチオ尿酸（９．２ｇ、１２０９ミリモル）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ミリモル）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１０時間還流した。冷却した後、溶媒を除き、０℃にて残留物を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）で中和した。次いで混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を除き、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製して、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋１８３。

工程６：（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ミリモル）の蒸留水（１００ｍＬ）懸濁液にラネーニッケル（１５ｇ）とＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流し、次いで濾過した。濾液を濃縮して（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋１５１。

工程７：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ、３８．６２ミリモル）とＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）の混合物を約５分間、還流した。過剰なＰＯＣｌ_３を真空下で除き、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）に加えた。水性相をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製して、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ、４９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，３Ｈ）。

工程８：ナシ型フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．１ｍｇ、０．００９３ミリモル）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ)キサンテン（８．１ｍｇ、０．０１４ミリモル）を充填し、窒素でパージした。そのフラスコに（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ、０．１１ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９３ミリモル）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．１４ミリモル）と、トルエン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を約１００℃にて４時間加熱した。ほぼ室温に冷却したのち、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）（カリフォルニア州、サンタバーバラのセライト社）を介して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、油（３０ｍｇ、７１％）として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５、４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．１４分。

工程９：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６６ミリモル）のＤＣＭ溶液をジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理した。反応物をほぼ室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで粉砕（２回）して（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩（２１ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５５、３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．０９分。
実施例２

（Ｒ）−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１：１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩で置き換えて、実施例１の工程１に記載された手順によってｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６５、２６７［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．７３分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程２に記載された手順によってｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６７、２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．８９分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９９、５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．５７分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９９、４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．１４分。
実施例３

５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１から工程３は、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの代替合成を記載する。

工程１：（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１０６．０ｇ、６２２．７８ミリモル）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に酢酸アンモニウム（２４０．０３ｇ、３１１３．９ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素のもと、ほぼ室温にて２０時間撹拌し、その後、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって判定されるように反応を完了した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除いた。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ_２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して橙色の油として（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エネカルボキシレート（１０２ｇ、９７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：ホルムアミド（３０３．４５６ｍＬ，７６４０．１９ミリモル）中に（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エネカルボキシレート（１６１．１６ｇ、９５５．０２４ミリモル）と蟻酸アンモニウム（９０．３２９ｇ、１４３２．５４ミリモル）を含有する溶液を１５０℃の内部温度に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｌの１回抽出用フラスコに移した。高真空蒸留によって過剰のホルムアミジンを除いた。いったん、ホルムアミジンが出てくるのが止まると、容器に残っている油をＤＣＭに溶解し、ブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた水性洗浄物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた油を最少量のＤＣＭに溶解し、分液漏斗を用いて、この溶液をエーテルの撹拌溶液（ＤＣＭ溶液に対して約５容量のエーテル）に加え、沈殿物を形成した。濾過用フリット漏斗を介した濾過によってこの沈殿物を除き、エーテルですすぎ、処分した。濾液を濃縮し、エーテルによる粉砕をさらに２回繰り返し、次いで高い真空ラインで乾燥させてペースト状の固形物として（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２２５ｇ、６５．００＆収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１４９．２。

工程３：０℃の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１５２．２ｇ、１０１３ミリモル）のＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液に、添加漏斗によってゆっくりと原液のＰＯＣｌ_３（４６３．９ｍＬ、５０６７ミリモル）を加えた。添加が完了した後、反応混合物をほぼ室温まで温め、次いで加熱して還流し、約７０分間撹拌した。ＨＰＣＬによって判定されるように反応を完了した。反応混合物をほぼ室温まで冷却し、過剰なＰＯＣｌ_３を以下のように４部でクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷と氷槽で冷却された飽和ＮａＨＣＯ_３を含有するビーカーに滴下した。反応混合物の各部の添加がいったん完了したら、クエンチされた混合物を約３０分間撹拌して分液漏斗に移す前に、ＰＯＣｌ_３の完全な破壊を確実にした。混合物を分液漏斗に移してＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を以下のようにシリカゲルで精製した。３Ｌのフリット漏斗で９：１のヘキサン：酢酸エチルによってシリカゲルをスラリーにし、減圧でシリカを安定させ、上に砂を置いた。ＤＣＭ／ヘキサン混合物を粗生成物に充填し、真空下で１Ｌの横手付きフラスコを用いて化合物を溶出させた。高いＲｆの副産物が先ず溶出され、次いで（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０４．４ｇ、６１．０９％収率）が油として溶出された。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，３Ｈ）。

工程４：０℃での（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、３０ミリモル）のＣＨＣｌ_３（８０ｍＬ）溶液をｍ−ＣＰＢＡ（１２ｇ、５３ミリモル）で少しずつ処理した。反応混合物をほぼ室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、これに、水中（１００ｍＬ）のＮａ_２ＣＯ_３（２５ｇ、２００ミリモル）（スラリー）を加え、その後、水中（１００ｍＬ）のＮａ_２ＣＯ_３（１４ｇ、１３０ミリモル）を滴下して加えた。混合物を約３０分間撹拌した。水性相をＣＨＣｌ_３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、低温（＜２５℃）にて減圧下で濃縮し、粗精製の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（５．５ｇ、１００％）を得たが、それをさらに精製しなかった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

工程５：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（５．５ｇ、３０ミリモル）のＡｃ_２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を１１０℃に３時間加熱した。冷却した後、真空下で無水酢酸を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の撹拌している冷却溶液に加えた。ＤＣＭによって層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粗精製の黒色／暗褐色の油をクロマト分画（バイオテージ）して（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル酢酸塩（３．０ｇ、４４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｍ，１Ｈ）、６．３０−６．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋２２７。

工程６：
（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル酢酸塩で置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によってｔｅｒｔ−ブチル１−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．１４分。

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．３３１ミリモル）の２：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０３４ｇ、０．８３ミリモル）を加え、反応物をほぼ室温で４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ６に添加することによって反応を止めた。水性相をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０６５ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１、４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．８２分。

工程８：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１４ミリモル）とＴＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２８ミリモル）のＤＣＭ溶液を約０℃に冷却した。その混合物に塩化４−ニトロベンゾイル（０．０３１ｇ、０．１７ミリモル）を加えた。反応物を約０℃にて約５分間撹拌し、次いでほぼ室温に温め、１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−(４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２０ｇ、２３％）：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２０、６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６５分、及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−(４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２９ｇ、２９％）を得た：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２０、６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６６分。

工程９〜工程１１は、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−(４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代替合成を記載する。

工程９：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（５Ｒ）−７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル酢酸塩で置き換えて、実施例３の工程７で記載される手順によって（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８５、１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．０９分。

工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールで置き換えて、実施例３の工程８で記載される手順によって（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７ーイル４−ニトロベンゾエートを調製した。２つのジアステレオマーをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって分離した。１１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出によって、より極性の低いジアステレオマーである（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートが得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４、３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．８６分。１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるさらなる溶出によって、第２のジアステレオマー、（５Ｒ，７Ｓ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートが得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３４、３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．８６分。

工程１１：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて、実施例１の工程８で記載される手順によってｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２０、６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６６分。

工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０３２ミリモル）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１、０．３ｍＬ）溶液を約０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．００２７ｇ、０．０６５ミリモル）で処理した。反応物を約０℃にて約５分間撹拌し、次いでほぼ室温にて１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物を調製用ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．００５ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１、４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．１１分。

工程１３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０１０ｇ、０．０２１ミリモル）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液を約−２０℃に冷却した。溶液をＤＡＳＴ（０．００８４ｍＬ、０．０６４ミリモル）で処理し、−２０℃で１．５時間撹拌した。氷で反応を止め、常温に温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で混合物を希釈した。有機層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．００４ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３、４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９８分。

工程１４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７３、３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．１４ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７３、３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．１４分。
実施例４

５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１:ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例３の工程１２に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１、４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．０５分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例３の工程１３に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３、４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９５分。

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩を調整した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７３、３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．４０分。
実施例５

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７１、３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．９２分。
実施例６

（５Ｒ，７Ｓ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（５Ｒ，７Ｓ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７１、３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．８２分。
実施例７

（Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１：窒素のもと、約−７８℃にて撹拌されたＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＺｎＢｒ_２（４１ｍｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液に、臭化シクロプロピルマグネシウムの５ＭのＴＨＦ溶液を滴下して加えた。約−７８℃で約３０分間撹拌した後、得られた溶液を約０℃に温めた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０７６ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４ｍｇ、０．００３８ミリモル）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を一晩、約６０℃に加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相の調製用ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．２４分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．２３分。
実施例８

（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル

工程１：１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を（３−ブロモ−４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩で置き換えて、実施例１の工程１〜２に記載された手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１、４０３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝４．１６分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３３、５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．９９分。

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３７５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．０８８ｇ、０．７５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０１９ミリモル）を加えた。約９５℃にて混合物を２日間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−シアノ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０６０ｇ、３３％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０、４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．５１分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−シアノ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０、３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．７６分。
実施例９

（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−アミン

工程１：ナシ型フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．９ｍｇ、０．００４ミリモル）とｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８１ｍｇ、０．１３ミリモル）を充填し、Ｎ_２でパージした。そのフラスコに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４０ミリモル）と、３−クロロベンゼンアミン（１０ｍｇ、０．０８０ミリモル）と、ＮａＯＢｕ^ｔ（７．７ｍｇ、０．０８０ミリモル）と、トルエン(０．５ｍＬ）を加えた。約９５℃にて混合物を２日間加熱した。ほぼ室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．２４分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−アミン二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．７６分。
実施例１０

（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド

工程１：１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩をエチル２−（４−ヒドラジニルフェニル）酢酸塩で置き換えて、実施例１の工程１に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．４０分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程２に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．５８分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．１９分。

工程４：約０℃にて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．３２５ｇ、０．６４１ミリモル）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１、３ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０６７ｇ、１．６ミリモル）で処理した。反応物をほぼ室温まで温めながら一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−２−（’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）酢酸を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．８２分。

