ES2554252T3 - Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT - Google Patents

Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT Download PDF

Info

Publication number
ES2554252T3
ES2554252T3 ES11166125.2T ES11166125T ES2554252T3 ES 2554252 T3 ES2554252 T3 ES 2554252T3 ES 11166125 T ES11166125 T ES 11166125T ES 2554252 T3 ES2554252 T3 ES 2554252T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperazin
pyrimidin
dihydro
cyclopenta
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11166125.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Ian S. Mitchell
James F. Blake
Rui Xu
Nicholas C. Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R. Bencsik
Jun Liang
Brian Safina
Birong Zhang
Christine Chabot
Steven Do
Eli W. Wallace
Anna L. Banka
Stephen T. Schlachter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2554252(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Array Biopharma Inc filed Critical Genentech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2554252T3 publication Critical patent/ES2554252T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de fórmula I:**Fórmula** tautómeros, enantiómeros separados, diastereoisómeros separados, solvatos y sales de los mismos; y un segundo fármaco; en la que en la fórmula I: R1 es H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H; R5 es H, Me, Et o CF3; A es**Fórmula** G es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, OCH3, (cicloalquil C3-C6)-(CH2), (cicloalquil C3-C6)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 en el que V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)1-2 en el que W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 o O(alquilo C1-C3), hidroxi-(cicloalquilo C3-C6), fluoro-(cicloalquilo C3-C6), CH(CH3)CH(OH)fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C(>=O)(alquilo C1-C3), o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, oxo, O(alquilo C1- C6), CN, F, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(alquilo C1-C3), C(>=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo C1-C3; R3 y Rb son H, o Ra es H y Rb y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me, F u OH, o R8 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C6), CF3, OCF3, S(alquilo C1-C6), CN, OCH2-fenilo, CH2O-fenilo, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(alquilo C1-C6), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6) y C(O)N(alquilo C1- C6)2; R10 es H o Me; y m, n y p son independientemente 0 ó 1.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
[0043] En relación con los grupos R6 y R7 de la fórmula I, la expresión “hidroxi-(cicloalquilo C3-C6)” incluye, pero sin 5 limitar las siguientes estructuras:
imagen8
[0044] En relación con los grupos R6 y R7 de la fórmula I, la expresión “fluoro-(cicloalquilo C3-C6)0” incluye, pero sin 10 limitar las siguientes estructuras:
imagen9
[0045] En relación con los grupos R6 y R7 de la fórmula I, la expresión “alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con
15 uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, OMe y CN” incluye, pero sin limitar, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C(OH)(CH3)2, CH2OMe, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, CH2CH(OMe)CH2, CH2CH2CH(OMe)CH3, CH2C(OMe)(CH3)2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH(CN)CH2, CH2CH2CH(CN)CH3, CH2C(CN)(CH3)2, y similares.
20 [0046] En relación con los grupos R6 y R7 de la fórmula I, en algunas realizaciones el término “heteroarilo” se refiere a un heteroarilo de 5-6 miembros, que tiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de N, O y S.
[0047] En relación con los grupos R6 y R7 de la fórmula I, en algunas realizaciones la expresión “heterociclo de 4-6
25 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C(=O)(alquilo C1-C3)” se refiere a un heterociclo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con un sustituyente CH3 o C(=O)CH3. Los ejemplos incluyen, pero sin limitar, las estructuras:
imagen10
imagen11
[0079] En otra realización, R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 y alquilo C1-C3.
[0080] En realizaciones particulares, NR6R7 se selecciona de las estructuras:
imagen12
10
[0081] En otra realización, NR6R7 se selecciona de las estructuras:
imagen13
15 [0082] En una realización, R8 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 56 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo. En ciertas realizaciones, R7 es H.
[0083] En otra realización, R8 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 56 miembros que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo. En ciertas realizaciones, R7 es H. 20 [0084] En una realización, R3 es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo. En ciertas realizaciones, R7 es
H.
[0085] En una realización, Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo 5 heterocíclico de 5-6 miembros que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo. En ciertas realizaciones, R7 es H.
[0086] En una realización de fórmula I, m es 1, n es 0, p es 0, de manera que A está representada por la fórmula
1:
10
15
20
imagen14
en la que G, R6, R7, R8, Rc y Rd son tal como se definen en el presente documento.
25 [0087] En ciertas realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 1, R8 es H o OH. En ciertas realizaciones, R8 es H. En realizaciones particulares, A tiene la configuración:
30
35
imagen15
[0088] En ciertas realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 1, Rc y Rd son H. En otras realizaciones, Rc y Rd 40 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo.
[0089] En ciertas realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 1, R6 y R7 son independientemente H, cicloalquilo C3-C6, heteroaril-(CH2), hidroxi-(cicloalquilo C3-C6), CH(CH3)CH(OH)fenilo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, OMe y CN. En realizaciones particulares, R6 y R7
45 son independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, 3-pentilo, CH(isopropilo)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-tBu, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-fenilo, CH2-(pirid-2-ilo), CH2-(pirid-3-ilo), CH2-(pirid-4-ilo), 4hidroxiciclohex-1-ilo o CH(CH3)CH(OH)fenilo.
50 [0090] En realizaciones adicionales del grupo A que tiene la fórmula 1, R6 o R7 pueden ser OCH3, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con OCH3, heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con CH3 o C(=O)CH3,
o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O(alquilo C1-C6), CN, F, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo.
55 [0091] En realizaciones particulares, R6 o R7 pueden ser independientemente CH2CF3, CH2CH2F, CH2-ciclopentilo, 4-metoxiciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 3,3-dimetilciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
60
65
imagen16
[0092] En realizaciones particulares del grupo A que tiene la fórmula 1, NR6R7 es NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-ciclopropilo), NH(CH2-ciclobutilo), NH(ciclopentilo), NH(CH2-piridilo), NH(ciclohexilo), NH(3-pentilo), NHCH(isopropilo)2, NH (CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe),
15 NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-ciclopropilo), NMe(CH2-ciclobutilo), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-ciclopropilo), NEt(CH2-ciclobutilo), NEt (CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH),
imagen17
20 [0093] En otras realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 1, R6 y R7 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno y que opcionalmente tiene un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CH2CF3 y alquilo C1-C3. Por
25 ejemplo, en algunas realizaciones, R6 y R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperizinilo, en el que dichos anillos de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo y piperazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, F metilo, CH2CF3 y oxo. En realizaciones particulares del grupo A que tiene la fórmula 1, NR6R7 se selecciona de las estructuras;
imagen18
55 [0094] En realizaciones adicionales, R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 y alquilo C1-C3. En una realización particular, NR6R7 tiene la estructura:
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
5
10
imagen33
15
en la que G, Rc, Rd, R6 y R7 son tal como se definen en el presente documento.
[0115] En otra realización de la fórmula I, m es 1, n es 0, p es 1, de manera que A está representada por la fórmula
20 3:
25
30
imagen34
35 en la que G, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, A tiene la configuración:
40
45
imagen35
50 [0116] En ciertas realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 3, R8 es H.
[0117] En ciertas realizaciones del grupo A de la fórmula 3, Rc y Rd son H. En otras realizaciones, Rc y Rd junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo.
55 [0118] En ciertas realizaciones del grupo A de la fórmula 3, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, CH2-ciclopropilo, o CH2-ciclobutilo.
[0119] En ciertas realizaciones, NR6R7 de la fórmula 3 es NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2ciclopropilo) o NH(CH2-ciclopropilo).
60
[0120] En ciertas realizaciones del grupo A que tiene la fórmula 3, R6 y R7 son H. En realizaciones particulares, A es:
65
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
5 [00161] El esquema C muestra un procedimiento de preparación de los aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente sustituidos 36 de fórmula 1A, en la que R8 es metilo, R7 es un grupo protector de amina, t es de 0 a 4, y R9 es como se define en el presente documento. El éster 32, en el que R’” es alquilo, se puede tratar con una base (por ejemplo, NaOtBu) a una temperatura adecuada (por ejemplo, de 0ºC a temperatura de reflujo) para formar el anión, seguido de la adición de un electrófilo (por ejemplo, 2-bromoacetato de terc-butilo) a una temperatura adecuada (por ejemplo, de -78ºC a temperatura ambiente), para dar el éster homólogo 33. La saponificación del éster de t-butilo del compuesto 33 usando un ácido adecuado tal como TFA o HCl a una temperatura adecuada (por ejemplo, de 0ºC a temperatura de reflujo) proporciona el compuesto 34. Una transposición de Curtius del compuesto 34 usando, por ejemplo, DPPA en presencia de una base suave tal como NEt3 a una temperatura adecuada (por ejemplo, de 0ºC a temperatura de reflujo), seguido de tratamiento del compuesto intermedio reactivo con un alcohol (por ejemplo, t
15 BuOH), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, SnCl2) a temperatura más alta (por ejemplo, 40-200ºC) proporciona el compuesto 35, en el que Pg es un grupo protector de amina. La elección del alcohol usado para preparar el compuesto 35 determina el grupo protector de la amina (por ejemplo, t-BuOH proporciona la Bocamina). La desprotección del grupo éster del compuesto 35 usando condiciones estándar (por ejemplo, con LiOH cuando el grupo protector es un éster de metilo, hidrogenación para un éster de bencilo, etc.) da el compuesto ácido
36.
[00162] En una alternativa al esquema C, R8 puede ser metilo, H o F.
[00163] En otra alternativa al esquema C, Pg se puede sustituir por R7 en los compuestos 35 y 36. 25
imagen49
55 [00164] El esquema D muestra un procedimiento de preparación de aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente sustituidos 40 de Fórmula 2ª, en la que Rc, Rd y R9 son como se definen en el presente documento, t es de 0 a 4, R6 es H, y R7 es un grupo protector de amina, tal como Boc. El éster insaturado de partida 24, preparado de acuerdo con el Esquema A, se puede tratar con un derivado de nitrometano sustituido (por ejemplo, nitroetano) en presencia de una base, tal como DBU, a una temperatura apropiada (por ejemplo, de 0ºC hasta temperatura ambiente) para dar el aducto homologado 37. El grupo nitro del compuesto 37 se puede reducir usando condiciones estándar (por ejemplo, hidrogenación, Zn/ácido, etc.) a una temperatura apropiada (por ejemplo, de temperatura ambiente a reflujo), y el intermedio resultante se puede ciclar para dar el intermedio lactama 38. La protección de la amina, por ejemplo con un grupo Boc, para proporcionar el compuesto 39, se puede realizar usando Boc2O bajo condiciones estándar. Se pueden utilizar grupos protectores alternativos, y muchos ejemplos apropiados se enumeran en
65 "Protective Groups in Organic Synthesis” por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, Capítulo 7. El
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
[00176] Se puede preparar cualquiera de los enantiómeros de los b-aminoácidos usando un procedimiento tal como el mostrado en el esquema J. Un 2-fenilacetato acoplado con un auxiliar quiral adecuado (R*) (por ejemplo, un 5 auxiliar de Evans o una sultama) con la estereoquímica adecuada para generar la química deseada en la posición b del aminoácido, se puede tratar con una imina o sintón de ión iminio (por ejemplo, preparado in situ por la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, TiCl4) y una alcoximetanamina adecuadamente sustituida o N(alcoximetil)amida/carbamato de -100ºC a 50ºC). La adición asimétrica puede necesitar la presencia de ácidos de Lewis (por ejemplo, TiCl4), bases aminas (por ejemplo, base de Hunig) y temperaturas inferiores (por ejemplo, de 10 100ºC a 0ºC) para generar los mejores niveles de inducción estereoquímica. Si el e.d. es menor del requerido, los diastereoisómeros separados se pueden separar en esta etapa por (por ejemplo) cromatografía o cristalización. La escisión del auxiliar quiral, usando métodos conocidos para escindir el auxiliar elegido (por ejemplo LiOH/H2O2 de 50°C a 50°C para el auxiliar de Evans), conduce entonces al b-aminoácido N-protegido deseado, con la estereoquímica deseada en la posición b. Además, si R6 también es un grupo protector (por ejemplo, 2,4
15 dimetoxibencilo), se pueden eliminar en presencia del grupo Boc (por ejemplo, hidrogenación o DDQ, etc.) para dar el Boc-aminoácido, el cual tras eliminación del grupo Boc proporcionaría la amina primaria, que se puede funcionalizar más por alquilación, acilación o aminación reductora (sea antes o después del acoplamiento con la unidad de pirimidina-piperazina).
20 [00177] Cuando se preparan los compuestos de fórmula I, puede ser necesaria la protección de grupos funcionales remotos (por ejemplo, aminas primarias o secundarias, etc.) de compuestos intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo un funcional remoto y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NN-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La
25 necesidad de dicha protección la determinará fácilmente el experto en la materia. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, 1991.
PROCEDIMIENTOS DE SEPARACIÓN
30 [00178] En cualquiera de los procedimientos sintéticos para preparar los compuestos de fórmula I, puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno de otro y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican hasta el grado de homogeneidad deseado por técnicas comunes en la materia. Normalmente, dichas separaciones implican extracción de múltiples fases, cristalización en
35 un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar una serie de procedimientos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión por tamaños; intercambio iónico; procedimientos y aparatos de cromatografía de líquidos de alta, media y baja presión; procedimientos analíticos de pequeña escala; lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía en capa gruesa o fina preparativa, así como técnicas de cromatografía ultrarrápida y de capa fina de escala pequeña.
40 [00179] Otra clase de procedimientos de separación implica el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para unirse o convertir de otra forma en separable un producto deseado, el material de partida sin reaccionar, un subproducto de reacción, o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Alternativamente, los
45 reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, and bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, agentes de quelación selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
[00180] La selección de los procedimientos de separación adecuados depende de la naturaleza de los materiales 50 implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
[00202] También están incluidos en la definición del “agente quimioterapéutico” los antibióticos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y los conjugados de
5 anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth).
[00203] Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con inhibidores de PI3K de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab,
15 siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
[00204] Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada para la afección que se va a tratar. Las vías adecuadas incluyen la vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Se observará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. Cuando el compuesto se administra por vía oral, se puede formular como una píldora,
25 cápsulas, comprimido, etc., con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra por vía parenteral, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como se detalla a continuación.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
[00205] Con el fin de usar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar en forma de una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención. En
35 algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula I asociado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[00206] Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan, dosifican y administran de una forma, es decir, en cantidades, concentraciones, programas, medidas, vehículos y vías de administración, coherente con la buena práctica médica. Los factores que hay que considerar en este contexto incluyen, el trastorno particular que se va a tratar, el mamífero particular que se va a tratar, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración y otros factores conocidos para los médicos. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que se va a administrar vendrá dada por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno. El
45 compuesto de la presente invención normalmente se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir la observancia del paciente con el régimen prescrito.
[00207] La composición para usar en el presente documento preferiblemente es estéril. En particular, las formulaciones que se usan para la administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se lleva a cabo fácilmente, por ejemplo, por filtración a través de membranas de filtración estéril. El compuesto normalmente se puede conservar en forma de una composición sólida, una formulación liofilizada o en forma de una disolución acuosa.
55 [00208] Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar para diferentes vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de esta invención que tiene el grado deseado de pureza se pueden mezclar opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16ª edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, un polvo molido o una disolución acuosa. La formulación se puede llevar a cabo mediante mezcla a temperatura ambiente, al pH adecuado y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones usadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede estar en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un tampón de acetato a pH 5 es una realización adecuada. Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y
65 mezcla convencionales. Por ejemplo, el fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
Ensayo de la quinasa AKT-1
[00239] La actividad de los compuestos descritos en la presente invención se puede determinar por el siguiente
5 ensayo de quinasa, que mide la fosforilación de un péptido con marcador fluorescente mediante la AKT-1 activa recombinante humana de longitud completa, por polarización fluorescente usando un kit IMAP disponible en el comercio.
[00240] Los materiales de ensayo se obtienen de un kit IMAP AKT Assay Bulk, producto nº R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Los materiales del kit incluyen un tampón de reacción IMAP (5x). El tampón de reacción IMAP diluido 1x contiene Tris-HCl 10 mM, pH 7,2, MgCl2 10 mM, BSA al 0,1%, NaN3 al 0,05%. Se añade DTT rutinariamente hasta una concentración final de 1 mM inmediatamente antes de usar. También está incluido tampón de unión IMAP (5x) y reactivo de unión IMAP. La disolución de unión se prepara como una dilución 1:400 de reactivo de unión IMAP en 1 x tampón de unión IMAP.
15 [00241] El sustrato de AKT marcado con fluoresceína (Crosstide) tiene la secuencia (Fl)-GRPRTSSFAEG. Se prepara una disolución madre 20 µM en 1x tampón de reacción IMAP.
[00242] Las placas usadas incluyen una placa Costar 3657 (382 pocillos, hechas de polipropileno y tienen un fondo en v blanco) que se usa para la dilución del compuesto y para preparar la mezcla de compuesto-ATP. La placa de ensayo es Packard ProxiPlate™-384 F.
[00243] La AKT-1 usada está hecha de AKT-1 recombinante humana, de longitud completa, que es activada con PDK1 y MAP quinasa 2.
25 [00244] Para llevar a cabo el ensayo, se preparan disoluciones madre de los compuestos 10 mM en DMSO. Las disoluciones madre y el compuesto de control se diluyen de forma seriada 1:2 nueve veces en DMSO (10 µl de compuesto + 10 µl de DMSO) para dar 50x series de dilución en el intervalo de dosificación deseado. Después, se transfieren partes alícuotas de 2,1 µl de los compuestos en DMSO a una placa Costar 3657 que contiene 50 µl de ATP 10,4 µM en 1x tampón de reacción IMAP que contiene DTT 1 mM. Después de mezclar bien, se transfieren partes alícuotas de 2,5 µl a una placa Packard ProxiPlate™-384 F.