工程５：（Ｒ）−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）酢酸（０．０２０ｇ、０．０４２ミリモル）と、ＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ミリモル）と、ＨＢＴＵ（０．０１７ｇ、０．０４６ミリモル）のＤＣＭ／ＤＭＦ（０．２ｍＬ）１：１混合溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（０．００６７ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。反応物をほぼ室温で一晩撹拌した。追加の等量のＤＩＥＡとＮＨ_４Ｃｌを加え、反応物をほぼ室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’−カルボキシレート（０．０１２ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．０５分。

工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．７８分。
実施例１１

（Ｒ）−５−（３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１：１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩をエチル４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩で置き換えて、実施例１の工程１に記載された手順によって、１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５９．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．２７分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程２に記載された手順によって、１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２６１．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．７６分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．３３分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシレートで置き換えて、実施例１０の工程４に記載された手順によって、（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．８６分。

工程５：（Ｒ）−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）酢酸を（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸で置き換え、ＮＨ_４ＣｌをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で置き換えて、実施例１０の工程５に記載された手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．５６分。

工程６：窒素のもと、約−７８℃にて、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．０６６ｍＬ、０．５９ミリモル）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ、０．５２ミリモル）を滴下して加えた。約−７８℃で約２０分間撹拌した後、約７８℃にて、反応混合物に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０９９ミリモル）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。２時間後、ｉ−ＰｒＯＨ（０．０９０ｍＬ、１．２ミリモル）と水（２．０ｍＬ）を混合物に加え、冷却槽を取り外した。ほぼ室温で約２０分間、混合物を撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（１〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−フルオロベンゾイル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２３ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．４９分。

工程７：約０℃にて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−フルオロベンゾイル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０４７ｇ、０．０８７ミリモル）の撹拌されたＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．００３６ｇ、０．０９５ミリモル）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によって反応を止めた。減圧下で溶媒を蒸発させた。固形物を水に溶解してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（１〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０３５ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．０２分。

工程８：ＴＦＡ（０．２９４ｍＬ、３．８２ミリモル）を充填したフラスコを約０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．０１３３ｇ、０．３５３ミリモル）で少しずつ処理した。混合物を１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．０５８８ミリモル）のＤＣＭ（０．１８ｍＬ）溶液を約１５分かけてゆっくり加えた。混合物をほぼ室温に温め、一晩撹拌した。追加の３当量のＮａＢＨ_４を加え、反応物をほぼ室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で４％７Ｎのアンモニア）によって精製して遊離の塩基を得たが、それをＤＣＭに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶媒の除去によって、（Ｒ）−５−（３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩（０．００１ｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．１５分。
実施例１２

２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ)−２−フェニルエタンアミン

工程１：１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩で置き換えて、実施例１の工程１に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９５分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程２に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９８分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．７９分。

工程４：Ｎ_２のもとで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．５ミリモル）の撹拌されたＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。真空のもとで反応容器から気体を抜き、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）のもとで４８時間水素化した。水素ガスを抜き、触媒を濾過によって除いた。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．４０ｇ、６０％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．４２分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルカルバメート（０．０８２ｇ、０．３４ミリモル）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２３０ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、窒素のもとでＰＰｈ_３（０．０９０ｇ、０．３４ミリモル）を加えた。氷槽にて反応物を冷却した。約２０分後、反応混合物にＤＥＡＤ（０．０５４ｍＬ、０．３４ミリモル）を滴下して加えた。反応物をほぼ室温に温めながら一晩撹拌した。濾過によって塩を除き、減圧下で溶媒を蒸発させた。さらに精製することなく粗生成物を次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６５６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．３９分。

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル−５（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルエトキシ）−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．２３５ｇ、０．３５８ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理した。ほぼ室温にて反応物を一晩撹拌した。溶媒を除き、粗精製の残留物をＤＣＭと１ＮのＨＣｌに分割した。水性相をＤＣＭ（３回）で抽出し、次いで１ＮのＮａＯＨで塩基性化した。遊離の塩基をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物を逆相カラムクロマトグラフィ（０〜６０％、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して遊離の塩基を得たが、それをＤＣＭに溶解してエーテル中２ＮのＨＣｌによって酸性化した。減圧下での溶媒の除去によって、２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ)−２−フェニルエタンアミン三塩酸塩（０．００８ｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．４９分。
実施例１３

（Ｒ）−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)メタンアミン

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例８の工程３に記載された手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．４１分。

工程２：ほぼ室温で２日間、Ｈ_２（１気圧）のもとで、ラネーニッケル（０．００１２ｇ、０．０１４ミリモル）上で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１８２ｇ、０．４０９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）とＮＨ_４ＯＨ（５１３μＬ）の混合溶液を水素化した。ガラス濾紙を介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０７０ミリモル）を反応に加え、次いでＢｏｃ_２Ｏ（０．０１１ｇ、０．０５２ミリモル）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。ほぼ室温で反応物を一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．００９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．０７分。

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)メタンアミン三塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．８０分。
実施例１４

（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタンアミン

工程１：窒素のもとで０℃にて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０３９ｇ、０．０７７０ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．３０８ｍＬ、０．３０８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物をほぼ室温に温めながら１時間撹拌した。ロッシェル塩の飽和溶液に反応混合物を滴下して加え、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２１ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．３９分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０２１ｇ、０．０４５ミリモル）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（０．０２０ｇ、０．１４ミリモル）とＰＳ−ＰＰｈ_３（０．０８１ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（０．０２１ｍＬ、０．１４ミリモル）を滴下して加えた。反応物をほぼ室温に温めながら２時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−１−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０１４ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．１５分。

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．０１４ｇ、０．０２３ミリモル）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．０１２ｍＬ、０．２６ミリモル）を加えた。溶液を４０℃で４時間加熱した。冷却した後、固形物を濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５（２−アミノエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．００９ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．２２分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５（２−アミノエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタンアミン三塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．８０分。
実施例１５

（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］

工程１：５−クロロトリプタミン塩酸塩（８．００ｇ、３４．６ミリモル）とパラホルムアルデヒド（１．０４ｇ、３４．６ミリモル）の撹拌された水（１２０ｍＬ）懸濁液を窒素のもとにて３Ｍの酢酸緩衝液（１７．５ｍＬ）で処理した。混合物を約１０５℃で４時間加熱した。反応混合物をほぼ室温に冷却した。約０℃にて結晶化によって生成物を単離した。固形物をＭｅＯＨに溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を冷水で洗浄し、乾燥させて２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（５．５３ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ）。

工程２：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（５．５３ｇ、２６．７ミリモル）の２−プロパノール／Ｈ_２Ｏ（５／６、１００ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（６．４２ｇ、２９．４ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（４．０６ｇ、２９．４ミリモル）を加えた。ほぼ室温で混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（７．９０ｇ、９６．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２０７，２０９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝４．０３分。

工程３：約０℃にてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．６３ミリモル）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏの１：１：１溶液を約２０分にわたってＮ−ブロモスクシンイミド（０．３１９ｇ、１．７９ミリモル）で少しずつ処理した。得られた混合物を約０℃にて９０分間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）の添加によって反応を止め、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（０．５３０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２２３，２２５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．２６分。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（０．５３０ｇ、１．６４ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（０．３１１ｇ，８．２１ミリモル）を加えた。Ｉ_２（０．８３３ｇ、３．２８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して混合物に加えた。ほぼ室温に温めながら反応物を一晩撹拌した。反応物を約０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加で反応を止め、ＤＣＭで希釈した。有機物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（０．５１５ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２０９、２１１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．６７分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。２つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィによって分離した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４１、４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．２９分。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４１、４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．３２分。

工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（０．１０７ｇ、０．２４３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。反応物をほぼ室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。粗精製の残留物を最少量のＭｅＯＨに溶解し、エーテルで固形物を粉砕した。その物質を１５ｍｇＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアで塩基性化した。濃縮した後、固形物をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７ＮのＮＨ_４）によって精製し、遊離の塩基を得たが、それをＤＣＭに溶解してエーテル中２ＮのＨＣｌで酸性化して（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］二塩酸塩（０．０８８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４１、３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．３４分。
実施例１６

（Ｒ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４１、３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．３１分。
実施例１７

（Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

工程１：Ｎ_２のもとで、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．２６ｇ、６．６３ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中で２Ｍ、３．９８ｍＬ、７．９６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が止まった後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，６−ジヒドロピリジン−１，３−（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．６０ｇ、６．６３ミリモル）を加え、得られた混合物を一晩還流した。約０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって反応を止めた。有機層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３３ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３，４００ＭＨＺ）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０ＨＺ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８ＨＺ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０，２．８ＨＺ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０ＨＺ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

工程２：Ｎ_２のもとで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３０ｇ、３．５６ミリモル）の撹拌されたＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１３ｍＬ、０３６５１ミリモル）と、臭化テトラブチルアンモニウム（１．２６ｇ、３．９１ミリモル）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１４６ｇ、０．６５１ミリモル）を連続して加えた。得られた混合物を約１００℃で３時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソ−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドリン−３，３’−ピリジン］−１’−カルボキシレート（０．８０ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．４１分。

工程３：５％のＰｄ／Ｃ（１．３ｇ）の存在下で５０ｐｓｉにてｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソ−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドリン−３，３’−ピリジン］−１’−カルボキシレート（４．０ｇ、１３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を一晩水素化した。混合物を濾過した。溶媒の蒸発によって、油としてｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３．９ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．２１分。

工程４：Ｎ_２のもとで７０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．８０ｇ、２．５ミリモル）の撹拌されたトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイブリッド（Ｒｅｄ−Ａｌ）のトルエン（６５％、ｗ／ｗ、１．１ｍＬ、３．５ミリモル）溶液を滴下して加えた。約７５℃にて反応混合物を３時間撹拌した。冷却した後、ＥｔＯＡｃで反応混合物の反応を止め、真空にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、油としてｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１８ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．６６分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．０６、４．３５分。

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２５１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にジオキサン（０．６３ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過した。母液体の蒸発によって（Ｒ）−４−（（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．２９分。濾過によって得られた固形物を５：１のＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、約５分間還流で加熱した。冷却した後、沈殿した固形物を濾過し、風乾して（Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．３１分
実施例１８

（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の撹拌されたＤＣＥ（０．５ｍＬ）懸濁液にＤＩＥＡ（０．００９ｍＬ、０．００５ミリモル）を加えた。溶解するまで懸濁液を振盪した。ホルムアルデヒド（水中で３７％ｗ／ｗ、０．０２２ｍＬ、０．２７ミリモル）をＴＨＦ（０．１５ｍＬ）の溶液として加えた。ほぼ室温で反応物を約５分間撹拌し、その時点でＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨを加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留液をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８：１）で精製して遊離の塩を得たが、それをＤＣＭに溶解してエーテル中２ＮのＨＣｌで酸性化した。減圧下での溶媒の除去によって（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．１８分。
実施例１９

（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン及び
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン

工程１：ＬＡＨの氷で冷却した溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を５４ｍＬ、５４ミリモル）に、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．２０ｇ、１７．８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を約０℃で反応させ、次いで一晩還流した。溶液を約０℃に冷却し、過剰なＬＡＨを水（２．０ｍＬ）、その後、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）で洗い流した。混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ほぼ室温で約１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（３．７ｍＬ、２０ミリモル）を加え、次いでＢｏｃ_２Ｏ（２．７ｇ，２７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。ほぼ室温で反応物を一晩撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して固形物としてｔｅｒｔ−ブチル−３（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．０ｇ、５９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｍ，４Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

工程２：約０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル−３（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１．４０ｇ、４．９０ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１２ミリモル）を加えた。ＮＢＳ（１０．５ｇ、５．８８ミリモル）を少しずつ加えた。２時間後、反応混合物を短いシリカゲルのパッドに充填し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル３ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバメートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ミリモル）の撹拌されたＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル３ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバメート（９６ｍｇ、０．２８ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。約８０℃にて反応混合物を５日間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロピルカルバメートを得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して極性のより低いジアステレオマーＤ１（５０ｍｇ，６６％）を得た。ＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０６、６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．７６分。２：１のＥｔＯＡＣ：ヘキサンでさらに溶出して第２のジアステレオマーＤ２（１２ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０６、６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６１分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを、それぞれ、ｔｅｒｔ（Ｒ）−ブチル３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロピルカルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル)スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロピルカルバメートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン三塩酸塩及び（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン三塩酸塩を調製した。ジアステレオマーＤ１：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６、５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．６６分。ジアステレオマーＤ２：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６、５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．６３分。
実施例２０

（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン

工程１：（Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３５ミリモル）と、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３ｍｇ、０．０４９ミリモル）と、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１１ミリモル）と、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を約３０分間マイクロ波で約１５０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して（Ｒ）−２−（３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４２、５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．７９分。

工程２：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（９ｍｇ、０．０２ミリモル）と２ＭのＭｅＮＨ_２の混合物をほぼ室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ：７Ｎのアンモニア、８：１）によって精製して遊離の塩基として、（Ｒ）−３−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミンを得たが、それをＤＣＭに溶解し、エーテル中２ＮのＨＣｌで酸性化した。減圧下での溶媒の除去によって固形物として（Ｒ）−３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン三塩酸塩（５ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１２、４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．４７分。
実施例２１

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−ｐＮＯ_２安息香酸］^＋；Ｒｔ＝４．７４分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例３の工程１２に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５７．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝３．８６

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、２つのジアステレオマーの混合物として（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．０９，２．０９分。
実施例２２

（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］

工程１：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１．６７ｇ、８．５８ミリモル）のＤＣＭ（４３ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（０．９６ｇ、９．０ミリモル）を加えた。４Åの分子篩（４．１ｇ）上で反応混合物を一晩撹拌した。セライトを介して混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。（−）−Ｉｐｃ_２ＢＣｌ（１２．３ｇ、３８．２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。得られた溶液をほぼ室温で約３日間撹拌した。１５％ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を約１５分間撹拌した。有機層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して極性のより低い生成物、（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］（０．７３ｇ、３５％）を得た。ＥｔＯＡｃによるさらなる溶出によってほかのジアステレオマー（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］（０．５０ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８５、２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．３５分。

工程２：（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］（０．７３ｇ、２．６ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．５４ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６２ｇ、２．８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。ほぼ室温で反応物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、（２’Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’カルボキシレート（０．７５ｇ、７６％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．３４分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（２’Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、（２’Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７、４１９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；Ｒｔ＝４．９２分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（２’Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７、４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．４４分。
実施例２３

（２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］

（２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］を（２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］で置き換えて、実施例２２の工程２〜４に記載された手順によって、（２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７、４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．４９分。
実施例２４

(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−(ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：（５’Ｓ）−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレート（文献Claudio Pellegrini et al. (1994) Tetrahydron: Asymmetry, 5, 1979-1992に従って（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩から調製された。４．３０ｇ、１７．５ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（３．６５ｍＬ、２６．２ミリモル）を加えた。Ｂｏｃ_２Ｏ（４．１９ｇ、１９．２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。ほぼ室温にて反応混合物を一晩撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、極性のより低いジアステレオマー、（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５’−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’，５’−ジカルボキシレート（１．８０ｇ、３０％）と他方のジアステレオマー（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５’−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’，５’−ジカルボキシレート（１．３８ｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．２４分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５’−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’，５’−ジカルボキシレートで置き換えて、実施例１５の工程４に記載された手順によって、（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．１２分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例２１の工程１〜３に記載された手順によって、(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−(ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．０７分。
実施例２５

(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｒ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール及び(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｓ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチル５’−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’，５’−ジカルボキシレートで置き換えて、実施例１０の工程４に記載された手順によって、（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．９８分。

工程２：（Ｒ）−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）酢酸を（３Ｓ，５’Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボン酸で置き換えて、ＮＨ４ＣｌをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩で置き換えて、実施例１０の工程５に記載された手順によって、（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（メトキシ(メチル）カルバモイル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．８８分。

工程３：約０℃にて、（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（メトキシ(メチル）カルバモイル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８２６ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に臭化４−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．０Ｎ、２．８９ｍＬ、２．８９ミリモル）を加えた。反応混合物をほぼ室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’ー（４−クロロベンゾイル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート（０．２４０ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２７、４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９４分。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例１５の工程４に記載された手順によって、２つのジアステレオマーの混合物として（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（（４−クロロフェニル(ヒドロキシ)メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって２つのジアステレオマーを分離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５、４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．０４，４．０８分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートをそれぞれ、（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（（４−クロロフェニル(ヒドロキシ)メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレート及び（３Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（（４−クロロフェニル(ヒドロキシ)メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例２１の工程１〜３に記載された手順によって、(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｒ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩及び(５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｓ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ベンジル位におけるヒドロキシル基の立体配置は任意で割り振った。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６３、６５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．６８、２．７４分。
実施例２６

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁した塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムに０℃にて約５分間かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４９ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をおよそのこの温度で約４５分間撹拌し、その時点で、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を常温に温め、さらに６時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液の添加によって反応を止め、次いでＥｔＯＡｃに溶解した。水で２回、ブラインで１回洗浄した後、有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた半固体の残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（メトキシメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝ ４．５１分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（メトキシメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．８６ミリモル）と（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１８６ｍｇ、１．０４ミリモル）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ミリモル）を加えた。得られた混合物を８時間加熱して還流し、その後常温に冷却し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ミリモル）、次いで無水ｂｏｃ（１８９ｍｇ、０．８６ミリモル）を加えた。得られた溶液を常温に温め、この温度にて１２時間撹拌した。この時点でそれをＥｔＯＡｃに溶解し水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィによって精製してジアステレオマーの混合物としてｔｅｒｔ−ブチル２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２２０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．５６、４．６３分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素（２０６ｍｇ、０．９７ミリモル）を加え、その後酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を常温で２時間撹拌し、その時点で、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。こうして得た物質をさらに精製することなく用いた（１８５ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１．１；Ｒｔ＝４．３２分。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例２１の工程１〜３に記載された手順によって、４つのジアステレオマーの混合物として（５Ｒ，７Ｒ）−４−（２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．４２、２．３５、２．６５及び２．４９分。
実施例２７

Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）アセトアミド

工程１：２−オキソインドリン−４−カルボニトリル（２．９７ｇ、１８．８ミリモル：ＷＯ００／２１９２０に記載されたように調製した）の撹拌されたＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＮ_２のもと、約−７８℃にてＮａＨＭＤＳ（７８．２ｍＬ、７８．２ミリモル）の０．１ＭのＴＨＦ溶液を滴下して加えた。約−７８℃にて約３０分間撹拌した後、Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４．２０ｇ、１５．６ミリモル）を固形物として加えた。反応混合物を約−７８℃にて約３０分間撹拌し、室温に温めた。次いで反応混合物を２時間還流にて加熱した。約０℃に冷却した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６０：１）によって精製して１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（２１．０ｇ、４２％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．４２分。

工程２：Ｎ_２のもと、約０℃にて、１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（０．８８ｇ、２．８ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ（１１ｍＬ、１１ミリモル）溶液を滴下して加えた。反応混合物をほぼ室温に温め、一晩撹拌した。次いで反応物を還流にて１時間加熱した。冷却した後、約０℃にて水（０．４４ｍＬ）、その後３ＮのＮａＯＨ（０．４４ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）を滴下して添加することによって反応を止めた。混合物をエーテルで希釈し、約１０分間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗精製の（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)メタンアミンを得たが、さらに精製することなくそれを次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．９６分。

工程３：（５’Ｓ）−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレートを（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)メタンアミンで置き換えて、実施例２４の工程１に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)メチルカルバメートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝２．９８分。

工程４：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを(５Ｒ，７Ｒ)−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルで置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)メチルカルバメートで置き換えて、実施例１の工程８に記載された手順によって、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．３３分。

工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを(５Ｒ，７Ｒ)−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて、実施例１の工程９に記載された手順によって、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート三塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．２６分。

工程６：Ｎ_２のもと、約０℃にて、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート三塩酸塩（３０ｍｇ、０．０４２ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（０．０３４ｍＬ、０．１９ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．００３３ｍＬ、０．０４６ミリモル）を加えた。反応物を約０℃にて約３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アセトアミドメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（２８ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．２１分。

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アセトアミドメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて、実施例３の工程１２に記載された手順によって、Ｎ−（１’−ベンジル−（(５Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)アセトアミドを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．１６分。