[00245] El ensayo se inicia por adición de partes alícuotas de 2,5 µl de una disolución que contiene sustrato peptídico con marcador fluorescente 200 nM y AKT-1 4 nM. La placa se centrifuga durante 1 min a 1000 g y se
35 incuba durante 60 min a temperatura ambiente. La reacción se inactiva por adición de 15 µl de disolución de unión, se centrifuga otra vez y se incuba durante 30 min adicionales a temperatura ambiente antes de la lectura en un contador Victor 1420 Multilabel HTS configurado para medir la polarización fluorescente.
[00246] Los compuestos de los ejemplos 1-324 se probaron en el ensayo anterior, y se encontró que tenían CI50 menor que <10 µM.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
[00247] Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que
45 estos ejemplos no limitan la invención y solo se pretende que sugieran un procedimiento de llevar a la práctica la invención. Los expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar una serie de otros compuestos de fórmula I, y se considera que los procedimientos alternativos para preparar los compuestos de esta invención están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención no ilustrados, se puede llevar a cabo satisfactoriamente mediante modificaciones evidentes para el experto en la materia, por ejemplo, protegiendo de forma adecuada los grupos que interfieren, usando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes de los descritos, y/o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en el presente documento o conocidas en la técnica, se reconocerá que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
55 [00248] En los ejemplos descritos a continuación, salvo que se indique lo contrario todas las temperaturas se dan en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin más purificación salvo que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno y dioxano, se adquirieron en Aldrich en botellas con cierre seguro y se usaron como se recibieron.
[00249] Las reacciones expuestas a continuación se hicieron en general con una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (salvo que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción típicamente estaban equipados con un septo de caucho para introducir sustratos y reactivos mediante
65 jeringa. Los recipientes de vidrio se secaron en horno y/o con calor.
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
g, 7,85 mmol) en anhídrido acético (20 ml) hasta 110ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se eliminó el exceso de disolvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo
(3:1) para dar acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30-6,03 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[0276] Etapa 3: A una solución de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (0,75 g, 3,3 mmol) en NMP (10 ml) se añadió 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol). La mezcla se calentó hasta 125ºC durante 60 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (6 x 100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 4-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60-8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30-3,80 (m, 3H), 3,60-3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. La mezcla resultante de diastereómeros se purificó por separación quiral mediante HPLC (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 ml/min, hexano/EtOH 50:50). El primer pico (RT = 3,864 min) produjo 4-((5R,7R)-7-acetoxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,281 g, 36%) y el segundo pico (RT = 5,064 min) produjo 4-((5R,7S)-7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (S) terc-butilo (0,389 g, 50%). El tratamiento del 4-((5R,7R)-7-acetoxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo con HCl en dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó el diclorhidrato de (5R, 7R)-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol con un rendimiento cuantitativo.
[0277] Etapa 4: A una solución de diclorhidrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta [d] pirimidin-7-ol (33 mg, 0,10 mmol) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoico (33 mg, 0,10 mmol) en DCM (5 ml) y trietilamina (1 ml) se añadió HBTU (39 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para producir el (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (44 mg, 78%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,31-6,88 (m, 3H), 5,60-5,30 (m, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,90-4,70 (m, 2H), 4,60-4,00 (m, 2H), 3,90-2,85 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (m, 9H), 1,28-0,98 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +549.
[0278] Etapa 5: El tratamiento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo con HCl (4 M en dioxano, 2 ml) en DCM (5 ml) durante 6 horas produjo el diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4-((5R, 7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-propanona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,51-8,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,08-7,08 (d, 10 Hz, 1H), 6,95-6,93 (d, 8,4 Hz, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 5H), 3,20-2,97 (m, 4H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2.30-2,20 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,14-1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +449.
Ejemplo 4
[0279]
imagen67
Preparación de diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)1-propanona
[0280] Etapa 1: Se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,11 ml, 16,8 mmol) a una solución a 0ºC de 2-(tercbutoxicarbonil)-2-(dimetoxifosforil)-acetato de metilo (5,00 g, 16,8 mmol) en DCM (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (2,67 g, 16,8 mmol) en DCM (10 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, a
imagen68
(49 mg, 0,16 mmol) en DCM (20 ml) y trietilamina (2 ml) se añadió HBTU (59 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4-((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 80%).
5 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,57 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 5,40-5,05 (m, 1H), 4,90-4,30 (m, 4H), 4,10-3,60 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53-2,82 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,42 (m, 9H), 1,30-1,00 (m, 6H). MS (APCI +) [M+H] +563.
[0289] Etapa 10: El tratamiento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4-((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H
10 ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo con HCl (4 M en dioxano, 2 ml) en DCM (10 ml) durante 10 horas produjo el diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S))-4((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-propanona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,51-8,40 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 5,15 5,02 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 4H), 2,60-2,50 (m,
15 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,25-0,95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +463.
Ejemplo 5
[00290]
20
imagen69
Preparación del diclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona
25 [00291] Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 1 litro se añadieron (R)-(+)-Pulegona (76,12 g, 0,5 mmol), NaHCO3 anhidro (12,5 g) y éter anhidro (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. El bromo (25,62 ml, 0,5 mmol) se añadió gota a gota a lo largo de 30 min. La mezcla se filtró y se añadió con cuidado a NaOEt (al 21%, 412 ml, 1,11 mmol) en un baño enfriado con hielo. La mezcla se agitó a
30 temperatura ambiente durante la noche y después se añadieron 1 litro de HCl al 5% y 300 ml de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se añadió a una disolución calentada de hidrocloruro de semicarbazida (37,5 g) y NaOAc (37,5 g) en agua (300 ml), y después se añadió etanol calentado a ebullición (300 ml) para dar una disolución transparente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la
35 noche. La mezcla se trató con 1 litro de agua y 300 ml de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por destilación a vacío (73-76°C a 0,8 mm de Hg) para dar el (2R)-2-metil-5-(propan-2-iliden)ciclopentanocarboxilato de etilo (63 g, 64%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50-2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
40 [00292] Etapa 2: El (2R)-2-metil-5-(propan-2-iliden)ciclopentanocarboxilato de etilo (24 g, 0,122 mol) en acetato de etilo (100 ml) se enfrió a -68°C con hielo seco/isopropanol. Se burbujeó oxígeno ozonizado (0,14-0,20 m3/h de O2) a través de la disolución durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se barrió con nitrógeno a temperatura ambiente hasta que el color desapareció. El acetato de etilo se separó a vacío y el residuo se disolvió en 150 ml de ácido
45 acético y se enfrió con agua helada, y se añadió cinc en polvo (45 g). La disolución se agitó durante 30 min y después se filtró. El filtrado se neutralizó con NaOH 2 N (1,3 litros) y NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para dar el (2R)2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de etilo (20 g, 96%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50-2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
50 [00293] Etapa 3: A una disolución de una mezcla de (2R)-2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de etilo (20 g, 117,5 mmol) y tiourea (9,2 g, 120,9 mmol) en etanol (100 ml) se añadió KOH (8,3 g, 147,9 mmol) en agua (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar, se separó el disolvente y el residuo se neutralizó con HCl concentrado (12 ml) a 0°C y después se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Se separó el disolvente y el residuo
imagen70
imagen71
d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo con HCI (4 M en dioxano, 2 ml) en DCM (5 ml) durante 6 horas para dar el diclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona. RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23-7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 9H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,70-3,20 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,22-1,20 (m, 2H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H]+ 416.
[0308] Los siguientes compuestos también se han preparado de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 6
[0309]
imagen72
(R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)1propanona
[0310] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,60-8,40 (m, 1H), 7,40-7,10 (m, 4H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,00-2,90 (m, 14H), 2,522,40 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M + H] +416.
Ejemplo 7 [0311]
imagen73
(R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin1-il)1-propanona
[0312] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,55-8,40 (m, 1H), 7,40-7,10 (m, 3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,00-2,90 (m, 14H), 2,522,40 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +434.
Ejemplo 8 [0313]
imagen74
[0318] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,80-2,90 (m, 11H), 2,68 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,04-1,00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +412.
Ejemplo 11 [0319]
imagen75
2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona
[0320] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,40-8,25 (m, 1H), 7,45-7,10 (m, 4H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,40-4,19 (m, 1H), 3,802,80 (m, 12H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,22-1,10 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Ejemplo 12
[0321]
imagen76
Preparación de diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pìrimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)-1-propanona
[0322] Etapa 1: Se añadió KOH (20 g, 356 mmol) en agua (120 ml) a una solución de 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (40 g, 281 mmol) y tiourea (21 g, 281 mmol) en etanol (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se inactivó con HCl concentrado (25 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el 2-mercapto-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12,5 g, 26%). MS (APCI+)
imagen77
1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (49 mg, 0,09 mmol) en DCM (10 ml) se añadió HCl en dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó para dar el diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pìrimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona (46 mg, 99%). 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,38-8,36 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,22
5 7,19 (m, 2H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,10-3,00 (m, 12H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,281,26 (m, 6H), 1,20-1,13 (m, 3H ). MS (APCI+) [M+H] +444.
Ejemplo 13
10 [0332]
15
20
25
imagen78
30
2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(7-metoxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona
[0333] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,58-3,18 (m, 7H), 3,15-2,80 (2H) , 2,46-2,35 (m, 35 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Ejemplo 14 [00334]
40
imagen79
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3
(isopropilamino)-1-propanona
[00335] Etapa 1: El pulegenato de etilo (130 g, 662 mmol) en EtOAc (900 ml) se enfrió a -78°C usando un baño de hielo seco-isopropanol. Esta mezcla se sometió a ozonolisis hasta que la reacción se volvió de color púrpura. En este punto, cesó la generación de hidrógeno y la reacción se retiró del baño de hielo seco. Se burbujeó oxígeno a través de la mezcla de reacción hasta que se volvió amarilla. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el 50 residuo resultante se disolvió en ácido acético glacial (400 ml). La disolución se enfrió a 0°C y se añadió Zn en polvo (65 g, 993 mmol) en porciones a lo largo de 30 min. Después la reacción se dejó agitar durante 2 horas, momento en
[00336] Etapa 2: Se añadió acetato de amonio (240,03 g, 3113,9 mmol) a una disolución de (R)-2-metil-5oxociclopentanocarboxilato de etilo (106,0 g, 622,78 mmol) en MeOH (1,2 litros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, después de lo cual se había completado, de acuerdo con el análisis de TLC y HPLC. La mezcla de reacción se concentró para separar el MeOH. El residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó dos veces con H2O, una vez con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el (R)-2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de etilo (102 g, 97% de rendimiento) en forma de un aceite naranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
[00337] Etapa 3: Una disolución que contenía (R)-2-amino-5-metilciclopent-1-enocarboxilato de etilo (161,61 g, 955,024 mmol) y formiato amónico (90,3298 g, 1432,54 mmol) en formamida (303,456 ml, 7640,19 mmol) se calentó a una temperatura interior de 150°C y se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió a un matraz de 2 litros de una sola boca. El exceso de formamidina se separó por destilación con alto vacío. Una vez que la formamidina dejó de salir, el aceite que quedaba todavía en el matraz se disolvió en DCM y se lavó con salmuera (3 x 200 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El aceite marrón resultante se disolvió en una cantidad mínima de DCM y esta disolución se añadió usando un embudo de separación a una disolución agitada de éter (aproximadamente 5 vol. de éter respecto a la disolución de DCM) haciendo que se formara algo de precipitado marrón. Este precipitado marrón se separó por filtración a través de un embudo con filtro sinterizado mediano que se aclaró con éter y se desechó. El filtrado se concentró, se repitió dos veces más la trituración con éter y después se secó con alto vacío para dar el (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (93,225 g, 65,00% de rendimiento) en forma de un sólido pastoso amarillo-marrón. LC/MS (APCI-) m/z 149,2.
[00338] Etapa 4: Se añadió lentamente POCl3 solo (463,9 ml, 5067 mmol) mediante un embudo de adición a una disolución a 0°C de (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (152,2 g, 1013 mmol) en DCE (1,2 litros). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente; después se calentó a reflujo y se calentó durante 70 min. La reacción se había completado, determinado por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el exceso de POCl3 se inactivó en 4 porciones como sigue: la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se añadió gota a gota a un vaso de precipitados que contenía hielo y disolución saturada de NaHCO3 en un baño de hielo. Una vez completada la adición de cada porción de la mezcla de reacción, la mezcla inactivada se agitó durante 30 minutos para asegurar la destrucción completa del POCl3 antes de transferirla al embudo de separación. La mezcla se transfirió al embudo de separación y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó en gel de sílice como sigue: se suspendió gel de sílice (1 kg) en hexano:acetato de etilo 9:1 en un embudo de filtro sinterizado de 3 litros, se depositó la sílice a vacío, y se puso en la parte superior arena. El producto bruto se cargó en una mezcla de DCM/hexano, y el compuesto se eluyó usando matraces kitasatos de 1 litro con vacío. Los subproductos con Rf alto eluyeron primero, y después la (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, 61,09% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. Se añadieron trietilamina (93,0 ml, 534 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (34,8 g, 187 mmol) a una disolución de (R)-4-cloro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (30,0 g, 178 mmol) en n-BuOH (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante una noche (17 horas), después de lo cual se concentró en un rotavapor. El aceite resultante se disolvió en DCM, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El aceite marrón resultante se purificó en gel del sílice eluyendo primero con hexanos:acetato de etilo 2:1 hasta que el producto eluyó limpio, y después con un gradiente de DCM:acetato de etilo de 1:1 a 1:5 para dar el (R)4-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (42,0 g, 74,1% de rendimiento) en forma de un polvo de color beige. LC/MS (APCI+) m/z 319,1 [M+H]+.
[00339] Etapa 5: Se añadió en porciones MCPBA sólido al 77% máx. (23,9 g, 107 mmol) a una disolución a 0°C de (R)-4-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (20,0 g, 62,8 mmol) en CHCl3 (310 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. El análisis de HPLC parecía igual después 7,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y después se añadieron NaHCO3 (13,2 g, 157 mmol) y otros 0,5 equivalentes de m-CPBA. La mezcla de reacción se agitó durante una noche (14 horas). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una disolución de Na2S2O3 (29,8 g, 188 mmol) en H2O (50 ml) mediante un embudo de adición. A esta le siguió una disolución de Na2CO3 (24,6 g, 232 mmol) en H2O (70 ml) mediante embudo de adición (la mezcla se vuelve homogénea). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después la mezcla se extrajo con CHCI3 (3 X 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el N-óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[00340] Etapa 6: Se añadió Ac2O (77,0 ml, 816 mmol) al N-óxido (21,0 g, 62,8 mmol) de la etapa 5. La mezcla de reacción se calentó en atmósfera de nitrógeno en un baño de arena a 90°C y se agitó durante 100 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el exceso de anhídrido acético se separó por evaporación en el
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona
5 [00356] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,20-3,00 (m, 12H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 6H), 1,08-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 442.
10 Ejemplo 16
[00357]
imagen84
15 2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona
[00358] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,37-8,25 (m, 1H), 7,36-7,16 (m, 9H), 5,37-5,22 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,2520 3,00 (m, 13H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 3H), 1,20-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 550.
Ejemplo 17 [00359]
25 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-3ilmetilamino)-1-propanona
imagen85
5 [00360] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,84 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,68-8,54 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,20-3,05 (m, 12H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 507.
10 Ejemplo 18
[00361]
imagen86
15 2-(2,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona
[00362] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,41-8,38 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 5,36-5,27 20 (m, 1H), 4,18-3,10 (m, 13H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 6H), 1,08-0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 492.
Ejemplo 19 25 [00363]
imagen87
imagen88
imagen89
[0377] Etapa 2: se añadió HBTU (37 mg, 0,098 mmol) a una solución de diclorhidrato de (5R,7R)-5-metil-4(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) y ácido 3-(terc-butoxicarbonil (isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanoico (35 mg, 0,098 mmol) en DCM ( 5 ml) y TEA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, eluido con DCM/MeOH (40:1). El producto resultante se trató con HCl (4 M, 2 ml) para dar 2-(4-clorofenil)2-hidroxi-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1propanona como la sal HCl (22 mg, 48%).
[0378] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,35-8,34 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,18-3,00 (m, 12H), 2,202,14 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 6H), 1,08-0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474.
Ejemplo 24
[0379]
imagen90
4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4metil-1-pentanona
[0380] Etapa 1: se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (33,68 ml, 225,2 mmol) a una solución de 2-(4clorofenil)acrilato de metilo (36,9 g, 187,7 mmol) y 2-nitropropano (20,23 ml, 225,2 mmol) en CH3CN (500 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar 2-(4-clorofenil)-4-metil4-nitropentanoato de metilo (52,9 g, rendimiento del 98,66%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31-7,29 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60-3,57 (m, 1H), 2,87-2,81 (dd, 1H), 2,39-2,34 (dd, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
[0381] Etapa 2: se trató polvo de Zn (128 g, 1,960 mol) con una solución de 2-(4-clorofenil)-4-metil-4-nitropentanoato de metilo (28 g, 98,0 mmol) disuelto en etanol (490 ml ). Se añadió lentamente HCl concentrado (26,9 ml, 323 mmol), y después la reacción se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de SiO2 y de celite. La almohadilla de filtro se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de etanol y después se trató con agua. Precipitó 3-(4-clorofenil)-5,5dimetilpirrolidin-2-ona de la solución y se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al aire, (11,2 g, rendimiento 51%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[0382] Etapa 3: se añadió bis (trimetilsilil)amida de litio (36 ml, 36 mmol) a una solución agitada de 3-(4-clorofenil)5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (6,7 g, 30 mmol) en THF (200 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (7,6 ml, 33 mmol) en THF (30 ml) en una sola vez. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en una solución de HCl 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el producto casi puro (exceso de Boc2O) como un aceite incoloro. La cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) produjo 4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 224,1; Rt: 3,68 min. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,32-7,30 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 2H), 3,80[0383] Etapa 4: se añadió hidrato de hidróxido de litio (6,44 ml, 232 mmol) a una solución agitada de 4-(4-clorofenil)2,2-dimetil-5-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,5 g, 23,2 mmol) en THF/MeOH/H2O (30 mL/30 mL/30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. La mezcla se recogió en agua (200 ml), se lavó con EtOAc (100 ml), se acidificó con HCl concentrado y se extrajo en EtOAc (2 X 200 ml). La mezcla se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se eliminó el HCl residual por evaporación a partir de tolueno para producir ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (5,0 g, rendimiento del 63,2%) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] +242,0; Rt: 2,8 min.