工程８：Ｎ−（１’−ベンジル−（(５Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)アセトアミド（１９ｍｇ、０．０３８ミリモル）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に、蟻酸アンモニウム（２４ｍｇ、０．３８ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、２０重量％）を加えた。混合物を４時間還流にて撹拌した。冷却した後、セライトを介して反応混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させた。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中４％の７Ｎアンモニア）によって精製し、遊離の塩基を得たが、それをＤＣＭに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶媒の除去によって固形物としてＮ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）アセトアミド二塩酸塩（１２ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．７４分。
実施例２８

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート三塩酸塩で置き換えて、ホルムアルデヒドをアセトンで置き換えて、実施例１８に記載された手順によって、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（１’−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．３２分。

工程２：(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４−アセトアミドメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートを(５Ｒ，７Ｒ)−４−（１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて、実施例２７工程７〜８に記載された手順によって、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール三塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．５２分。
実施例２９

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：約０℃にて、(５Ｒ，７Ｒ)−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（３０ｍｇ、０．０４３ミリモル）の撹拌されたトルエン（１ｍＬ）溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリデート（０．００９ｍＬ、０．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流にて加熱し、次いで真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間還流にて加熱した。冷却した後、真空で溶媒を蒸発させて粗精製の(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．３１分。

工程２：（５’Ｓ）−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレートを(５Ｒ，７Ｒ)−４−（４（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル)−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて実施例２４工程１に記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．４３分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２４ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ）（５．７ｍｇ、０．０４３ミリモル）を加えた。反応混合物をほぼ室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロ−１−(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７４９，７５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６６分。

工程４〜工程８は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロ−１−(５Ｒ，７Ｒ)−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代替合成を記載する。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル)メチルカルバメート（０．２７０ｇ、０．６６２ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９９ミリモル）とＤＭＡＰ（０．０８１ｇ、０．６６ミリモル）を加えた。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．１７４ｇ、０．７９５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下して加えた。ほぼ室温で反応物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によって反応を止めた。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．１９０ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．９２分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２２７ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ）（６６ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。反応混合物をほぼ室温にて４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで一晩処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油として（１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、５２％）を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２，３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．７１分。

工程６：（５’Ｓ）−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレートを（１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミンで置き換えて、実施例２４の工程１で記載された手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４２，４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝３．１７分。

工程７：Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートで置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメートで置き換えて、実施例１の工程８で記載された手順によって、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７３９，７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．５３分。

工程８：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（４１ｍｇ、０．０５５ミリモル）の撹拌されたジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、約０℃にて１−クロロエチルカルボノクロリデート（０．０１２ｍＬ，０．１１ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流にて加熱し、次いで真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解し、１時間還流にて加熱した。冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（０．０１９ｍＬ、０．１４ミリモル）とＢｏｃ_２Ｏ（１３ｍｇ、０．０６１ミリモル）を反応混合物に加えた。ほぼ室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を止めた。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロ−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２８ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７４９，７５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝４．６６分。

工程９：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロ−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで置き換えて、実施例２１の工程２〜３に記載された手順によって（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４００，４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｒｔ＝１．６６分

表１に示す実施例３０〜６６も上述の方法に従って製作することができる。

実施例６７

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)メチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエートを代用して実施例１の工程９に記載された手順によって５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート三塩酸塩（３６ｍｇ、１００％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３９，６４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．６１分。

工程２：（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩の代わりに（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−１’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート三塩酸塩を代用して、ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを代用して、実施例１８に記載された手順によって（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（１７ｍｇ、４４％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６８１，６８３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．５２分。

工程３：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（１７ｍｇ、０．０２５ミリモル）の撹拌されたジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、０℃にて１−クロロエチルカルボクロリデート（８．１μＬ、０．０７５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流にて一晩加熱した。冷却した後、真空で溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１時間還流にて加熱した。冷却した後、真空で溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で４％７Ｎのアンモニア）によって精製して（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（６ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９１，５９３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．７８分。

工程４：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（６ｍｇ、０．０１ミリモル）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１ＮのＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．０２０ｍＬ、０．０２０モル）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分割した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で１０％７Ｎのアンモニア）によって精製して遊離の塩基を得たが、それをＤＣＭに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶媒を真空で蒸発させた。（５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール三塩酸塩（４ｍｇ、７１％）が固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４２，４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．９０分。
実施例６８

（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメートを代用して、実施例１の工程８に記載された手順によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１５７ｍｇ、４７％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．３０分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメートを代用して、実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩（１５８ｍｇ、９９％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３７分。

工程３：（５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩三塩酸塩をを代用し、ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを代用して、実施例１８に記載された手順によって（Ｒ）−Ｎ−（（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（３３ｍｇ、６６％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．５９分。

工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（３３ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、蟻酸アンモニウム（４３ｍｇ、０．６８ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ、２０重量％）を加えた。混合物を４時間還流にて加熱した。冷却した後、セライトを介して反応混合物を濾過した。真空にて濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７Ｎのアンモニア）によって精製して遊離の塩を得たが、それをＤＣＭに溶解してＥｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌで酸性化した。真空での溶媒の蒸発によって（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（２４ｍｇ、８９％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．７７分。
実施例６９

Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（３８ｍｇ、０．０９３ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．０３９ｍＬ、０．２８ミリモル）を加えた。Ｂｏｃ_２Ｏ（４５ｍｇ、０．２０ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。室温にて反応物を３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、７０：１〜３０：１）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）メチル）−１−（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’１−カルボキシレート（４５ｍｇ、７９％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．２０分。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）メチル）−１−（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’１−カルボキシレートを代用して実施例３の工程１３に記載された手順によってｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）メチル）−１−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’１−カルボキシレート（１２ｍｇ、６３％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．３５分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）メチル）−１−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−’１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２０ミリモル）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。室温にて反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗精製の残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニアで塩基性化した。溶媒の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中４％の７Ｎのアンモニア）によって精製して遊離の塩を得たが、それをＤＣＭに溶解してＥｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶媒の除去によってＮ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（９ｍｇ、８８％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．５５分。
実施例７０

（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．５６ｇ、２．８９ミリモル）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）溶液に蟻酸アンモニウム（１．８２ｇ、２８．９ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｇ、２０重量％）を加えた。混合物を４時間還流にて加熱した。冷却した後、セライトを介して反応混合物を濾過した。真空にて濾液を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７Ｎのアンモニア）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．０１ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．１５分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメートを代用して実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−（１−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩（１．０３ｇ、１００％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．３３分。

工程３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）とＥｔ_３Ｎ（１．４１ｍＬ、１０．１ミリモル）中の（Ｒ）−（１−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩（１．０３ｇ、２．２４ミリモル）の撹拌された溶液に０℃にてＢｏｃ_２Ｏ（０．４９ｇ、２．２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−１−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．６６ｇ、６５％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．１５分。

工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６２ミリモル）の撹拌されたＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０９３ミリモル）と１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．００６７ｍＬ、０．０７５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、６０：１）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロエチルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１２ｍｇ、３９％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．０３分。

工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロエチルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを代用して実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン三塩酸塩（８ｍｇ、６５％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．６３分。
実施例７１

（Ｒ）−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）エタノール

工程１：１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに２−ブロモエタノールを代用して実施例７０の工程４に記載された手順によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１６ｍｇ、４３％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３７分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを代用して実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）エタノール三塩酸塩（１２ｍｇ、７４％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．１２分。
実施例７２

（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６７ミリモル）の撹拌されたＤＣＥ（０．６ｍＬ）溶液にシクロペントン（０．０３６ｍＬ、０．４０ミリモル）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液を加えた。室温にて反応物を１５分間撹拌し、その時点でＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨを加え、室温で反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して（Ｒ）−Ｎ−（（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン（３４ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．９１分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミンを代用して実施例１の工程９に記載された手順によって（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン三塩酸塩（３２ｍｇ、９２％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．９６分。
実施例７３

（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１：Ｎ_２のもとで、２−オキソインドリン−４−カルボニトリル（６．０ｇ、３７．３ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にてＮａＨＭＤＳ（１５８ｍＬ、１５８ミリモル）の１．０ＭのＴＨＦ溶液を滴下して加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、固形物としてＮ−ベンジルビス（２−クロロエチルアミン）塩酸塩（１０．９ｇ、４１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を１２時間、加熱して還流した。０℃に冷却した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（４．９０ｇ、５０％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．４１分。

工程２：０℃にてＮ_２のもとで、１ＮのＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ（４６．２ｍＬ、４６．２ミリモル）溶液に１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル（４．８９ｇ、１５．４ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、次いで一晩還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）、次いでＮａＯＨ（３ｍＬ）を滴下して添加して反応を止めた。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、その時点でセライトを介して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗精製の（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン（４．７４ｇ、１０２％）を得たが、さらに精製することなく次の工程に進めた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．９５分。

工程３：０℃に冷却した（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン（４．７４ｇ、１５．４ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（３．２０ｇ、１４．６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を４時間撹拌し、その時点で１ＭのメチルアミンのＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１０ミリモル）溶液を加えた。反応物を１時間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（５．９８ｇ、９５％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．３０分。

工程４：丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４．８ｍｇ、０．１１０ミリモル）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９５．８ｍｇ、０．１６６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を充填し、溶液を窒素でパージした。（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１８６ｍｇ、１．１０ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４５０ｍｇ、１．１０ミリモル）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４０ｍｇ、１．６６ミリモル）をそのフラスコに加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４５１ｍｇ、７５．７％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４０［Ｍ＋Ｈ＋］；Ｒｔ＝３．７０分。

工程５：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．００ｇ、１．８５ミリモル）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、０．９２ミリモル）と蟻酸アンモニウム（５８５ｍｇ、９．２５ミリモル）を加えた。反応物を６時間加熱して還流し、その時点で室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（８００ｍｇ、９６％）を得たが、さらに精製することなく使用した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（８００ｍｇ、１．７７ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（４６２ｍｇ、２．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４ー（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（８５６ｍｇ、８８％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．３６分。