[0384] Etapa 5: se añadió HBTU (37 mg, 0.098mmol) a una solución de diclorhidrato de (5R, 7R) -5-metil-4(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) y ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (33 mg, 0,098 mmol) en DCM (5 ml) y TEA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 X 50 ml). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto. El producto se trató con HCl para dar 4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-pentanona como la sal HCl (22 mg, 49%).
[0385] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,40-8,37 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H) , 4,124,09 (m, 1H), 4,6-3,18 (m, 9H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,24-1,98 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 ( m, 1H), 1,261,09 (m, 6H), 1,08-0,98 (m, 3H). MS (APCI +) [M + H] +458.
Ejemplo 25
[0386]
imagen91
4-amino-2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4metil-1-pentanona
[0387] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,40 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,19-3,22 (m, 10H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,24-1,98 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,26-1,9 (m, 6H), 1,08-0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] + 460.
Ejemplo 26 [0388]
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
3-(etilamino)-2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)5 1-propanona
[00405] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 2H), 5,28-5,25 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,20-2,95 (m, 13H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 3H), 1,04-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 428.
10
Ejemplo 31
[00406]
imagen96
15
2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3
(metilamino)-1-propanona
20 [00407] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,40 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,20-3,00 (m, 11H), 2,62 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,17-1,14 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 414.
Ejemplo 32
25
[00408]
imagen97
5 [00409] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,40-8,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,19-7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,15-3,00 (m, 11H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,30-0,98 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H]+ 450.
Ejemplo 33
10
[00410]
imagen98
15 2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona
[00411] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,16-8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,02-7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,98-3,00 (m, 11H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 20 1,85-1,77 (m, 1H), 1,05-0,70 (m, 6H), 0,35-0,33 (m, 2H), 0,02-0,00 (m, 2H). MS (APCI+) [M+H]+ 470.
Ejemplo 34 [00412]
25
imagen99
2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona
[00413] RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,40 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,16-7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,06-7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,20-3,65 (m, 4H), 3,60-3,20 (m, 7H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 6H), 1,08-0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 476.
35 Ejemplo 35
[00414]
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
[0434] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,36 (m, 1H), 7,25-7,00 (m, 3H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,00-3,00 (m, 14H), 2,50-2,38 5 (m, 2H), 2,26-2,00 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+490.
Ejemplo 43 [0435]
10
15
20
25
imagen104
Diclorhidrato de 4-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4
30 yl)piperazin-1-il)metanona [0436] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,44-8,10 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H) , 4,003,85 (m, 1H), 3,80-3,00 (m, 11H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 476.
35 Ejemplo 44 [00437]
imagen105
1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3-(pirrolidin-1il)-1-propanona
[00438] RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3145 7,23 (m, 2H), 5,11-4,98 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,80-3,00 (m, 10H), 2,20-1,90 (m, 7H), 1,32-1,20 (m, 3H), 1,121,08 (m, 4H). MS (APCI+) [M+H]+ 466.
Ejemplo 45 50 [00439]
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
[00460] Etapa 5: Se combinaron el diclorhidrato del (5R,7S)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,0444 g, 0,1445 mmol) y el ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4clorofenil)propanoico (0,05114 g, 0,1445 mmol) en cloruro de metileno (1,25 ml). Después se trataron con diisopropiletilamina (0,07552 ml, 0,4336 mmol), seguido de HBTU (0,05495 g, 0,1445 mmol). La reacción se agitó a 5 temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con Na2CO3 al 10%, se diluyó con cloruro de metileno y se separó. La parte acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 X), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El material se cromatografió en SiO2 (Biotage 12M) y se eluyó con MeOH/MC al 4%. El material se concentró a vacío para dar el (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo en forma de
10 un sólido blanco (67,4 mg, 82%). LCMS (APCI+) [M+H]+ 570,0.
[00461] Etapa 6: Se disolvió el (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (0,0674 g, 0,1182 mmol) en dioxano (0,5 ml) y se trató con HCl en dioxano (0,7389 ml, 2,956 mmol) (4M). La reacción se agitó a temperatura 15 ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver en MeOH y se volvió a concentrar 3 veces. El residuo se volvió a suspender en MeOH (0,2 + 0,1 ml) y se añadió gota a gota a un matraz con agitación de Et2O (10 ml). Después de agitar durante 30 min, los sólidos se filtraron, se lavaron con Et2O, y se secaron bajo una capa de nitrógeno para dar la (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona en forma de un sólido blanco
20 (60,2 mg, 94%.) LCMS (APCI+) [M+H]+ 470,2.
Ejemplo 49
[00462]
25
imagen110
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3
(isopropilamino)-1-propanona
30 [00463] Etapa 1: Se añadió trietilamina (7,32 ml, 52,5 mmol) a una disolución de ácido 5-clorotiofeno-2-acético (8,83 g, 50,0 mmol) en éter (200 ml) a -78°C, seguido de cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (6,46 ml, 52,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y después se volvió a enfriar a -78°C. Mientras tanto, una disolución de (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (9,30 g, 52,5 mmol) en THF (100 ml) en un matraz separado se enfrió a -78°C. Se
35 añadió gota a gota n-butil-litio 2,5 M en hexano (22,0 ml). La disolución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y después se añadió mediante una cánula a la disolución del anhídrido mixto. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min, a 0°C durante 30 min, y después a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió disolución saturada de NHCl (300 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por
40 cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (0 -25%) para dar la (R)-4-bencil-3-(2-(5-clorotiofen-2il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 56%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33-7,25 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,38 (q, J = 17,2 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,6 Hz; J=3,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=13,6 Hz, J=3,6 Hz, 1H).
45 [00464] Etapa 2: Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio 1,0 M en DCM (30,9 ml, 30,9 mmol) a una disolución de (R)-4-bencil-3-(2-(5-clorotiofen-2-il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 28,1 mmol) en DCM (170 ml) a -78°C, seguido de N,N-diisopropiletilamina (9,78 ml, 56,2 mmol). La mezcla azul oscuro resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Después se añadió isopropil(metoximetil)carbamato de terc-butilo (11,4 g, 56,2 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
50 durante 2 horas, se inactivó con disolución saturada de NF4Cl (300 ml), y se extrajo con DCM (3 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0 -20%) para dar el (S)-3-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin3-il)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (10,2 g, 72%). MS (APCI+) [M+H]+ 507,2. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36-7,22 (m, 5H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H). 4,67-4,62 (m, 1H),
55 4,15-4,09 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00465] Etapa 3: Una mezcla de disolución de hidróxido de litio (374 mg, 15,6 mmol) en H2O (60 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (1,60 ml, 15,6 mmol) se añadió gota a gota a una disolución de (S)-3-((R)-4-bencil-2oxooxazolidin-3-il)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (7,54 g, 14,9 mmol) en THF
5 (150 ml) a -5°C. La mezcla se agitó a -5°C. Después de 10 min, la reacción se inactivó con Na2SO3 al 10% (16 ml) a -5°C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El THF se separó a vacío. La capa acuosa se acidificó con NaH2PO4 1 M y se extrajo con DCM (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(5-clorotiofen-2-il)propanoico que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (APCI+) [M+H]+ 348,2.
10 [00466] Etapa 4: Una disolución de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-olácido ditrifluoroacético (351 mg, 1,50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,61 ml, 15,0 mmol) en DCM (5 ml) se añadió a una disolución de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(5-clorotiofen-2-il)propanoico (0,522 g, 1,50 mmol) en DCM (5 ml) y DMF (1 ml), seguido de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
15 (0,597 g, 1,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con DCM (2 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo primero con EtOAc/hexano (0-100%), después con MeOH/DCM (0-6%) para dar el (S)-2-(5-clorotiofen-2il)-3-(4-((5R,7R)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3
20 oxopropilisopropilcarbamato de terc-butilo (535 mg, 63%). MS (APCI+) [M+H]+ 564,0. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (brs, 1H), 3,83-3,35 (m, 13H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00467] Etapa 5: Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (2,508 ml) a una disolución de (S)-2-(5
25 clorotiofen-2-il)-3-(4-((5R,7R)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropilisopropilcarbamato de terc-butilo (283 mg, 0,502 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y cloruro de metileno (2,5 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío. El residuo después se disolvió en un volumen mínimo de DCM (1 ml) y se añadió gota a gota a éter (10 ml) a 0°C con agitación. Precipitó un sólido blanco. Los disolventes se evaporaron con un rotavapor en un baño a 25°C. El
30 sólido blanquecino se secó con alto vacío durante la noche para dar el diclorhidrato de la (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1(4-((5R,7R)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona (537 mg, 99,9%). MS (APCI+) [M+H]+ 464,1. RMN 1H (D2O, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,84-3,42 (m, 10H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,21-2,13 (M, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz,
35 3H).
[00468] Los ejemplos 50-324 mostrados en la tabla 1 también se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos descritos antes.
40 Tabla 1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
50
imagen111 (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 416,2
51
1-(4-((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1propanona-ona 492,2
imagen112
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
54
3-(azetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 456,2
55
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-propanona 472,2
56
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(neopentilamino)-1-propanona 486,3
57
imagen113 2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-1-propanona 504,2
58
imagen114 2-(4-clorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 502,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
59
2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 488,2
60
2-(4-clorofenil)-3-(etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 444,3
61
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropil(metil)amino)-1-propanona 472,2
62
imagen115 2-(4-clorofenil)-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 520,2
63
imagen116 2-(4-clorofenil)-3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 506,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
64
2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 520,2
65
(R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 400,2
66
(R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 450,2
67
imagen117 (R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 418,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
68
(R)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 470 [M+H]+
69
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 470 [M+H]+
70
2-(4-clorofenil)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 488,2
71
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)-3(isopropilamino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1propanona 508,3
72
imagen118 (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilamino)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 456,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
73
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-propanona 472,1
74
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-propanona 472,1
75
(R)-4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5 1H RMN
metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4
(CD3OD),
il)piperazin-1-il)-4-metil-1-pentanona
400 MHz, 8,51 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 5,17 (dd, J=14,9, 7,04 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=9,4, 3,1 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,85-3,60 (bm, 7H), 3,42 (m, 1H), 2,76 (dd, J=14,9, 10,1 Hz, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,81 (dd, J=14,1, 3,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (d, J=7,04 Hz, 3H).
76
(S)-4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5 1H RMN(CD3OD),
metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4
400 MHz, 8,51 (s,
il)piperazin-1-il)-4-metil-1-pentanona
1H), 7,40-7,32
(m, 4H), 5,17 (dd,
J=14,9, 7,04 Hz,
1H), 4,25 (dd,
J=9,4, 3,1 Hz,
1H), 4,03-3,52
(bm, 8H), 3,30
(m, 1H), 2,75 (dd,
J=14,9, 9,4 Hz,
1H), 2,18 (m, 2H),
1,82 (dd, J=14,1,
3.1 Hz, 1H), 1,35
(s, 3H), 1,32 (s,
3H), 1,18 (d,
J=6,3 Hz, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
77
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((R)-pirrolidin-3-ilamino)-1-propanona 485,2
78
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((S)-pirrolidin-3-ilamino)-1-propanona 485,2
79
(S)-3-((R)-1-acetilpirrolidin-3-ilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 527,2
80
imagen119 (S)-3-((S)-1-acetilpirrolidin-3-ilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 527,2
81
imagen120 (S)-2-(4-bromofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 514,0
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
82
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(piperidin-4-ilamino)-1-propanona m/z 499 [M+H]+
83
(S)-3-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 541 [M+H]+
84
imagen121 (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(2-metoxietilamino)-1-propanona m/z 474 [M+H]+
85
imagen122 (R)-2-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-butanona 458,1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
86
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona m/z 500 [M+H]+
87
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((1r,4S)-4-hidroxiciclohexilamino)-1-propanona 514,3
88
(S)-3-(azetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 456,3
89
imagen123 (R)-3-(azetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 456,3
90
2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropilamino)acetamida 473,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
91
2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropilamino)-N,N-dimetilacetamida 501,3
92
2-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropilamino)-N-metilacetamida 487,2
93
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-4-(isopropilamino)-1-butanona 516,2/518,1
94
(R)-2-(4-bromofenil)-4-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-butanona 502,1/504,1
95
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-piperazin-1il)-4-(isobutilamino)-1-butanona 530,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
96
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)-1-butanona 502,1
97
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(isopropilamino)-1-butanona 472,2
98
imagen124 (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)1-butanona 486,2
99
2-((R)-3-(4-bromofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-4-oxobutilamino)-N,Ndimetilacetamida 559,1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
100
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(2-hidroxietilamino)-1-butanona 518,2/520,1
101
(2R)-2-(4-bromofenil)-4-(2-hidroxi-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-butanona 604,2
102
(R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-yodofenil)-1-propanona 508,1
103
4-((R)-2-amino-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil)benzonitrilo 407,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
104
(R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propanona 450,2
105
(S)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-ona 527,2
106
(R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 527,2
107
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(metilamino)-1-propanona 430,2
108
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-propanona 529,4
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
109
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1-propanona 529,4
110
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(3-metoxiazetidin-1-il)-1-propanona 486,2
111
(R)-2-(4-clorofenil)-4-(ciclohexilamino)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-butanona 512,3
112
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidrox-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-butanona 514,2
113
(2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(2-hidroxipropilamino)-1-butanona 488,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
114
(2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxi-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-butanona 558,2
115
(2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-butanona 550,2
116
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(etil(tetrahidro-2H-piran-4il)amino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1propanona m/z 528 [M+H]+
117
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-4-(2-metoxietilamino)-1-butanona 534,1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
118
(2R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilamino)-1-butanona 586,2
119
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-((1-hidroxiciclopropil)metilamino)-1-butanona 544,2/546,2
120
imagen125 2-((R)-3-(4-bromofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-4-oxobutilamino)acetamida 531,1/533,1
121
(R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-butanona 558,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
122
(R)-4-(3-(1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-(4bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1butanona 584,2
123
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3morfolinopropan-1-ona 486,3
124
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-morfolinopropan-1-ona 486,3
125
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 499,4
126
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 499,4
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
127
(S)-3-(3-aminoazetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5,metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 471,2
128
(R)-3-(3-aminoazetidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 471,2
129
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-tiomorfolinopropan-1-ona 502,2
130
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(piperazin-1-il)-1-propanona 485,3
131
imagen126 (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(piperazin-1-il)-1-propanona 485,3
132
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-tiomorfolinopropan-1-ona 502,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
133
(R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 502,2
134
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-1-(4(5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 502,2
135
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-propanona 486,2
136
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(3-metoxiazetidin-1-il)-1-propanona 486,2
137
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 492,2
138
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 444,1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
139
(S)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((SR,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 510,2
140
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 510,4
141
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(metoxiamino)-1-propanona 446,2
142
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-metoxipiperidin-1-il)-1-propanona 514,3
143
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-propanona 514,3
144
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-propanona 500,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
145
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-propanona 500,3
146
(S)-3-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 499,3
147
(R)-3-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 499,3
148
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 500,2
149
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(metilo(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-1-propanona m/z 514 [M+H]+
150
imagen127 (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3(isopropilo(metil)amino)-1-propanona 472,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
151
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1-propanona 563,2
152
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-(metilamino)piperidin-1-il)-1-propanona 513,3
153
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-1-propanona 513,3
154
(S)-2-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 542,2
155
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 526,3
156
(S)-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin--il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 526,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
157
(R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-1-(-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,3
158
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,3
159
(S)-2-(4-clorofenil)-1-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-propanona 527,6
160
imagen128 (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-propanona 527,6
161
(R)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,6
162
(S)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,6
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
163
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((R)-tetrahidrofurano-3-ilamino)-1-propanona 486,2
164
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((R)-tetrahidrofurano-3-ilamino)-1-propanona 486,2
165
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(2-fluoroetilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 462,2
166
(S)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 526,4
167
(S)-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 560,3
168
imagen129 (S)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 472,5
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
169
4-((R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropil)piperazin-2-ona 499,3
170
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-propanona 486,3
171
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 527,3
172
(R)-2-(4-clorofenil)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 527,3
173
imagen130 (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 476,2
174
(S)-2-(3-bromo-4-metoxifenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 532,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
175
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(piperidin-4-ilamino)-1-propanona 499,3
176
(R)-2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-3-(4-clorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 541,3
177
2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-oxopropan-2-ilamino)-N-isopropilacetamida 515,3
178
(R)-3-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 444,2
179
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(2-morfolinoetilamino)-1-propanona 529,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
180
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(isopropilamino)-1-propanona 458,2
181
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 500,3
182
(R)-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3metilpiperazin-1-il)-2-(isopropilamino)-1-propanona 472,3
183
2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-oxopropan-2-ilamino)-N,N-dimetilacetamida 501,2
184
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(1,4-oxazepan-4-il)-1-propanona 500,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
185
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(1,4-oxazepan-4-il)-1-propanona 500,3
186
(R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 476,2
187
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 476,2
188
(S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 510,2
189
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclohexilamino)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 498,3
190
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclohexilamino)-1-(4-((5R,7S)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 498,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
191
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)piperazin-1-il)3-(4-metoxiciclohexilamino)-1-propanona 528,4