工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にＮＣＳ（１３１ｍｇ、０．９８ミリモル）を加えた。室温にて反応物を４８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。粗精製の物質をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１からＭｅＯＨ中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）メチル）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、６３％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８４／５８６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．７２分。

工程７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）メチル）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。室温にて反応物を６時間撹拌し、その時点で反応物を濃縮して（Ｒ）−（５−クロロ−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩（１９０ｍｇ、９３％）を得たが、さらに精製することなく使用した。０℃に冷却した（Ｒ）−（５−クロロ−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩（１９０ｍｇ、０．４１ミリモル）とハニングの塩（２１４ｍｇ、１．６６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（９０ｍｇ、０．４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。３時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１からＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５７ｍｇ、２５％）を泡状物として、（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５０／５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．３６分）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３３ｍｇ、７１％）を泡状物として（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．９３分）得た。

工程８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４１ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に２−プロパノン（１２ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。室温にて反応物を１５分間撹拌し、その時点でＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨを加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（１５：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３ｍｇ、５８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６／５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．７２分。この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中２ＮのＨＣｌを加えた（１ｍＬ）．反応物を１時間撹拌し、その時点で濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（１３ｍｇ、５９％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．３８（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．５（ｍ，５Ｈ）、３．１６−２．９６（ｍ，５Ｈ）、２．４６−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．３２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３８分。
実施例７４

（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４１ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液にシクロペンタノン（１７．４ｍｇ、０．２０７ミリモル）を加えた。室温にて反応物を１５分間撹拌し、その時点でＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２２ｍｇ、０．１０３ミリモル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（１５：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１３ｍｇ、５４％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝ ４．７９分。この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中２ＮのＨＣｌを加えた（１ｍＬ）．反応物を１時間撹拌し、その時点で濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（１２ｍｇ、５２％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．３８（ｍ，７Ｈ）、３．１７−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．４４−１．６７（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．５２分。
実施例７５

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：０℃にてＤＭＦ（５８６ｍＬ、１７６ミリモル）中の１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２５．０ｇ、１７６ミリモル）とＮａＨ（７．７４ｇ、１９３ミリモル）のスラリーに１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３０．３ｇ、１９３ミリモル）を加え、得られた混合物を常温にて２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、粗精製の残留物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４６．０ｇ、１７５ミリモル、９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。

工程２：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４６．０ｇ、１７５ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１７５ｍＬ）と水（５８．５ｍＬ）の溶液にピリジニウムブロミドペルブロミド（１９６ｇ、６１４ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物をＤＣＭと水の間で分割した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して３，３−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボニトリルを得たが、それを酢酸（８０３ｍＬ）中の亜鉛粉と混ぜ合わせた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。その熱い反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して固形物を得て、それをヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによってさらに精製して１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボニトリル（５．３０ｇ、１９．０ミリモル、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋２７７（６０％），２７９（６０％）；Ｒｔ＝３．３３分。

工程３：１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボニトリル（５．３０ｇ、１９．０ミリモル）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．４５７ｇ、１９．０ミリモル）を加え、得られたスラリーを常温で１時間撹拌した。次いでジブロモエタン（３．９４ｇ、２１．０ミリモル）をこの混合物に加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで追加の等量のＮａＨ（０．４５７ｇ、１９．０ミリモル）を反応混合物にを加え、反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの勾配＋１５％ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィによって精製した。混合された生成物分画をＤＣＭ／ヘキサンによって再結晶化して１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−４’−カルボニトリル（５．００ｇ、１６．４ミリモル、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋３０５（１００％）；Ｒｔ＝３．６５分。

工程４：１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−４’−カルボニトリル（４．００ｇ、１３．１ミリモル）と、ＭｇＩ_２（３．６６ｇ，１３．１ミリモル）と、Ｎ−ベンジル−ヘキサヒドロトリアゼン（１．６４ｇ、４．６０ミリモル）のＴＨＦ（６５．７ｍＬ、１３．１ミリモル）溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物をエーテルと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して粗生成物を得た。粗精製の物質をヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、１’−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−カルボニトリル（５０．２ｇ、１１．９ミリモル、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４２４（１００％）；Ｒｔ＝４．１７分。

工程５：１’−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−カルボニトリル（３．００ｇ、７．０８ミリモル）のＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３５．４ｍＬ、３５．４ミリモル）溶液を還流にて１２時間加熱した。Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏによって反応を止め、乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）によって精製して（１’−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、１．２１ミリモル、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４１４（１００％）；Ｒｔ＝３．２３分。

工程６：（１’−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メタンアミン（０．５００ｇ、１．２１ミリモル）のＴＦＡ（７．００ｍＬ）溶液を８５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させて（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（０．３５５ｇ、０．８７２ミリモル、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋２９４（１００％）；Ｒｔ＝２．０６分。

工程７：（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メタンアミン（０．３５５ｇ、０．７７２ミリモル）とＴＥＡ（０．５７０ｍＬ、４．０９ミリモル）のＤＣＭ（６．８２ｍＬ）溶液に、ＬＣＭＳによって判定して反応が完了するまで、Ｂｏｃ_２Ｏを少しずつゆっくり加えた。残留物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨの勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３３０ミリモル、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋３９４（１００％）；Ｒｔ＝３．３８分。

工程８：溶液を介して窒素の流れで泡立てることによって（５Ｒ，７Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（０．１１０ｇ、０．３３０ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメート（０．１３０ｇ、０．３３０ミリモル）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１６２ｇ、０．４９６ミリモル）と、キサントフォス（２８．７ｍｇ、０．０５０ミリモル）のトルエン（２．００ｍＬ）溶液を脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．４２ｍｇ、０．０３３０ミリモル）をこの溶液に加え、得られた混合物を１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、アナロジックスクロマトグラフィ（ＤＣＭ５％、ＭｅＯＨ１％、ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（１８０ｍｇ、２６１ミリモル、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋６９２（１００％）；Ｒｔ＝４．８９分。

工程９：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（１’−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イル４−ニトロベンゾエート（０．１８０ｇ、０．２６１ミリモル）とＬｉＯＨ−Ｈ_２ＯのＴＨＦ（１．０４ｍＬ）と水（０．２６１ｍＬ）の溶液を常温で２時間撹拌した。溶媒を除き、残留物をギルソンＣ１８プレップＨＰＬＣ系（５〜９５のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋１％ＴＦＡ）によって精製し、純粋なジアステレオマー（各ジアステレオマー４５ｍｇ、０．０８３ミリモル、６４％）を得た。ジアステレオマーの絶対的な立体配置はＮＭＲによって割り当てた。ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１’−ベンジル−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメート：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋５４２（１００％）；Ｒｔ＝３．５２分。ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１’−ベンジル−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメート：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋５４２（１００％）；Ｒｔ＝３．９０分。

工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１’−ベンジル−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．０８３ミリモル）のＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（０．５０ｍＬ；ジオキサン中４Ｎ）を加えた。常温で溶液を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて薄膜を得たが、精製することなく使用した（３８ｍｇ、０．０７９ミリモル）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４４２（１００％）；Ｒｔ＝２．１８分。

工程１１：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（４０ｍｇ、０．０９１ミリモル）とアセトン（５２．６ｍｇ、０．９０６ミリモル）のＤＣＥ（１．０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７．６ｍｇ，０．２７２ミリモル）を加え、得られた溶液を常温で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２５％ＮａＯＨで洗浄した。水性層を分離し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｓ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（４０ｍｇ、０．０８３ミリモル、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４８４（１００％）；Ｒｔ＝２．６４分。

工程１２：（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｓ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（４０．０ｍｇ、０．０８３ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３５．２ｍｇ、０．０１７ミリモル）と蟻酸アンモニウム（５２．２ｍｇ、０．８２７ミリモル）を加えた。得られた混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、アナロジックスクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１％ＮＨ_４ＯＨの勾配）によって精製して（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｓ）−４（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを得た。この物質をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ）を加え、混合物を濃縮することによってこの物質をビス−ＨＣｌ塩に変換した（９．０ｍｇ、０．０２２ミリモル、２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋３９４（１００％）；Ｒｔ＝１．７２分、２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度＞９９％、Ｒｔ＝１．６３分。
実施例７６

（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１’−ベンジル−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１’−ベンジル−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−４−イル）メチルカルバメートを代用して、実施例７６の工程１０に記載された手順によって（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール塩酸塩（３８．０ｍｇ、９５％、０．０７９ミリモル）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４４２（１００％）；Ｒｔ＝２．１８分。

工程２：（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールの代わりに、（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（アミノメチル）−１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを代用して実施例７６の工程１１に記載された手順によって（５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（４０．０ｍｇ、０．０８３ミリモル、９１％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４８４（１００％）；Ｒｔ＝２．５５分。

工程３：（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｓ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールの代わりに（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｒ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールを代用して実施例７６の工程１２に記載された手順によって（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｒ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールビス塩酸塩（４．６ｍｇ、０．０１０ミリモル、１３％）を調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋３９４（１００％）；Ｒｔ＝１．５６分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣの純度９０％、Ｒｔ＝１．６４分。
実施例７７

（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール

（５Ｒ，７Ｒ）−４−((Ｒ）−１’−ベンジル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールビス塩酸塩（実施例７６工程３）の調製の最後の工程における過剰還元の結果として（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（３．８ｍｇ、０．０１１ミリモル、１３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋３３７（１００％）；Ｒｔ＝１．９７分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣの純度９７％、Ｒｔ＝１．７８分。
実施例７８

（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３３ミリモル）と、２−クロロピリミジン（３．８ｍｇ、０．０３３ミリモル）と、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１６ミリモル）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液を１００℃にて２４時間加熱した。その物質をＭｅＯＨで希釈し、ギルソンＣ１８プレップＨＰＬＣ方式によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（７．０ｍｇ、０．０１３ミリモル、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋５２８（８５％）；Ｒｔ＝３．８９分。

工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４ｍｇ、７．５８ミリモル）とＨＣｌ（５０．０μＬ：ジオキサン中４Ｎ）の溶液を常温で一晩撹拌した。溶媒を除いて（Ｒ）−Ｎ−（（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４イル）メチル）ピリミジン−２−アミンビス塩酸塩（４．０ｍｇ、７．６ミリモル、＞９９％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｍ＋Ｈ＋４２８（１００％）；Ｒｔ＝２．４９分。２５４ｎｍでのＨＰＬＣの純度＞９９％、Ｒｔ＝１．８４分。
実施例７９

１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］

工程１：−７８℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピロリジンカルボキシレート（６．２ｍＬ、３５．４ミリモル）と（−）スパルチエン（８．２９ｇ、３５．４ミリモル）のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（２５．３ｍＬ、３５．４ミリモル）を加えた。−７８℃にて混合物を１時間撹拌した。塩化亜鉛溶液（３５．４ｍＬ，３５．４ミリモル）を加え、−７８℃にて反応物を１５分間撹拌した。反応物を室温に温めた。４−ブロモインドリン−２−オン（５．００ｇ、２３．６ミリモル）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ、２．４ミリモル）と、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．６８ｇ、２．４ミリモル）を反応混合物に加えた。室温にて反応物を１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、セライトのパッドで懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出されるシリカゲル）によって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソインドリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、２７％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４５（２，４Ｈ）、１．１４（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３０３。

工程２：−７８℃にて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソインドリン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９９２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（５．０ｍＬ、５．０ミリモル）を加えた。室温にて混合物を２０分間撹拌した。−７８℃にてＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミンＨＣｌ塩（３００ｍｇ、１．１２ミリモル）を溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間加熱して還流した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れることによって反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２５ミリモル、３２．８％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．２０−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．４０−５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．００−１．５０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６２。

工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１’−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）溶液にＲＥＤ−ＡＬ（２５０μＬ、０．８３ミリモル）を加え、得られた溶液を７０℃に３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応混合物に添加することによって反応を止めた。得られた混合物を１Ｍの酒石酸カリウムナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−２−（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、４３％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，４Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。

工程４：トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−２−（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）と、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ、０．１１ミリモル）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．０ｍｇ，０．０１ミリモル）と、キサントフォス（７．０ｍｇ、０．０１ミリモル）の混合物を窒素バルーンによって脱気し、混合物を１２時間９０℃に加熱した。セライトのパッドによって反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１’−ベンジル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、２３％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．２５−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，４Ｈ）、１．２０（ｓ，５Ｈ）、０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８０。

工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の炭素上パラジウム（１０％デグッサ型、１０ｍｇ）と、蟻酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．８０ミリモル）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１’−ベンジル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２６ミリモル）の混合物を５時間加熱して還流した。セライトのパッドを介して反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中１０％の７ＮのＮＨ_３で溶出）によって精製して生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｍｇ、６３％）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４９０。

工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｍｇ、０．０２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。室温にて反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗精製した物質を回収し、生成物１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（３ｍｇ、４７％収率）を固形物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、５．３５−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
実施例８０

（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１：丸底フラスコに塩化第一銅（０．０５７５ｇ、０．５８１ミリモル）を充填し、Ｎ_２でパージした。１Ｍの臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ（２３．２ｍＬ、２３．２ミリモル）溶液を注入し、混合物を０℃に冷却した。（Ｅ）−ジメチルヘクス−２−エネジオエート（２ｇ、１１．６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１５分かけて注入し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。（Ｅ）−ジメチルヘクス−２−エネジオエートは、Nugent, William A. and Frank W. Hobbs, Jr. Organic Syntheses. Vol. 66 (1988): pp. 52-59「シアノクプラートの共役付加−環化：２−カルボエトキシ−３−ビニルシクロペンタノン」に記載されるように、アクリル酸メチル（１００．００ｍＬ、１１１０．５ミリモル）と、無水ＬｉＢＦ_４（９．１０９ｇ，９７．１７ミリモル）とテトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート（１．３３２ｇ、２．９９８ミリモル）を用いて調製した。反応物を室温に温め、室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（５：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサエス）はＵＶ活性のある出発物質のスポットの消失を示した。真空下、反応物を固形物まで濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の間で分割した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。反応は、メチル２−エチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．８８ｇ、１１．０ミリモル、９５．１％収率）を油として生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，１Ｈ）、２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：１７１．０。

工程２：２−エチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．８８ｇ、１１．０ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ、４９４ミリモル）溶液に酢酸アンモニウム（８．５１ｇ、１１０ミリモル）を加えた。反応物を２時間６５℃に加熱した。ＬＣＭＳによって所望の生成物への変換が確認された。反応物を冷却し、真空下で溶媒を除いた。得られた油をＤＣＭと半飽和ＮａＨＣＯ_３の間で分割した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。粗精製の油をシリカゲルクロマトグラフィ（勾配：５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製は、卓上に置いている間に結晶化する油としてメチル２−アミノ−５−エチルシクロペント−１−エネカルボキシレート（１．６２ｇ、９．５７ミリモル、８６．７％収率）を提供した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，１Ｈ）、２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：１７０．０。

工程３：メチル２−アミノ−５−エチルシクロペント−１−エネカルボキシレート（１．６２ｇ、９．５７ミリモル）を蟻酸アンモニウム（３．０２ｇ、４７．９ミリモル）及びホルムアミド（３．８０ｍＬ、９５．７ミリモル）と混ぜ合わせ、反応混合物を１６時間１５０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって変換を確認した。反応物を室温に冷却し、５：１のＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ溶液と水の間で分割した。水性層を複数回、同じＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ溶液で抽出した。合わせた抽出物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭとブラインの間で分割した。有機部分を濃縮して、油として、５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１．１３ｇ、６．８８ミリモル、７１．９％収率）を提供し、それをさらに精製することなく次の工程で利用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：１６５．０。

工程４：５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１．１３ｇ、６．８８ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ、７６６ミリモル）溶液にオキシ塩化リン（１．９２ｍＬ、２０．６ミリモル）を加え、反応物を８０℃にて１５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質のピークの消費と新しい生成物のピークへの変換を確認した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分割した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。粗精製の溶液を真空下で油まで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（勾配：１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製は油として４−クロロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３３４ｍｇ、１．８３ミリモル、２６．６%収率）を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：１８３．０。

工程５：三口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４４６ｍｇ、１．０９ミリモル；実施例２７の工程３を参照）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２４．６ｍｇ，０．１０９ミリモル）と、キサントフォス（９５ｍｇ、０．１６４ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（５３６ｍｇ、１．６４ミリモル）を充填し、Ｎ_２でパージした。トルエン（６ｍＬ、０．５４７ミリモル、Ｎ_２で３０分パージした）と４−クロロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０９ミリモル）を反応に注入し、反応物を２４時間９５℃に加熱した。ＬＣＭＳは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと混合し、ガラス濾紙を介して濾過した。濾液を残留物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（勾配：５〜５０％（８０ＤＣＭ：１９ＭｅＯＨ：１ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製した。精製は、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４２２ｍｇ、０．７６２ミリモル、７０％収率）を提供した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，２Ｈ）、２．０４（ｔ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：５５４．２。

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（４２２ｍｇ、０．７６２ミリモル）を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間後、ＬＣＭＳによってＢＯＣアミンの完全な脱保護が示唆された。反応物を（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート（６０６ｍｇ、０．７６２ミリモル、９９．９％収率）に濃縮した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２。

工程７：（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート（６０６ｍｇ、０．７６２ミリモル）をアセトン（０．２８０ｍＬ、３．８１ミリモル）とＤＣＥ（５ｍＬ）の溶液中で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２３ｍｇ、１．５２ミリモル）を一気に加え、激しい気体の発生を生じた。室温にて１時間後、ＬＣＭＳによって所望のイソプロピルアミンへの完全な変換が示唆された。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液の間で分割した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、粗精製の残留物に濃縮した。ラセミ体の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（勾配：８０ＤＣＭ：１９ＭｅＯＨ：１ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。精製は、Ｎ−（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（６８ｍｇ、０．１３７ミリモル、１８．０％収率）を油として提供した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．９９（ｍ，５Ｈ）、２．６３（ｄｔ，１Ｈ）、２．０３−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄｄ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１１９（ｍ，７Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３。異性体の分離は、キラルパックＡＤ−Ｈカラム（４．６×１００ｍｍ）を用いた調製用ＨＰＬＣによって行った。化合物は、３ｍＬ／分及び１２０バールにて２５％メタノール／水（０．１％ＴＥＡ添加）によって溶出された。

工程８：メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１’−ベンジル−１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（１６．９ｍｇ、０．０３４１ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物に蟻酸アンモニウム（２１．５ｍｇ、０．３４１ミリモル）を加え、還流した。ＬＣＭＳによって２時間後脱ベンジル化が完了することが示唆された。反応物を濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分割した。水性部分の２度目の抽出をし、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ＤＣＭ溶液を静かに捨て、真空下で濃縮して遊離の塩基生成物（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミンを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８５−４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ，７Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）。生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理することによって塩酸塩に変換した。反応物を超音波処理し、真空下で溶媒を除いて（Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２１ミリモル、６２％収率）を粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：４０６．３。
実施例８１

（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１における臭化エチルマグネシウムの代わりに臭化シクロペンチルマグネシウムを代用して実施例８０に記載されたように（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミンを調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，２Ｈ）、２．９６−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｄｔ，２Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，１Ｈ）、１．３４−１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）。（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン三塩酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］：４４６．３。
実施例８２

（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン

工程１：臭化イソプロピルマグネシウム（５８ｍＬ、５８ミリモル）溶液（ＴＨＦ中１５％、〜１Ｍ）をＣｕ（Ｉ）Ｉ（０．２８ｇ、１．５ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。（Ｅ）−ジメチルヘックス−２−エネジオエート（５．０ｇ、２９ミリモル：実施例８０の工程１を参照）の溶液を滴下して加え、０℃にてさらに３０分間、次いで室温にて溶液を撹拌した。迅速に撹拌しながら、生成物を飽和ＮＨＣｌ_４（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏで抽出し戻し、ＭｇＳＯ_４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメチル２−イソプロピル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５．４ｇ、１００％）を得、さらに精製することなく使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ３．７６−３．７３（ｍ，３Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）。

工程２：メチル２−イソプロピル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５．４ｇ、２９．３１ミリモル）のＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）溶液を酢酸アンモニウム（２２．５９ｇ、２９３．１ミリモル）で処理し、混合物を２時間５０℃に加熱し、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除き、粗精製の残留物をＤＣＭとＨ_２Ｏに溶解した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（５％次いで１５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製してメチル２−アミノ−５−イソプロピルシクロペント−１−エネカルボキシレート（３．２７ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．５１分。

工程３：メチル２−アミノ−５−イソプロピルシクロペント−１−エネカルボキシレート（３．２７２ｇ、１７．８６ミリモル）と、蟻酸アンモニウム（５．６３０ｇ、８９．２８ミリモル）と、ホルムアミド（７．０９２ｍＬ、１７８．６ミリモル）の混合物を１５０℃で２０時間加熱した。反応物を水で希釈して、ＴＬＣによる水性での生成物がなくなることが示されるまで１：５のＩＰＡ：ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。反応物を濾過し、濃縮して５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（４．２９ｇ、１００％）を得、さらに精製することなくそれを使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３３分。

工程４：５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（４．２９ｇ、２４．０９ミリモル）のアセトニトリル（９４．７５ｍＬ、１８１４ミリモル）溶液をＰＯＣｌ_３（６．６２ｍＬ、７２．２８ミリモル）で処理した。混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ又はＨＰＬＣによっては何の反応も認められなかった。追加の３当量のＰＯＣｌ_３を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。１０当量のＰＯＣｌ_３とＴＥＡ（６．７１６ｍＬ、４８．１８ミリモル）を反応物にさらに加えた。反応物を室温に冷却し、溶媒とＰＯＣｌ_３を減圧下で除いた。残留物をＤＣＭに溶解し、撹拌している飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に加えた。混合物を１時間撹拌して完全な中和を確認した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗精製の物質をカラムクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４−クロロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．２３ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．５７分。

工程５：フラスコにＰｄ_２ｂａ_３（０．２３３ｇ、０．２５４ミリモル）とキサントフォス（０．２２１ｇ、０．３８１ミリモル）を充填し、窒素でパージした。次いでそのフラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．０４ｇ、２．５４ミリモル）と、４−クロロ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．５００ｇ、２．５４ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、３．８１ミリモル）とトルエン（１２．７ｍＬ）を充填した。反応物を窒素でパージし、一晩１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト、次いでＧＦＦを介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（１〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．０ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．３０分。

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルカルバメート（１．０ｇ、１．７６ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン三塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．４２分。

工程７：（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン（０．２５０ｇ、０．４３ミリモル）の撹拌しているＤＣＥ（３ｍＬ）溶液をアセトン（０．１５９ｍＬ、２．１７ミリモル）で処理した。反応物を２０分間撹拌して、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１８４ｇ、０．８７ミリモル）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。追加の２．５当量のアセトンと１．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を反応物に加え、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によって反応を止め、ＤＣＭで希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（０．１８５ｇ、８４％）を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．６１分。

工程８：Ｎ−（（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン（０．１８５ｇ、０．３６３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．０７５９ｍＬ、０．５４４ミリモル）で、次いでＢｏｃ_２Ｏ（０．０８７１ｇ、０．３９９ミリモル）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭで希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル(イソプロピル）カルバメート（０．０８８ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．３５分。

工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（１’−ベンジル−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル(イソプロピル）カルバメート（０．０８８ｇ、０．１４ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、蟻酸アンモニウム（０．０２７ｇ、０．４３ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．００７７ｇ、０．００７２ミリモル）で処理し、７時間加熱して還流し、室温で一晩撹拌した。ガラス濾紙を介して反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除いた。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７ＮのＮＨ_４）によって精製して純粋なｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメート（０．５７ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．８０分。

工程１０：キラルパック１Ａ（２１．２×２５０ｍｍ）、２５％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５０ｍＬ／分と２５４ｎｍにて）を用いてｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメートのキラル分離を行い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメートを得た。

工程１１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメート（０．０１８９ｇ、０．０３６４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメート三塩酸塩（０．０２０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．１４分。
実施例８３

（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン

工程１：（１’−ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン（０．２５０ｇ、０．４３３ミリモル）の撹拌しているＤＣＥ（３ｍＬ）溶液をシクロペンタノン（０．１９２ｍＬ、２．１７ミリモル）で処理した。反応物を２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１８４ｇ、０．８６７ミリモル）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。追加の２．５当量のシクロペンタノンと１．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を反応物に加え、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３の添加で反応を止め、ＤＣＭで希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（１’ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン（０．２１１ｇ、９１％）を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．６１分。

工程２：Ｎ−（（１’ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン（０．２１１ｇ、０．３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．５９ミリモル）で、次いでＢｏｃ_２Ｏ（０．０９５ｇ、０．４３ミリモル）で処理した。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭで希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル（１’ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル（シクロペンチル）カルバメート（０．０９５ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．９２分。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１’ベンジル−１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル（シクロペンチル）カルバメート（０．０９５ｇ、０．００７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（０．００７９ｇ、０．００７５ミリモル）と蟻酸アンモニウム（０．０２８ｇ、０．４５ミリモル）で処理し、７時間加熱して還流し、次いで室温で一晩撹拌した。ガラス濾紙を介して反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除いた。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７ＮのＮＨ_４）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメート（０．０６６ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．２５分。

工程４：キラルパック１Ａ（２１．２×２５０ｍｍ）、２５％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５０ｍＬ／分と２５４ｎｍにて）を用いてｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメートのキラル分離を行って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメートを得た。

工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチル（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）カルバメート（０．０１５６ｇ、０．０２８６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮して（Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン三塩酸塩を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．２８分。
実施例８４

１−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール

工程１：ＮａＨＭＤＳ（３０６ｍＬ、３０６ミリモル）の０．１ＭＴＨＦ溶液を滴下して添加することによって、窒素のもとで−７８℃にて、４−ブロモインドリン−２−オン（１３．０ｇ、６１．３ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を処理した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８．０５ｇ、６７．４ミリモル）を固形物として加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。次いで反応混合物を１２時間加熱して還流した。０℃に冷却した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで粉砕して１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１９．３ｇ、８５％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７１／３７３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．７１分。

工程２：ＢＨ_３−ＴＨＦ錯体（９７ｍＬ、９７ミリモル）の添加によって１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１２．０ｇ、３２．３ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を慎重に処理した。次いで反応物を８０℃にて２４時間加熱した。１ＮのＨＣｌの添加によって反応を止めた。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。ＮａＯＨのペレットで水性層をｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（７．３ｇ、６３％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．０７分。

工程３：Ｂｏｃ_２Ｏ（４．２８ｇ、１９．６ミリモル）を少しずつ加えることによって１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（７．０ｇ、１９．６ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を処理した。反応物を一晩撹拌し、その時点で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応物を希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗精製の物質をカラムクロマトグラフィ（（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（７．５６ｇ、８４％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５７／４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝４．５２分。

工程４：ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．６７３ｍＬ、１．６８ミリモル）を滴下して加えることによって−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．５３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を処理した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、アセトアルデヒド（０．１２９ｍＬ、２．３０ミリモル）を原液で加え、撹拌を−７８℃にてさらに３０分間継続した。次いで反応物を室温にて１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によって反応を止め、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（２０％次いで５０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して純粋なｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−（ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（０．４９１ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．６６分。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１’−ベンジル−４−（ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．１１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して１−（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール二塩酸塩（０．１４７ｇ、１００％）を得、さらに精製することなくそれを使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．３８分。

工程６：フラスコにＰｄ(ＯＡｃ)_２（０．００２７ｇ、０．０１２ミリモル）とキサントフォス（０．０１０ｇ、０．０１８ミリモル）を充填し、窒素でパージした。次いでそのフラスコに（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０２２ｇ、０．１３ミリモル）と、１−（１’−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール（０．０４７ｇ、０．１２ミリモル）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０５８ｇ、０．１８ミリモル）と、トルエン（０．６ｍＬ）を充填した。反応物を窒素でパージし、３時間１００℃に加熱した。追加の（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを加え、反応物をさらに４時間１００℃で加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。ＧＦＦを介して反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗精製の残留物をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％の７ＮのＮＨ_４）によって精製し、１−（１’−ベンジル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール（０．０１７ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝３．１８分。

工程７：１−（１’−ベンジル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール（０．０１７ｇ、０．３７ミリモル）のＭｅＯＨ（．２ｍＬ）溶液を蟻酸アンモニウム（０．００７ｇ、０．１１ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．００２ｇ、０．００２ミリモル）で処理した。反応物を２．５時間加熱して還流し、次いで室温にて撹拌した。さらに２時間、反応物を加熱して還流し、その時点で反応は完了した。次いで反応物を室温に冷却し、ガラス濾紙を介して濾過した。減圧下で溶媒を除き、粗精製の残留物をＤＣＭに溶解し、エーテル中１ＮのＨＣｌで処理した。減圧下で溶媒を除いて、１−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール二塩酸塩（０．０１２ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝２．５６分。

表２に示す実施例８５〜１０１も上述の方法に従って製作することができる。

前述の記載は本発明の原理の説明のみとしてみなされる。さらに、多数の改変や変更が当業者に容易に明らかなので、本発明を上で示された精密な構成や工程に限定することは望まれない。従って、好適な改変や同等物はすべて後に続く特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に入るとみなされうる。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は本明細書及び以下の特許請求の範囲で使用されるとき、述べられた特徴、整数、成分又は工程の存在を特定することを意図するが、１以上のそのほかの特徴、整数、成分、工程又は基の存在又は追加を排除するものではない。

Claims (73)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   
   及びその分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、及び塩：
   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６のシクロアルキルであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＦであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ又はＣＨ_３であり；
   各Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、Ｏ（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから独立して選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ又はＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールから選択され、その際、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換され；
   Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１１、（ＣＨ_２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シク
   ロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリール及び（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロアリールから選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）によって任意に置換され；或いは
   ２つのＲ^１０は一緒になってオキソ若しくはＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；
   Ｒ^１１は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２から選択され；或いは
   ２つのＲ^１１は一緒になって、メチル若しくはエチルで任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成し；
   ｍ及びｎは、ｍ及びｎが総合すれば、３、４又は５であるという条件で、独立して１、２又は３であり；
   ｐは、０、１、２又は３であり、
   各ｔは独立して０、１、２、３又は４である）。
2. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆである請求項１の化合物。
3. ｍが２であり、ｎが１である請求項１又は２の化合物。
4. ｍが２であり、ｎが２である請求項１又は２の化合物。
5. ｍが３であり、ｎが１である請求項１又は２の化合物。
6. ｍが３であり、ｎが２である請求項１又は２の化合物。
7. ｍが４であり、ｎが１である請求項１又は２の化合物。
8. ｍ及びｎが総合すれば３であるという条件でｍ及びｎは独立して１又は２である請求項１又は２の化合物。
9. ｍ及びｎが総合すれば４であるという条件でｍ及びｎは独立して１、２又は３である請求項１又は２の化合物。
10. ｐが１又は２であり、Ｒ^４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^１０である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が
    

    

    
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式Ｉの残基の連結点を表す請求項１０の化合物。
12. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が
    

    

    
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式Ｉの残基のための連結点を表す請求項１１の化合物。
13. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が
    

    

    
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す請求項１０の化合物。
14. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が
    

    

    
    

    

    
    から選択される請求項１０の化合物。
15. Ｒ^４が（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される請求項１又は２の化合物。
16. Ｒ^４が
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表し、
    Ｒ^１２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    ｑが０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｒ^１０がＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル若しくは（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１以上のＣ_１〜Ｃ_３アルキルによって任意に置換されるか、又は２つのＲ^１０が一緒になってオキソを形成する請求項１５の化合物。
17. Ｒ^４が
    

    

    
    

    

    
    から選択される請求項１６の化合物。
18. Ｒ^４がＯ（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される請求項１又は２の化合物。
19. ｔが０、１、２又は３であり、Ｒ^１０がＨ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、若しくは（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１から独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは１以上のＣ_１〜Ｃ_３アルキルによって任意に置換されるか、又は２つのＲ^１０が一緒になってオキソを形成し、Ｒ^１１がＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されるか、又は２つのＲ^１１が一緒になって、メチル若しくはエチルによって任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルを形成する請求項１８の化合物。
20. Ｒ^４が
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す請求項１９の化合物。
21. Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_６アルキル又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルはＦによって任意に置換される請求項１又は２の化合物。
22. Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、又はエチルシクロプロピルである請求項２１の化合物。
23. Ｒ^４が、（ＣＨ_２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１０又は（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０である請求項１又は２の化合物。
24. Ｒ^４が、
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^４の連結点を表す請求項２３の化合物。
25. Ｒ^４が、
    

    

    
    から選択される請求項１又は２の化合物。
26. Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＦ_３であり；Ｒ^２がＨ、Ｆ、ＯＨ又はＯＣＨ_３であり；Ｒ^３がＨ、ＣＨ_３又はＦである請求項１又は２の化合物。
27. Ｒ^１がＨ又はＣＨ_３である請求項２６の化合物。
28. Ｒ^２がＨ、Ｆ又はＯＨである請求項２６の化合物。
29. Ｒ^３がＨ又はＦである請求項２６の化合物。
30. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が。
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式Ｉにおける残基の連結点を表す請求項２６の化合物。
31. 式Ｉの前記残基が、
    

    

    
    から選択される請求項３０の化合物。
32. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである請求項１の化合物。
33. 構造
    

    

    
    を有する式Ｉの残基が
    

    

    
    から選択される請求項３２の化合物。
34. Ｒ^５がＨである請求項１又は２の化合物。
35. Ｒ^５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである請求項１又は２の化合物。
36. Ｒ^５が、（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０である請求項１又は２の化合物。
37. （ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨであり；（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１０は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨ_２又は（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＮＨＲ^１０である請求項３６の化合物。
38. Ｒ^５が、
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す請求項３７の化合物。
39. Ｒ^５が、
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す請求項３６の化合物。
40. Ｒ^５が（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールはＦ又はＣｌによって任意に置換される請求項１又は２の化合物。
41. Ｒ^５が、
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式ＩにおけるＲ^５の連結点を表す請求項４０の化合物。
42. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールであり、前記アリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される請求項１又は２の化合物。
43. （ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＣ_６〜Ｃ_８アリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって任意に置換される（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔフェニルである請求項４２の化合物。
44. ｔが０である請求項４３の化合物。
45. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが
    

    

    
    から選択され、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９がＨであり、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表し、
    Ｒ^１２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    ｑが０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｒ^１０が、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｔＣ_３〜Ｃ_６へテロシクリルから独立して選択される請求項４２の化合物。
46. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが
    

    

    
    から選択される請求項４５の化合物。
47. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが
    

    

    
    から選択される請求項４５の化合物。
48. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９のうち１つが（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０であり、残りのＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９がＨである請求項１又は２の化合物。
49. （ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＲ^１０が（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨである請求項４８の化合物。
50. （ＣＲ^１０Ｒ^１０）_ｔＯＨが、
    

    

    
    から選択され、式中、波線は式Ｉにおける連結点を表す請求項４９の化合物。
51. （Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−ブロモ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    ５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    ５−クロロ−１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｓ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
    （Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−５−（３−フルオロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    ２−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ)−２−フェニルエタンアミン；
    （Ｒ）−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)メタンアミン；
    （Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタンアミン；
    （Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    （Ｒ）−４−（（Ｒ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
    （Ｒ）−４−（（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
    （５Ｒ．７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
    （Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
    （Ｒ）−３−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （２’Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    （２’Ｓ，３Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    (５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−(ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    (５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｒ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    (５Ｒ，７Ｒ）−４−（３Ｓ，５’Ｓ）−５’−（（Ｓ）−４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（２’−ベンジル−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）アセトアミド；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−(アミノメチル）−５−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    ５−クロロ−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−エトキシ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−６−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−４−フルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−４，５−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５，６−ジフルオロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−４−ブロモ−５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
    （Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
    （Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
    （Ｒ）−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
    （Ｒ）−２−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
    （Ｒ）−５−クロロ−１’−（４−クロロベンジル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−１’−イソプロピル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−Ｎ−メトキシ−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル)アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−５−（メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）メチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イル）エタノール；
    （Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；−５−カルボキサミド；
    （Ｒ）−５−（ベンジロキシ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−オール；
    （Ｒ）−２−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−イルオキシ）アセトアミド；
    ２−（Ｒ）−５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール；
    （Ｒ）−４−（（Ｒ）−フルオロ−１’−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−１’−（シクロプロピルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−（ベンジルオキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｓ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    （Ｒ）−１’−ベンジル−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    ３−（５−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
    （Ｓ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；
    ３−（（Ｓ）−５−クロロ−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン；
    （Ｒ）−５−クロロ−１’−メチル−１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］；及び
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
52. （５Ｒ，７Ｒ）−４−（５−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    Ｎ−（（１−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
    （Ｒ）−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）エタノール；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン；
    １−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（（１−（５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロペンタンアミン；
    １−（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）エタノール；
    （５Ｒ，７Ｒ）−４−（４−イソプロピルアミノ）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール；
    （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
    （Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）メタンアミン；
    （Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１’−メチル−１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    （Ｒ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）エタンアミン；
    （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）プロパン−１−アミン；
    Ｎ−（（１−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ブタン−２−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ペンタン−３−アミン；
    （Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチルアミノ）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタンアミン；
    （Ｒ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）シクロヘキサンアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン、及び
    （Ｒ）−Ｎ−（（１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
53. 請求項１又は２の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
54. 前記組成物が、増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、循環器疾患の治療剤、肝臓病の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤又は免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤との併用で投与されることを特徴とする請求項５３の組成物。
55. Ａｋｔキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１又は２の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
56. 患者においてＡｋｔタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状を治療する又はその重症度を軽減するための組成物であって、治療上有効量の請求項１又は２の化合物を含む組成物。
57. 前記Ａｋｔキナーゼが、Ａｋｔ−１キナーゼ、Ａｋｔ−２キナーゼ又はＡｋｔ−３キナーゼである請求項５６の組成物。
58. 前記Ａｋｔキナーゼが、Ａｋｔ−１キナーゼと、Ａｋｔ−２キナーゼ及びＡｋｔ−３キナーゼのうち１つとの組み合わせか、又はＡｋｔ−２キナーゼとＡｋｔ−３キナーゼの組み合わせである請求項５７の組成物。
59. 前記疾患又は症状が、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経変性疾患、神経障害、ホルモン関連性疾患、臓器移植に関連した症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する症状、トロンビン誘発性の血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、Ｔ細胞の活性化又はＣＮＳの障害が関わる病的免疫症状である請求項５６の組成物。
60. 前記疾患又は症状が癌である請求項５９の組成物。
61. 前記癌が肉腫である請求項６０の組成物。
62. 前記癌が癌腫である請求項６０の組成物。
63. 前記癌が有棘細胞癌である請求項６０の組成物。
64. 前記癌が腺腫又は腺癌である請求項６０の組成物。
65. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃癌、胃癌、消化器癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の有棘細胞癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭状癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞癌、口腔及び咽頭（口腔）の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病又は白血病である請求項６０の組成物。
66. 前記循環器疾患が、再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である請求項５９の組成物。
67. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症が原因で起きる神経変性疾患である請求項５９の組成物。
68. 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項５６の組成物。
69. （ａ）請求項１又は２の化合物を含む第１の医薬組成物と
    （ｂ）使用のための指示書
    を含む増殖性疾患を治療するためのキット。
70. さらに（ｃ）増殖抑制活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬組成物を含む請求項６９のキット。
71. 前記指示書が、それを必要とする患者に前記第１の医薬組成物と前記第２の医薬組成物を同時に、順に、又は別々に投与するための指示を含む請求項７０のキット。
72. 前記第１の医薬組成物と前記第２の医薬組成物が別々の容器に含有される請求項７１のキット。
73. 前記第１の医薬組成物と前記第２の医薬組成物が同一の容器に含有される請求項７１のキット。