192
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 568,3
193
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 552,2
194
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((S)-tetrahidrofurano-3-ilamino)-1-propanona 486,3
195
imagen131 (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 513,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
196
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)-1propanona 528,3
197
(R)-3-(4-clorophenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-1-propanona 512,2
198
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-1propanona 514,2
199
(R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(isopropil(metil)amino)-1-propanona 472,3
200
(S)-3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 472,1
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
201
(R)-3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 472,1
202
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 517,2
203
(R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 517,2
204
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 518,2
205
(R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona 504,2
206
imagen132 (R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 518,2
207
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1propanona 567,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
208
(R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihydra-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(4metilpiperazin-1-il)-1-propanona 567,2
209
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 522,2
210
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 538,2
211
(5)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propanona 492,3
212
imagen133 (S)-3-amino-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 460/462 (isótopo de Br) [M+H]+
213
(S)-3-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 434 [M+H]+
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
214
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 546,2
215
3-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropilamino)propanamida 487,2
216
3-((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((SR,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropilamino)propanamida 487,2
217
(4-(4-clorofenil)piperidin-4-il)(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)metanona 456,2
218
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 504,2
219
(S)-3-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((SR,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 434,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
220
(S)-3-amino-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 462,2
221
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((SR,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona m/z 544/546 (Br) m/z 544/546 (isótopo de Br) [M+H]+
222
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((SR,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona m/z 518 [M+H]+
223
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5,metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 534,2
224
imagen134 (S)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 450,3
225
(R)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-propanona 534,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
226
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-propanona 561,3
227
(S)2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 568,2
228
(R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 568,2
229
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1propanona 595,3
230
imagen135 (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 460,3
231
(S)-3-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 485,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
232
(R)-3-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-1-(4(5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 485,3
233
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1propanona 545,3
234
imagen136 (S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona 554,3
235
imagen137 (R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona 554,3
236
(S)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 581,3
237
(R)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 581,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
238
(S)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 595,3
239
(R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 595,3
240
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,75)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipemzin-1il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-propanona 534,2
241
imagen138 (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)-1-propanona m/z 502/504 (isótopo de Br) [M+H]+
242
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((SR,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona m/z 476 [M+H]+
243
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 488 [M+H]+
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
244
(S)-3-(bis(ciclopropilmetil)amino)-2-(4-cloro-3fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1propanona m/z 542 [M+H]+
245
(S)-2-(4-bromofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 514/516 (isótopo de Br) [M+H]+
246
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona LCMS (APCI+) m/z 518 520 [M+H]+
247
imagen139 (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona LCMS (APCI+) m/z 476, 478 [M+H]+
248
(S)-2-(4-bromofenil)-3-((ciclopropilmetil)(metilamino)-1-(4-((SR,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 528/530 (isótopo de Br) [M+H]+
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
249
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((SR,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona LCMS (APCI+) m/z 488 490 [M+H]+
250
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3,4-dichiorofenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 504,3
251
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro2H-piran-4-ilamino)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1propanona 550,3
252
imagen140 (R)-2-(4-clorofenil)-3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,3
253
imagen141 (R)-2-(4-clorofenil)-3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 514,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
254
(S)-2-(4-clorofenil)-3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 514,3
255
(S)-2-(4-clorofenil)-3-((3S,SR)-3,5-dimetilpiperazin-1il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 513,3
256
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 552,3
257
(R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 552,3
258
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 551,3
259
(R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propanona 551,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
260
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((SR,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1propanona 579,3
261
(R)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((SR,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1propanona 579,3
262
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1propanona 520,3
263
(S)-3-amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 480,2
264
(S)-3-amino-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 480,1
265
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 492,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
266
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona m/z 520, 522 [M+H]+
267
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona m/z 520, 522 [M+H]+
268
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7,hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona m/z 562, 564 [M+H]+
269
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona m/z 562, 564 [M+H]+
270
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 532, 534 [M+H]+
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
271
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,75)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona m/z 532, 534 [M+H]+
272
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 510,3
273
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-propanona 571,3
274
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-propanona 546,2
275
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-cyaopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propanona 504,3
276
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro2H-piran-4-ilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1propanona 534,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
277
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 522,3
278
(R)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1propanona 562,2
279
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilo(metilamino)-1-propanona 518,2
280
(S)-3-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 478,2
281
(S)-3-amino-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 478,2
282
imagen142 (S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropil(metil)amino)-1-propanona 443,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
283
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 520,2
284
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((SR,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 520,2
285
(S)-3-amino-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 434,2
286
2-(4-clorofenil)-3-((3S,4R)-4-(dimetilamino)-3fluoropiperidin-1-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-1-propanona 545,3
287
imagen143 (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-3(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-propanona 532,2
288
(S)-3-(terc-butilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propanona 506,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
289
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7S)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 567,6
290
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 552,3
291
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 488,3
292
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 562,2
293
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 518,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
294
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 518,3
295
(S)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro2H-piran-4-ilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1propanona 534,2
296
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi5-metil-6,7-dihidro-5H-3-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propanona 504,2
297
(S)-2-(4-bromofenil)-3-(tertbutilamino)-1-(4-((5R,7R)7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 516,2
298
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isobutilamino)-1-propanona m/z 490, 492 [M+H]+
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
299
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopentilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 516, 518 [M+H]+
300
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(ciclopentilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona m/z 502, 504 [M+H]+
301
(S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropil(metil)amino)-1-propanona 524,2
302
imagen144 (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3((2-hidroxietil)(isopropil)amino)-1-propanona 502,3
303
imagen145 (S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,75)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 510,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
304
(S)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 552,3
305
(S)-3-amino-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 467,2
306
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,75)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1propanona 552,2
307
(S)-3-(ciclopropilmetilamino)-2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridin-4-il)piperazin-1-il)1-propanona 538,2
308
(S)-2-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetilciclohexilamino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 572,3
309
(S)-2-(4-bromofenil)-3-(3,3-dimetilciclohexilamino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 570,3
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
310
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4,4-dimetilciclohexilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 526,4
311
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(3,3-dimetilciclohexilamino)-1-(4((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 526,3
312
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hydioxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)-2-(tiofen-2-il)-1-propanona 430,3
313
imagen146 (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 508,2
314
imagen147 (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 508,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
315
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 550,2
316
(R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 503,2
317
(S)-2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamimo)-1-propanona 503,2
318
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,75)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 550,2
319
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 520,2
Ejemplo
Estructura Nombre LCMS o RMN 1H
320
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 506,2
321
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,75)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-1-propanona 464,2
322
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1propanona 506,2
323
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-1(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 476,2
324
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(ciclopropilmetilamino)-1(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-1-propanona 476,2

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
  2. 18. Procedimiento, según la reivindicación 17, en el que el compuesto de fórmula I tiene la fórmula:
    imagen8
    que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen9
    con un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen10
    en la que A es un grupo protector Boc.
    158
ES11166125.2T 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT Active ES2554252T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81871806P 2006-07-06 2006-07-06
US818718P 2006-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554252T3 true ES2554252T3 (es) 2015-12-17

Family

ID=38686743

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11166125.2T Active ES2554252T3 (es) 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT
ES07799337T Active ES2372774T3 (es) 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas y metoxiladas como inhibidores de la proteína quinasa akt.
ES11166123.7T Active ES2554228T3 (es) 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07799337T Active ES2372774T3 (es) 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas y metoxiladas como inhibidores de la proteína quinasa akt.
ES11166123.7T Active ES2554228T3 (es) 2006-07-06 2007-07-05 Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT

Country Status (35)

Country Link
EP (4) EP2399909B1 (es)
JP (4) JP5266216B2 (es)
KR (5) KR101578877B1 (es)
CN (2) CN102816124A (es)
AR (3) AR061842A1 (es)
AT (1) ATE524447T1 (es)
AU (1) AU2007269060B2 (es)
BR (3) BR122013028005B8 (es)
CA (2) CA2836316A1 (es)
CL (1) CL2007001993A1 (es)
CO (1) CO6150161A2 (es)
CR (1) CR10600A (es)
CY (1) CY1112117T1 (es)
DK (2) DK2402325T3 (es)
ES (3) ES2554252T3 (es)
HK (3) HK1160638A1 (es)
HR (1) HRP20110908T1 (es)
HU (1) HUE026237T2 (es)
IL (2) IL196028A (es)
IN (1) IN2014KN02886A (es)
MA (1) MA31655B1 (es)
MX (4) MX2008016202A (es)
MY (1) MY147364A (es)
NO (1) NO342346B1 (es)
NZ (3) NZ610633A (es)
PL (2) PL2402325T3 (es)
PT (1) PT2049501E (es)
RS (1) RS52212B (es)
RU (2) RU2478632C2 (es)
SG (4) SG10201802127UA (es)
SI (2) SI2402325T1 (es)
TW (2) TW201332994A (es)
UA (1) UA95641C2 (es)
WO (1) WO2008006040A1 (es)
ZA (1) ZA200900070B (es)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
CA2656364C (en) * 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008115511A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Peak Biosciences, Inc. Method for therapeutic administration of radionucleosides
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8377937B2 (en) 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
JP5635910B2 (ja) * 2008-01-09 2014-12-03 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としての５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
ES2401685T3 (es) 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
PE20091315A1 (es) 2008-01-09 2009-09-21 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidilo como inhibidores de la proteina cinasa akt
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2013134359A (ru) * 2010-12-23 2015-01-27 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия с применением индуктора и ингибитора аутофагии для лечения новообразований
US20140031259A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-30 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments
CN103841976A (zh) * 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
JP6284928B2 (ja) * 2012-05-17 2018-02-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
PL2861583T3 (pl) 2012-05-17 2016-12-30 Sposób wytwarzania hydroksylowanych związków cyklopentylopirymidyny
CN104471070B (zh) * 2012-05-17 2018-09-25 基因泰克公司 制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
ES2668477T3 (es) * 2012-05-17 2018-05-18 Genentech, Inc. Proceso de preparación de compuestos de aminoácidos
US9290458B2 (en) * 2012-05-17 2016-03-22 Genentech, Inc. Amorphous form of an AKT inhibiting pyrimidinyl-cyclopentane compound, compositions and methods thereof
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
EP2928488A1 (en) * 2012-12-07 2015-10-14 The General Hospital Corporation Combinations of a pi3k/akt inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
CN105899492B (zh) * 2013-11-15 2021-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法
JP6676043B2 (ja) 2014-09-26 2020-04-08 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト （シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法
BR112019002007B1 (pt) 2016-08-10 2024-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica
CA3092677A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use
EP3897612A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an akt inhibitor, a taxane, and a pd-l1 inhibitor
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
JP2022517866A (ja) 2019-01-29 2022-03-10 南京正大天晴制薬有限公司 Ａｋｔ阻害剤
WO2020201073A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of keloid, hypertrophic scars and/or hyperpigmentation disorders
WO2020210337A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of akt by conjugation of atp-competitive akt inhibitor gdc-0068 with e3 ligase ligands and methods of use
AU2021294219A1 (en) 2020-06-16 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
JP2023535702A (ja) 2020-07-22 2023-08-21 南京正大天晴制薬有限公司 ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、その調製方法及び用途
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
KR20230035773A (ko) * 2021-09-06 2023-03-14 연세대학교 산학협력단 Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023043869A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ipatasertib citrate
CN113788834B (zh) * 2021-09-18 2022-11-29 河南奥思恩医药科技有限公司 2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2024083716A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Astrazeneca Ab Combinations of a serd for the treatment of cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
NL7112938A (es) * 1970-09-30 1972-04-05
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
WO1998030546A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES
ES2152902B1 (es) * 1999-07-27 2001-08-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de venlafaxina
US6982266B2 (en) * 2000-08-18 2006-01-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CA2422371C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60239864D1 (de) * 2001-03-30 2011-06-09 King Pharmaceuticals Inc Kondensierte thiophene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von chronischen schmerzen
WO2003049678A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2473510A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US7531556B2 (en) * 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
WO2005113762A1 (en) 2004-05-18 2005-12-01 Pfizer Products Inc. CRYSTAL STRUCTURE OF PROTEIN KINASE B-α (AKT-1) AND USES THEREOF
WO2006094230A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 The Burnham Institute For Medical Research Screening methods for protein kinase b inhibitors employing virtual docking approaches and compounds and compositions discovered thereby
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) * 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
CA2656364C (en) * 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2402325T3 (en) 2015-12-07
KR20130029364A (ko) 2013-03-22
SG184706A1 (en) 2012-10-30
BRPI0713923B1 (pt) 2020-09-29
MX337843B (es) 2016-03-22
BR122013028005B1 (pt) 2021-04-06
DK2049501T3 (da) 2011-12-12
MX2008016202A (es) 2009-02-11
AU2007269060B2 (en) 2014-02-20
PL2049501T3 (pl) 2012-02-29
EP2966065A2 (en) 2016-01-13
JP2013177470A (ja) 2013-09-09
KR101578877B1 (ko) 2016-02-22
SI2049501T1 (sl) 2012-01-31
HUE026237T2 (en) 2016-06-28
EP2399909A1 (en) 2011-12-28
ES2372774T3 (es) 2012-01-26
PL2402325T3 (pl) 2016-01-29
TW200817373A (en) 2008-04-16
SG10201802127UA (en) 2018-04-27
MY147364A (en) 2012-11-30
CN101578273B (zh) 2012-11-14
NZ610633A (en) 2014-12-24
EP2966065A3 (en) 2016-03-02
NO20090581L (no) 2009-04-06
HK1160638A1 (en) 2012-08-10
KR20140093291A (ko) 2014-07-25
SG185980A1 (en) 2012-12-28
IN2014KN02886A (es) 2015-05-08
NZ573732A (en) 2012-03-30
SI2402325T1 (sl) 2015-12-31
AR109424A2 (es) 2018-11-28
CA2836316A1 (en) 2008-01-10
AU2007269060A1 (en) 2008-01-10
HK1126768A1 (en) 2009-09-11
JP2009542723A (ja) 2009-12-03
BR122013028012B1 (pt) 2021-04-06
BR122013028012B8 (pt) 2021-05-25
RU2478632C2 (ru) 2013-04-10
CL2007001993A1 (es) 2008-06-20
EP2399909B1 (en) 2015-08-26
CY1112117T1 (el) 2015-11-04
NO342346B1 (no) 2018-05-07
HK1160134A1 (en) 2012-08-10
MX2019008117A (es) 2019-09-04
BR122013028005B8 (pt) 2021-05-25
JP5836294B2 (ja) 2015-12-24
RU2012155606A (ru) 2014-06-27
KR101178672B1 (ko) 2012-09-07
ZA200900070B (en) 2010-03-31
MA31655B1 (fr) 2010-09-01
EP2402325A3 (en) 2012-06-13
BRPI0713923B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0713923A2 (pt) 2013-07-02
KR101495408B1 (ko) 2015-02-25
NZ597647A (en) 2013-08-30
KR20150051240A (ko) 2015-05-11
CO6150161A2 (es) 2010-04-20
AR061842A1 (es) 2008-09-24
EP2049501B1 (en) 2011-09-14
EP2402325A2 (en) 2012-01-04
KR20090030333A (ko) 2009-03-24
ES2554228T3 (es) 2015-12-17
CN101578273A (zh) 2009-11-11
AR093810A2 (es) 2015-06-24
JP2014231530A (ja) 2014-12-11
EP2049501A1 (en) 2009-04-22
TW201332994A (zh) 2013-08-16
JP5266216B2 (ja) 2013-08-21
EP2402325B1 (en) 2015-08-26
IL196028A (en) 2017-02-28
CN102816124A (zh) 2012-12-12
IL241705A0 (en) 2015-11-30
CA2656622C (en) 2017-09-12
CA2656622A1 (en) 2008-01-10
SG188905A1 (en) 2013-04-30
ATE524447T1 (de) 2011-09-15
HRP20110908T1 (hr) 2012-02-29
UA95641C2 (en) 2011-08-25
TWI402266B (zh) 2013-07-21
IL196028A0 (en) 2009-09-01
JP2013091670A (ja) 2013-05-16
WO2008006040A1 (en) 2008-01-10
KR20130141717A (ko) 2013-12-26
MX366319B (es) 2019-07-05
RU2009103900A (ru) 2010-08-20
CR10600A (es) 2009-02-20
RS52212B (en) 2012-10-31
PT2049501E (pt) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554252T3 (es) Ciclopenta[d]pirimidinas hidroxiladas como inhibidores de la proteína quinasa AKT
ES2935392T3 (es) Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK
TWI746178B (zh) 製備作為jak激酶抑制劑之萘啶化合物之方法
ES2372955T3 (es) Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de la proteína cinasa akt.
KR102399848B1 (ko) 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도
ES2679521T3 (es) Inhibidores pirimidínicos de FGFR4
ES2299637T3 (es) Derivados de pirrolidina y piperidina como antagonistas de nk1.
ES2258485T3 (es) Antagonistas selectivos de neuroquinina.
AU781438B2 (en) VLA-4 inhibitor compounds
CA2656566C (en) Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CA2656364C (en) Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2022266206A1 (en) Kras inhibitor conjugates
CA2939786A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5,7-diamine compounds as cdk inhibitors and their therapeutic use
ES2401685T3 (es) Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
BR112021011968A2 (pt) Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos
RU2733406C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
TW201607930A (zh) 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
EP2247578B1 (en) Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
AU2019297889A1 (en) Biaryl ether-type quinazoline derivatives
WO2024040080A1 (en) Kras inhibitor conjugates
AU2014201211B2 (en) Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US20160152574A9 (en) Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors