NO342346B1 - Hydroksylerte og metoksylerte syklopenta[d]pyrimidiner som AKT-proteinkinaseinhibitorer. - Google Patents

Hydroksylerte og metoksylerte syklopenta[d]pyrimidiner som AKT-proteinkinaseinhibitorer. Download PDF

Info

Publication number
NO342346B1
NO342346B1 NO20090581A NO20090581A NO342346B1 NO 342346 B1 NO342346 B1 NO 342346B1 NO 20090581 A NO20090581 A NO 20090581A NO 20090581 A NO20090581 A NO 20090581A NO 342346 B1 NO342346 B1 NO 342346B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
cyclopenta
piperazin
propan
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20090581A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20090581L (no
Inventor
Dengming Xiao
Ian S Mitchell
James F Blake
Brian Safina
Jun Liang
Birong Zhang
Stephen T Schlachter
Rui Xu
Nicholas C Kallan
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Christine Chabot
Eli M Wallace
Anna L Banka
Steven Do
Original Assignee
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342346(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Array Biopharma Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of NO20090581L publication Critical patent/NO20090581L/no
Publication of NO342346B1 publication Critical patent/NO342346B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, inkludert oppløste enantiomerer, oppløste dia-stereomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har formel I: Det er også tilveiebrakt fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen som AKT-protein-kinaseinhibitorer, og for behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft.

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører nye inhibitorer av serin-/treoninproteinkinaser (f.eks. AKT og beslektede kinaser),farmasøytiske preparater som inneholder inhibitorene, og fremgangsmåter for fremstilling av disse inhibitorene. Inhibitorene er anvendbare f.eks. til behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft og inflammasjon, hos pattedyr.
Beskrivelse av teknikkens stand
Proteinkinaser (PK) er enzymer som katalyserer fosforyleringen av hydroksygrupper på tyrosin-, serin- og treoninresteri proteiner ved å overføre det terminale (gamma) fosfat fra ATP. Gjennom signaloverføringsreaksjonsspor modulerer disse enzymene cellevekst, -differensiering og -proliferasjon, det vil sipraktisk talt alle aspekter av celleliv på en eller annen måte, avhengig av PK-aktivitet (Hardie, G. og Hanks, S. (1995), TheProtein Kinase Facts Book I and II, Academic Press, San Diego, CA). Dessuten har unormal PK-aktivitet vært forbundet med en vertfor forstyrrelser, varierende fra forholdsvis ikke-livstruendesykdommer, slik som psoriasis, til ekstremt virulente sykdommer, slik som glioblastom (hjernekreft). Proteinkinaser er en viktig målklasse for terapeutisk modulasjon (Cohen, P. (2002), Nature Rev. Drug Discovery, 1:309).
Atypisk proteinfosforylering og/eller -ekspresjon erbetegnende nok ofte rapportert å være en av de forårsakende effekter av unormal cellular proliferasjon, metastase og celleoverlevelse ved kreft. Den unormale reguleringen og/eller ekspresjonen av forskjellige kinaser, inkludert Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bel, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 og GSK3 blant et stort antall andre, har særlig vært delaktig ved kreft.
Proteinkinaser omfatter to klasser: proteintyrosinkinaser (PTK) og serintreoninkinaser (STK). Proteinkinase B/Aktenzymene er en gruppe serin-/treoninkinaser som overuttrykkes vedmange forskjellige mennesketumorer. Et av de best karakteriserte mål for PI3K-lipidproduktene er den 57 kD store serin-/treoninproteinkinasen Akt, nedstrøms for PI3K i signaloverføringsreaksjonssporet (Hemmings, B.A. (1997), Science, 275:628; Hay, N.
(2005), Cancer Cell, 8:179-183). Akt er den humane homologen tilprotoonkogenet v-akt til det akutt transformerende retrovirusAKT8. På grunn av dens store sekvenshomologi med proteinkinasene A og C kalles Akt også "Protein Kinase B" (PKB) og "Related to A and C" (RAC). Tre isoformer av Akt er kjent, nemlig Aktl, Akt2 og Akt3, som oppviser en totalhomologi på 80 % (Staal, S.P. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci., 84:5034; Nakatani, K. (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun., 257:906; Li et al. (2002), Current Topics in Med. Chem., 2:939-971; WO 2005/113762). Akt-isoformene har tilfelles en vanlig domeneorganisering som består av et plekstrinhomologidomene i N-enden, et katalytisk kinasedomene og en kortregulatorregion i C-enden. I tillegg oppviser både Akt2 og Akt3spleisevarianter. Etter rekruttering til cellemembranen ved hjelp av Ptdlnd(3,4,5)P3 fosforyleres (aktiveres) Akt av PDK1 i T308, T309 og T305 for isoformene henholdsvis Aktl (PKBa), Akt2 (PKBØ) og Akt3 (PKBy) , og i S473, S474 og S472 for isoformene henholdsvis Aktl, Akt2 og Akt3. Slik fosforylering inntrer ved hjelp av en hittil ukjent kinase (putativt kalt PDK2), selv om PDK1 (Balendran, A. (1999), Curr. Biol., 2:393), autofosforylering (Toker, A. (2000), J. Biol. Chem., 275:8271) og integrinbundet kinase (ILK) (Delcommenne, M. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 25:11211) har vært delaktig i denne prosessen. Akt-aktiveringkrever fosforylering på rest Ser 473 i det C-terminale hydrofobemotiv (Brodbeck et al. (1999), J. Biol. Chem., 274:9133-9136;Coffer et al. (1991), Eur. J. Biochem., 201:475-481; Alessi etal. (1997), Curr. Biol., 7:261-269). Selv om monofosforylering avAkt aktiverer kinasen, kreves bis(fosforylering) for maksimal kinaseaktivitet.
Akt menes å gjøre sin effekt gjeldende på kreft ved å undertrykke apoptose og fremme både angiogenese og proliferasjon (Toker et al. (2006), Cancer Res., 88(8):3963-3966). Akt overuttrykkes i mange former av menneskekreft, inkludert, men ikke begrenset til, tykktarmskarsinom (Zinda et al. (2001), Clin. Cancer Res., 7:2475), ovariekarsinom (Cheng et al. (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:9267), hjernekarsinom (Haas Kogan et al. (1998), Curr. Biol., 8:1195), lungekarsinom (Brognard et al. (2001), Cancer Res., 81:3986), bukspyttkjertelkarsinom (Bellacosa et al. (1995), Int. J. Cancer, 84:280-285; Cheng et al. (1996),Proc. Natl. Acad. Sci., 23:3636-3641), prostatakarsinom (Graff et
al. (2000), J. Biol. Chem., 275:24500) og magekarsinom (Staal et al. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 54:5034-5037).
PI3K/Akt/pattedyrmål for rapamycin(mTOR)reaksjonsspor har vært undersøkt for målrettet småmolekylinhibitorterapi (Georgakis, G. og Younes, A. (2006), Expert Rev. Anticancer Ther., 6(1):131-140; Granville et al. (2006), Clin. Cancer Res.,12(3):679-689). Inhibering av PI3K/Akt-signalisering indusererapoptose og inhiberer veksten av tumorceller som har forhøyede Akt-nivåer (Kim et al. (2005), Current Opinion in Investig.Drugs, 6(12):1250-1258; Luo et al. (2005), Molecular CancerTher., 4(6):977-986) .
Utviklingen av kinaseinhibitorer som retter seg mot unormalt regulerte reaksjonsspor og til sist resulterer i sykdom, er av veldig stor etisk og kommersiell interesse for den medisinske og farmasøytiske verden. En forbindelse som inhiberer (1) rekruttering av Akt til cellemembranen, (2) aktivering av PDK1 eller PDK2, (3) substratfosforylering eller (4) et av nedstrømsmålene for Akt, ville kunne være et verdifullt antikreftmiddel, enten som en enkeltstående terapi eller sammen med andre aksepterte fremgangsmåter.
I US patentsøknad med publikasjonsnummer 2005/0130954 beskrives blant annet mange forskjellige forbindelser som virker som AKT-inhibitorer. Forbindelsene sies å være anvendbare vedbehandlingen av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser som inhiberer AKT-proteinkinaser. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har anvendbarhet som terapeutiske midler for sykdommer og tilstander som kan behandles ved hjelp av inhiberingen av AKT-proteinkinaser.
Nærmere bestemt omfatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser som har den generelle formel I:
A i
R2O pio
I
og tautomerer, oppløste enantiomerer, oppløste diastereomerer, solvater, metabolitter, salter og farmasøytisk akseptable prolegemidler derav, hvor R1, R2, R5, R10 og A er som definert her.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hos et pattedyr formidlet av AKTproteinkinaser, som omfatter å administrere til pattedyret én eller flere forbindelser med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, i en effektiv mengde for å behandle eller forebygge forstyrrelsen. AKT-proteinkinasemedierte tilstander som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, inflammatoriske, hyperproliferative, kardiovaskulære, neurodegenerative, gynekologiske og dermatologiske sykdommer og forstyrrelser.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av fremstillingen av AKT-proteinkinaser i et pattedyr, som omfatter åadministrere til pattedyret en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, i en effektiv mengde til å inhibere fremstilling av en AKT-proteinkinase.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for inhibering av aktiviteten til AKT-proteinkinaser, som omfatter å bringe kinasen i kontakt
med en forbindelse med formel I.
De oppfinneriske forbindelser kan med fordel anvendes i kombinasjon med andre kjente terapeutiske midler. Denne oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, i kombinasjon med et andre terapeutisk middel.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel I og enantiomerer, solvater, metabolitter og farmasøytisk akseptable salter og prolegemidler derav for anvendelse som medikamenter ved behandlingen av AKT-proteinkinasemedierte tilstander .
Et tilleggsaspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, til terapi. Ved én utførelsesform omfatter terapien behandling av en AKT-proteinkinasemediert tilstand.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer videre sett for behandling av en AKT-proteinkinasemediert sykdom eller forstyrrelse, hvor settet omfatter en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, en beholder og eventuelt et pakningsvedlegg eller en merkelapp som angir en behandling. Settene kan videre omfatte en andre forbindelse eller formulering som omfatter et andre farmasøytisk middel som kan anvendes til behandling av sykdommen eller forstyrrelsen.
Denne oppfinnelsen omfatter videre fremgangsmåter for fremstilling, fremgangsmåter for separering og fremgangsmåter for rensing av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Ytterligere fordeler og nye trekk ved denne oppfinnelsen skal angis delvis i beskrivelsen som følger, og vil delvis fremgå for dem med fagkunnskaper på området etter gjennomgang av den etterfølgende beskrivelse, eller kan læres ved praktiseringen av oppfinnelsen. Fordelene ved oppfinnelsen kan realiseres og oppnås ved hjelp av hjelpemidlene, kombinasjonene, preparatene og metodene som er særlig utpekt i de vedlagte krav.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, som det er illustrert eksempler på i de ledsagende strukturformler og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan inkluderes innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse slik den er definert ved hjelp av kravene. En person med fagkunnskaper på området vil gjenkjenne mange lignende eller ekvivalente metoder og materialer med dem beskrevet her, som vil kunne brukes ved utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse er ikke på noen måte begrenset til fremgangsmåtene og materialene som er beskrevet. I det tilfellet at én eller flere av den inkorporerte litteratur og lignende materialer atskiller seg fra eller står i motstrid til denne søknaden, inkludert men ikke begrenset til definerte uttrykk, uttrykksbruk, beskrevne teknikker eller lignende, gjelder denne søknaden.
Definisj oner
Uttrykket "alkyl" henviser, slik det er brukt her, til et mettet, rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 1-10 karbonatomer, hvor alkylradikalet eventuelt kan væreuavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet nedenfor. Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl (Me, -CH3) , etyl (Et, -CH2CH3) , 1-propyl (n-Pr, npropyl, -CH2CH2CH3) , 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl(n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metyl-l-propyl (i-Bu, i-butyl,-CH2CH (CH3) 2) , 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metyl-2propyl (t-Bu, t-butyl, -CdCHsH), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3) 2) , 2metyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3) 2) ,3-metyl-l-butyl (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metyl-l-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-heksyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-heksyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metyl2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3) 2) ,2-metyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetyl-2-butyl (-C
(CHs) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptyl og1-oktyl og lignende
Uttrykket "alkylen" henviser, slik det er brukt her, til et rettkjedet eller forgrenet, mettet, toverdig hydrokarbonradikal med 1-12 karbonatomer, hvor alkylenradikalet eventueltkan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen og lignende.Uttrykket "alkenyl" henviser, slik det er brukt her, til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 2-12 karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vilsi en sp2-karbon-karbondobbeltbinding, hvor alkenylradikaleteventuelt kan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her, og omfatter radikaler som har "cis"og "trans"-orienteringer, eller alternativt "E"- og '^"-orienteringer. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etylenyl eller vinyl (-CH=CH2) , allyl (-CH2CH=CH2) , 1-propenyl, 1-buten-lyl, l-buten-2-yl og lignende.
Uttrykket "alkynyl" henviser, slik det er brukt her, til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 2-12 karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vilsi en sp-karbon-karbontrippelbinding, hvor alkynylradikalet eventuelt kan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl (-C=CH) og propynyl (propargyl, -CH2C=CH).
Uttrykkene "sykloalkyl", "karboring", "karbosyklyl" og "karbosyklisk ring" brukes, slik de er brukt her, om hverandre og henviser til mettet eller delvis umettet, syklisk hydrokarbonradikal som har 3-12 karbonatomer. Uttrykket "sykloalkyl" omfatter monosykliske og polysykliske (f.eks. bisykliske og trisykliske) sykloalkylstrukturer, hvor de polysykliske strukturene eventuelt omfatter en mettet eller delvis umettet sykloalkylring kondensert til en mettet, delvis umettet eller aromatisk sykloalkyl- eller heterosyklisk ring. Eksempler på sykloalkylgrupperomfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende. Bisykliske karboringer omfatter dem med 7-12 ringatomer ordnet f.eks. som etbisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system eller sombrosystemer, slik som bisyklo[2,2,1]heptan, bisyklo[2,2,2]oktan
og bisyklo[3,2,2]nonan. Sykloalkylet kan eventuelt være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her.
Uttrykket "(Cs-Cg-sykloalkyl)-(CH2) " omfatter syklopropyl-CHo, syklopentyl-CHo og sykloheksyl-CHo.
"Aryl" betyr, slik det er brukt her, et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet vedfjerningen av et hydrogenatom fra et enkeltkarbonatom i et aromatisk moderringsystem. Aryl omfatter bisykliske radikaler som omfatter en aromatisk ring kondensert til en mettet, delvis umettet eller aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ring. Eksempelvise arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen, naftalen, antracen, bifenyl, inden, indan, 1,2-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl og lignende.Arylgrupper kan eventuelt være uavhengig substituert med én eller flere substituent beskrevet her.
Uttrykkene "heteroring," "heterosyklyl" og "heterosyklisk ring" brukes, slik de er anvendt her, omvekslende og henviser til et mettet eller delvis umettet, karbosyklisk radikal med 3-8 ringatomer, hvor minst ett ringatom er et heteroatomuavhengig valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, idet resten av ringatomene er C, hvor ett eller flere ringatomer eventuelt kan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet nedenfor. Radikalet kan være et karbonradikal eller heteroatomradikal. Uttrykket "heteroring" omfatter heterosykloalkoksy. "Heterosyklyl" omfatter også radikaler hvor heteroringradikaler er kondensert med en mettet, delvis umettet eller aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ring. Eksempler på heterosykliske ringer omfatter, men er ikke begrenset til, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 2pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl,dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl,dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3,1,0]heksanyl, 3-azabisyklo[4,1,0]heptanyl, azabisyklo[2,2,2]heksanyl, 3H-indolyl,kinolizinyl og N-pyridylureaforbindelser. Spirorester er også
inkludert innenfor omfanget av denne definisjonen. Heteroringen kan være C-bundet eller N-bundet der hvor slikt er mulig. Foreksempel kan en gruppe avledet fra pyrrol være pyrrol-l-yl (Nbundet) eller pyrrol-3-yl (C-bundet). Videre kan en gruppe avledet fra imidazol være imidazol-l-yl (N-bundet) eller imidazol3-yl (C-bundet). Eksempler på heterosykliske grupper hvor toringkarbonatomer er substituert med oksorester (=0), er isoindolin-1,3-dionyl og 1,1-dioksotiomorfolinyl. Heteroringgruppene erher eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere substituenter beskrevet her.
Uttrykket "heteroaryl" henviser, slik det er brukt her, til et enverdig, aromatisk radikal med en 5-, 6- eller 7-leddetring, og omfatter kondenserte ringsystemer (hvorav minst ett er aromatisk) med 5-10 atomer som inneholder minst ett heteroatomuavhengig valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, pyridinyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, pyrimidinyl pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl og furopyridinyl. Spirorester er også inkludert innenfor omfanget av denne definisjonen. Heteroarylgrupper kan eventuelt være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her.
Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer og heteroaryler bundet i stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, en pyrrol eller tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i et oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i et isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin. Ytterligere eksempler på karbonbundne heteroringer omfatter 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl,
6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl.
Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer og heteroaryler bundet i stilling 1 i aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol,imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin,IH-indazol, stilling 2 i isoindol eller isoindolin, stilling 4 imorfolin og stilling 9 i karbazol eller [3-karbolin. Enda mertypisk omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.
Uttrykket "halogen" betyr, slik det er brukt her, fluor, brom, klor eller jod.
Uttrykket "en" betyr, slik det er brukt her, én eller flere.
Slik de er brukt her, omfatter uttrykkene "forbindelse ifølge denne oppfinnelsen", "forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse" og "forbindelser med formel I" forbindelser med formel I og tautomerer, oppløste enantiomerer, oppløste diastereomerer, racemiske blandinger, solvater, metabolitter, salter (inkludert farmasøytisk akseptable salter) og farmasøytisk akseptable prolegemidler derav.
Det skal forstås at i tilfeller hvor to eller flere radikaler anvendes etter hverandre for å definere en substituent bundet til en struktur, anses det først angitte radikalet å være ende, og det sist angitte radikalet anses å være bundet til den aktuelle strukturen. Således er f.eks. et arylalkylradikal bundet til den aktuelle strukturen ved hjelp av alkylgruppen.
AKT-inhibitorer
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er anvendbare til inhibering av AKT-proteinkinaser. Slike forbindelser har anvendbarhet som terapeutiske midler for sykdommer som kan behandles ved hjelp av inhiberingen av AKT-proteinkinasesignaliseringsreaksjonsspor og tyrosin- og serin-/treoninkinasereseptorreaksjonsspor.
Særlig ble bestemte forbindelser med formel I hvor OR2 er OH, funnet å være minst 50 ganger mer selektive for AKT sammenlignet med proteinkinase A (PKA), f.eks. minst 100 ganger, og som et ytterligere eksempel minst 150 ganger mer selektive for AKT versus PKA. Selektivitet over PKA er ønskelig, ettersom PKA er involvert i mange cellulære prosesser som er viktige for den normale virkningen av og fysiologien i mange celletyper. I tillegg antas inhibering av PKA ikke å bidra til de antiproliferative og proapoptotiske effektene av AKT-inhibering. Inhibering avPKA vil således kunne føre til skadelige hendelser som ikke er forbundet med AKT-inhibering, uten å bidra til de sykdomsmodifiserende fordeler med AKT-inhibering.
Forbindelsene med formel I kan også være anvendbare som inhibitorer av tyrosinkinaser samt serin- og treoninkinaser itillegg til AKT.
Generelt omfatter ett aspekt av oppfinnelsen forbindelser med formel I:
A
R2O pio
I
og tautomerer, oppløste enantiomerer, oppløste diastereomerer, solvater, metabolitter, salter og farmasøytisk akseptable prolegemidler derav, hvor:
R1 er H, Me, Et, vinyl, CFs, CHF2 eller CH2F;
R2 er H eller Me;
R5 er H, Me, Et eller CF3;
A er
R® R7
N
(CH2)m
R8!^
G er fenyl som eventuelt er substituert med 1-4 R9grupper, eller et 5-6-leddet heteroaryl som eventuelt er substituert med et halogenatom;
R6 og R7 er uavhengig av hverandre H, OCH3, (Cs-Cg-sykloalkyl) - (CH2) , (Cs-Cg-sykloalkyl) - (CH2CH2) eller V-(CH2)o-i, hvor Ver et 5-6-leddet heteroaryl som har fra ett til to ringheteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant N, 0 og S, W-(CH2)i-2,hvor W er fenyl som eventuelt er substituert med F, Cl, Br, I, OMe, CF3 eller Me, Cs-Cg-sykloalkyl som eventuelt er substituertmed Ci-Cs-alkyl eller 0 (Ci-Cs-alkyl) , hydroksy-(Cs-Cg-sykloalkyl) ,fluor-(Cs-Cg-sykloalkyl), CH (CH3) CH(OH)fenyl, en 4-6-leddetheteroring som eventuelt er substituert med F, OH, Ci-Cs-alkyl,syklopropylmetyl eller C(=0) (Ci-Cs-alkyl), eller Ci-Cg-alkyl someventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, okso, 0 (Ci-Cg-alkyl), CN, F, NH2, NH(CiCg-alkyl), N (Ci-Cg-alkyl)2, syklopropyl, fenyl, imidazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, oksetanyl og tetrahydropyranyl,
eller R6 og R7 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-7-leddet, heterosyklisk ring, hvor denheterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, 0 (Ci-Cs-alkyl) , C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2,S(O)2-CH3, syklopropylmetyl og Ci-Cs-alkyl;
Ra og Rb er H,
eller Ra er H, og Rb og R6 danner sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ring som har etteller to ringnitrogenatomer;
Rc og Rd er H eller Me,
eller Rc og Rd danner sammen med atomet som de er bundet til, en syklopropylring;
R8 er H, Me, F eller OH,
eller R8 og R6 danner sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ring som har ett ellerto ringnitrogenatomer;
hver R9 er uavhengig halogen, Ci-Cg-alkyl, Cs-Cg-sykloalkyl, 0-(Ci-Cs-alkyl) , CF3, OCF3, S (Ci-Cg-alkyl) , CN, OCH2-fenyl,CH2O-fenyl, NH2, NH-(Ci-Cg-alkyl) , N-(Ci-Cg-alkyl) 2, piperidin.
pyrrolidin, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2- (Ci-Cg-alkyl) , C (0)NH2, C (O)NH (Ci-Cs-alkyl) eller C (0) N (Ci-Cg-alkyl) 2 ;
R10 er H eller Me; og
m, n og p er uavhengig av hverandre 0 eller 1.
Ved en ytterligere utførelsesform omfatter forbindelsene med formel I forbindelser hvor G er fenyl som eventuelt er substituert med 1-4 R9-grupper; og
R6 og R7 er uavhengig av hverandre H, (Cs-Cg-sykloalkyl)(CH2) , (Cs-Cg-sykloalkyl) - (CH2CH2) eller V-(CH2)o-i, hvor V er et 56-leddet heteroaryl som har fra ett til to ringheteroatomeruavhengig valgt blant N, 0 og S, W-(CH2)i-2, hvor W er fenyl someventuelt er substituert med F, Cl eller Me, Cs-Cg-sykloalkyl,hydroksy- (Cs-Cg-sykloalkyl) , fluor- (Cs-Cg-sykloalkyl) , CH (CH3) CH(OH)fenyl eller Ci-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med éneller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, 0 (CiCs-alkyl), CN, F, NH2, NH (Ci-Cg-alkyl) , N (Ci-Cg-alkyl) 2, piperidinyl og pyrrolidinyl, eller R6 og R7 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-6-leddet, heterosyklisk ring, hvor denheterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3 og (C1-C3) alkyl;
Rc og Rd er H eller Me;
R8 er H, Me eller OH; og
hver R9 er uavhengig halogen, Ci-Cg-alkyl, Cs-Cg-sykloalkyl, 0-(Ci-Cs-alkyl) , CF3, OCF3, S (Ci-Cg-alkyl) , CN, CH2O-fenyl,NH2, NH-(Ci-Cg-alkyl) , N-(Ci-Cg-alkyl) 2, piperidin, pyrrolidin,CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2-(Ci-Cs-alkyl) , C(O)NH2, C(O)NH(CiCg-alkyl) eller og C(0)N (Ci-Cg-alkyl)2.
Når det gjelder G-gruppen i formel I, omfatter eksempler fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere R9grupper uavhengig av hverandre valgt blant F, Cl, Br, CN, metyl, etyl, isopropyl, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph og syklopropyl. Eksempelvise utførelsesformer omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl,4-bromfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-etylfenyl, 3-etylfenyl, 4-etylfenyl, 2-isopropylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-isopropylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetyl
fenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 2-tiometylfenyl, 3-tiometylfenyl, 4-tiometylfenyl, 2-trifluormetoksyfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-syklopropylfenyl, 3syklopropylfenyl, 4-syklopropylfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 3,4difluorfenyl, 4-brom-3-fluorfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, 3-fluor4-metoksyfenyl, 3-fluor-4-trifluormetylfenyl, 4-cyano-3-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-klor-5-fluorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-brom-4fluorfenyl, 3,5-difluor-4-klorfenyl, 2,3-difluor-4-klorfenyl,2,5-difluor-4-klorfenyl, 3,5-difluor-4-bromfenyl, 2,3-difluor-4bromfenyl, 2,5-difluor-4-bromfenyl og 4-(OCHoPh)-fenyl.
Et ytterligere eksempel på G-gruppen i formel I er nårR9 er I. En eksempelvis utførelsesform omfatter 4-jodfenyl.
Når det gjelder G-gruppen i formel I, omfatter uttrykket "5-6-leddet heteroaryl som eventuelt er substituert medet halogenatom" tiofener og pyridiner som eventuelt er substituert med halogener. Bestemte eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, strukturformlene:
/ S
Cl
Br
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, omfatteruttrykket " (Cs-Cg-sykloalkyl)-(CH2) " syklopropyl-CHo, syklobutylCH2, syklopentyl-CHo og sykloheksyl-CHo.
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, omfatteruttrykket "V-(CH2) 0-1", uten å være begrenset til, de følgendestrukturformler:
,S
N
N
N
N
HN
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, omfatteruttrykket "hydroksy-(Cs-Cg-sykloalkyl)", uten å være begrensettil, de følgende strukturformler:
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, omfatter
uttrykket "fluor-(Cs-Cg-sykloalkyl)", uten å være begrenset til.
de følgende strukturformler:
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, omfatteruttrykket "Ci-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med én ellerflere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, OMe og CN", uten å være begrenset til, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH (OH) CH3, CH2C (OH) (CH3) 2, CH2OMe, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, CH2CH (OMe) CH2, CH2CH2CH (OMe) CHS, CH2C (OMe) (CHS) 2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH (CN) CH2, CH2CH2CH (CN) CH3, CH2C (CN) (CH3) 2 og lignende.
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, henviserved bestemte utførelsesformer uttrykket "heteroaryl" til et 5-6leddet heteroaryl som har fra ett til to ringheteroatomer uavhengig valgt blant N, 0 og S.
Når det gjelder R6- og R7-gruppene i formel I, henviserved bestemte utførelsesformer uttrykket "4-6-leddet heteroringsom eventuelt er substituert med F, OH, Ci-C3-alkyl, syklopropylmetyl eller C (=0) (Ci-C3-alkyl) " til en 4-6-leddet heteroring somhar fra ett til to ringheteroatomer uavhengig valgt blant N, 0 og S, og som eventuelt er substituert med en CH3- eller C(=O)CH3substituent. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, strukturformlene:
N
OH
Ved én utførelsesform av formel I er R10 H.
Ved en annen utførelsesform av formel I er R10 metyl.
Ved én utførelsesform av formel I er OR2 i (S)- eller(R)-konfigurasjonen. Ved en bestemt utførelsesform er R2 H.
Ved en annen utførelsesform av formel I er R2 metyl.
Ved én utførelsesform av formel I er R5 H. Ved en annen utførelsesform er R5 metyl, hvor metylet eventuelt er i (S)konfigurasjonen.
Ved én utførelsesform av formel I er R1 metyl, hvor metylet eventuelt er i (R)-konfigurasjonen. Ved en annen utførelsesform er R1 H.
Ved én utførelsesform av formel I er G fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant F, Cl, Br, Me, Et, isopropyl, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe og CHoOPh. Eksempelvise utførelsesformer av G omfatter fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4bromfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-cyanofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4tiometylfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 4-syklopropylfenyl, 4klor-3-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-brom-3-fluorfenyl, 3fluor-4-metylfenyl, 3-fluor-4-metoksyfenyl, 3-fluor-4-trifluormetylfenyl, 4-cyano-3-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-klor-5-fluorfenyl, 3klor-4-fluorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3,5-difluor-4-klorfenyl,2,3-difluor-4-klorfenyl, 2,5-difluor-4-klorfenyl, 3,5-difluor-4bromfenyl, 2,3-difluor-4-bromfenyl, 2,5-difluor-4-bromfenyl eller4-(OCH2Ph) -fenyl.
Ved bestemte utførelsesformer er G 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-fluor-4-bromfenyl, 4-metoksyfenyl, 4
fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-cyanofenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4tiometylfenyl eller 4-metylfenyl.
Ved ytterligere utførelsesformer kan R9 være I eller OCHo-fenyl.
I tillegg kan G være 4-jodfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-brom-3-fluorfenyl, 3-fluor-4-metoksyfenyl, 3-fluor-4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksy-4-klorfenyl, 3-fluor-4-trifluormetoksyfenyl, 3-trifluormetyl-4-klorfenyl, 3-trifluormetoksy-4-fluorfenyl, 3,5-bis(trifluormetyl)fenyl, 3-klor-5-fluorfenyl, 3-brom-4-metoksyfenyl, 2-fluor-4klorfenyl, 2-fluor-4-bromfenyl, 2-fluor-4-trifluormetylfenyleller 3-trifluormetyl-4-fluorfenyl.
Ved én utførelsesform kan G være et 5-6-leddet heteroaryl som eventuelt er substituert med et halogenatom. Ved bestemte utførelsesformer er G et tiofen eller pyridin som eventuelt er substituert med et halogenatom. Bestemte utførelsesformer omfatter:
ci
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være H.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være OCH3.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være (Cs-Cg-syklo
alkyl) - (CH2) .
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være (Cs-Cg-sykloalkyl) - (CH2CH2) .
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være V-(CH2)o-i, hvor
V er et 5-6-leddet heteroaryl som har fra ett til to ringheteroatomer uavhengig valgt blant N, 0 og S.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være W-(CH2)i-2, hvor
W er fenyl som eventuelt er substituert med F, Cl, Br, I, OMe, CF3 eller Me.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være Cs-Cg-sykloalkylsom eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl eller 0 (Ci-Cs-alkyl) .
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være hydroksy- (Cs-Cgsykloalkyl).
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være fluor- (Cs-Cgsykloalkyl).
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være CH (CH3) CH (OH)fenyl.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være en 4-6-leddetheteroring som eventuelt er substituert med F, OH, Ci-Cs-alkyl,syklopropylmetyl eller C(=O)CH3. Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være en 4-6-leddet heteroring som eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl eller C(=O)CH3.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være Ci-Cg-alkyl someventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, okso, 0 (Ci-Cg-alkyl) , CN, F, NH2, NH(CiCg-alkyl), N (Ci-Cg-alkyl)2, syklopropyl, fenyl, imidazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, oksetanyl og tetrahydropyranyl. Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være Ci-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med én eller fleregrupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, okso, O(Ci-C6alkyl) , CN, F, NH2, NH (Ci-Cg-alkyl) , N (Ci-Cg-alkyl) 2, syklopropyl,fenyl, imidazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl og tetrahydropyranyl.
Ved én utførelsesform kan R6 og R7 være H.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, 3-pentyl eller CH2-tBu(neopentyl). Ved en ytterligere utførelsesform kan R6 og R7 være CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH (CH3) OH, CH2CH (CF3) OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=O)NH2, CH2C (=O)NH (CH3) , CH2C (=O)N (CH3) 2, CH2C(=O)NH(iPr), CH2CH2C (=0) NH2, CH (fenyl) CH2OH, CH (tetrahydropyranyl)CH2OH, CH2CH2CH2 (imidazolyl) , CH2CH2 (morfolinyl) , CH2 (tetrahydropyranyl) , CH2CH2(tetrahydropyranyl) eller
ZOH
Ved en ytterligere utførelsesform er R6 og R7 uavhengig av hverandre CH (isopropyl) 2, CH2CH2CH2OH, CH (CH2CH2OH) 2, CH(CH2CH20Me)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN eller CH2-fenyl.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være OCH3.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være CH2-syklopropyl eller CH2-syklopentyl. Ved en ytterligere utførelsesformkan R6 og R7 være CH2-syklobutyl.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være CH2(pyrid-3-yl). Ved en ytterligere utførelsesform kan R6 og R7 væreCH2-(pyrid-2-yl) eller CH2-(pyrid-4-yl).
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, 4-metoksysykloheksyl, 4,4-dimetylsykloheksyl, 3,3-dimetylsykloheksyl eller 4-hydroksysykloheks-l-yl.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være CH(CH3)CH(OH)fenyl.
Ved en annen utførelsesform kan R6 og R7 være pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl eller
Ved andre utførelsesformer danner R6 og R7 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-7-leddet, heterosykliskring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2-CH3 og (C1-C3) alkyl.
Ved bestemte utførelsesformer er NR6R7 valgt blant strukturformlene:
■OH
,F p O p NMe
N
p NH
pS p NH
OH
r N N. J
NH2
nh2
rA l\h >
N
p N
p N
N
NH
N
N
Ved en annen utførelsesform er NR6R7 valgt blant strukturformlene:
OH
OH
[ N
\ N CF3
‘O
'OH
Ved én utførelsesform danner R8 og R6 sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ring som harett eller to ringnitrogenatomer. Ved bestemte utførelsesformer er R7 H.
Ved en annen utførelsesform danner R8 og R6 sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ringsom har ett ringnitrogenatom. Ved bestemte utførelsesformer er R7 H.
Ved én utførelsesform er Ra H, og Rb og R6 danner sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosykliskring som har ett eller to ringnitrogenatomer. Ved bestemte utførelsesf ormer er R7 H.
Ved en annen utførelsesform er Ra H, og Rb og R6 danner sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ring som har ett ringnitrogenatom. Ved bestemte utførelsesf ormer er R7 H.
Ved én utførelsesform av formel I er m 1, n er 0, og p er 0, slik at A er representert ved formel 1:
R6
R8
Rc^
R®
hvor G, R6, R7, R8, Rc og Rd er som definert her.
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 1 er R8 H eller OH. Ved bestemte utførelsesformer er R8 H. Ved bestemte utførelsesformer har A konfigurasjonen:
R\
R8,
Ved bestemte utførelsesformer av A-gruppen med formel 1er Rc og Rd H. Ved andre utførelsesformer danner Rc og Rd sammen med atomet som de er bundet til, en syklopropylring.
Ved bestemte utførelsesformer av A-gruppen med formel 1er R6 og R7 uavhengig av hverandre H, Cs-Cg-sykloalkyl, heteroaryl-(CH2) , hydroksy-(Cs-Cg-sykloalkyl) , CH (CH3) CH (OH) fenyl eller(Ci-s) alkyl som eventuelt er substituert med én eller fleregrupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, OMe og CN. Ved bestemte utførelsesformer er R6 og R7 uavhengig av hverandre H, metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, 3-pentyl, CH(isopropyl)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH (CH2CH2OH) 2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-syklopropyl, CH2-syklobutyl, CH2tBu, syklopentyl, sykloheksyl, CH2-fenyl, CH2-(pyrid-2-yl), CH2(pyrid-3-yl), CH2-(pyrid-4-yl), 4-hydroksysykloheks-l-yl ellerCH (CH3) CH (OH) fenyl.
Ved ytterligere utførelsesformer av A-gruppen medformel 1 kan R6 og R7 være OCH3, Cs-Cg-sykloalkyl som eventuelt ersubstituert med OCH3, en 5-6-leddet heteroring som eventuelt ersubstituert med CH3 eller C(=O)CH3, eller Ci-Cg-alkyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, okso, 0 (Ci-Cg-alkyl) , CN, F, NH2, NH(CiCg-alkyl), N (Ci-Cg-alkyl)2, syklopropyl, fenyl, imidazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl og tetrahydropyranyl.
Ved bestemte utførelsesformer kan R6 og R7 uavhengig av hverandre være CH2CF3, CH2CH2F, CH2-syklopentyl, 4-metoksysykloheksyl, 4,4-dimetylsykloheksyl, 3,3-dimetylsykloheksyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
,N
N
N H
/X/NHj
«/VW I I
11 1 o
eller .
Ved bestemte utførelsesformer av A-gruppen med formel 1er NR6R7 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2syklopropyl), NH (CHo-syklobutyl), NH(syklopentyl), NH(CH2-pyridyl) , NH(sykloheksyl), NH(3-pentyl), NHCH(isopropyl)2, NH(CH2CH2OH) , NH (CH2CH2CH2OH) , NH (CH2CH2OMe) , NH (CH2CH2CH2OMe) , NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-syklopropyl), NMe (CH2-syklobutyl), NMe (CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2OMe) , NMe (CH2CH2CH2OMe) , NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt (CH2-syklopropyl) , NEt (CH2syklobutyl) , NEt (CH2CH2OH) , NEt (CH2CH2CH2OH) ,
OH
Ved andre utførelsesformer av A-gruppen med formel 1danner R6 og R7 sammen med N-atomet som de er bundet til, en 4-6leddet, heterosyklisk ring med et ringnitrogenatom, og som eventuelt har et andre ringheteroatom valgt blant N og 0, hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, halogen, okso, CH2CF3 og (C1-C3) alkyl. For eksempel danner ved bestemteutførelsesformer R6 og R7 sammen med N-atomet som de er bundettil, en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, azetidinyl-, morfolinyleller piperazinylring, hvor pyrrolidinyl-, piperidinyl-,azetidinyl-, morfolinyl- og piperazinylringene eventuelt ersubstituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, F, metyl, CH2CF3 og okso. Ved bestemte utførelsesformer av A-gruppen med formel 1 er NR6R7 valgt blant strukturformlene:
OH
OH
I °
f NMe J
\ N CF3
r s N. J
{ NH
r N
A
rp F
( NH hk J
'OH
OH
Ved ytterligere utførelsesformer danner R6 og R7 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-6-leddet, heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig av hverandre valgt blant OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2-CH3 og (C1-C3) alkyl. Ved bestemte utførelses
former har NR6R7 strukturformlene:
nh2
r 'v
I N
I N
O's°
N
I N
[ N
N
N
N
Ved bestemte utførelsesformer av A-gruppen med formel 1danner R6 og R8 sammen med atomene som de er bundet til, en 5-6leddet, heterosyklisk ring som har ett eller to ringnitrogenatomer. Ved andre utførelsesformer danner R6 og R8 sammen med atomene som de er bundet til, en pyrrolidinyl- eller piperidinylring.
Ved bestemte utførelsesformer er A-gruppen valgt blant
formlene:
NH
NH
NH
NH
Cl
Cl
Cl
NH
NH
NH
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
NH
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
NH
NH
NH
HN
Cl
Cl
Me"
MeO"
HO
HO'
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
HN
HN
HN
HN
N
Br
Cl
Cl
Cl
HO
.NH
H N1
NH2
Cl
Cl
Cl
Ved ytterligere blant formlene:
utførelsesformer
er A-gruppen
valgt
NH
NH
NH
NC
Cl
Cl
■OH
F
Lf
Cl
Cl
Cl
Cl
NH
NH
HN
Cl
Cl
Cl
NH
HN
F3CO'
Cl
Cl
Cl
Hl\i
HN
Cl
Cl
NH
HN
Br
Cl
Cl
OH
HN
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
'NH2
NH
’N H
NH
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
N
N
Cl
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
N
N
Cl
Cl
Cl
’N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
N
Cl
Cl
■OH
Cl
Cl
Cl
Cl
•OH
NH2
N
Cl
Cl
Cl
Cl
o
NH
N
Cl
Cl
Cl
NH
NH
NH
NH
Cl
Cl
Cl
N
N
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
^O.
F3C
CF3
N
N
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
Br
CI
Cl
Cl
NH
NH
NH
NH
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
■OH
■OH
r N N._
r °
Cl
Cl
Cl
N
N
N
N
NH
H2N
NH
HN
HN
Br'
Br
F3C'
Br
•O.
HoN
•O
,O
NH
HN
Cl
Br
Cl
,O
F
.o
ww
Cl
Cl
NH
HO,
•OH
Cl
.O
N
.o
«/VW
Cl
-O
Cl
Cl
Cl
Cl
■OH
N
Cl
9 CF3
N
Cl
N
N
N
N
hJ
N
N
N
HN
Cl
Cl
Cl
Br'
N
NH
N
Br'
Cl
■OH
HN
N
Cl
Cl
Cl
•OH
N
N
N
NH
N
Cl
Br
Cl
HN
HN
N
HN
Br'
Br
Br
Br
•OH
Br'
•OH
N
N
Cl
Br'
Cl
Cl
NH2
N
Br
Cl
Br'
Br
N
Cl
NH
HN
NH
Br
Cl
Cl
NH2
N
HO'
NH
HN
N
HN
HN
HN
Cl
Cl
Ved ytterligere utførelsesformer er A-gruppen valgt
blant formlene:
Br
Cl
HN
Br'
Cl
Cl
Ved bestemte utførelsesformer er
forbindelser ifølge
den foreliggende oppfinnelse representert ved formel IB:
■^N
H(5
IB
hvor G, R6 og R7 er som definert her.
Ved en annen utførelsesform av formel I er m 1, n er 1, og p er 0, slik at A er representert ved formel 2:
V7
■ Rc Rd
.0
hvor G, R6, R7, R8, Rc og Rd er som definert her. Ved bestemte utførelsesformer har A konfigurasjonen:
■ Rc Rd
.0
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2
er R8 H eller Me.
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2 er Rc og Rd metyl. Ved andre utførelsesformer er Rc og Rd H.
Ved bestemte utførelsesformer danner Rc og Rd sammen med atomet som de er bundet til, en syklopropylring.
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2 er R6 og R7 uavhengig av hverandre H, metyl, etyl, propyl, isopropyl, CHi-syklopropyl eller CHi-syklobutyl,
eller R6 og R7 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller azetidinylring,
eller R6 og R7 danner sammen med atomene som de er bundet til, en piperidinyl- eller pyrrolidinylring.
Ved ytterligere utførelsesformer av gruppen A med formel 2 kan R6 og R7 kan uavhengig av hverandre være isobutyl, tetrahydropyranyl, CH(fenyl)CH2OH, CH(tetrahydropyranyl)CH2OH, sykloheksyl, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH (CH3) OH, CH2CH (CF3) OH, CH2C (=O)N (CH3) 2, CH2C(=O)NH2, CH2CH2CH2 (imidazolyl) eller
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2 er NR6R7 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH (CH2-syklopropyl) , NH(CH2-syklobutyl) , NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr ellerNEt (iPr) .
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2 er NR6R7 NH (isobutyl) , NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH2OCH3) , NH (CH2C (=0) N(CH3)2), NH (CH2CH (CH3) OH) ) , NH (sykloheksyl) , NH (tetrahydropyranyl) , NH(CH(fenyl)CH2OH) , NH(CH(tetrahydropyranyl)CH2OH), NMe(CH2CH2OMe) , NH (CH2C (=0) NH2) , NH (CH2CH2CH2 (imidazolyl) ) eller
Ved andre utførelsesformer er NR6R7 valgt
blant
strukturformlene:
Ved andre utførelsesformer er NR6R7 valgt blant
strukturformlene:
xN
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 2 er R6 og R7 H. Ved bestemte utførelsesformer er A valgt blant:
NH
nh2
nh2
Cl
Cl
Cl
nh2
nh2
nh2
Cl
N
nh2
nh2
Cl
Cl
Cl
H N
H N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
H N
HN
Cl
Cl
nh2
NH2
Br
Cl
N
Cl
N
HN
HN
N
Cl
Cl
•OH
HN
•OH
Cl
Cl
Cl
Cl
HO,
Br
NH
N
Br
Ved bestemte utførelsesformer er forbindelser ifølge
den foreliggende oppfinnelse representert ved formel 2B:
Rg.R
HO
2B
hvor G, Rc, Rd, R6 og R7 er som definert her.
Ved en annen utførelsesform av formel I er m 1, n er 0,
og p er 1, slik at A er representert ved formel 3:
V7
Rc Rd
hvor G, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc og Rd er som definert her. Ved
bestemte utførelsesformer har A konfigurasjonen:
R'n-r7
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 3 er R8 H.
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 3 er Rc og Rd H. Ved andre utførelsesformer danner Rc og Rd sammen med atomet som de er bundet til, en syklopropylring.
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 3 er R6 og R7 uavhengig av hverandre H, metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, CHo-syklopropyl eller CHo-syklobutyl.
Ved bestemte utførelsesformer er NR6R7 i formel 3 NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH (CH2-syklopropyl) eller NH(CH2-syklobutyl).
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 3 er R6 og R7 H. Ved bestemte utførelsesformer er A:
F
Cl
nh2
nh2
Ved andre utførelsesformer av gruppen A med formel 3 er
Ra og R8 H, og Rb og R6 danner sammen med atomene som de er bundet
til, en 5-6-leddet, heterosyklisk ring, hvor ett av ringatomeneer nitrogen. Ved bestemte utførelsesformer danner Rb og R6 sammen med atomene som de er bundet til, en pyrrolidinylring. Ved bestemte utførelsesformer er R7 H. Ved bestemte utførelsesformer er A valgt blant:
Cl
Cl
,o
o
Cl
Cl
,o
.o
Cl
Cl
Ved bestemte utførelsesformer er forbindelser ifølge
den foreliggende oppfinnelse representert ved formel 3B:
R6
R7 .0
HO
3B
hvor G, R6 og R7 er som definert her.
Ved bestemte utførelsesformer av formel I er m 0, n er 0, og p er 1, slik at A er representert ved formel 4:
V7
hvor G, R6, R7 og R8 er som definert her. Ved bestemte utførelses
former har A konfigurasjonen:
R®
.R7 N
Ved bestemte utførelsesformer av gruppen A med formel 4 er R8 H. Ved bestemte utførelsesformer er R6 og R7 uavhengig av hverandre H eller Me. Ved bestemte utførelsesformer er A valgt blant:
Cl
Cl
MeO
NH2
Cl
nh2
HN
kan R6 og R7 være metyl.
Ved bestemte utførelsesformer
iPr, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, CH2CH2CF3, CH2CH2 (morfolinyl) ,
CH2 (tetrahydropyranyl) , CH2CH2 (tetrahydropyranyl) , CH2C(=O)NH
(iPr), CH2C(=O)N(Me)2 eller
O
N
Ytterligere utførelsesformer av A omfatter:
^/W
JW
wA/V
^/W
Cl
HN
Cl
HN
Cl
HN
Cl
H N
N
N
Cl
HN
Cl
HN
Cl
N
Cl
Cl
Cl
HN'
Cl
Cl
HN
Cl
N
forbindelser ifølge
Ved bestemte utførelsesformer er
den foreliggende oppfinnelse representert ved formel 4B:
NH2
N
N 'R5
HO
4B
hvor G og R5 er som definert her.
Ved bestemte utførelsesformer er forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formel 4C:
NH
N
''R
HO
4C
hvor G og R5 er som definert her.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan ha ett eller flere asymmetriske sentre; slike forbindelser kan derfor fremstilles som individuelle (R)- eller (S)-stereoisomerer ellersom blandinger derav. Med mindre noe annet er angitt, er beskrivelsen eller navngivingen av en bestemt forbindelse i beskrivelsen og kravene ment å omfatte både individuelle enantiomerer og diastereomerer, og blandinger, racemiske eller andre, derav. Denne oppfinnelsen omfatter følgelig også alle slike isomerer, inkludert diastereomerblandinger, rene diastereomerer og rene enantiomerer av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Uttrykket "enantiomer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikke-overlagringsbare speilbilder av hverandre.Uttrykket "diastereomer" henviser til et par av optiske isomerer som ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i forskjellige tautomerformer, og alle slike former er omfattet innenfor omfanget av oppfinnelsen. Uttrykket "tautomer" eller "tautomerform" henviser til strukturelle isomerer med forskjellige energier som er internt omdannbare via en lavenergibarriere. For eksempel omfatter protontautomerer (også kjent som prototrope tautomerer) interne omdannelser via migrering av et proton, slik som keto-enol- og imin-enaminisomeriseringer. Valenstautomerer omfatter interne omdannelser ved hjelp av reorganisering av noen av bindingselektronene.
I strukturformlene som er vist her, hvor stereokjemien til hvilket som helst bestemt kiralt atom ikke er spesifisert, er alle stereoisomerer omfattet og inkludert som forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Når stereokjemien er spesifisert ved hjelp av en gjenfylt kile eller prikket linje som representerer en bestemt konfigurasjon, er den stereoisomeren spesifisert og definert slik.
Forbindelsene med formel I omfatter solvater, farmasøytisk akseptable prolegemidler og salter (inkludert farmasøytisk akseptable salter) av slike forbindelser.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" angir at stoffet eller preparatet er kompatibelt kjemisk og/eller toksikologisk med de øvrige bestanddelene som utgjør en formulering, og/eller med pattedyret som behandles.
Et "solvat" henviser til en sammenslutning eller et kompleks av ett eller flere oppløsningsmiddelmolekyler og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på oppløsningsmidler som danner solvater, omfatter, men er ikke begrenset til, vann, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre og etanolamin. Uttrykket "hydrat" kan også brukes for å henvise til et kompleks hvor oppløsningsmiddelmolekylet er vann.
Et "prolegemiddel" er en forbindelse som kan omdannes under fysiologiske betingelser eller ved hjelp av solvolyse til den spesifiserte forbindelse eller til et salt av en slik forbindelse. Prolegemidler omfatter forbindelser hvor en aminosyrerest eller en polypeptidkjede av to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyrerester er kovalent bundet gjennom en amideller esterbinding til en fri amino-, hydroksy- eller karboksylsyregruppe i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Aminosyrerestene omfatter, men er ikke begrenset til, de 20 naturlig forekommende aminosyrene som vanligvis er angitt ved hjelp av trebokstavsymboler, og omfatter også fosfoserin, fosfotreonin, fosfotyrosin, 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin,isodemosin, gamma-karboksyglutamat, hippursyre, oktahydroindol-2karboksylsyre, statin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, penicillamin, ornitin, 3-metylhistidin, norvalin, betaalanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin, homocystein, homoserin,metylalanin, parabenzoylfenylalanin, fenylglysin, propargylglysin, sarkosin, metioninsulfon og tert.-butylglysin.
Ytterligere typer prolegemidler er også omfattet. For eksempel kan en fri karboksylgruppe i en forbindelse med formel I derivatiseres som et amid eller en alkylester. Som et annet eksempel kan forbindelser ifølge denne oppfinnelsen som omfatter frie hydroksygrupper, derivatiseres som prolegemidler ved å omdanne hydroksygruppen til en slik gruppe som, men ikke begrenset til, fosfatester-, hemisuksinat-, dimetylaminoacetat- ellerfosforyloksymetyloksykarbonylgruppe, som skissert i Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Karbamatprolegemidler av hydroksy- og aminogrupper er også inkludert, og det er ogsåkarbonatprolegemidler, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper. Derivatisering av hydroksygrupper som (acyloksy)metyl- og (acyloksy)etyletere, hvor acylgruppen kan være enalkylester som eventuelt er substituert med grupper inkludert, men ikke begrenset er til, eter-, amin- og karboksylsyrefunksjonaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester som beskrevet ovenfor, er også omfattet. Prolegemidler av denne typen er beskrevet i J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Mer spesifikke eksempler omfatter erstatning av hydrogenatomet i alkoholgruppen med en slik gruppe som (Ci-Cs) alkanoyloksymetyl, 1-( (Ci-Cs)alkanoyloksy) etyl, 1-metyl-l- ( (Ci-Cs) alkanoyloksy) etyl, (Ci-Cs) alkoksykarbonyloksymetyl, N-(Ci-Cs)alkoksykarbonylaminometyl,suksinoyl, (Ci-Cs) alkanoyl, a-amino (C1-C4) alkanoyl, arylacyl og otaminoacyl, eller a-aminoacyl-ot-aminoacyl, hvor hver ot-aminoacylgruppe er valgt uavhengig blant de naturlig forekommende L-aminosyrene, P (0) (OHH, -P (0) (0 (Ci-Cs) alkyl) 2 og glykosyl (radikaletsom fås fra fjerningen av en hydroksylgruppe i hemiacetalformen av et karbohydrat).
Frie aminer av forbindelser med formel I kan også derivatiseres som amider, sulfonamider eller fosfonamider. Alle disse restene kan inneholde grupper inkludert, men ikke begrenset til, eter-, amin- og karboksylsyregrupper. For eksempel kan et prolegemiddel dannes ved erstatning av et hydrogenatom i amingruppen med en slik gruppe som R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'-karbonyl,hvor R og R' hver uavhengig av hverandre er (C1-C10) alkyl, (C3-C7)sykloalkyl eller benzyl, eller R-karbonyl er et naturlig a-aminoacyl eller naturlig a-aminoacyl-naturlig ot-aminoacyl, -C(OH)C(O)OY, hvor Y er H, (Ci-Cs) alkyl eller benzyl, -C(OYo)Yi, hvor Yo er(C1-C4) alkyl, og Yi er (Ci-Cs) alkyl, karboksy (Ci-Cs) alkyl, amino (Ci
C4)alkyl eller mono-N- eller di-N, N-(Ci-Cg)alkylaminoalkyl, eller-C(Y2)Y3, hvor Y2 er H eller metyl, og Y3 er mono-N- eller di-N,N(Ci-Cs)alkylamino, morfolino, piperidin-l-yl eller pyrrolidin-1yi.
For ytterligere eksempler på prolegemiddelderivater, se f.eks. a) Design of Prodrugs, redigert av H. Bundgaard (Elsevier, 1985), og Methods in Enzymology, vol. 42, s. 309-396, redigert avK. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, redigert av Krogsgaard-Larsen ogH. Bundgaard, kapittel 5, "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, AdvancedDrug Delivery Reviews, S:l-38 (1992); d) H. Bundgaard et al..Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); og e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Alternativt eller i tillegg kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen ha en tilstrekkelig sur gruppe, en tilstrekkelig basisgruppe eller begge funksjonelle grupper, og reagerer følgelig med hvilken som helst av et antall rekke uorganiske eller organiske baser eller syrer slik at det dannes et salt. Eksempler på omfatter de saltene som fremstilles ved omsetning av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse med en mineralsyre eller organisk syre eller en uorganisk base, idet slike salter omfatter, uten å være begrenset til, sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, fosfater, monohydrogenfosfater, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekanoater, kaprylater, akrylater, formiater, isobutyrater, kaproater, heptanoater, propiolater, oksalater, malonater, suksinater, suberater, sebakater, fumarater, maleater, butyn-1,4-dioater,heksyn-1,6-dioater, benzoater, klorbenzoater, metylbenzoater,dinitrobenzoater, hydroksybenzoater, metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, xylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbutyrater, sitrater, laktater, y-hydroksybutyrater, glykolater, tartrater, metansulfonater, propansulfonater, naftalen-1sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater. Ettersom enenkeltforbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan omfatte mer enn én sur eller basisk rest, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte mono-, di- eller trisalter i enenkeltforbindelse.
Dersom forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en base, kan det ønskede salt fremstilles ved hjelp av hvilken som helst egnet metode som er tilgjengelig på området, f.eks. ved behandling av den frie base med en sur forbindelse, f.eks. en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, slik som eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, mandelsyre, fumarsyre, malonsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, glykolsyre, salisylsyre, en slik pyranosidylsyre som glukuronsyre eller galakturonsyre, en slik alfahydroksysyre som sitronsyre eller vinsyre, en slik aminosyre som asparaginsyre eller glutaminsyre, en slik aromatisk syre som benzosyre eller kanelsyre, en slik sulfonsyre som p-toluensulfonsyre eller etansulfonsyre eller lignende.
Dersom forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en syre, kan det ønskede salt fremstilles ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, f.eks. ved behandling av den frie syre med en uorganisk eller organisk base. Eksempler på egnede uorganiske salter omfatter dem som er dannet med alkali- eller jordalkalimetaller, sliksom litium, natrium, kalium, barium og kalsium. Eksempler på egnede organiske basesalter omfatter f.eks. ammonium, dibenzylammonium, benzylammonium, 2-hydroksyetylammonium, bis- (2hydroksyetyl)ammonium, fenyletylbenzylamin, dibenzyletylendiamin og lignende salter. Andre salter av sure rester kan f.eks. omfatte de saltene som dannes med prokain, kinin og N-metylglukosamin, pluss salter dannet med slike basiske aminosyrer som glysin, ornitin, histidin, fenylglysin, lysin og arginin.
Ved bestemte utførelsesformer er saltet et "farmasøytisk akseptabelt salt" som, med mindre annet er angitt, omfatter salter som bibeholder den biologiske effektiviteten til den tilsvarende frie syre eller base av den bestemte forbindelse, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket.
Forbindelsene med formel I omfatter også andre salter av slike forbindelser som ikke nødvendigvis er farmasøytisk akseptable salter, og som kan være anvendbare som mellomprodukter for fremstilling og/eller rensing av forbindelser med formel I og/eller for å separere enantiomerer av forbindelser med formel I.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som er
identiske med dem som er angitt her, bortsett fra det faktum at ett eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Alle isotoper av et hvilket som helst bestemt atom eller grunnstoff som spesifisert, er omfattet innenfor omfanget av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres anvendelser. Eksempelvise isotoper som kan inkorporeres i forbindelser ifølge oppfinnelsen, omfatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor, klor og jod, slik som 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I og 125I. Bestemte isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse (f.eks. slike som er merket med 3H og 14C) er anvendbare i forbindelses- og/ellersubstrat-vevsfordelingsanalyser. Tritiert hydrogenisotop (det vilsi 3H) og karbon-14-isotop (det vil si 14C) er anvendbare på grunnav sin lettvinte fremstilling og påvisbarhet. Substitusjon med tyngre isotoper, slik som deuterium (det vil si 2H) , kan videre gi visse terapeutiske fordeler som skriver seg fra større metabolsk stabilitet (f.eks. forøkt halveringstid in vivo eller reduserte doseringskrav) og kan følgelig være foretrukket ved noen omstendigheter. Positronemitterende isotoper, slik som 15O, 13N, 14C og 18F, er anvendbare for studier med positronemis j onstomografi (PET) for å undersøke substratreseptorfyllingsgrad. Isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å følge fremgangsmåter som er analoge med dem beskrevet i reaksjonsskjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved å bytte ut et ikke-isotopisk merketreagens med et isotopisk merket reagens.
Metabolitter av forbindelser med formel I
Innenfor omfanget av denne oppfinnelsen faller også de in vivo metabolske produkter av forbindelser med formel I beskrevet her. En "metabolitt" er et farmakologisk aktivt produkt fremstilt gjennom metabolisme i kroppen av en bestemt forbindelse eller et salt derav. Slike produkter kan f.eks. fås fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, deamideringen, forestringen, avestringen, den enzymatiske spalting og lignende av den administrerte forbindelse. Oppfinnelsen omfatter følgelig metabolitter av forbindelser med formel I, inkludert forbindelser
fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tilstrekkelig tidsrom til å gi et metabolsk produkt derav.
Metabolitter identifiseres f.eks. ved å fremstille en radioaktivt merket (f.eks. 14C eller 3H) isotop av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere den parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin eller apekatt, eller til et menneske, la det gå tilstrekkelig tid til at metabolisme kan inntre (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere omdannelsesproduktene fra urinprøver, blodprøver eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett ettersom de er merket (andre isoleres ved bruk av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS-, LC/MS- eller NMR-analyse.Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måten som ved vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området. Metabolittene er, så lenge de ellers ikke finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske analyser for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Syntese av forbindelser med formel I
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan syntetiseres ved hjelp av synteseveier som omfatter fremgangsmåter som er analoge med dem som er godt kjent innen kjemien, særlig i lys av beskrivelsen som finnes her. Utgangsmaterialene er generelt tilgjengelige fra kommersielle kilder, slik som Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), eller fremstilles lett ved å anvende metoder som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området (f.eks. fremstilt ved hjelp av metoder generelt beskrevet av Louis F. Fieser og Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley,N.Y. (1967-1999, utg.), eller Beilsteins Handbuch der organischenChemie, 4. opplag, utg. Springer-Verlag, Berlin, inkludertsupplementer).
Forbindelser med formel I kan fremstilles enkeltvis eller som forbindelsesserier som omfatter minst to, f.eks. 51000, forbindelser, eller 10-100 forbindelser. Serier med forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av en kombinatorisk "splitt og bland"-fremgangsmåte, eller ved hjelp av flere
parallellsynteser under anvendelse av enten oppløsningsfaseeller fastfasekjemi, ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for dem med fagkunnskaper på området. Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en forbindelsesserie som omfatter minst to forbindelser med formel I eller salter derav.
For illustrasjonsformål viser reaksjonsskjemaene 1-4 ogreaksjonsskjemaene A-J en generell fremgangsmåte for fremstillingav forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, samt nøkkelmellomprodukter. For en mer detaljert beskrivelse av de enkelte reaksjonstrinn, se eksempeldelen nedenfor. De som har fagkunnskaper på området, vil forstå at andre synteseveier kan brukes for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Selv om bestemte utgangsmaterialer og reagenser er vist i reaksjonsskjemaene og omtalt nedenfor, kan andre utgangsmaterialer og reagenser lett byttes inn for å gi mange forskjellige derivater og/eller reaksjonsbetingelser. I tillegg kan mange av forbindelsene fremstilt ved hjelp av fremgangsmåtene som er beskrevet nedenfor, modifiseres videre i lys av denne beskrivelsen ved å anvende vanlig kjemi som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området.
Reduksj on
Hydrolyse
1. Acylering
2. HC1
(CFtf^jn
(CH2)m nCRaRb)p—
G R8 f
Reaksjonsskjerna 1
Reaksjonsskjema 1 viser en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 10 med formel I, hvor R1 er H, R2 er OH, og R5 H. Dannelse av pyrimidin 2 kan utføres ved omsetning av ketoester 1 med tiourea i nærvær av en slik base som KOH, i et passende oppløsningsmiddel, slik som etanol. Etter reduksjon av merkaptogruppen i forbindelse 2 under standardreduksjonsbetingelser (f.eks. Raney-Ni og NH4OH), hvorved man får forbindelse 3, kanhydroksypyrimidinet 3 kloreres under standardbetingelser (f.eks. POCI3 i DIEA/DCE), hvorved man får forbindelse 4. Forbindelse 4 oksideres så under standardbetingelser (f.eks. MCPBA i et slikt passende oppløsningsmiddel som CHCI3) , hvorved man får pyrimidinoksidet 5. Behandling av pyrimidinoksidet med eddiksyreanhydrid gir omordningsproduktet 6. Forbindelse 7 fås ved å omsette forbindelse 6 med et passende substituert piperidin under standardSNAr-reaksjonsbetingelser, hvorved man får forbindelse 7. Forbindelse 7 hydrolysenes, hvorved man får forbindelse 8 som så avbeskyttes, hvorved man får mellomproduktet 9. Acylering av piperazinylsyklopenta[d]pyrimidinet 9 med en passende aminosyre i nærvær av et slikt koblingsreagens som HBTU, om nødvendig etterfulgt av avbeskyttelse, gir forbindelse 10 med formel I.
o
Br?
HjN' "NHj
Br
11 (+)-pulegon
OH o ] N'z^|—
Klorering
Cl
Cl
OH
Reduksjon
Oksidasjon
Eddiksyreanhydrid
1. HC1
2. Acylering
3. HC1
Boc
LiOH
N
N
N A OAc
N
N A OH
Cl
OH
N A OAc
1. HC1
2. Acylering
3. HC1
Boc I
LiOH
N
|i J /
N^ i OH
N
N A
OH
OAc
NaH Mel
1.
2.
3.
HC1 Acylering HC1
.O
Boc
R = r8^ x-"7
K- ^N-
(CRW1),,
(CH2)m
(CR-R^p—Ly
<3 1. r
n^t^X
vQ
OMe
OMe 26
Reaksjonsskjema 2
Reaksjonsskjema 2 viser en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene 22, 25 og 27 med formel I, hvor R1, R2 og R5 er metyl. Ifølge reaksjonsskjema 2 gir bromering av (+)-pulegon11 med brom dibromidet 12. Behandlingen av dibromidet 12 med en slik base som natriumetoksid gir pulegenatet 13. Ozonolyse av pulegenatet 13 gir ketoesteren 14. Behandling av ketoesteren 14 med tiourea i nærvær av en slik base som KOH i etanol etterfulgt av reduksjon av merkaptogruppen under standardbetingelser (f.eks. Raney-Ni-katalysator i ammoniakk) gir hydroksypyrimidinet 16.Klorering av hydroksypyrimidinet 16 under standardbetingelser (f.eks. POCls) gir 4-klorpyrimidinet 17. Oksidasjonen av 4-klorpyrimidinet 17 med et slikt oksidasjonsmiddel som MCPBA eller hydrogenperoksid gir N-oksidet 18. Omordning av N-oksidet 18 mededdiksyreanhydrid gir mellomproduktet 19. Forbindelse 19 omsettes med det ønskede piperazin ifølge fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 1, hvorved man får forbindelse 20 hvor R5 er H, og 23 hvor R5 er Me. Forbindelsene 20 og 23 underkastes kiral
separasjon ved å anvende HPLC med kiral stasjonær fase, og så hydrolyseres det etter behandling med en slik base som litiumhydroksid, hvorved man får henholdsvis forbindelsene 21 og 24. Etter avbeskyttelse omsettes så forbindelsene 21 og 24 med den passende aminosyre, hvorved man får henholdsvis forbindelsene 22 og 25 .
Alternativt kan 7-hydroksygruppen i forbindelse 24alkyleres med et slikt alkyleringsreagens som alkylhalogenid, i nærvær av en slik base som NaH eller KOH, hvorved man får forbindelse 26 hvor R2 er Me. Etter avbeskyttelse omsettes så forbindelse 26 med den passende aminosyre, hvorved man får forbindelse 27.
NH4OAC
HZN
N 64
Boc
Boc
RS Ac2O
R5
N
N 66
Boc
Boc
Hydrolyse
R5
R5
reduksj on
HO
1 . HC1
2. Acylering
3. Funksjonalisering
Boc
N
OR
R5
JL OR
N R5
R5
/ N
HO 73
HO
HO 72
RA R N
(CRcRd)„
R5 = H, Me, Et, CF3
(CH2)m
(CR°Rb)p-k/
R8
Reaksjonsskjema 3
Reaksjonsskjema 3 viser en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene 73 og 74. Aminering av 14 under anvendelse av et ammoniakksynton gir 63 ifølge reaksjonsskjema 3. Pyrimidindannelse f.eks. under anvendelse av ammoniumformiat i nærvær av formamid ved 50-250°C og/eller ved høyt trykk gir denbisykliske enhet 64. Aktivering av 64 f.eks. under anvendelse av POCI3 eller SOCI2 gir det aktiverte pyrimidin 65. Fortrengning av denne uttredende gruppen under anvendelse av et passende beskyttet /substituert piperidin ved 0-150 °C gir piperidinet 66. Oksidasjon f.eks. under anvendelse av m-klorperoksybenzosyre ("MCPBA"eller "m-CPBA") eller Oxone ved -20 °C til 50 °C gir N-oksidet67. Behandling med et acyleringsmiddel (f.eks. eddiksyreanhydrid) etterfulgt av oppvarming (40-200 °C) forårsaker omordning slik at68 fås. Hydrolyse f.eks. under anvendelse av LiOH eller NaOH ved 0-50 °C gir alkoholen 69. Oksidasjon f.eks. under anvendelse avSwern-betingelser, Mn04 eller pyridin-SOs-kompleks ved passendetemperaturer gir ketonet 70. Asymmetrisk reduksjon f.eks. under anvendelse av en katalytisk kiral katalysator i nærvær av hydrogen, CBS-katalysatoren eller et borhydridreduserende middel inærvær av en kiral ligand gir opphav til enten (R)- eller (S)stereokjemien i alkoholen 71 eller 72. Alternativt kan det anvendes et ikke-kiralt reduksjonsmiddel (f.eks. H2, Pd/C) somlar metylgruppen på syklopentanenheten gi facialselektivitet og til sist diastereoselektivitet. Dersom reduksjonen gir en lavere diastereoselektivitet, kan diastereomerene separeres (f.eks.) ved hjelp av kromatografi, krystallisasjon eller derivatisering. Endelig avbeskyttelse av Boc-gruppen ved f.eks. å anvende syreved 0-50 °C, acylering under anvendelse av en passende funksjonalisert aminosyre og sluttfunksjonalisering av aminet i denne aminosyren (f.eks. fjerning av en eventuell beskyttelsesgruppe, alkylering, reduktiv aminering eller acylering for å innføre nye substituenter) gir opphav til sluttforbindelsene 73 og 74.
R
I
Boc
Lewis-syre
Forsåpning
Acylering
R.__
N O
Boc
(3)
(2)
OH
O.
Boc
NL
(5)
Reaksjonsskjema 4
Innføring av et kiralt hjelpestoff (f.eks. Evansoksazolidinon etc.) til forbindelse 1 kan utføres ved hjelp av standardacyleringsfremgangsmåter slik at konjugatet 2 fås. For eksempel gir behandling av syren med et aktiveringsmiddel (f.eks. COCI2) eller blandet anhydriddannelse (f.eks. 2,2-dimetylpropanoylklorid) i nærvær av en aminbase ved -20 °C til 100 °C etterfulgt av behandling med det passende kirale hjelpestoffet (X) forbindelse 2. Stereokjemien og valget av det kirale hjelpestoffet kan bestemme stereokjemien i det nyskapte kirale senter og diastereoselektiviteten. Behandling av forbindelse 2 med en Lewis-syre (f.eks. TiClg) ved lav temperatur (f.eks. -20 °C til-100 °C) og en aminbase (f.eks. Hiinigs base) etterfulgt av anvendelsen av en passende substituert imminiumionforløper 3 ved lav temperatur gir så opphav til forbindelse 4. Temperaturen, Lewissyren og det kirale hjelpestoffet kan alle forventes å virke inn på diastereoselektiviteten til addisjonsproduktet. Til sist gir forsåpning under svake betingelser (f.eks. L1OH/H2O ved -10 °Ctil 30 °C) opphav til den ønskede syre 5.
Ifølge et annet aspekt ved denne oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, som omfatter:
å omsette en forbindelse med formel:
OR2
hvor R1, formel:
R2, R5 og R10 er som definert her, med en aminosyre med
R® .R7
N
(CRcRd)n
(CH2)m
,(CRaRb)p
Gi
OH
hvor R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, G, m, n og p er som definert her.
Aminosyrene som brukes i syntesen av forbindelser med formel I, som illustrert i reaksjonsskjemaene 1-4 og i eksemplene, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet her. For eksempel omfatter ved bestemte utførelsesformer aminosyrene som brukes til å fremstille forbindelser med formel I, Ø-fenylglysinaminosyrer med formel IA,y-fenylglysinaminosyrer med formel 2A, Ø-fenylalaninaminosyrermed formel 3A og y-fenylalaninaminosyrer med formel 4A.
R'n-r7
R6
Rc Rd
R'n-r7O^K^.0 p8 R OH
-RcRd
.0
OH
OH
OH
IA
2A
3A 4A
Fremgangsmåter for fremstilling av aminosyrer med
1A-4A er vist
i reaksjonsskjemaene A-J.
formlene
Hydroksylmetylering
•CO.R1
(R9)t-n
1. Akti
vering
2. Eliminering
1. Tilsetning av primært amin
2. Beskyttelse av amin (Pg)
1. Tilsetning av
sekundært
amin
2. Syredannelse
R6 I
•N
■CO,H
(R9)t-r
Reaksjonsskjema A
Reaksjonsskjema A illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte Ø-fenylglysinaminosyrer 25og 26 med formel IA, hvor R8 er H, og R6 og R9 er som definert her, t er 0-4, og R7 er H eller en aminbeskyttelsesgruppe. Ifølgereaksjonsskjema A omdannes syren 20 til en ester 21 hvor R' er alkyl ved å anvende standardbetingelser, slik som behandling med en passende alkohol (f.eks. MeOH) i nærvær av en katalytisk mengde av en slik syre som konsentrert H2SO4, eller et slikt koblingsmiddel som DCC/DMAP; eller alternativt ved behandling med en passende elektrofil (f.eks. Mel, EtBr, BnBr) i nærvær av en slik base som NEts/DMAP ved en passende temperatur (f.eks. -20 °Ctil 100 °C). Det passende valg av ester bestemmes ved hjelp av betingelsene som kreves for å omdanne syren ved slutten av syntesen, idet mange passende eksempler og betingelser er angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg., kapittel 5. Innføring av hydroksymetylgruppen for å fremstille forbindelse 22 kan utføres ved behandling med et passende aldehyd (f.eks. formaldehyd) i nærvær av en slik base som NaOEt ved en passende temperatur (f.eks. -20 °Ctil romtemperatur). Aktivering av alkoholgruppen i forbindelse 22
for å danne en uttredende gruppe (f.eks. et mesylat, tosylat eller halogenid) kan utføres ved behandling med f.eks. metansulfonylklorid i nærvær av overskudd av base, slik som NEts, DIPEA eller DBU, ved en passende temperatur (f.eks. -20 °C tilromtemperatur). I mange tilfeller kan olefinet 24 isoleres direkte fra denne fremgangsmåten, i andre tilfeller kan oppvarming (30-100 °C) eller tilsetning av base (f.eks. DBU i tilfellet med halogenid) være påkrevd for å fullføre elimineringen slik at man får forbindelse 24. Det aktiverte olefin 24 kan behandles med det ønskede primære amin (f.eks. etylamin) i et egnet oppløsningsmiddel, slik som THE, ved en passende temperatur (f.eks. -20 °C til refluks) for å generere aminoestermellomproduktet. I tilfellet hvor forbindelse 24 har en elektronrik, aromatisk ring eller et elektronfattig/voluminøst primært amin, kan det være påkrevd med oppvarming (f.eks. 30-240 °C i et lukketrør) eller mikrobølgekjemi. Beskyttelse av amingruppen (f.eks. som Boc-gruppe) kan utføres ved å anvende BocyO under standardbetingelser slik at forbindelse 23 fås, hvor Pg er en beskyttelsesgruppe. Alternative beskyttelsesgrupper kan brukes, og mange passende eksempler er angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg.,kapittel 7. Forsåpning av esteren 23 for å danne den beskyttede aminosyre 25 kan utføres ved å anvende betingelser som er passende for esteren (f.eks. vandig LiOH for metylestere, hydrogenering for benzylestere, syre for t-butylestere).
Alternativt kan det aktiverte olefin 24 behandles med et sekundært amin (f.eks. dietylamin) i et slikt egnet oppløsningsmiddel som THF ved en passende temperatur (f.eks. -20 °C tilrefluks) for å generere aminoestermellomproduktet (ikke vist). I det tilfellet hvor forbindelse 24 har en elektronrik, aromatisk ring eller et elektronfattig/voluminøst sekundært amin, kan det være påkrevd med oppvarming (f.eks. 30-240 °C i et lukket rør)eller mikrobølgekjemi. Forsåpning av esteren for å danne aminosyren 26 kan utføres ved å anvende betingelser som er passende for esteren (f.eks. vandig LiOH for metylestere, hydrogenering for benzylestere, syre for t-butylestere etc.).
Ved et alternativ til reaksjonsskjerna A kan Pg være byttet ut med R7 i forbindelsene 23 og 25.
R6
i
N. 7
R7
1. Tilsetning av sekundært amln
(R9)
-►
2. Syredannelse S
(R9)t-n
COoH
26A
Reaksjonsskjema Al
Reaksjonsskjema Al viser et alternativ til reaksjons
skjema 1, hvor det aktiverte olefin 24 omsettes for å danne
aminosyren 26A.
R6
HO. f p9
Oksidant
’CO2R' 1- R6NH2
2. Beskyttelse
■CO2R'
1. r6r7nh
Avbeskyt' telse
HO. ( R
N, Rg
’co2h
■co2h
30 31
Reaksjonsskjema B
Reaksjonsskjema B viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte Ø-fenylglysinaminosyrer 30 og 31med formel IA, hvor R8 er OH, og R6 og R9 er som definert her, t er 0-4, og R7 er som definert her eller en aminbeskyttelsesgruppe. Oksidasjon av den umettede ester 24 (fremstilt i henhold til reaksjonsskjema A), hvor t er 0-4 og R' er alkyl, ved åanvende et slikt standardoksidasjonsmiddel som MCPBA ved en passende temperatur (romtemperatur til refluks), gir epoksidmellomproduktet 28. Mellomprodukt 28 kan behandles med et passende amin, vanligvis ved høy temperatur (f.eks. 50-300 °C) oghøyt trykk (f.eks. i et lukket rør eller en rundkolbe), hvorved man får aminalkoholen 29 eller 30. Dersom det anvendes et sekundært amin (slik som ved fremstillingen av forbindelse 30), kan
det anvendes avbeskyttelse av esteren ved å bruke betingelser angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg., kapittel 5 (f.eks. LiOH for enmetylester, hydrogenering for en benzylester etc.). Når det anvendes et primært amin (slik som ved fremstillingen av forbindelse 29), gir beskyttelse av aminet (f.eks. som en Boc-gruppeunder anvendelse av Boc-anhydrid) etterfulgt av avbeskyttelse avesteren (ved å anvende betingelsene ovenfor) den hydroksylerte aminosyre 31.
CO2tBu Avbeskyttelse
1. Base
COoR'
■co9r
■co9r
(R9)4
2. Br^XO2tBu
(R9)t-n
Curtius
Avbeskyttelse
.NHPg R8 f
.NHPg R8 f
•COoH
COoR'
(R9)t4
(R9)t-fr
Reaksjonsskjerna C
Reaksjonsskjerna C viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte Ø-fenylglysinaminosyrer 36 medformel IA, hvor R8 er metyl. R6 er H, R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, t er 0-4, og R9 er som definert her. Esteren 32 hvor R'''er alkyl, kan behandles med en base (f.eks. NaOtBu) ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) for å danne anionet, etterfulgt av tilsetning av en elektrofil (f.eks. tert.butyl-2-bromacetat) ved en passende temperatur (f.eks. -78 °C tilromtemperatur), hvorved man får den homologerte ester 33. Forsåpning av t-butylesteren av forbindelse 33 ved å anvende enpassende syre, slik som TFA eller HC1, ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) gir forbindelse 34. En Curtius-omordning av forbindelse 34 f.eks. under anvendelse av DPPA i nærvær av en svak base, slik som NEts, ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) etterfulgt av behandling av det
reaktive mellomprodukt med en alkohol (f.eks. t-BuOH), eventuelti nærvær av en Lewis-syre (f.eks. SnC12) , ved høyere temperatur(f.eks. 40-200 °C) gir forbindelse 35 hvor Pg er en aminbeskyttelsesgruppe. Valget av alkohol som anvendes for å fremstille forbindelse 35, bestemmer aminbeskyttelsesgruppen (f.eks. gir tBuOH Boc-aminet). Avbeskyttelse av estergruppen i forbindelse 35ved å anvende standardbetingelser (f.eks. med LiOH når beskyttelsesgruppen er en metylester, hydrogenering for en benzylester etc.) gir syreforbindelsen 36.
Ved ett alternativ til reaksjonsskjerna C kan R8 være metyl, H eller F.
Ved et annet alternativ til reaksjonsskjerna C kan Pg være substituert med R7 i forbindelsene 35 og 36.
Rc .
OR
no2
/Vrc
Rd
Reduksj on
RcRdCHNO2 ->>
Base
Beskyt telse
NHBoc
--Rc
Rd
Hydrolyse
NBoc
co2h
40 39
Reaksjonsskjerna D
Reaksjonsskjerna D viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte y-fenylglysinaminosyrer 40 medformel 2A, hvor Rc, Rd og R9 er som definert her, t er 0-4, R6 erH, og R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, slik som Boc. Den umettede utgangsester 24, fremstilt i henhold til reaksjonsskjerna A, kan behandles med et substituert nitrometanderivat (f.eks. nitroetan) i nærvær av en slik base som DBU ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til romtemperatur), hvorved man får det homologerte addisjonsprodukt 37. Nitrogruppen i forbindelse 37 kan reduseres ved å anvende standardbetingelser (f.eks. hydrogenering, Zn/syre
etc.) ved en passende temperatur (f.eks. romtemperatur til refluks), og det resulterende mellomprodukt kan ringsluttes, hvorved man får laktammellomproduktet 38. Beskyttelse av aminet, f.eks. med en Boc-gruppe, for å tilveiebringe forbindelse 39 kanutføres ved å anvende B0C2O under standardbetingelser. Alternative beskyttelsesgrupper kan anvendes, og mange passende eksempler er angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg., kapittel 7. Behandling avforbindelse 39 med en vandig base, slik som LiOH eller KOH, ved en passende temperatur (f.eks. 0-100 °C) gir ringåpning avlaktamet slik at den korrekt substituerte beskyttede aminosyreforbindelse 40 fås.
Ved ett alternativ til reaksjonsskjerna D kan Boc erstattes med R7 i forbindelsene 39 og 40.
NHR7
JL^rc
Rd
NHR7
Rd
NHR7
JL^rc
Rd
NHR7
JL^rc
Rd
Innfør kiralt hj elpestoff
(R9)
40a
40b
40c
Spalting av kiralt hj elpestoff
NHR7 jL^Rc Rd
4 Od 40e
Reaksjonsskjerna Dl
Reaksjonsskjerna Dl viser representative fremgangsmåter for dannelse av enkeltenantiomerene av gamma-aminosyrene 40d og40e, hvor Rc, Rd og R9 er som definert her, t er 0-4, R6 er H, ogR7 er en aminbeskyttelsesgruppe, slik som Boc. Ved én mulig fremgangsmåte er den racemiske aminosyren gjenstand for kiral kromatografisk separasjon under anvendelse av en kiral stasjonær fase. Alternativt kan det fremstilles en diastereomerblanding som vil kunne separeres ved hjelp av vanlige kromatografiske teknikker. Aktivering av forbindelse 40 (f.eks. COCI2, base) og innføring av et kiralt hjelpestoff (f.eks. et Evans-oksazolidinon) i nærvær av et basisk amin (f.eks. Hiinigs base) ved -20 °C
til 50 °C gir f.eks. diastereomerblandingen av forbindelsene 40b og 40c. Denne blandingen kan separeres ved å anvende standardbetingelser (f.eks. kolonnekromatografi, HPLC, SFC etc.), hvorved man får de individuelle diastereomerene. Disse kan omdannes til de ønskede syrer ved spalting av det kirale hjelpestoffet (i tilfellet med et Evans-hjelpestoff ved å anvende (f.eks.) LiOH/HOOHved -15 °C til romtemperatur), hvorved man får forbindelsene 40dog 40e. Det kan være nødvendig å holde temperaturen lav for å forhindre racemisering av det nylig fraskilte kirale senter.
CO2tBu
R8
Base
(R9)t
(R9)t
Reaksjonsskjerna E
Reaksjonsskjerna E viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte y-fenylglysinaminosyrer 44 medformel 2A, hvor R8 er metyl. R6 er H, R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, t er 0-4, og R9 er som definert her. Esteren 32 hvor R'''er alkyl og t er 0-4, kan behandles med en egnet base, slik somKOtBu, ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) for å danne anionet, etterfulgt av tilsetning av en akrylatenhet (f.eks. t-butylakrylat) ved en temperatur i området fra -78 °Ctil romtemperatur, hvorved man får den homologerte ester 41. Forsåpning av t-butylesteren av forbindelse 41 ved behandling med enegnet syre, slik som TFA eller HC1, ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) gir forbindelse 42. En Curtius-omordning av forbindelse 42 f.eks. under anvendelse av DPPA i nærvær av en svak base, slik som NEts, ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) etterfulgt av behandling av det reaktive mellomprodukt med en passende alkohol (f.eks. tBuOH),
eventuelt i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. SnC12) , ved forhøyedetemperaturer (f.eks. 40-200 °C) gir forbindelse 43. Valget avalkohol bestemmer aminbeskyttelsesgruppen i forbindelse 43
(f.eks. gir tBuOH Boc-aminet). Avbeskyttelse av esteren av forbindelse 43 under standardbetingelser (f.eks. LiOH for en metylester, hydrogenering for en benzylester etc.) gir syren 44.
Ved ett alternativ til reaksjonsskjerna E kan Pg være substituert med R7 i forbindelsene 43 og 44.
NC^CO2R"'
CN
(R9)t
(R®)t
Base
Reduksj on
1. Substitusjon
2. Substitusjon
3. Forsåpning
1. Substitusjon
2. Beskyttelse
3. Forsåpning
r^Rg
(R9)t
(R9)t
1. Beskyttelse
2. Forsåpning
NHPg
co2h
Reaksjonsskjerna F
Reaksjonsskjerna F viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte Ø-fenylalaninaminosyrer 48, 49 og50 med formel 3A, hvor R6 er H, R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, t er 0-4, og R9 er som definert her. Et passende substituertaldehyd 45 kan behandles med et cyanoacetat med formel CN-CH2CO2R'1', hvor R'1' er alkyl (f.eks. etyl-2-cyanoacetat), i nærvær aven slik egnet base som piperidin ved en passende temperatur (f.eks. romtemperatur til refluks), hvorved man får den umettede ester 46. Reduksjon av olefinet og nitrilgruppene i forbindelse 46, hvorved man får forbindelse 47, kan utføres på en rekke måter. Olefinet kan f.eks. reduseres med hvilket som helst middel som er kjent for å bevirke 1,4-reduksjoner, slik som NaBHg.Nitrilet kan reduseres ved å anvende slike midler som LiAlHg
eller NaBH4 i nærvær av en Lewis-syre, slik som BF3, OEt2 ellerTFA. Det kan anvendes en rekke alternative reduksjonsmidler, slik som dem angitt i Reductions in Organic Chemistry, av Hudlicky, ACS monograph, 2. utg., kapittel 18. Om ønsket kan det primære amin 47 monoalkyleres eller bisalkyleres på dette trinnet ved å anvende standardbetingelser (f.eks. reduktiv aminering under anvendelse av et passende aldehyd, Lewis-syre og reduksjonsmiddel) , hvorved man får mellomprodukter (ikke vist) på veien til forbindelsene 48 og 49. For å fremstille primære og sekundære aminer, kan beskyttelse utføres ved å anvende hvilket som helst antall beskyttelsesgrupper (f.eks. Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg.,kapittel 7), f.eks. som en Boc-gruppe ved å anvende Boc-anhydridved 0 °C til romtemperatur. Spalting av estergruppen for å danne aminosyren 48, 49 eller 50 kan utføres ved å anvende en slik vandig base som LiOH eller KOH, eller hvilket som helst av de alternative reagensene angitt i den ovenfor nevnte "beskyttelsesgrupper"-tekst (f.eks. hydrogenering for en benzylester).
Ved ett alternativ til reaksjonsskjerna F kan Pg være substituert med R7 i forbindelse 49 eller 50.
Reduksj on
OH
2. Base
NHPg
Avbeskyttelse
NHPg
CO2R'
53 54
Reaksjonsskjerna G
Reaksjonsskjerna G viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte ot-fenylalaninaminosyrer 54 medformel 4A, hvor R6 er H, R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, t er 04, og R9 er som definert her. En passende substituert syre 51 kan reduseres til benzylalkoholen 52 f.eks. under anvendelse av LiAlPR ved en temperatur i området fra romtemperatur til refluks. Alkoholgruppen i forbindelse 52 kan aktiveres som en uttredende
gruppe (f.eks. halogenid, mesylat etc.) f.eks. under anvendelse av PBrs, MsCl/NEts etc. Fortrengning av denne uttredende gruppen under anvendelse av et beskyttet glysinderivat, slik som etyl-2(difenylmetylenamino)acetat, i nærvær av en slik sterk base som LDA, nBuLi gir aminoestermellomproduktet 53, hvor R1 er alkyl, og Pg er en beskyttelsesgruppe. Passende beskyttelsesgrupper er angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience). Aminbeskyttelsesgruppen kan skiftes pådette trinnet, f.eks. for å innføre en Boc-gruppe. Etterfølgendeavbeskyttelse av esteren 53 (f.eks. under anvendelse av 3 N HC1, LiOH, hydrogenering for en benzylester etc.) ved en passende temperatur (f.eks. 0 °C til refluks) gir den ønskede N-beskyttedeaminosyre 54.
Ved ett alternativ til reaksjonsskj< ut med R7 i forbindelse 54 etter avbeskyttels 53.
G kan Pg byttes
av forbindelse
Bn
1. Avbeskyttelse
2. Ny beskyttelse
3. Spalting av ester
w
BnHN
'COoR'
•C0oR'
formalde hyd
pg
'co2h
Reaksjonsskjerna H
Reaksjonsskjerna H viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte y-fenylglysinaminosyrer 56 medformel 2A, hvor R6 og R8 sammen med atomene som de er bundet til, danner en spirosyklisk, heterosyklisk ring. R7 er en aminbeskyttelsesgruppe, t er 0-4, og R9 er som definert her. Ifølgereaksjonsskjerna H kan den umettede ester 24 behandles med et passende beskyttet glysinderivat (f.eks. benzylglysin) og formaldehyd under tørre betingelser (f.eks. med tilsetning av
molekylsikter) ved en passende temperatur (f.eks. romtemperatur til refluks) for å generere forbindelse 55. Spalting av benzylgruppen ved å anvende standardbetingelser (f.eks. via hydrogenering, 1-kloretylformiat etc.) etterfulgt av tilsetning av enaminbeskyttelsesgruppe, slik som en Boc-gruppe, og spalting avesteren under standardbetingelser (f.eks. LiOH for en metylester, syre for en t-butylester etc. ved 0 °C til refluks) gir N-beskyttet aminosyre 56.
Ved ett alternativ til reaksjonsskjerna H kan Pg byttes ut med R7 i forbindelse 56.
For- , [3 + 2]
estring R gy^Q
CO2R'
Avbeskyttelse
-NH
CO2R'
1. Aminfunksjonalisering
2. Esteravbeskyttelse
R7
co2h
addisjon
NBoc
Aminbeskyttelse
(R9:
(R9
Esterspalting
(R9)t-H
Reaksjonsskjerna I
Reaksjonsskjerna I viser en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte Ø-fenylalaninaminosyrer 61 og 62med formel 3A, hvor R6 og Rb sammen med atomene som de er bundet til, danner en heterosyklisk ring, og R7 og R9 er som definert her, og t er 0-4. Syren 57 omdannes til en ester 58 ved å anvendestandardbetingelser, slik som behandling med en passende alkohol (f.eks. MeOH) i nærvær av enten katalytisk syre (f.eks. konsentrert H2SO4 eller TMSC1) eller et koblingsmiddel (f.eks.
DCC/DMAP); eller alternativt ved behandling med en passende
elektrofil (f.eks. Mel, EtBr, BnBr) i nærvær av en slik egnet base som NEts/DMAP ved passende temperaturer (f.eks. -20 °C til100 °C). Det passende valg av ester bestemmes ved hjelp av betingelsene som kreves for å danne syren på nytt ved slutten av syntesen, slik som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, Wiley-Interscience, 3. utg.,kapittel 5. Ringslutning av forbindelse 58, hvorved man får forbindelse 59, kan oppnås f.eks. under anvendelse av N-(metoksymetyl)(fenyl)-N-((trimetylsilyl)metyl)metanamin i nærvær av TEA.Dette bestemte settet av reagenser genererer benzylaminet, som kan spaltes, hvorved man får forbindelse 60 under slike standardbetingelser som hydrogenering ved -20 °C til 50 °C, eller hvilkesom helst andre standardbetingelser, slik som dem angitt i Protective Groups in Organic Synthesis, av Greene og Wuts, WileyInterscience, 3. utg., kapittel 7. Beskyttelse av det frie amin i forbindelse 60 med en alternativ beskyttelsesgruppe (f.eks. Boc) under anvendelse av reagenser angitt i teksten ovenfor, slik som Boc-anhydrid, etterfulgt av spalting av esteren ved å anvendestandardbetingelser som er passende for esteren (f.eks. vandig LiOH for metylestere, hydrogenering for benzylestere, syre for tbutylestere), gir syreforbindelsen 61. Alternativt kan det frie amin funksjonaliseres videre (f.eks. ved å anvende betingelser for alkylering, reduktiv aminering eller acylering), etterfulgt av esterspalting for å generere den tertiære aminosyreforbindelse 62 .
N Hydrolyse
Boc
Boc
(R9),
(R9)t
Eventuell
avbeskyt
telse \ B°c
(R9)t£Yw
Reaksjonsskjerna J
Begge enantiomerene av b-aminosyrene kan fremstillesved å anvende en slik fremgangsmåte som den vist i reaksjonsskjema J. Et 2-fenylacetat koblet sammen med et passende kiralt
hjelpestoff (R*) (f.eks. et Evans-hjelpestoff eller et sultam)med den passende stereokjemi for å generere den ønskede kjemi i b-stillingen i aminosyren, kan behandles med et imin elleriminiumionsynton (f.eks. fremstilt in situ ved tilstedeværelsen av en Lewis-syre (f.eks. TiC14) og et passende substituertalkoksymetanamin eller N-(alkoksymetyl)amid/karbamat ved -100 °Ctil 50 °C). Den asymmetriske addisjonen kan kreve tilstedeværelsen av Lewis-syrer (f.eks. TiC14) , aminbaser (f.eks. Hiinigs base)og lavere temperaturer (f.eks. -100 °C til 0 °C) for å genererede beste nivåene av stereokjemisk induksjon. Dersom "de" er lavere enn det som kreves, kan de separate diastereomerene separeres på dette trinnet ved (f.eks.) kromatografi eller krystallisasjon. Spalting av det kirale hjelpestoffet under anvendelse av metoder som er kjent for å spalte det valgte hjelpestoffet (f.eks. LiOH/HoCg ved -50 °C til 50 °C for Evans-hjelpestoffet),fører så til den ønskede N-beskyttede b-aminosyre med den ønskedestereokjemi i b-stillingen. I tillegg kan den, dersom R6 også eren beskyttelsesgruppe (f.eks. 2,4-dimetoksybenzyl), fjernes inærvær av Boc-gruppen (f.eks. hydrogenering eller DDQ etc.),hvorved man får Boc-aminosyren som etter fjerning av Boc-gruppenville gi det primære amin som kan funksjonaliseres videre ved alkylering, acylering eller reduktiv aminering (enten før eller etter sammenkobling med pyrimidin-piperazinenheten).
Ved fremstilling av forbindelser med formel I kan det være nødvendig med beskyttelse av fjerntliggende grupper (f.eks. primære eller sekundære aminer etc.) i mellomprodukter. Behovet for slik beskyttelse vil variere avhengig av typen til den fjerntliggende gruppen og betingelsene for fremstillingsfremgangsmåtene. Egnede aminobeskyttelsesgrupper (NH-Pg) omfatteracetyl, trifluoracetyl, t-butoksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl (CBz) og 9-fluorenylmetylenoksykarbonyl (Fmoc). Behovet forslik beskyttelse bestemmes lett av en person med fagkunnskaper på området. For en generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Separasj onsmetoder
I hvilken som helst av de syntetiske fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I kan det være for
delaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller serie av trinn separeres og/eller renses til den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere hvilket som helst antall metoder, inkludert f.eks. reversfase og normalfase; størrelsesutelukkelse; ionebytting; høy-, middels- og lavtrykksvæskekromatografimetoderog -apparat; småskalaanalytisk metode; simulert lag i bevegelse(SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samtteknikker med småskalatynnlag og hurtigkromatografi.
En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en reaksjonsblanding med et reagens valgt til å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, et reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller slike absorberingsmidler som aktivt karbon, molekylsikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, bindingsreagenser, slik som antistoffer, bindingsproteiner, selektive kelatorer, slik som kroneetere, væske-/væskeioneekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende.
Utvelgelse av passende metoder for separasjon avhenger f.eks. av typen til de involverte materialer, kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet til materialer i sure og basiske medier ved flerfaseekstraksjon og lignende. En person med fagkunnskaper på området vil anvende teknikker som mest sannsynlig vil oppnå den ønskede separasj on.
Diastereomerblandinger kan separeres til sine individuelle diastereomerer på grunnlag av fysisk-kjemiske forskjellerved hjelp av metoder som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området, slik som ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Enantiomerer kan separeres ved å omdanne enantiomerblandingen til en diastereomerblanding ved omsetning med en passende optisk aktiv forbindelse (f.eks. kiralt hjelpe
stoff, slik som en kiral alkohol eller Moshers syreklorid), separere diastereomerene og omdanne (f.eks. hydrolysene) de enkelte diastereoisomerene til de tilsvarende rene enantiomerer. Noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være atropisomerer (f.eks. substituerte biaryler) og anses som en del av denne oppfinnelsen. Enantiomerer kan også separeres ved bruk av en kiral HPLC-kolonne.
En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan oppnås ved oppløsning av den racemiske blandingen ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer under anvendelse av optisk aktive oppløsningsmidler (Eliel, E. og Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr. (1975), 113(3) :283-302) .Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske diastereomersalter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder, (2) dannelse av diastereomerforbindelser med kirale derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene, og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser. Se: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, red., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Under metode (1) kan diastereomersalter dannes ved omsetning av enantiomerrene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, a-metyl-p-fenyletylamin (amfetamin) oglignende, med asymmetriske forbindelser som bærer sur gruppe, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. Diastereomersaltene kan induseres til å separeres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerene av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyleller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av diastereomersaltene.
Alternativt omsettes ved hjelp av metode (2) substratet som skal oppløses, med én enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (E. og S. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, s. 322). Dia
stereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomerrene, kiralt derivatiserende reagenser, slik som mentylderivater, etterfulgt av separasjon av diastereomerene og hydrolyse, hvorved man får den rene eller anrikede enantiomer. En metode for å bestemme optisk renhet involverer å lage kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)-mentylklorformiat, i nærvær av base, eller Mosher-ester, a-metoksy-a(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III, J. Org. Chem. (1982), 47:4165) av den racemiske blanding, og analysere 1H-NMR-spekteretmed hensyn til tilstedeværelsen av de to atropisomere enantiomerer eller diastereomerer. Stabile diastereomerer av atropisomere forbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normal- og reversfasekromatografi ved å følge metoder for separasjon av atropisomere naftylisokinoliner (WO 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase ("Chiral Liquid Chromatography" (1989), W.J. Lough, red., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr. (1990), 513:375-378). Anrikede eller rensede enantiomerer kan skjelnes ved hjelp av metoder som brukes til å skjelne mellom andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulærdikroisme.
Fremgangsmåter for behandling med forbindelser med formel I Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som profylaktika eller terapeutiske midler for behandling av sykdommer eller forstyrrelser formidlet ved modulering eller regulering av AKT-proteinkinaser, tyrosinkinaser, ytterligere serin-/treoninkinaser og/eller dobbeltspesifisitetskinaser. AKT-proteinkinasemedierte tilstander som kan behandles ihenhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, inflammatoriske, hyperproliferative, kardiovaskulære, neurodegenerative, gynekologiske og dermatologiske sykdommer og forstyrrelser.
Ved én utførelsesform er det farmasøytiske preparatet for behandling av hyperproliferative forstyrrelser, inkludert kreftsykdommer i de følgende kategorier: (1) hjerte: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomyosarkom, liposarkom), myksom, rabdomyom, fibrom, lipom og teratom; (2) lunge: bronkogent karsi
nom (skjellcelle, udifferensiert småcelle, udifferensiert storcelle, adenokarsinom), alveolart (bronkiolart) karsinom, bronkialadenom, sarkom, lymfom, kondromatøst hamartom, mesoteliom, ikke-småcellelunge, småcellelunge; (3) mage- og tarmkanal: spiserør (skjellcellekarsinom, adenokarsinom, leiomyosarkom, lymfom), magesekk (karsinom, lymfom, leiomyosarkom), bukspyttkjertel (duktaladenokarsinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karsinoidtumorer, vipom), tynntarm (adenokarsinom, lymfom, karsinoidtumorer, Karposis sarkom, leiomyom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), tykktarm (adenokarsinom, tubulært adenom, villøst adenom, hamartom, leiomyom); (4) kjønns- og urinveiskanal: nyre (adenokarsinom, Wilms tumor [nefroblastom], lymfom, leukemi), urinblære og urinrør (skjellcellekarsinom, overgangscellekarsinom, adenokarsinom), prostata (adenokarsinom, sarkom), testikkel (seminom, teratom, embryonalt karsinom, teratokarsinom, koriokarsinom, sarkom, interstitielt cellekarsinom, fibrom, fibroadenom, adenomatoidtumorer, lipom); (5) lever: hepatom (hepatocellulært karsinom), kolangiokarsinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocellulært adenom, hemangiom; (6) ben: osteogent sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, malignt fibrøst histiocytom, kondrosarkom, Ewings sarkom, malignt lymfom (retikulumcellesarkom), multippelmyelom, malignt kjempecelletumorkordom, osteokronfrom (osteobruskeksostoser), godartet kondrom, kondroblastom, kondromyksofibrom, osteoidosteom og kjempecelletumorer; (7) nervesystem: kranium (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteitis deformans), hjernehinne (meningiom, meningiosarkom, gliomatose), hjerne (astrocytom, medulloblastom, gliom, ependymom, germinom [pinealom], glioblastoma multiforme, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom, kongenitaltumorer), ryggmargsneurofibrom, meningiom, gliom, sarkom); (8) gynekologisk: livmor (endometriumkarsinom), livmorhals (livmorhalskarsinom, pretumorlivmorhalsdysplasi), eggstokker (eggstokkarsinom [serøst cystadenokarsinom, mukinøst cystadenokarsinom, uklassifisert karsinom], granulosa-tekalcelletumorer, SertoliLeydig-celletumorer, dysgerminom, malignt teratom), vulva(skjellcellekarsinom, intraepitelkarsinom, adenokarsinom, fibrosarkom, melanom), vagina (klarcellekarsinom, skjellcellekarsinom, botryoidsarkom (embryonalt rabdomyosarkom), eggledere (karsinom);
(9) hematologisk: blod (myeloidleukemi [akutt og kronisk], akutt
lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, myeloproliferative sykdommer, multippelmyelom, myelodysplastisk syndrom), Hodgkins sykdom, non-Hodgkins lymfom [malignt lymfom]; (10) hud:fremskredet melanom, malignt melanom, basalcellekarsinom, skjellcellekarsinom, Karposis sarkom, moles dysplastisk nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloider, psoriasis; (11) binyrer: neuroblastom; (12) bryst: metastatisk bryst; brystadenokarsinom;
(13) colon; (14) munnhule; (15) hårcelleeukemi; (16) hode og hals; (17) og andre, inkludert refraktær metastatisk sykdom; Kaposis sarkom; Bannayan-Zonana-syndrome; og Cowden-sykdom ellerLhermitte-Duclos-sykdom, blant andre typer av hyperproliferativeforstyrrelser.
Forbindelser og fremgangsmåter ifølge denne oppfinnelsen kan også brukes til å behandle slike sykdommer og tilstander som reumatoid artritt, osteoartritt, Crohns sykdom, angiofibrom, øyesykdommer (f.eks. retinal vaskularisering, diabetisk retinopati, aldersrelatert makular degenerasjon, makular degenerasjon etc.), multippel sklerose, overvekt, Alzheimers sykdom, restenose, autoimmunsykdommer, allergi, astma, endometriose, aterosklerose, venetransplantatstenose, perianastomatisk protesestenose, prostatahyperplasi, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, psoriasis, inhibering av neurologisk skade som skyldes vevsreparasjon, arrvevsdannelse (og kan hjelpe til ved sårheling), inflammatorisk tarmsykdom, infeksjoner, særlig bakterie-, virus-,retrovirus- eller parasittinfeksjoner (ved å øke apoptose),lungesykdom, neoplasme. Parkinsons sykdom, transplantatavvisning (som et immunundertrykkende middel), septisk sjokk etc.
Et annet aspekt ved denne oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hos et pattedyr, formidlet av AKT-proteinkinaser, som omfatter å administrere til pattedyret én eller flere forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav, i en effektiv mengde til å behandle eller forebygge forstyrrelsen.
Uttrykket "effektiv mengde" betyr en mengde forbindelse som når den administreres til et pattedyr som trenger slik behandling, er tilstrekkelig til (i) å behandle eller forebygge en bestemt sykdom, tilstand eller forstyrrelse formidlet av aktiviteten til én eller flere AKT-proteinkinaser, tyrosinkinaser,
andre serin-/treoninkinaser og/eller dobbeltspesifisitetskinaser;
(ii) svekke, lindre eller fjerne ett eller flere symptomer på den bestemte sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen; eller
(iii) forebygge eller forsinke utbruddet av ett eller flere symptomer på den bestemte sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen som er beskrevet her. I tilfellet med kreft vil en effektiv mengde av legemidlet kunne redusere antallet kreftceller; redusere tumorstørrelsen; inhibere (det vil si i en viss grad nedsette og fortrinnsvis stanse) kreftcelleinfiltrasjon i perifere organer; inhibere (det vil si i en viss grad nedsette og fortrinnsvis stanse) tumormetastase; inhibere i et visst omfang tumorvekst; og/eller i et visst omfang mildne ett eller flere symptomer forbundet med kreften. I den grad legemidlet kan forebygge vekst av og/eller drepe eksisterende kreftceller, kan det være cytostatisk og/eller cytotoksisk. For kreftterapi kan virkningsfullhet måles f.eks. ved å fastlegge den tiden som går inntil sykdomsprogresjon (TTP) og/eller bestemme responshastigheten (RR).
Mengden av en forbindelse med formel I som vil tilsvare en slik mengde, vil variere avhengig av slike faktorer som den bestemte forbindelse, sykdomstilstanden og dens alvorlighet, identiteten (f.eks. vekten til pattedyret som trenger behandling, men kan iallfall bestemmes rutinemessig av en person med fagkunnskaper på området. "Behandling av" er ment å bety i det minste lindringen av en sykdomstilstand hos et pattedyr, slik som et menneske, som bevirkes, i det minste delvis, av aktiviteten til én eller flere AKT-proteinkinaser, tyrosinkinaser, andre serin-/treoninkinaserog/eller dobbeltspesifisitetskinaser. Uttrykkene "å behandle" og "behandling" henviser til både terapeutisk behandling og profylaktisk eller forebyggende tiltak, hvor formålet er å forebygge eller nedsette (minske) en uønsket fysiologisk endring eller forstyrrelse. For denne oppfinnelses formål inkluderer gunstige eller ønskede kliniske resultater, uten å være begrenset til, lindring av symptomer, redusering av sykdomsomfang, stabilisering (det vil si ikke forverring) av sykdomstilstand, forsinkelse eller nedsettelse av sykdomsutvikling, forbedring eller lindring av sykdomstilstanden og remisjon (enten delvis eller fullstendig), uansett om det er påvisbart eller ikke. "Behandling" kan
også bety forlengelse av overlevelse sammenlignet med forventet overlevelse dersom man ikke får behandling. De som trenger behandling, er de som allerede har tilstanden eller forstyrrelsen, samt de som finnes å være predisponert til å ha sykdomstilstanden, men som ennå ikke er blitt diagnostisert til å ha den; modulering og/eller inhibering av sykdomstilstanden. Uttrykkene "behandling av", behandle" og "behandling" omfatter både forebyggende, det vil si profylaktisk, og Undrende behandling.
Slik det er brukt her, henviser uttrykket "pattedyr" til et varmblodig dyr som har, eller har risiko for å utvikle, en sykdom beskrevet her, og omfatter, men er ikke begrenset til, marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hamstere og primater, inkludert mennesker.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel I for anvendelse ved behandlingen av AKT-proteinkinasemedierte tilstander.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse med formel I ved fremstillingen av et medikament for terapi, slik som for behandling eller forebyggelse av AKT-proteinkinasemedierte tilstander.
Kombinasj onsterapi
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere tilleggslegemidler, slik som beskrevet nedenfor. Dosen av det andre legemidlet kan velges passende, basert på en klinisk anvendt dose. Mengdeforholdet mellom forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og det andre legemidlet kan bestemmes som det passer seg i overensstemmelse med administreringsindividet, administreringsveien, målsykdommen, den kliniske tilstanden, kombinasjonen og andre faktorer. I tilfeller hvor administreringsindividet er f.eks. et menneske, kan det andre legemidlet anvendes i en mengde fra 0,01 til 100 vektdeler pr. vektdel av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Den andre forbindelsen i den farmasøytiske kombinasjonsformuleringen eller doseringsregimet har fortrinnsvis komplementære aktiviteter til forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen, slik at de ikke påvirker hverandre uheldig. Slike legemidler er passende til stede i kombinasjon i mengder som er
effektive for det påtenkte formål. Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et preparat som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kombinasjon med et andre legemiddel, slik som beskrevet her.
En forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og det eller de ytterligere farmasøytisk aktive legemiddel eller legemidler kan administreres sammen i et enhetlig farmasøytisk preparat eller hver for seg, og når de administreres hver for seg, kan dette skje samtidig eller sekvensvis i hvilken som helst rekkefølge. Slik sekvensvis administrering kan være nær i tid eller fjern i tid. Mengden av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen og det eller de andre legemidlet eller legemidlene og de relative administreringstidspunktene vil bli valgt for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt.
Kombinasjonsterapien kan gi "synergi" og vise seg å være "synergistisk", det vil si effekten som oppnås når de aktive bestanddelene som anvendes sammen, er større enn summen av effektene som fås fra å bruke forbindelsene hver for seg. En synergistisk effekt kan oppnås når de aktive bestanddelene (1) samformuleres og administreres eller avleveres samtidig i en kombinert enhetsdoseringsformulering; (2) avleveres alternerende eller parallelt som separate formuleringer; eller (3) ved et annet regime. Når de avleveres ved alternerende terapi, kan en synergistisk effekt oppnås når forbindelsene administreres eller avleveres etter hverandre, f.eks. ved hjelp av forskjellige injeksjoner i separate sprøyter. Under alternerende terapi administreres generelt en effektiv dosering av hver aktiv bestanddel etter hverandre, det vil si i serie, mens i kombinasjonsterapi administreres effektive doser av to eller flere aktive bestanddeler sammen.
Et "kjemoterapeutisk middel" er en kjemisk forbindelse som kan anvendes ved behandlingen av kreft, uansett virkningsmekanisme. Kjemoterapeutiske midler omfatter forbindelser som anvendes i "målrettet terapi" og vanlig kjemoterapi.
Eksempler på kjemoterapeutiske midler omfatter erlotinib (TARCEVA, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE, Millenium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX, AstraZeneca), sutent (SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA, Novartis), imatinibmesylat (GLEEVEC, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), oksaliplatin
(Eloksatin, Sanofi), 5-FU (5-fluoruracil), leukovorin, rapamycin(sirolimus, RAPAMUNE, Wyeth), lapatinib (TYKERB, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SCH 66336), sorafenib (BAY43-9006,Bayer Labs), irinotekan (CAMPTOSAR, Pfizer) og gefitinib (IRESSA, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen); alkyleringsmidler, slik som tiotepa og CYTOXAN, syklofosfamid; alkylsulfonater, slik som busulfan, improsulfan og piposulfan; aziridiner, slik som benzodopa, karboquon, meturedopa og uredopa; etyleniminer og metylamelaminer inkludert altretamin, trietylenmelamin, trietylenfosforamid, trietylentiofosforamid og trimetylomelamin; acetogeniner (spesielt bullatacin og bullatacinon); et camptothecin (inkludert den syntetiske analogen topotekan); bryostatin; callystatin; CC-1065 (inkludert de syntetiske adozelesin-,carzelesin- og bizelesinanalogene derav); kryptofyciner (særligkryptofycin 1 og kryptofycin 8); dolastatin; duokarmycin (inkludert de syntetiske analogene KW-2189 og CB1-TM1); eleuterobin;pankratistatin; et sarkodiktyin; spongistatin; nitrogenholdige sennepsforbindelser, slik som klorambucil, klornafazin, klorfosfamid, østramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretaminoksidhydroklorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracilsennepsforbindelser; nitroureaforbindelser, slik som karmustin, klorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin og ranimnustin; antibiotika, slik som endiynantibiotikaene (f.eks. kalicheamicin, spesielt kalicheamicin gammall og kalicheamicin omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33:183-186); dynemicin, inkludert dynemicin A; bisfosfonater,slik som klodronat; et esperamicin; samt neokarzinostatinkromofor og beslektede kromoprotein-endiynantibiotiske kromoforer),aklacinomyciner, aktinomycin, autramycin, azaserin, bleomyciner, kaktinomycin, karabicin, karminomycin, karzinofilin, kromomyciner, daktinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oksoL-norleucin, ADRIAMYCIN (doksorubicin), morfolinodoksorubicin,cyanomorfolinodoksorubicin, 2-pyrrolinodoksorubicin og deoksydoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomyciner, slik som mitomycin C, mykofenolsyre, nogalamycin, olivomyciner, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolitter, slik som metotreksat og 5-fluoruracil (5-FU); folinsyreanaloger, slik som denopterin.
metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinanaloger, slik som fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pyrimidinanaloger, slik som ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, carmofur,cytarabin, dideoksyuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgener, slik som kalusteron, dromostanolonpropionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenalforbindelser, slik som aminoglutetimid, mitotan, trilostan; folinsyrekompletteringsforbindelser, slik som frolinsyre; aceglaton; aldofosfamidglykosid; aminolevulinsyre; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diaziquon; elfornitin; elliptiniumacetat; et epotilon; etoglukid; galliumnitrat; hydroksyurea; lentinan; lonidainin; maytansinoider, slik som maytansin og ansamitociner; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofyllinsyre; 2-etylhydrazid; prokarbazin; PSK-polysakkaridkompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rhizoksin; sizofiran; spirogermanium; tenuazonsyre; triaziquon;
2,2 ' ,2 ' '-triklortrietylamin; trikotecener (spesielt T-2-toksin,verracurin A, roridin A og anguidin); uretan; vindesin; dakarbazin; mannomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacytosin; arabinosid ("Ara-C"); syklofosfamid; tiotepa;taksoider, f.eks. TAXOL (paklitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (kremoforfritt), albuminkonstruerte nanopartikkelformuleringer av paklitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) og TAXOTERE (doxetaxel; Rhdne-Poulenc Rorer, Antony, Frankrike); klorambucil;GEMZAR (gemcitabin); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat;platinaanaloger, slik som cisplatin og karboplatin; vinblastin; etoposid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE(vinorelbin); novantron; teniposid; edatreksat; daunomycin; aminopterin; kapecitabin (Xeloda); ibandronat; CPT-11; topoisomeraseinhibitor RFS 2000; difluormetylornitin (DMFO); retinoider, slik som retinsyre; og farmasøytisk akseptable salter, syrer og derivater av hvilken som helst av de ovenfor nevnte forbindelser.
Også inkludert i definisjonen av "kjemoterapeutisk middel" er: (i) antihormonelle midler som virker til å regulere eller inhibere hormonvirkning på slike tumorer som antiøstrogener og selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM-er), inkludertf.eks. tamoksifen (inkludert NOLVADEX; tamoksifensitrat),
raloksifen, droloksifen, 4-hydroksytamoksifen, trioksifen,keoksifen, LY117018, onapriston og FARESTON (toremifinsitrat); (ii) aromataseinhibitorer som inhiberer enzymet aromatase, som regulerer østrogenproduksjon i binyrene, slik som f.eks. 4(5)imidazoler, aminoglutetimid, MEGASE (megestrolacetat), AROMASIN (eksemestan; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR (vorozol), FEMARA (letrozol; Novartis) og ARIMIDEX (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogener, slik som flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid og goserelin; samt troksacitabin (en 1,3dioksolannukleosidcytosinanalog); (iv) proteinkinaseinhibitorer; (v) lipidkinaseinhibitorer; (vi) antisenseoligonukleotider, særlig slike som hemmer ekspresjon av gener i signaliseringsreaksjonsspor implisert i avvikende celleproliferasjon, slik som f.eks. PKC-alfa, Ralf og H-Ras; (vii) ribozymer, slik som VEGFekspresjonsinhibitorer (f.eks. ANGIOZYME) og HER2-ekspresjonsinhibitorer; (viii) slike vaksiner som genterapivaksiner, f.eks. ALLOVECTIN, LEUVECTIN og VAXID; PROLEUKIN rIL-2; en topoisomerase1-inhibitor, slik som LURTOTECAN; ABARELIX rmRH; (ix) antiangiogene midler, slik som bevacizumab (AVASTIN, Genentech); og (x) farmasøytisk akseptable salter, syrer og derivater av hvilken som helst de ovenfor nevnte forbindelser.
Også inkludert i definisjonen av "kjemoterapeutisk middel" er slike terapeutiske antistoffer som alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN, Genentech); cetuximab (ERBITUX, Imclone); panitumumab (VECTIBIX, Amgen), rituximab (RITUXAN, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), og antistofflegemiddelkonjugatet gemtuzumabozogamicin (MYLOTARG, Wyeth).
Humaniserte, monoklonale antistoffer med terapeutisk potensial som kjemoterapeutiske midler i kombinasjon med PI3Kinhibitorene ifølge oppfinnelsen omfatter: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansin, cantuzumab mertansin, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab.
omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoksazumab og visilizumab.
Administreringsveier
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intradermal, intratekal og epidural), transdermal, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonal, oral og intranasal. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. Når forbindelsen administreres oralt, kan den være formulert som en pille, kapsel, tablett etc. med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. Når forbindelsen administreres parenteralt, kan den formuleres sammen med et farmasøytisk akseptabelt, parenteralt vehikkel, og i en injiserbar enhetsdoseringsform, som nærmere omtalt nedenfor.
Farmasøytiske formuleringer
For å anvende en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen til den terapeutiske behandlingen (inkludert profylaktisk behandling) av pattedyr, inkludert mennesker, formuleres den normalt i overensstemmelse med standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat. I henhold til dette aspektet av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Ved bestemte utførelsesformer omfatter det farmasøytiske preparatet en forbindelse med formel I sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen formuleres, doseres og administreres på en måte, det vil si i mengder, konsentrasjoner, etter planer, forløp, med vehikler og ved administreringsvei, som er i overensstemmelse med god medisinsk praksis. Faktorer som må vurderes i denne sammenhengen, omfatter
den bestemte forstyrrelse som behandles, det bestemte pattedyr som behandles, den kliniske tilstanden til den enkelte pasient, årsaken til forstyrrelsen, avleveringsstedet for midlet, administreringsmetoden, administreringsplanleggingen og andre faktorer som er kjent for praktiserende helsepersonell. Den "terapeutisk effektive mengde" av forbindelsen som skal administreres, vil bli styrt av slike vurderinger, og er den minimale mengde som er nødvendig for å forebygge, lindre eller behandle forstyrrelsen. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres vanligvis i farmasøytisk doseringsformer for å tilveiebringe en lett kontrollerbar dosering av legemidlet, og for å muliggjøre pasientaksept av det foreskrevne regimet.
Preparatet for anvendelse her er fortrinnsvis sterilt. Særlig må formuleringer som skal anvendes til administrering in vivo være sterile. Slik sterilisering utføres lett, f.eks. ved filtrering gjennom sterile filtreringsmembraner. Forbindelsen kan vanligvis lagres som et fast preparat, en lyofilisert formulering eller som en vandig oppløsning.
Farmasøytiske formuleringer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for forskjellige administreringsveier og -typer. En forbindelse ifølge denne oppfinnelsen som har den ønskede grad av renhet, kan f.eks. blandes med farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, bærere, eksipienser eller stabiliseringsmidler (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980), 16. utg., Osol, A. red.) i form av en lyofilisert formulering, et oppmalt pulver eller en vandig oppløsning. Formulering kan utføres ved å blande ved omgivelsestemperatur ved den passende pH og ved den ønskede grad av renhet med fysiologisk akseptable bærere, det vil si bærere som er ikke-toksiske formottakere ved de doseringene og konsentrasjonene som anvendes. pH i formuleringen avhenger hovedsakelig av den bestemte anvendelse og konsentrasjonen av forbindelsen, men kan variere fra ca. 3 til ca. 8. Formulering i en acetatbuffer ved pH 5 er en egnet utførelsesform. Formuleringene kan fremstilles ved å anvende vanlige oppløsnings- og blandeprosedyrer. For eksempel oppløseslegemiddelstoffet i løs form (det vil si forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse) eller i stabilisert form av forbindelsen (f.eks. kompleks med et syklodekstrinderivat eller annet
kjent kompleksdannelsesmiddel) i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av én eller flere eksipienser.
Den bestemte bærer, fortynner eller eksipiens som brukes, vil avhenge av de anvendte midler og formålet med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Oppløsningsmidler velges generelt basert på oppløsningsmidler som er anerkjent av personer med fagkunnskaper på området som sikre (GRAS) for administrering til et pattedyr. Sikre oppløsningsmidler er generelt ikke-toksiske, vandige oppløsningsmidler, slik som vann, ogandre ikke-toksiske oppløsningsmidler som er oppløselige ellerblandbare i vann. Egnede vandige oppløsningsmidler omfatter vann, etanol, propylenglykol, polyetylenglykoler (f.eks. PEG 400, PEG 300) etc. og blandinger derav. Akseptable fortynningsmidler, bærere, eksipienser og stabiliseringsmidler er ikke-toksiske formottakere i de doseringene og konsentrasjonene som anvendes, og omfatter slike buffere som fosfat, sitrat og andre organiske syrer; antioksidanter, inkludert askorbinsyre og metionin; konserveringsmidler (slik som oktadekyldimetylbenzylammoniumklorid; heksametoniumklorid; benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid; fenol-, butyl- eller benzylalkohol; alkylparabener, sliksom metyl- eller propylparaben; katekol; resorcinol; sykloheksanol; 3-pentanol; og m-kresol); polypeptider med lav molekylvekt (mindre enn ca. 10 rester); proteiner, slik som serumalbumin, gelatin eller immunglobuliner; hydrofile polymerer, slik som polyvinylpyrrolidon; aminosyrer, slik som glysin, glutamin, asparagin, histidin, arginin eller lysin; monosakkarider, disakkarider og andre karbohydrater, inkludert glukose, mannose eller dekstriner; kelateringsmidler, slik som EDTA; sukkere, slik som sukrose, mannitol, trehalose eller sorbitol; saltdannende motioner, slik som natrium; metallkomplekser (f.eks. Zn-proteinkomplekser); og/eller ikke-ioniske, overflateaktive midler, sliksom TWEEN, PLURONICS eller polyetylenglykol (PEG). Formuleringene kan også omfatte ett eller flere stabiliseringsmidler, overflateaktive midler, fuktemidler, smøremidler, emulgeringsmidler, oppslemmingsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, opakgivende midler, glidemidler, bearbeidelseshjelpemidler, fargestoffer, søtningsstoffer, parfymeringsmidler, smaksmidler og andre kjente additiver for å tilveiebringe en tiltalende presentasjon av legemidlet (det vil si en forbindelse ifølge den foreliggende opp
finnelse eller farmasøytisk preparat derav), eller hjelpe til ved fremstillingen av et farmasøytisk produktet (det vil si et medikament) . De aktive farmasøytiske bestanddeler kan også være innelukket i mikrokapsler fremstilt f.eks. ved koaservasjonsteknikker eller ved hjelp av grenseflatepolymerisering, f.eks. henholdsvis hydroksymetylcellulose- eller gelatinmikrokapsler og poly(metylmetakrylat)mikrokapsler, i kolloidale legemiddelavleveringssystemer (f.eks. liposomer, albuminmikrokuler, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner. Slike teknikker er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Scienses, 16. utg., Osol, A. red. (1980). Et "liposom" er en liten vesikkel sammensatt av forskjellige typer lipider, fosfolipider og/eller overflateaktivt middel som er anvendbar for avlevering av et legemiddel (slik som en forbindelse med formel I og eventuelt et terapeutisk tilleggsmiddel) til et pattedyr. Komponentene i liposomet er vanligvis ordnet i en tolagsformasjon, lik med lipidordningen i biologiske membraner.
Preparater av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen med vedvarende frigivelse kan fremstilles. Egnede eksempler på preparater med vedvarende frigivelse omfatter semipermeable matrikser av faste, hydrofobe polymerer som inneholder en forbindelse med formel I, hvor matriksene er i form av formede artikler, f.eks. filmer, eller mikrokapsler. Eksempler på matrikser med vedvarende frigivelse omfatter polyestere, hydrogeler (f.eks. poly-(2-hydroksyetylmetakrylat) eller poly(vinylalkohol)), polylaktider (US-patent nr. 3 773 919), kopolymerer avL-glutaminsyre og gamma-etyl-L-glutamat, ikke-nedbrytbart etylenvinylacetat, nedbrytbare melkesyreglykolsyrekopolymerer, slik som LUPRON DEPOT (injiserbare mikrokuler sammensatt av melkesyreglykolsyrekopolymer og leuprolidacetat) og poly-D-(-)-3-hydroksysmørsyre.
De farmasøytiske preparatene av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar, vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved å anvende de passende dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt for
tynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et frysetørket pulver. Blantde akseptable vehiklene og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isoton natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer vanligvis anvendes som et oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formålet kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer,slik som oljesyre, likeledes anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrering, omfatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, bufferstoffer, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isoton med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige,sterile suspensjoner som kan inneholde oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i en form egnet for oral bruk (f.eks. som tabletter, sugetabletter, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk bruk (f.eks. som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeholdige oppløsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalasjon (f.eks. som et finmalt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved innblåsing (f.eks. som et fint oppmalt pulver).
Egnede farmasøytisk akseptable eksipienser for en tablettformulering omfatter f.eks. inerte fortynningsmidler, slik som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som stivelse; smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum; konserveringsmidler, slik som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat; ogantioksidanter, slik som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være uten belegg eller med belegg, enten for å modifisere deres desintegrasjon og den etterfølgende absorpsjon av den aktive bestanddel i mage- og tarmkanalen eller for å forbedre deresstabilitet og/eller utseende, i begge tilfellene ved å anvende
vanlige beleggingsmidler og fremgangsmåter som er godt kjent på fagområdet.
Preparater for oral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller en slik olje som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder generelt den aktive bestanddel i finmalt form sammen med ett eller flere oppslemmingsmidler, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi; dispergerings- eller fuktemidler, slik som lecitin; eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid og fettsyrer (f.eks. polyoksyetylenstearat); eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og langkjedede, alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol; eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat; eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (slik som etyl- eller propyl-phydroksybenzoat, antioksidanter (slik som askorbinsyre), fargemidler, smaksmidler og/eller søtningsmidler (slik som sukrose, sakkarin eller aspartam).
Oljeholdige suspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje (slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje (slik som flytende parafin). Oljeholdige suspensjoner kan også inneholde et slikt fortykningsmiddel som bievoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann inneholder generelt den aktive bestanddel sammen med et dispergerings- ellerfuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserverings
midler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, slik som søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være envegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, eller en mineralolje, slik som f.eks. flytende parafin, eller en blanding av hvilke som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan f.eks. være naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønne, lecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (f.eks. sorbitanmonooleat), og kondensasjonsprodukter av de nevnte delestere med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings-, smaks- og konserveringsmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, slik som glyserol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose, og kan også inneholde et beroligende middel, konserveringsmiddel, smaks- og/eller fargemiddel.
Suppositoriumformuleringer kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en egnet ikke-irriterende eksipiens somer fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved endetarmstemperaturen og som derfor vil smelte i endetarmen slik at legemidlet frigis. Egnede eksipienser omfatter f.eks. kakaosmør og polyetylenglykoler. Formuleringer som er egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer, som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende.
Topiske formuleringer, slik som kremer, salver, geler og vandige eller oljeholdige oppløsninger eller suspensjoner, kan generelt fås ved formulering av en aktiv bestanddel med et vanlig topisk akseptabelt vehikkel eller fortynner ved å anvende vanlige prosedyrer som er godt kjent på fagområdet.
Preparater for transdermal administrering kan være i form av de transdermale hudplastrene som er godt kjent for dem med vanlige fagkunnskaper på området.
Formuleringer som er egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0, 1-500 p,m (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1og 500 p,m i slike pm-trinn som 0,5, 1, 30 pm, 35 pm etc.), somadministreres ved hjelp av hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen slik at de når alveolarsekkene. Egnede formuleringer omfatter vandige eller oljeholdige oppløsninger av den aktive bestanddel. Formuleringer som er egnet for aerosol- eller tørrpulveradministrering, kan fremstilles ihenhold til vanlige metoder, og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandlingen eller profylaksen av forstyrrelser som er beskrevet nedenfor.
Det farmasøytiske preparatet (eller den farmasøytiske formuleringen) for anvendelse kan emballeres på mange forskjellige måter, avhengig av metoden som brukes for administrering av legemidlet. For eksempel kan en artikkel for distribuering omfatte en beholder som inneholder den farmasøytiske formuleringen i en passende form. Egnede beholdere er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området, og omfatter slike materialer som flasker (plast og glass), porsjonspakker, ampuller, plastposer, metallsylindere og lignende. Beholderen kan også omfatte en montasje som er sikret mot inngrep for å forhindre uforsiktig adgang til innholdet i pakningen. I tillegg er det på beholderen avsatt en merkelapp som beskriver innholdet i beholderen. Merkelappen kan også omfatte passende advarsler. Formuleringene kan også være emballert i enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks.lukkede ampuller og småflasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av en steril, flytende bærer, f.eks. vann, for injeksjon umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller enhetlig daglig underdose, som angitt ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske preparater som omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmedisinsk bærer for denne.
Veterinærmedisinske bærere er materialer som er anvendbare for det formål å administrere preparatet, og kan være faste, flytende eller gassformige materialer som ellers er inerte eller akseptable innen veterinærmedisinen, og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske preparatene kan administreres parenteralt, oralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei.
Mengden av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen som kombineres med én eller flere eksipienser for å fremstille en enkeltdoseringsform, vil nødvendigvis variere avhengig av individet som behandles, alvorligheten av forstyrrelsen eller tilstanden, administreringshastigheten, forbindelsens art og den foreskrivende leges skjønn. Ved én utførelsesform administreres en passende mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen til et pattedyr som trenger det. Administrering ved én utførelsesform skjer i en mengde mellom ca. 0,001 mg/kg kroppsvekt til ca. 60 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Ved en annen utførelsesform skjer administrering i en mengde mellom 0,5 mg/kg kroppsvekt og ca. 40 mg/kg kroppsvekt pr. dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grensen til det ovenfor nevnte området være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan anvendes enda større doser uten å forårsake noen skadelig bivirkning, forutsatt at slike større doser først oppdeles i flere små doser for administrering gjennom dagen. For ytterligere informasjon vedrørende administreringsveier og doseringsregimer, se kapittel 25.3 i bind 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; formann i redaksjonsrådet), Pergamon Press, 1990.
Fremstilte artikler
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremstilt artikkel eller et "sett" som inneholder materialer som er anvendbare til behandlingen av de forstyrrelsene som er beskrevet ovenfor. Ved én utførelsesform omfatter settet en beholder som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Egnede beholdere omfatter f.eks. flasker, ampuller, sprøyter, blisterpakning etc. Beholderen kan dannes av flere forskjellige materialer, slik som glass eller plast. Beholderen kan inneholde en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen eller en formulering derav som er effektiv for behandling av tilstanden.
og kan ha en steril adgangsåpning (f.eks. kan beholderen være en intravenøs oppløsningspose eller en liten flaske med en kork som lar seg gjennomtrenge av en hypoderm injeksjonsnål).
Settet kan videre omfatte en merkelapp eller et pakningsinnlegg på eller i forbindelse med beholderen. Uttrykket "pakningsinnlegg" brukes her til å henvise til instruksjoner som vanligvis er inkludert i kommersielle pakninger av terapeutiske produkter, som inneholder informasjon vedrørende indikasjonene, bruken, doseringen, administreringen, kontraindikasjonene og/eller advarslene vedrørende bruken av slike terapeutiske produkter. Ved én utførelsesform angir merkelappen eller pakningsinnlegget at preparatet som inneholder en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, kan anvendes til å behandle en forstyrrelse som f.eks. er mediert av AKT-kinase. Merkelappen ellerpakningsinnlegget kan også angi at preparatet kan brukes til å behandle andre forstyrrelser.
Ved visse utførelsesformer er settene egnet for avleveringen av faste orale former av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, slik som tabletter eller kapsler. Et slikt sett omfatter fortrinnsvis et antall enhetsdoseringer. Slike sett kan omfatte et kort hvor doseringene er orientert i rekkefølgen for deres påtenkte bruk. Et eksempel på et slikt sett er en "blisterpakning". Blisterpakninger er godt kjent innen emballeringsindustrien og er mye brukt til emballering av farmasøytiske enhetsdoseringsformer. Om ønsket kan det være tilveiebrakt et hukommelseshjelpemiddel, f.eks. i form av tall, bokstaver eller andre markeringer eller med et kalenderinnlegg som angir dagene i behandlingsplanen hvor doseringene kan administreres.
Ifølge en annen utførelsesform kan et sett omfatte
(a) en første beholder med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen; og (b) en andre beholder med en andre farmasøytisk formulering, hvor den andre farmasøytiske formuleringen omfatter en andre forbindelse som er anvendbar for behandling av en forstyrrelse mediert av AKT-kinase. Alternativt eller i tillegg kan settetvidere omfatte en tredje beholder som omfatter en farmasøytisk akseptabel buffer, slik som bakteriostatisk vann for injeksjon (BWFI), fosfatbufret saltoppløsning, Ringers oppløsning og dekstroseoppløsning. Den kan videre omfatte andre materialer som er ønskelig ut fra et kommersielt standpunkt og brukerstandpunkt,
inkludert andre bufferstoffer, fortynningsmidler, fyllstoffer, nåler og sprøyter.
Settet kan videre omfatte retningslinjer for administreringen av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen og, dersom den er til stede, den andre farmasøytiske formuleringen. Dersom settet f.eks. omfatter et første preparat som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og en andre farmasøytisk formulering, kan settet videre omfatte retningslinjer for den samtidige, sekvensvise eller separate administreringen av det første og andre farmasøytiske preparatet til en pasient som trenger det.
Ved visse andre utførelsesformer hvor settet omfatter et preparat ifølge denne oppfinnelsen og et andre terapeutisk middel, kan settet omfatte en beholder for oppbevaring av de separate preparatene, slik som en inndelt flaske eller en inndelt foliepakning, de separate preparatene kan imidlertid også være inneholdt i en eneste ikke oppdelt beholder. Ved visse utførelsesformer omfatter settet retningslinjer for administreringen av de separate komponentene. Settformen er særlig fordelaktig når de separate komponentene fortrinnsvis administreres i forskjellige doseringsformer (f.eks. i oral og parenteral form), administreres i forskjellige doseringsintervaller, eller når titrering av de enkelte komponentene i kombinasjonen er ønsket av den foreskrivende lege.
Et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelsen tilveiebringer følgelig et sett for behandling av en forstyrrelse eller sykdom mediert av AKT-kinase, hvor settet omfatter a) et førstefarmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt; og
b) bruksanvisninger.
Ved visse andre utførelsesformer omfatter settet videre
c) et andre farmasøytisk preparat, hvor det andre farmasøytiske preparatet omfatter en andre forbindelse egnet for behandling av en forstyrrelse eller sykdom mediert av AKT-kinase. Ved visseutførelsesformer som omfatter et andre farmasøytisk preparat, omfatter settet videre instruksjoner for den samtidige, sekvensvise eller separate administrering av det første og det andre farmasøytiske preparatet til en pasient som trenger det. Ved visse utførelsesformer er det første og det andre farmasøytiske prepa
ratet inneholdt i separate beholdere. Ved andre utførelsesformer er det første og det andre farmasøytiske preparatet inneholdt i den samme beholderen.
Selv om forbindelsene med formel I primært er av verdi som terapeutiske midler for bruk i pattedyr, er de alltid også anvendbare dersom det er påkrevd å kontrollere AKT-proteinkinaser, tyrosinkinaser, ytterligere serin-/treoninkinaserog/eller dobbeltspesifisitetskinaser. De er således anvendbare som farmakologiske standarder for anvendelse ved utviklingen av nye biologiske tester, og i letingen etter nye farmakologiske midler.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan analyseres med hensyn til AKT-proteinkinaser, tyrosinkinaser,ytterligere serin-/treoninkinaser og/eller dobbeltspesifisitetskinaser in vitro, in vivo eller i en cellelinje. Analyser in vitro omfatter analyser som bestemmer inhibering av kinaseaktiviteten. Alternative analyser in vitro kvantifiserer inhibitorens evne til å binde seg til kinaser, og kan måles enten ved hjelp av radioaktiv merking av inhibitoren før binding, isolering av inhibitor-/kinasekomplekset og bestemme mengden av bundetradioaktiv markør eller ved å kjøre et konkurranseeksperiment hvor nye inhibitorer inkuberes sammen med kjente radioligander. Disse og andre nyttige analyser in vitro og cellekulturanalyser er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området.
Selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet og illustrert med en viss grad av utførlighet, skal det forstås at den foreliggende beskrivelse er blitt gjort bare som eksempel, og at et stort antall endringer i kombinasjonen og ordningen av deler kan tas i bruk av dem som har fagkunnskaper på området, uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og omfang, som krevd nedenfor.
Biologiske eksempler AKT-l-kinaseanalyseAktiviteten til forbindelsene som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelse, kan bestemmes ved hjelp av den følgende kinaseanalyse som måler fosforyleringen av et fluorescensmerket peptid ved hjelp av human, rekombinant aktiv fullengde-AKT-1 vedfluorescenspolarisering under anvendelse av et kommersielt tilgjengelig IMAP-sett.
Analysematerialene erholdes fra et IMAP AKT-stikkprøvesett, produkt nr. R8059, fra Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Settmaterialene omfatter en IMAP-reaksjonsbuffer (5 x). Den fortynnede 1 x IMAP-reaksjonsbufferen inneholdt 10 mM Tris-HCl, pH7,2, 10 mM MgClo, 0,1 % BSA, 0,05 % NaNs. DTT tilsettes rutinemessig inntil en sluttkonsentrasjon på 1 mM umiddelbart før bruk. Også inkludert er IMAP Binding Buffer (5 x) og IMAP-bindingsreagens. Bindingsoppløsningen fremstilles som en 1:400 fortynning av IMAP-bindingsreagens i 1 x IMAP-bindingsbuffer.
Det fluoresceinmerkede AKT-substrat (Crosstide) harsekvensen (Fl)-GRPRTSSFAEG. En standardoppløsning på 20 pM lagesi 1 x IMAP reaksjonsbuffer.
De anvendte plater omfatter Costar 3657 (382-brønners,laget av polypropylen og med en hvit, v-formet bunn) som brukesfor forbindelsesfortynning og for fremstilling forbindelses-ATPblandingen. Analyseplaten er en Packard ProksyPlate-384 F.
Den anvendte AKT-1 er laget av human, rekombinantfullengde-AKT-1 som er aktivert med PDK1 og MAP-kinase 2.
For å utføre analysen fremstilles standardoppløsninger av forbindelser ved 10 mM i DMSO. Standardoppløsningene og kontrollforbindelsen seriefortynnes i forholdet 1:2 ni ganger i DMSO (10 pl forbindelse + 10 pl DMSO), hvorved man får 50 x fortynningsserier over det ønskede doseringsområdet. Deretter overføres 2,1 pl alikvoter av forbindelsene i DMSO til en Costar 3657-plate inneholdende 50 pl 10,4 pM ATP i 1 x IMAP-raksjonsbuf fer som inneholder 1 mM DTT. Etter grundig blanding overføres 2,5 pl alikvoter til en ProksyPlate-384 F-plate.
Analysen initieres ved tilsetning av 2,5 pl alikvoter av en oppløsning inneholdende 200 nM fluorescensmerket peptidsubstrat og 4 nM AKT-1. Platen sentrifugeres i 1 minutt ved1000 g og inkuberes i 60 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen stanses så ved tilsetning av 15 pl bindingsoppløsning, det sentrifugeres igjen og inkuberes i ytterligere 30 minutter ved omgivelsestemperatur før avlesning på en Victor 1420 Multilabel HTS-teller konfigurert til å måle fluorescenspolarisering.Forbindelsene ifølge eksemplene 1-324 ble testet ianalysen ovenfor og funnet å ha en ICso-verdi som er lavere enn< 10 pM.
Fremstillingseksempler
For å illustrere oppfinnelsen er de følgende eksempler tatt med. Det skal imidlertid forstås at disse eksemplene ikke begrenser oppfinnelsen og bare er ment å antyde en fremgangsmåte for å utøve oppfinnelsen. Personer med fagkunnskaper på området vil forstå at de kjemiske reaksjonene som er beskrevet, lett kan tilpasses for å fremstille et antall andre forbindelser med formel I, og alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er ment å være innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. For eksempel kan syntesen av ikkeeksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen med hell utføres ved hjelp av modifikasjoner som er åpenbare for dem med fagkunnskaper på området, f.eks. ved passende beskyttelse av grupper som virker inn, ved å benytte andre egnede reagenser kjent på området enn de beskrevne, og/eller ved å gjøre rutinemessige modifikasjoner i reaksjonsbetingelser. Alternativt vil andre reaksjoner som er beskrevet her, eller som er kjent på fagområdet, bli anerkjent for å ha anvendbarhet til fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I eksemplene beskrevet nedenfor er, med mindre annet er angitt, alle temperaturer angitt i grader Celsius. Reagenser ble innkjøpt fra kommersielle leverandører, slik som Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI eller Maybridge, og ble brukt uten videre rensing, med mindre annet er angitt. Tetrahydrofuran (THF), diklormetan (DCM), toluen og dioksan ble innkjøpt fra Aldrich i flasker med sikker forsegling, og brukt slik de ble mottatt.
Reaksjonene angitt nedenfor ble generelt gjort under et positivt nitrogen- eller argontrykk, eller med et tørkerør (medmindre annet er angitt) i vannfrie oppløsningsmidler, og reaksjonskolbene var vanligvis utstyrt med gummisepta for innføringen av substrater og reagenser via sprøyte. Glasstøy ble ovnstørket og/eller varmetørket.
1H-NMR-spektra ble målt på et Varian-instrument drevetved 400 MHz. 1H-NMR-spektra ble erholdt som CDCI3-, CD3OD-, D2Oeller dg-DMSO-oppløsninger (rapportert i ppm) ved å anvendetetrametylsilan (0,00 ppm) eller restoppløsningsmiddel (CDC13:7,25 ppm; CD3OD:3,31 ppm; D2O:4,79 ppm; d6-DMSO:2,50 ppm)som referansestandard. Når det er rapportert toppmultiplisiteter, er de følgende forkortelser brukt: s (singlett), d (dublett), t
(triplett), m (multiplett), br (utvidet), dd (dublett av dubletter) , dt (dublett av tripletter). Koblingskonstanter er, når de er angitt, rapportert i Hertz (Hz).
Eksempel 1
NH
Cl
2HCI
HO
Fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
Til en 1 1 rundbunnet kolbe ble det tilsatt (R)-(+)pulegon (76,12 g, 0,5 mmol), vannfritt NaHCOs (12,5 g) og vannfri eter (500 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isbad under nitrogen. Brommet (25,62 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert og forsiktig tilsatt til NaOEt (21 %, 412 ml, 1,11 mmol) i et isavkjølt bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og så ble 115% HC1 og 300 ml eter tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble tilsatt til en oppvarmet oppløsning av semikarbazidhydroklorid (37,5 g) og NaOAc (37,5 g) i vann (300 ml), og så ble kokende etanol (300 ml) tilsatt, hvorved man fikk en klar oppløsning. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og så omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med 1 1 vann og 300 ml eter. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av vakuumdestillasjon (7376 °C ved 0,8 mmHg), hvorved man fikk (2R)-etyl-2-metyl-5(propan-2-yliden)syklopentankarboksylat (63 g, 64 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 4,13 (m, 2 H) , 3,38 (d, J =
16 Hz, 0,5 H) , 2,93 (m, 0,5 H) , 2,50-2,17 (m, 2 H) , 1,98 (m,1 H) , 1,76 (m, 1 H) , 1,23 (m, 6 H) , 1,05 (m, 6 H) .
Trinn 2
(2R)-etyl-2-metyl-5-(propan-2-yliden)syklopentankarboksylat (24 g, 0,122 mol) i etylacetat (100 ml) ble avkjølt til -68 °C med tørris/isopropanol. Ozonisert oksygen (5-7 ft3h-1O2) ble boblet gjennom oppløsningen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen ved romtemperatur inntil fargen forsvant. Etylacetatet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 150 ml eddiksyre og avkjølt ved hjelp av isvann. Så ble 45 g sinkpulver tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og så filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 2 N NaOH (1,3 1) og NaHCOs. Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De organiske fasene ble slått sammen, vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk (2R)-etyl-2-metyl-5-oksosyklopentankarboksylat (20 g, 96 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 4,21 (m, 2 H), 2,77 (d, J =11,2 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,50-2,10 (m, 3 H), 1,42 (m, 1 H) ,1,33 (m, 3 H) , 1,23 (m, 3 H) .
Trinn 3
Til en oppløsning av en blanding av (2R)-etyl-2-metyl5-oksosyklopentankarboksylat (20 g, 117,5 mmol) og tiourea(9,2 g, 120,9 mmol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt KOH (8,3 g, 147,9 mmol) i vann (60 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble nøytralisert med konsentrert HC1 (12 ml) ved 0 °C og så ekstrahert med DCM (3 x 150 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (2:1), hvorved man fikk (R)-2-merkapto-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (12 g, 56 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 183.
Trinn 4
Til en suspensjon av (R)-2-merkapto-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmol) i destil
lert vann (100 ml) ble det tilsatt Raney-nikkel (15 g) og NH4OH(20 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og så filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk (R)-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (9,89 g,99 %) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 151.
Trinn 5
En blanding av (R)-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmol) i POCI3 (20 ml) ble koktunder tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Overskudd av POCI3 ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i DCM (50 ml). Blandingen ble så tilsatt til mettet NaHCOs (200 ml) . Vannfasen ble ekstrahert med DCM (3 x 100 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin(3,18 g, 49 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1 H) , 3,47 (m, 1 H) ,3,20 (m, 1 H) , 3,05 (m, 1 H) , 2,41 (m, 1 H) , 1,86 (m, 3 H) , 1,47 (m, 3 H) .
Trinn 6
Til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin (2,5 g, 14,8 mmol) i CHCI3 (60 ml) ble det tilsatt MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og til denne ble det dråpevis tilsatt Na2S2C>3 (10 g) i vann (60 ml), etterfulgt av Na2CC>3 (6 g) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Vannfasen ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetatDCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 53 %).1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 66 (s, 1 H) , 3,50 (m, 1 H) ,3,20 (m, 2 H) , 2,44 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Trinn 7
En oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 7,85 mmol) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble varmet opp til 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskudd av oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (3:1), hvorved man fikk (5R)-4-klor-5-metyl6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,25 g, 70 %) .1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 92 (m, 1 H) , 6, 30-6, 03 (m,1 H) , 3, 60-3,30 (m, 1 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,40-2,20 (m, 1 H) , 2,15(d, J = 6 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,47 (d, J = 6,8, 2 H) , 1,38 (d, J = 7,2, 1 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 227.
Trinn 8
Til en oppløsning av (5R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (0,5 g, 2,2 mmol) i NMP(10 ml) ble det tilsatt 1-Boc-piperazin (0,9 g, 4,8 mmol).Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110 °C i 12 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (0,6 g, 72 %).1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 60 (d, 1 H) , 6, 05-5, 90 (m,1 H) , 3, 80-3,30 (m, 9 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,20 (m, 1 H) , 1,49 (s,9 H), 1,29-1,20 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 377.
Den resulterende blanding av diastereomerene ble renset ved hjelp av kiral separasjon med HPLC (Chiralcel ODH-kolonne,250 x 20 mm, heksan/EtOH 60:40, 21 ml/minutt). Den første toppen (RT = 3,73 minutter) ga tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1karboksylatet (0,144 g, 24 %). Den andre toppen (RT = 5,66 minutter) ga tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylatet (0,172 g,29 %) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 377.
Trinn 9
Til en oppløsning av tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1karboksylat (0,144 g, 0,383 mmol) i THF (4 ml) ble det tilsatt LiOH (3 M, 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og så ble reaksjonen stanset med 2 N HC1 (3 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (89 mg,70 %) .
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,52 (s, 1 H) , 5,48 (br, 1 H) ,5,14 (m, 1 H) , 3, 82-3,40 (m, 9 H) , 2,20 (m, 2 H) , 1,49 (s, 9 H) ,1,19 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 335.
Trinn 10
Tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat ble behandlet med HC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer, hvorved man fikk (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid.
MS (APCI + ) [M + H]+ 235.
Trinn 11
Metyl-2-(4-klorfenyl)akrylat (1,00 g, 5,09 mmol) bletilsatt som en oppløsning i 2,5 ml THF til en omrørt oppløsning av i-PrNHo (650 p.1, 7,63 mmol) i 10 ml THF. Reaks j onsblandingenfikk omrøres ved romtemperatur over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse. Oppløsningsmidlet ble fjernetunder redusert trykk, hvorved man fikk metyl-2-(4-klorfenyl)-3(isopropylamino)propanoat (LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 256,1, Rt:1,97 minutter), som på nytt ble oppløst i 15 ml DCM ved romtemperatur. B0C2O (1,29 ml, 5,59 mmol) ble tilsatt til det omrørte amin via pipette, etterfulgt av en katalytisk mengde (1 mg) DMAP. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS- og TLC-analyse av blandingen.Oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk metyl-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)
propanoat som en oljeaktig rest (LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 256,1,Rt: 4,13 minutter) som på nytt ble oppløst i 12,0 ml THF og 4,0 ml vann. Oppløsningen ble behandlet med LiOH-HoO (1,07 g,25,4 mmol) og fikk omrøres i 4 timer inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse. Oppløsningen ble fortynnet med vann,og det ble vasket med dietyleter (kassert). Den vandige blandingen ble behandlet med 1 M HCl-oppløsning inntil pH 2-3, ogdet ble ekstrahert med etylacetat flere ganger. De organiske stoffene ble slått sammen, det ble vasket med saltoppløsning, separert, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)propansyre som en fargeløs olje (1,04 g,60 %) .
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 242,0.
Trinn 12
Til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-1yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid(41 mg, 0,13 mmol) og 3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)2-(4-klorfenyl)propansyre (46 mg, 0,13 mmol) i DCM (10 ml) ogtrietylamin (1 ml) ble det tilsatt HBTU (51 mg, 0,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat-DCM/MeOH(20:1), hvorved man fikk tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat(58 mg, 78 %). 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,49 (s, 1 H) , 7,30-7,22 (m,4 H), 5,11 (m, 1 H), 3,80-3,40 (m, 13 H), 2,20-2,10 (m, 2 H),1,48 (s, 9 H) , 1,14 (m, 3 H) , 1,03 (m, 3 H) , 0,68 (m, 3 H) . MS (APCI + ) [M + H]+ 559.
Trinn 13 Behandling av tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat medHC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer ga 2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklo
penta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan1-on-dihydroklorid.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,36-8,35 (m, 1 H) , 7,36-7,35
(d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22-7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,23-5,10(m, 1 H) , 4,36-4,33 (m, 1 H) , 3, 96-3, 00 (m, 12 H) , 2,17-2,13 (m,1 H) , 2,06-2,00 (m, 1 H) , 1,20-1,17 (m, 6 H) , 1, 08-0, 97 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 459.
Eksempel 2
Cl
NH
N
2HCI
HO
Fremstilling av (R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
Til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin (2,5 g, 14,8 mmol) i CHCls (60 ml) ble det tilsatt MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og til denne ble det dråpevis tilsatt NaoSoOs (10 g) i vann (60 ml), etterfulgt av Na2CC>3 (6 g) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Vannfasen ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetatDCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 53 %).1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 66 (s, 1 H) , 3,50 (m, 1 H) ,3,20 (m, 2 H) , 2,44 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Trinn 2
En oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 7,85 mmol) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble varmet opp til 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskudd av oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (3:1), hvorved man fikk (5R)-4-klor-5-metyl6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,25 g, 70 %) .1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 92 (m, 1 H) , 6, 30-6, 03 (m,1 H) , 3, 60-3,30 (m, 1 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,40-2,20 (m, 1 H) , 2,15(d, J = 6 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,47 (d, J = 6,8, 2 H) , 1,38 (d, J = 7,2, 1 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 227.
Trinn 3
Til en oppløsning av (5R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (0,75 g, 3,3 mmol) i NMP(10 ml) ble det tilsatt (S)-tert.-butyl-3-metylpiperazin-lkarboksylat (1,0 g, 5,0 mmol). Blandingen ble varmet opp til 125 °C i 60 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (S)-tert.-butyl-4-((5R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,775 g, 60 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 60-8,59 (d, 1 H) , 6,07-5,89(m, 1 H) , 4,73-4, 60 (m, 1 H) , 4,30-3, 80 (m, 3 H) , 3, 60-3,35 (m,1 H) , 3,22 (m, 1 H) , 3,02 (br, 1 H) , 2,78 (m, 1 H) , 2,35-1, 60 (m,5 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,32-1,20 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 391.
Den resulterende blanding av diastereomerer ble renset ved hjelp av kiral separasjon med HPLC (Chiralcel ODH-kolonne,250 x 20 mm, 15 ml/minutt, heksan/EtOH 50:50) . Den første toppen (RT = 3,864 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (0,281 g, 36 %), og den andre toppen (RT =5,064 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-acetoksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,389 g, 50 %).
Trinn 4
Til en oppløsning av (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-karboksylatet (0,281 g, 0,72 mmol) i THF (5 ml)ble det tilsatt LiOH (3 M, 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og så ble reaksjonen stanset med 2 N HC1 (3 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,206 g, 82 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,52 (s, 1 H) , 5,12 (m, 1 H) ,4,76 (br, 1 H) , 4,30-3, 80 (m, 3 H) , 3,52 (m, 1 H) , 3,26 (m, 1 H) ,3,03 (br, 1 H) , 2,20 (m, 1 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,30-1,10 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 349.
Trinn 5
Til en oppløsning av (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-karboksylatet (0,106 g, 0,304 mmol) i DCM(20 ml) ble det tilsatt HC1 (4 M i dioksan, 4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk (5R,7R)-5-metyl-4-((S)-2-metylpiperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (0,098 g, 99 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 249.
Trinn 6
Til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-((S)-2-metylpiperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-oldihydrokloridet (33 mg, 0,10 mmol) og (R)-2-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klorfenyl)propansyre (31 mg, 0,10 mmol) i DCM (5 ml) ogtrietylamin (1 ml) ble det tilsatt HBTU (39 mg, 0,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med DCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk
tert.-butyl-(R)-3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat (45 mg, 83 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,53 (s, 1 H) , 7,25-7,10 (m,
4 H) , 5, 60-5,30 (m, 1 H) , 5,20-4, 60 (m, 3 H) , 4,50-4, 00 (m, 2 H) ,3, 90-3, 60 (m, 4 H) , 3,58-2, 90 (m, 3 H) , 2,17 (m, 1 H) , 1,46-1,30(m, 9 H) , 1,28-0, 90 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 531.
Trinn 7
Behandling av tert.-butyl-(R)-3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat medHC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer ga (R)-2-amino3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-1on-dihydrokloridet.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,53-8,40 (m, 1 H), 7,40-7,10(m, 4 H) , 5,35-5,30 (m, 1 H), 4,05-3, 95 (m, lh), 3,70-3,40 (m,
5 H), 3,20-2,90 (m, 4 H), 2,40-2,20 (m, 2 H), 2,04-1,98 (m, 1 H),1,20-0,95 (m, 6 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 431.
Eksempel 3
Cl
NH.
N
2HCI
HO
Fremstilling av (R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
Til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin (2,5 g, 14,8 mmol) i CHCI3 (60 ml) ble det tilsatt MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og til denne ble det dråpevis tilsatt NaoSoOs (10 g) i vann (60 ml), etterfulgt av NaoCOs (6 g) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Vannfasen ble ekstrahert med CHCls (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetatDCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 53 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 66 (s, 1 H) , 3,50 (m, 1 H) ,3,20 (m, 2 H) , 2,44 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Trinn 2
En oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 7,85 mmol) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble varmet opp til 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (3:1), hvorved man fikk (5R)-4-klor-5-metyl6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,25 g, 70 %) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 92 (m, 1 H) , 6, 30-6, 03 (m,1 H) , 3, 60-3,30 (m, 1 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,40-2,20 (m, 1 H) , 2,15(d, J = 6 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,47 (d, J = 6,8, 2 H) , 1,38 (d, J = 7,2, 1 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 227.
Trinn 3
Til en oppløsning av (5R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (0,75 g, 3,3 mmol) i NMP(10 ml) ble det tilsatt (S)-tert.-butyl-3-metylpiperazin-lkarboksylat (1,0 g, 5,0 mmol). Blandingen ble varmet opp til 125 °C i 60 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (S)-tert.-butyl-4-((5R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,775 g, 60 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 60-8,59 (d, 1 H) , 6,07-5,89(m, 1 H) , 4,73-4, 60 (m, 1 H) , 4,30-3, 80 (m, 3 H) , 3, 60-3,35 (m,1 H) , 3,22 (m, 1 H) , 3,02 (br, 1 H) , 2,78 (m, 1 H) , 2,35-1, 60 (m,5 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,32-1,20 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 391.
Den resulterende blanding av diastereomerer ble renset ved hjelp av kiral separasjon med HPLC (Chiralcel ODH-kolonne,250 x 20 mm, 15 ml/minutt, heksan/EtOH 50:50) . Den første toppen (RT = 3,864 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (0,281 g, 36 %), og den andre toppen (RT =5,064 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-acetoksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,389 g, 50 %). Behandling av (S)-tert.-butyl-4((5R,7R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylatet med HC1 i dioksan(4 M, 2 ml) ga (5R,7R)-5-metyl-4-((S)-2-metylpiperazin-l-yl)-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydrokloridet i kvantitativt utbytte.
Trinn 4
Til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-((S)-2-metylpiperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-oldihydroklorid (33 mg, 0,10 mmol) og (R)-2-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)propansyre (33 mg, 0,10 mmol) i DCM(5 ml) og trietylamin (1 ml) ble det tilsatt HBTU (39 mg, 0,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med DCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk tert.-butyl-(R)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat(4 4 mg, 7 8 %) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,53 (s, 1 H) , 7,31-6,88 (m,3 H) , 5, 60-5,30 (m, 1 H) , 5,13 (m, 3 H) , 4, 90-4,70 (m, 2 H) ,4, 60-4, 00 (m, 2 H) , 3, 90-2,85 (m, 7 H) , 2,19 (m, 1 H) , 1,40 (m,9 H), 1,28-0,98 (m, 6 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 549.
Trinn 5
Behandling av tert.-butyl-(R)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)
1- ((S)-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat med HC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer ga (R)
2- amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,51-8,40 (m, 1 H), 7,29-7,24(m, 1 H) , 7, 08-7, 08 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 6, 95-6, 93 (d, J =
8,4 Hz, 1 H) , 5,36-5,32 (m, 1 H) , 4,18-3,98 (m, 2 H) , 3,75-3,50
(m, 5 H) , 3,20-2, 97 (m, 4 H) , 2, 60-2,50 (m, 1 H) , 2,30-2,20 (m,
1 H) , 2,05-1, 98 (m, 1 H) , 1,14-1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,98
0,96 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 449.
Eksempel 4
Cl
NH.
N
2HCI
MeO
Fremstilling av (R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4((5R,7R)-7-metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
1,1,3,3-tetrametylguanidin (2,11 ml, 16,8 mmol) bletilsatt til en oppløsning ved 0 °C av metyl-2-(tert.-butoksykarbonyl)-2-(dimetoksyfosforyl)acetat (5,00 g, 16,8 mmol) i DCM(70 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Så ble en oppløsning av 4-klor-3-fluorbenzaldehyd (2,67 g,16,8 mmol) i DCM (10 ml) tilsatt ved hjelp av sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, så varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. H2O ble så tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med DCM. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. De resulterende faste
stoffer ble rekrystallisert fra IPA, hvorved man fikk (Z)-metyl2-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)akrylat (3,76 g,67,8 % utbytte) som et hvitt pulver (to mengder).
LCMS (APCI-) m/z 328
Trinn 2
(Z)-metyl-2-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)akrylat (200 mg) og Rh-(R,R)-[Et-DuPhos(COD)]OTf (4 mg) i1:1 MeOH:EtOAc (3 ml; avgasset i 1 time med N2 før bruk) ble oppløst i åtte Argonaut Endeavor-reaksjonsrør. Reaksjonsblandingeneble plassert på Endeavor under 40 psi H2, og det ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Alt av reaksjonsblandingene ble så slått sammen og konsentrert, hvorved man fikk (R)-metyl-2-(tert.butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)propanoat (1,52 g, 94,4 %utbytte) som et blekgult, fast stoff som ble brukt uten videre rensing i neste trinn.
Trinn 3
LiOH-HoO (0,6246 g, 14,88 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-metyl-2-(tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)propanoat (1,646 g, 4,961 mmol) i 1:1 THF:H2O (26 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter den ble fortynnet med H2O og vasket med EtOAc. Vannlaget ble så surgjort med fast KHSO4, og det ble ekstrahert med DCM. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , filtrert, konsentrert og så på nytt konsentrert fra DCM/heksaner, hvorved man fikk (R)2- (tert.-butoksykarbonyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)propansyre(1,31 g, 83,10 % utbytte) som et hvitt pulver.
LCMS (APCI) m/z 316 [M-H]".
Trinn 4
Til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin (2,5 g, 14,8 mmol) i CHCI3 (60 ml) ble det tilsatt MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og til denne ble det dråpevis tilsatt Na2S2C>3 (10 g) i vann (60 ml), etterfulgt av Na2CC>3 (6 g) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Vannfasen ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble
konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetatDCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 53 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 66 (s, 1 H) , 3,50 (m, 1 H) ,3,20 (m, 2 H) , 2,44 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Trinn 5
En oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 7,85 mmol) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble varmet opp til 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (3:1), hvorved man fikk (5R)-4-klor-5-metyl6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,25 g, 70 %) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 92 (m, 1 H) , 6, 30-6, 03 (m,1 H) , 3, 60-3,30 (m, 1 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,40-2,20 (m, 1 H) , 2,15(d, J = 6 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,47 (d, J = 6,8, 2 H) , 1,38 (d, J = 7,2, 1 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 227.
Trinn 6
Til en oppløsning av (5R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (0,75 g, 3,3 mmol) i NMP(10 ml) ble det tilsatt (S)-tert.-butyl-3-metylpiperazin-lkarboksylat (1,0 g, 5,0 mmol). Blandingen ble varmet opp til 125 °C i 60 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (S)-tert.-butyl-4-((5R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,775 g, 60 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 60-8,59 (d, 1 H) , 6,07-5,89(m, 1 H) , 4,73-4, 60 (m, 1 H) , 4,30-3, 80 (m, 3 H) , 3, 60-3,35 (m,1 H) , 3,22 (m, 1 H) , 3,02 (br, 1 H) , 2,78 (m, 1 H) , 2,35-1, 60 (m,5 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,32-1,20 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 391.
Den resulterende blanding av diastereomerer ble renset ved hjelp av kiral separasjon med HPLC (Chiralcel ODH-kolonne,250 x 20 mm, 15 ml/minutt, heksan/EtOH 50:50) . Den første toppen (RT = 3,864 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat (0,281 g, 36 %), og den andre toppen (RT =5,064 minutter) ga (S)-tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-acetoksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-lkarboksylat (0,389 g, 50 %).
Trinn 7
Til en oppløsning av (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-karboksylat (0,098 g, 0,28 mmol) i THF (10 ml)ble det tilsatt NaH (60 %, 50 mg, 1,25 mmol) og Mel (0,08 ml, 1,28 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat(0,056 g, 55 %) .
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,56 (s, 1 H) , 4,66 (m, 2 H) ,4,30-3, 80 (m, 3 H) , 3,55 (s, 3 H) , 3,54-2, 90 (m, 4 H) , 2,25 (m,1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), 1,24 (d, J = 12,4 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 363.
Trinn 8
Behandling av (S)-tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-metoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat med HC1 (4 M i dioksan, 4 ml) i DCM (20 ml) i10 timer ga (5R,7R)-7-metoksy-5-metyl-4-((S)-2-metylpiperazin-lyl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidindihydroklorid.
MS (APCI + ) [M + H]+ 263.
Trinn 9
Til en oppløsning av (5R,7R)-7-metoksy-5-metyl-4-((S)2-metylpiperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidindihydroklorid (52 mg, 0,16 mmol) og (R)-2-(tert.-butoksykarbo
nyl)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)propansyre (49 mg, 0,16 mmol) i DCM(20 ml) og trietylamin (2 ml) ble det tilsatt HBTU (59 mg, 0,16 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-(R)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat (70 mg, 80 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,57 (s, 1 H) , 7,28 (m, 1 H) ,
7,05-6, 90 (m, 2 H) , 5,40-5, 05 (m, 1 H) , 4, 90-4,30 (m, 4 H) , 4,103,60 (m, 3 H) , 3,55 (s, 3 H) , 3,53-2,82 (m, 4 H) , 2,26 (m, 1 H) ,
2,00 (m, 1 H) . 1,42 (m, 9 H) , 1,30-1, 00 (m, 6 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 563.
Trinn 10
Behandling av tert.-butyl-(R)-3-(4-klor-3-fluorfenyl)1-((S)-4-((5R,7R)-7-metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-l-oksopropan-2-ylkarbamat med HC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (10 ml) i 10 timer ga (R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4-((5R,7R)-7metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3metylpiperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid.1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,51-8,40 (m, 1 H) , 7,29-7,21(m, 1 H) , 7,10-7,00 (m, 1 H) , 6, 98-6, 90 (m, 1 H) , 5,15-5,02 (m,1 H) , 4,90 (m, 1 H) , 4,70-4, 67 (m, 1 H) , 4, 08-3, 98 (m, 2 H) ,3,75-3,50 (m, 4 H), 3,37 (s, 3 H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,60-2,50(m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,01 (m, 1 H), 1,25-0,95 (m,6 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 463.
Eksempel 5
NH
Cl
2HCI
HO
Fremstilling av (S)-3-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
Til en 1 1 rundbunnet kolbe ble det tilsatt (R)-(+)pulegon (76,12 g, 0,5 mmol), vannfritt NaHCOs (12,5 g) og vannfri eter (500 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isbad under nitrogen. Brommet (25,62 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert og forsiktig tilsatt til NaOEt (21 %, 412 ml, 1,11 mmol) i et isavkjølt bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og så ble 115% HC1 og 300 ml eter tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble tilsatt til en oppvarmet oppløsning av semikarbazidhydroklorid (37,5 g) og NaOAc (37,5 g) i vann (300 ml), og så ble kokende etanol (300 ml) tilsatt, hvorved man fikk en klar oppløsning. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og så omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med 1 1 vann og 300 ml eter. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av vakuumdestillasjon (73-76 °C ved 0,8 mmHg), hvorved man fikk (2R)-etyl-2-metyl-5(propan-2-yliden)syklopentankarboksylat (63 g, 64 %) .
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 4,13 (m, 2 H) , 3,38 (d, J =16 Hz, 0,5 H) , 2,93 (m, 0,5 H) , 2,50-2,17 (m, 2 H) , 1,98 (m,1 H) , 1,76 (m, 1 H) , 1,23 (m, 6 H) , 1,05 (m, 6 H) .
Trinn 2
(2R)-etyl-2-metyl-5-(propan-2-yliden)syklopentankarboksylat (24 g, 0,122 mol) i etylacetat (100 ml) ble avkjølt til -68 °C med tørris/isopropanol. Ozonisert oksygen (5-7 ft3h-1O2) ble boblet gjennom oppløsningen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen ved romtemperatur inntil fargen forsvant. Etylacetatet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 150 ml eddiksyre, og det ble avkjølt ved hjelp av isvann, og sinkpulver (45 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og så filtrert. Filtratet ble nøytralisert med 2 N
NaOH (1,3 1) og NaHCOs. Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De organiske fasene ble slått sammen, det ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvorved man fikk (2R)-etyl-2-metyl5-oksosyklopentankarboksylat (20 g, 96 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 4,21 (m, 2 H), 2,77 (d, J =11,2 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,50-2,10 (m, 3 H), 1,42 (m, 1 H) ,1,33 (m, 3 H) , 1,23 (m, 3 H) .
Trinn 3
Til en oppløsning av en blanding av (2R)-etyl-2-metyl5-oksosyklopentankarboksylat (20 g, 117,5 mmol) og tiourea(9,2 g, 120,9 mmol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt KOH (8,3 g, 147,9 mmol) i vann (60 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble nøytralisert med konsentrert HC1 (12 ml) ved 0 °C, og så ble det ekstrahert med DCM (3 x 150 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (2:1), hvorved man fikk (R)-2-merkapto-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (12 g, 56 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 183.
Trinn 4
Til en suspensjon av (R)-2-merkapto-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmol) i destillert vann (100 ml) ble det tilsatt Raney-nikkel (15 g) og NH4OH(20 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og så filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk (R)-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (9,89 g,99 %) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 151.
Trinn 5
En blanding av (R)-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmol) i POCI3 (20 ml) ble koktunder tilbakeløpskjøling i 5 minutter. Overskytende POCI3 ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i DCM (50 ml). Blandingen ble så tilsatt til mettet NaHCOs (200 ml) . Vannfasen ble ekstrahert med DCM (3 x 100 ml), og de sammenslåtte organiske
faser ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin(3,18 g, 49 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1 H) , 3,47 (m, 1 H) ,3,20 (m, 1 H) , 3,05 (m, 1 H) , 2,41 (m, 1 H) , 1,86 (m, 3 H) , 1,47 (m, 3 H) .
Trinn 6
Til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin (2,5 g, 14,8 mmol) i CHCI3 (60 ml) ble det tilsatt MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og til denne ble det dråpevis tilsatt NaoSoOs (10 g) i vann (60 ml), etterfulgt av NaoCOs (6 g) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Vannfasen ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetatDCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 53 %).1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 66 (s, 1 H) , 3,50 (m, 1 H) ,3,20 (m, 2 H) , 2,44 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Trinn 7
En oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidinoksid (1,45 g, 7,85 mmol) i eddiksyreanhydrid (20 ml) ble varmet opp til 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med heksan/etylacetat (3:1), hvorved man fikk (5R)-4-klor-5-metyl6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,25 g, 70 %) .1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8, 92 (m, 1 H) , 6, 30-6, 03 (m,1 H) , 3, 60-3,30 (m, 1 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,40-2,20 (m, 1 H) , 2,15(d, J = 6 Hz, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,47 (d, J = 6,8, 2 H) , 1,38 (d, J = 7,2, 1 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 227.
Trinn 8
Til en oppløsning av (5R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (0,5 g, 2,2 mmol) i NMP(10 ml) ble det tilsatt 1-Boc-piperazin (0,9 g, 4,8 mmol).Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110 °C i 12 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R)-7-acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (0,6 g, 72 %).1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 60 (d, 1 H) , 6, 05-5, 90 (m,1 H) , 3, 80-3,30 (m, 9 H) , 2,84 (m, 1 H) , 2,20 (m, 1 H) , 1,49 (s,9 H), 1,29-1,20 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 377.
Den resulterende blanding av diastereomerene ble renset ved hjelp av kiral separasjon med HPLC (Chiralcel ODH-kolonne,250 x 20 mm, heksan/EtOH 60:40, 21 ml/minutt). Den første toppen (RT = 3,73 minutter) ga tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1karboksylatet (0,144 g, 24 %). Den andre toppen (RT = 5,66 minutter) ga tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylatet (0,172 g,29 %) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 377.
Trinn 9
Til en oppløsning av tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-acetoksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lkarboksylat (0,144 g, 0,383 mmol) i THE (4 ml) ble det tilsatt LiOH (3 M, 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og så ble reaksjonen stanset med 2 N HC1 (3 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (89 mg,70 %) .
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,52 (s, 1 H) , 5,48 (br, 1 H) ,5,14 (m, 1 H) , 3, 82-3,40 (m, 9 H) , 2,20 (m, 2 H) , 1,49 (s, 9 H) ,1,19 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 335.
Trinn 10
Tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat ble behandlet med HC1 (4 M i dioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer, hvorved man fikk (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid.MS (APCI + ) [M + H]+ 235.
Trinn 11
Tert.-butyl-2,4-dimetoksybenzylkarbamat (3,96 g,14,8 mmol) ble oppløst i THF (74 ml), og det ble avkjølt til -78 °C. Oppløsningen ble dråpevis behandlet med butyllitium(7,44 ml, 16,3 mmol) i løpet av en periode på 5 minutter, hvorved man fikk en blekgul oppløsning. Oppløsningen fikk omrøres i 15 minutter før klor(metoksy)metanet (1,35 ml, 17,8 mmol) ble tilsatt dråpevis (ublandet). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter og fikk så varmes sakte opp til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul gel som ble fordelt mellom halvmettet NH4Cl-oppløsning og eter. Vannlaget ble ekstrahert éngang, og de organiske stoffene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med vann, så saltoppløsning, separert, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. 1H-NMR understøtter det tilnærmet rene (> 90 %) tert.-butyl-2,4-dimetoksybenzyl(metoksymetyl)karbamat (4,81 g, 104 % utbytte) som en blekgul olje som ble brukt uten rensing.
Trinn 12
(R)-4-benzyl-3-(2-(4-klorfenyl)acetyl)oksazolidin-2-on(3,00 g, 9,10 mmol) ble oppløst i DCM (91 ml), og det ble avkjølt til -78 °C. En 1 M toluenoppløsning av TiC14 (11,4 ml, 11,4 mmol)ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av DIEA (1,66 ml, 9,55 mmol), hvorved man fikk en mørklilla reaksjonsblanding. Denne fikk omrøres i 15 minutter før tert.-butyl-2,4-dimetoksy
benzyl(metoksymetyl)karbamatet (3,40 g, 10,9 mmol) ble tilsatt dråpevis som en oppløsning i DCM (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 15 minutter ved -78 °C og fikk så varmes opp til-18 °C i et bad av saltoppløsning og is i 1 time. Dennereaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til 0 °C i løpet av et tidsrom på 2,5 timer. Reaksjonen ble så stanset med tilsetning av mettet NPRCl-oppløsning (100 ml). Lagene ble separert, og deorganiske lagene ble ekstrahert én gang med DCM. De sammenslåtte organiske lag ble tørket over MgSCb, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel eluert med 4:1 heksaner:etylacetat), hvorved man fikk det rene materialet som en fargeløs olje, tert.-butyl-2,4-dimetoksybenzyl((S)-3-((R)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl)karbamat (4,07 g,73,5 % utbytte). Dette tert.-butyl-2,4-dimetoksybenzyl((S)-3((R)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl)karbamatet (680 mg, 1,12 mmol) ble oppløst i DCM (10,6 ml) og vann (560 p.1; 19:1 DCM:vann) ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble behandlet med DDQ (380 mg, 1,67 mmol), og reaksjonsblandingen fikk omrøres i én dag, hvorved man fikk reaksjonsfullførelse, som vist ved TLC- og LCMS-analyse.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, og det ble vasket to ganger med halvmettet NaHCOs-oppløsning. Det organiske laget bletørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en guloransje olje. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel eluert med 9:1 heksaner:etylacetat), hvorved man fikk en blanding av aldehydbiproduktet og tert.butyl-(S)-3-((R)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropylkarbamat (ikke separerbart) som en blekgulolje (729 mg kombinert masse).
LC/MS (APCI + ) m/z 359, 1 [M-BOC + H] + .
Trinn 13
35 % H2O2 (0,240 ml, 2,91 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av LiOH-H2O (0, 0978 g, 2,33 mmol) i 2:1 THF:H2O (33 ml) .Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter og så avkjølt til 0 °C. En oppløsning inneholdende en blanding av tert.-butyl-(S)-3-((R)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4klorfenyl)-3-oksopropylkarbamat (0,535 g, 1,17 mmol) og 2,4-di
metoksybenzaldehyd (0,194 g, 1,17 mmol) i THF (7 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av tilsetningstrakt. Isbadet fikk varmes sakte opp, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C, og 1 M NaoSOs (7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og så varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble så overført til en skilletrakt, og det ble vasket med eter (3 x). Vannlaget ble surgjort med KHSO4 (fast stoff), og blandingen ble ekstrahert med DCM (2 x). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (NaoSCt) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk (S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4-klorfenyl)propansyre(0,329 g, 94,2 % utbytte) som en hvit rest.
LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC + H]+.
Trinn 14
4 M HCl/dioksan (5,49 ml, 22,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4-klorfenyl)propansyre (0,329 g, 1,10 mmol) i 2:1 dioksan:DCM (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (16 timer), hvoretter den ble konsentrert til 1/3 volum. Den resulterende uklare blanding ble fortynnet med eter, og blandingen ble konsentrert på nytt til 1/3 volum. Blandingen ble igjen fortynnet med eter (20 ml), og de faste stoffene ble isolert ved filtrering gjennom en medium frittetrakt med nitrogentrykk, det ble skylt med eter (5 x 10 ml), tørket under nitrogentrykk og tørket under vakuum, hvorved man fikk (S)-3amino-2-(4-klorfenyl)propansyrehydroklorid (0,199 g, 76,8 %utbytte) som et hvitt pulver. HPLC > 99 areal% rent.
LC/MS (APCI + ) m/z 200.
Trinn 15
B0C2O (0,368 g, 1,69 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-3-amino-2-(4-klorfenyl)propansyrehydroklorid (0,199 g,0,843 mmol) og tetrametylammoniumhydroksidpentahydrat (0,382 g, 2,11 mmol) i 10:1 MeCN:H2O (7,7 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur (12 timer), hvoretter MeCN ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Blandingen ble fortynnet med vann, og det ble vasket med eter (2 x). Vannlaget ble surgjort med KHSO4 (fast stoff), blandingen ble ekstrahert med DCM, og de
sammenslåtte ekstrakter ble tørket (NaoSCt) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk (S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4klorfenyl)propansyre (0,229 g, 90,6 % utbytte) som et skum. HPLC > 99 areal% rent.
LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC + HJ+.
Trinn 16
Til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-1yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid(88 mg, 0,29 mmol) og (S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4klorfenyl)propansyre (86 mg, 0,29 mmol) i DCM (10 ml) og diisopropyletylamin (0,22 ml, 1,3 mmol) ble det tilsatt HBTU (110 mg, 0,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i etylacetat (100 ml), og det ble vasket med vann (6 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk tert.-butyl-(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3oksopropylkarbamat (116 mg, 78 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,51 (s, 1 H) , 7,34-7,20 (m,4 H) , 5,15-5,09 (m, 2 H) , 4,15-4,05 (m, 1 H) , 3, 87-3, 85 (m, 2 H) ,3,78-3,38 (m, 7 H), 3,22-3,19 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 1,48(s, 9 H), 1,41 (s, 9 H), 1,14-1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).MS (APCI + ) [M + H]+ 516.
Trinn 17
Behandling av tert.-butyl-(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylkarbamat med HC1 (4 M idioksan, 2 ml) i DCM (5 ml) i 6 timer ga (S)-3-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on-dihydroklorid.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,38 (s, 1 H) , 7,37-7,35 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 7,23-7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,29-5,25 (m, 1 H),4,64 (s, 9 H) , 4,31-4,28 (m, 1 H) , 4,11 (m, 1 H) , 3, 88-3,79 (m,2 H), 3,70-3,20 (m, 10 H), 2,23-2,17 (m, 1 H), 2,07-1,99 (m,1 H) , 1,22-1,20 (m, 2 H) , 0, 98-0, 96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 416.
De følgende forbindelser er også blitt fremstilt i hen
hold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, med mindre annet er
angitt.
Eksempel 6
Cl
NH2
-^^O
N
N
N
N
HO
(R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((S)-7-hydroksy-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,60-8,40 (m, 1 H), 7,40-7,10
(m, 4 H), 5,25-5,10 (m, 1 H), 4,00-2,90 (m, 14 H), 2,52-2,40 (m,1 H) , 1, 95-1, 80 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 416.
Eksempel 7
F
C< Us
NH2
N
N
N
N
(R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4-((S)-7-hydroksy-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,55-8,40 (m, 1 H), 7,40-7,10
(m, 3 H) , 5,25-5,10 (m, 1 H), 4, 00-2, 90 (m, 14 H), 2,52-2,40 (m,1 H) , 1, 95-1, 80 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 434.
Eksempel 8
F
CK A
NH2
HO
(2R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((3S)-4-((5R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D20, 400 MHz) 5 8,52-8,50 (m, 1 H) , 7,44-7,38(m, 1 H) , 7,16-7,00 (m, 2 H) , 5,15-5,10 (m, 1 H) , 4,22-4,10 (m,1 H) , 3, 90-3, 00 (m, 9 H) , 2,49-2,30 (m, 2 H) , 1, 60-1,50 (m, 1 H) ,1,18-0,95 (m, 6 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 448.
Eksempel 9
Cl
NH2 ^^4.0
N
HO
(2R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-(4-(7-hydroksy-6, 7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,44 (s, 1 H) , 7,31-7,10 (m,4 H) , 5,20-5,16 (m, 1 H) , 4, 00-3, 90 (m, 1 H) , 3, 82-2, 90 (m,12 H) , 2, 60-2,50 (m, 1 H) , 1, 90-1, 80 (m, 1 H) , 1,17-1,10 (m,3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 402.
Eksempel 10
MeO.
NH2 ^4.0
HO
(R)-2-amino-l-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-metoksyfenyl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,44 (s, 1 H), 7,17-7,10 (m,
2 H) , 6, 90-6, 80 (m, 2 H) , 5,31-5,26 (m, 1 H) , 4,15-4,05 (m, 1 H) ,3,80-2,90 (m, 11 H), 2,68 (s, 3 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,00(m, 1 H) , 1, 04-1, 00 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 412.
Eksempel 11
NH
Cl
N
HO
2-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((R)-7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40-8,25 (m, 1 H), 7,45-7,10(m, 4 H) , 5,25-5,10 (m, 1 H), 4,40-4,19 (m, 1 H), 3, 80-2,80 (m,12 H), 2,55-2,40 (m, 1 H), 1,85-1,70 (m, 1 H), 1,22-1,10 (m,9 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 458.
Eksempel 12
HO
Fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-1-(4-(7-hydroksy-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on-dihydroklorid
Trinn 1
Til en oppløsning av metyl-2-oksosyklopentankarboksylat(40 g, 281 mmol) og tiourea (21 g, 281 mmol) i etanol (200 ml) ble det tilsatt KOH (20 g, 356 mmol) i vann (120 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble tilsatt konsentrert HC1 (25 ml). Utfellingen ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 2-merkapto-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol(12,5 g, 26 %) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 168.
Trinn 2
Til en oppløsning av 2-merkapto-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (12,2 g, 72,5 mmol) i vann (200 ml) bledet tilsatt Raney-Ni (8 g, oppslemming i vann) og etterfulgt avkonsentrert ammoniakkoppløsning (27 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Katalysatoren ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (9,87 g, 99 %) .1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1 H), 2,89-2,85 (m,2 H) , 2,80-2,76 (m, 2 H) , 2,23 (m, 1 H) , 2,13-2,05 (m, 2 H) , 1,64(m, 1 H) .
Trinn 3
Til en oppløsning av 6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (9,87 g, 72,5 mmol) i DCE (200 ml) ble det tilsattDIEA (15 ml, 86,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og så ble POCI3 (15 ml, 163,9 mmol) sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble oppløst i CHCI3 (200 ml) . Blandingen ble gjort basisk ved å tilsette iskald konsentrert, vandig ammoniakk (15 ml). Den organiske fasen ble fraskilt. Vannfasen ble vasket med CHCI3 (3 x 100 ml) . De organiske fasene ble slått sammen, tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med heksaner/etylacetat (4:1), hvorved man fikk 4-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (5,7 g, 51 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,76 (s, 1 H) , 3,12-3,01 (m,4 H), 2,23-2,14 (m, 2 H).
Trinn 4
Til en oppløsning av 4-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (5,69 g, 36,8 mmol) i kloroform (200 ml) ble det dråpevis tilsatt MCPBA (19 g, 84,8 mmol) i kloroform (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter avkjøling med isvann ble blandingen dråpevis tilsatt Na2S2C>3 (27,5 g) i vann (110 ml) og etterfulgt dråpevis av Na2CC>3 (14 g) i vann (52 ml). Den organiske fasen ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert ved lav temperatur (< 25 °C). Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat, hvorved man fikk 4-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-l-oksid (2,93 g, 47 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 171.
Trinn 5
Oppløsningen av 4-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-l-oksid (2,93 g, 17,2 mmol) i eddiksyreanhydrid (50 ml)ble tilsatt dråpevis til eddiksyreanhydrid (50 ml) ved 50 °C. Etter tilsetning ble blandingen omrørt ved 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble
behandlet med toluen og heksaner (1:1, 200 ml). Blandingen ble omrørt, og så ble oppløsningsmidlet fjernet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med heksaner/etylacetat (4:1-3:1), hvorved man fikk 4-klor-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetatet (2,3 g, 63 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8, 92 (s, 1 H) , 6,20-6,16 (m,1 H) , 3,20-3,10 (m, 1 H) , 3, 03-2, 93 (m, 1 H) , 2,76-2, 67 (m, 1 H) ,2,20-2,05 (m, 4 H).
Trinn 6
Til en oppløsning av 4-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ylacetat (1,15 g, 5,4 mmol) i NMP (4 ml) og TEA(0,5 ml) ble det tilsatt 1-Boc-piperazin (1,05 g, 5,64 mmol).Blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 100 °C i 30 minutter og så fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med heksaner/etylacetat (2:1-1:1), hvorved man fikk tert.-butyl-4-(7acetoksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1karboksylatet (1,47 g, 75 %).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,56 (s, 1 H) , 5, 99-5, 96 (m,1 H), 3,78-3,73 (m, 2 H), 3,53-3,50 (m, 2 H), 3,15-3,07 (m, 1 H),2, 99-2, 92 (m, 1 H) , 2, 63-2,54 (m, 1 H) , 2,04-1, 93 (m, 1 H) , 1,48(s, 9 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 363.
Trinn 7
Til en oppløsning av tert.-butyl-4-(7-acetoksy-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat(0,43 g, 1,2 mmol) i THE (15 ml) ble det tilsatt LiOH (3 M, 6 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt 2 N HC1 (9 ml), og så ble det ekstrahert med DCM (3 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med DCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk tert.-butyl-4-(7hydroksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1karboksylatet (0,37 g, 97 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,51 (m, 1 H) , 5, 06-5, 04 (m,1 H) , 3, 80-3, 69 (m, 4 H) , 3,56-3,45 (m, 4 H) , 3,10-3,05 (m, 1 H) ,
2,94-2,86 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,48(s, 9 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 321.
Trinn 8
Til en oppløsning av tert.-butyl-4-(7-hydroksy-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat(0,37 g, 1,2 mmol) i DCM (20 ml) ble det tilsatt HC1 i dioksan (4 M, 5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk 4-(piperazin-1yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydrokloridet(0,25 g, 98 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 221.
Trinn 9
Til en oppløsning av 4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (40 mg, 0,14 mmol) iDCM (20 ml) og TEA (2 ml) ble det tilsatt 3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)propansyre (47 mg, 0,14 mmol)og HBTU (52 mg, 0,14 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat, hvorved man fikk tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4-(7hydroksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl )-3-oksopropyl(isopropyl)karbamatet (49 mg, 66 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 544.
Trinn 10
Til en oppløsning av tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4(7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazinl-yl) -3-oksopropyl (isopropyl) karbamat (49 mg, 0,09 mmol) i DCM(10 ml) ble det tilsatt HC1 i dioksan (4 M, 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk 2-(4-klorfenyl)-l-(4-(7-hydroksy-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on-dihydrokloridet (46 mg, 99 %).
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,38-8,36 (m, 1 H) , 7,37-7,34(m, 2 H) , 7,22-7,19 (m, 2 H) , 5,18-5,10 (m, 1 H) , 4,34-4,28 (m.
1 H), 4,10-3,00 (m, 12 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 1,85-1,75 (m,1 H), 1,28-1,26 (m, 6 H), 1,20-1,13 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 444.
Eksempel 13
2-(4-klorfenyl)-3-(isopropylamino)-1-(4-(7-metoksy-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (s, 1 H) , 7,40-7,36 (m
2 H) , 7,22-7,16 (m, 2 H) , 4, 90-4,85 (m, 1 H) , 4,30-4,28 (m, 1 H) ,4,12-4,00 (m, 1 H) , 3, 92-3, 80 (m, 2 H) , 3,79-3,70 (m, 1 H) , 3,583,18 (m, 7 H) , 3,15-2,80 (2 H) , 2,46-2,35 (m, 1 H) , 1, 95-1,83 (m,1 H), 1,20-1,14 (m, 6 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 458.
Eksempel 14
N
H(5
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro
5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino) propan-l-on
Trinn 1
Etylpulegenat (130 g, 662 mmol) i EtOAc (900 ml) ble
avkjølt til -78 °C under anvendelse av et bad av tørris og iso
propanol. Denne blandingen ble underkastet ozonolyse inntil reaksjonsblandingen skiftet farge til mørklilla. På dette tidspunktet stanset ozongenerering, og reaksjonsblandingen ble fjernet fra tørrisbadet. Oksygen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen inntil den ble gul. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og den resulterende rest ble oppløst i iseddik (400 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, og Zn-støv(65 g, 993 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk så omrøres i 2 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurpute for å fjerne sinkstøvet. Eddiksyren ble nøytralisert til pH 7 med vandig NaOH og NaHCOs, og det ble ekstrahert med eter (3 x 800 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket med saltoppløsning og MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk (2R)-etyl-2metyl-5-oksosyklopentankarboksylat som en brun væske (107 g,95 %) .
Trinn 2
Ammoniumacetat (240,03 g, 3113,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-etyl-2-metyl-5-oksosyklopentankarboksylat(106,0 g, 622,78 mmol) i MeOH (1,2 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer, hvoretter reaksjonen var fullført som bedømt ved hjelp av TLC og HPLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne MeOH. Den resulterende rest ble oppløst i DCM, det ble vasket to ganger med H2O, én gang med saltoppløsning, tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk (R)-etyl-2-amino-5-metylsyklopent-l-enkarboksylat (102 g, 97 % utbytte) som en oransje olje. LC/MS (APCI + ) m/z 170 [M + H] + .
Trinn 3
En oppløsning inneholdende (R)-etyl-2-amino-5-metylsyklopent-l-en-karboksylat (161,61 g, 955,024 mmol) og ammoniumformiat (90,3298 g, 1432,54 mmol) i formamid (303,456 ml, 7640,19 mmol) ble varmet opp til en indre temperatur på 150 °C, og det ble omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og overført til en 2 1 enhalset kolbe. Så ble overskytende formamidin fjernet ved hjelp av høyvakuumdestillasjon. Så snart formamidinet stanset å komme over, ble den gjenværende olje i
destillasjonsapparatbeholderen oppløst i DCM, og det ble vasket med saltoppløsning (3 x 200 ml). De sammenslåtte vandige vaskeoppløsninger ble ekstrahert med DCM. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (NaoSCt) , filtrert og konsentrert. Den resulterende brune olje ble oppløst i en minimal mengde DCM, og denne oppløsningen ble tilsatt ved hjelp av en skilletrakt til en omrørt oppløsning av eter (ca. 5 vol. eter vs. DCM-oppløsning),noe som forårsaket at det ble dannet litt brun utfelling. Denne brune utfellingen ble fjernet ved filtrering gjennom en medium frittetrakt som ble skylt med eter og kassert. Filtratet ble konsentrert, tritureringen fra eter ble gjentatt to ytterligere ganger, og så ble det tørket på høyvakuumlinje, hvorved man fikk (R)-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (93,225 g,65,00 % utbytte) som et brungult, pastaaktig stoff.
LC/MS (APCI-) m/z 149,2.
Trinn 4
Rent POCI3 (463,9 ml, 5067 mmol) ble sakte tilsatt ved hjelp av tilsetningstrakt til en oppløsning ved 0 °C av (R)-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-ol (152,2 g,1013 mmol) i DCE (1,2 1). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur, så ble det varmet opp til refluks og omrørt i 70 minutter. Reaksjonen var fullstendig som bedømt ved hjelp av HPLC. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det overskytende POCI3 ble nøytralisert i fire porsjoner på følgende måte: Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt og dryppet over i et begerglass inneholdende is og mettet NaHCOs-oppløsning avkjølt i et isbad.Så snart tilsetningen av hver del av reaksjonsblandingen var fullført, ble den nøytraliserte blanding omrørt i 30 minutter for å sikre fullstendig ødeleggelse av POCI3 før overføring til skilletrakten. Blandingen ble overført til skilletrakten og ble ekstrahert to ganger med DCM. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset på silikagel på følgende måte: Silikagel (1 kg) ble oppslemmet i 9:1 heksan:etylacetat på en 3 1 frittetrakt, silika ble utfelt under vakuum og toppet med sand. Råproduktet ble påfylt en blanding av DCM og heksan, og forbindelsen ble eluert ved å anvende 1 1 sidearmkolber under vakuum. Biprodukter med høy Rf
eluerte først, så (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[djpyrimidin (104,4 g, 61,09 % utbytte) i form av en brun olje. Trietylamin (93,0 ml, 534 mmol) og tert.-butylpiperazin-1karboksylat (34,8 g, 187 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-4-klor-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (30,0 g,178 mmol) i n-BuOH (250 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opptil refluks under nitrogen og omrørt over natten (17 timer), hvoretter den ble konsentrert på en rotavap. Den resulterende olje ble oppløst i DCM, det ble vasket med H2O, tørket (NaoSCd) , filtrert og konsentrert. Den resulterende brune olje ble renset på silikagel under eluering først med 2:1 heksaner:etylacetat inntil produkt eluerte rent, så gradient 1:1-1:5 DCM:etylacetat,hvorved man fikk (R)-tert.-butyl-4-(5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (42,0 g, 74,1 %utbytte) som et beige pulver.
LC/MS (APCI + ) m/z 319,1 [M + H] + .
Trinn 5
Fast 77 % maks. MCPBA (23,9 g, 107 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning ved 0 °C av (R)-tert.-butyl-4-(5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lkarboksylat (20,0 g, 62,8 mmol) i CHCI3 (310 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, så varmet opp til romtemperatur og omrørt i 90 minutter. HPLC så likedan ut etter 7,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og så ble NaHCOs (13,2 g, 157 mmol) og ytterligere 0,5 ekvivalenter m-CPBA tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten (14 timer). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av Na2S2C>3 (29,8 g, 188 mmol) i H2O (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av tilsetningstrakt. Dette ble etterfulgt av en oppløsning av Na2CC>3 (24,6 g, 232 mmol) i H2O (70 ml) ved hjelp av tilsetningstrakt (blanding blir homogen). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, så ble blandingen ekstrahert med CHCI3 (3 x 150 ml) . De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk N-oksidet.
LC/MS (APCI + ) m/z 335,1 [M + H] + .
Trinn 6
AC2O (77,0 ml, 816 mmol) ble tilsatt til N-oksidet(21,0 g, 62,8 mmol) fra trinn 5. Reaksjonsblandingen ble varmet opp under nitrogen i et sandbad ved 90 °C, og det ble omrørt i 100 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og overskytende eddiksyreanhydrid ble fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamping. Den resulterende olje ble oppløst i DCM, som så ble forsiktig helt over i ismettet NaoCOs. Blandingen ble ekstrahert med DCM, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (NaoSCt) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk (5R)-tert.-butyl-4-(7acetoksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (23,6 g, 100 %) som et brunt skum.
LC/MS (APCI + ) m/z 377,1 [M + HJ + .
Trinn 7
LiOH-HoO (6,577 g, 156,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning ved 0 °C av (5R)-tert.-butyl-4-(7-acetoksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat(23,6 g, 62,69 mmol) i 2:1 THF:H2O (320 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og så varmet opp til romtemperatur. LC/MS så likedan ut etter 3 timer og 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og så ble mettet NH4CI tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, og mesteparten av THF ble fjernet ved rotasjonsfordamping. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 250 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble helt hurtig på Biotage 65M 4:1 DCM:etylacetat, så gradient til 1:1-1:4DCM:etylacetat. Så snart produktet eluerte, ble etylacetat skylt gjennom kolonnen. Så eluerte 30:1 DCM:MeOH resten av produktet (8,83 g). De blandede fraksjoner ble på nytt sendt hurtig over Biotage 40M under anvendelse av de samme betingelsene, hvorved man fikk ytterligere 2,99 g, som ga et samlet utbytte av (5R)tert.-butyl-4-(7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (11,82 g, 56,38 % utbytte)som et brunt skum.
LC/MS (APCI + ) m/z 335,1 [M + H] + .
Trinn 8 En oppløsning av DMSO (5,45 ml, 76,8 mmol) i DCM (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av tilsetningstrakt til en oppløsning ved -78 °C av oksalylklorid (3,35 ml, 38,4 mmol) i DCM(150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 35 minutter, og så ble en oppløsning av (5R)-tert.-butyl-4-(7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat(9,17 g, 27,4 mmol) i DCM (80 ml) sakte tilsatt ved hjelp av tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -78 °C, hvoretter rent trietylamin (18,0 ml, 129 mmol)ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen fikk så varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 200 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset på silikagel (Biotage 65M), kolonnen ble skylt med ca. 800 ml 4:1 DCM:EtOAc, så gradient til 1:1 DCM:etylacetat inntil produkt eluerte, så eluerte 1:4 DCM:EtOAc produktet, hvorved man fikk (R)-tert.butyl-4-(5-metyl-7-okso-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-karboksylat (7,5 g, 82,3 % utbytte) som et bruntskum. Skummet ble konsentrert (3 x) fra DCM/heksaner, noe som ga et svært lysebrunt skum. HPLC > 95 % areal.
LC/MS (APCI + ) m/z 333 [M + H] + .
Trinn 9 Trietylamin (4,33 ml, 31,1 mmol; avgasset med nitrogen i 30 minutter før bruk) og maursyre (1,36 ml, 36,1 mmol; avgasset med nitrogen i 30 minutter før bruk) ble tilsatt til en oppløsning av (R)-tert.-butyl-4-(5-metyl-7-okso-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (9,75 g,29,3 mmol) i DCM (210 ml; avgasset med nitrogen i 30 minutter før bruk). Blandingen ble omrørt i 5 minutter, så ble en Ru-katalysator (0,0933 g, 0,147 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under positivt nitrogentrykk over natten (18 timer). Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og tørket på høyvakuum. Det urene materialet ble helt hurtig på Biotage 65M, og det ble skylt med 1:1 DCM:etylacetat, 500 ml, og så med 1:4 DCM:etylacetat inntil produkt fremkom (andre flekk), deretter ble det gradienteluert inntil rent etylacetat, og så eluerte 25:1
DCM:MeOH resten av produktet. Fraksjonene ble slått sammen og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble konsentrert på nytt fra DCM/heksaner, hvorved man fikk en blanding av tert.butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (hovedprodukt) og tert.butyl-4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (biprodukt) (9,35 g,
95.3 % utbytte) som et beige skum.
LC/MS (APCI + ) m/z 335 [M + H] + .
1H-NMR (CDCls) viser 88 % "de" ved integrasjon avkarbinolmetin.
Trinn 10
4-nitrobenzoylklorid (4,27 g, 23,0 mmol) ble tilsatttil en oppløsning ved 0 °C av tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lkarboksylat (7,0 g, 20,9 mmol) og trietylamin (4,38 ml,
31.4 mmol) i DCM (110 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvoretter mettet NaHCOs ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og så ble det ekstrahert med DCM. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble helt hurtig på Biotage 65M (3:1 heksaner:etylacetat påfylt urenset, så eluerte 2:1 heksaner:etylacetat tert.-butyl-4-((5R,7R)-5-metyl-7-(4-nitrobenzoyloksy)-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat ognoen få blandede fraksjoner. Så ble tert.-butyl-4-((5R,7S)-5metyl-7-(4-nitrobenzoyloksy)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat eluert ved å anvende 1:2heksaner:etylacetat. Fraksjonene med produkt ble konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordamping, hvorved man fikk tert.-butyl-4
((5R,7R)-5-metyl-7-(4-nitrobenzoyloksy)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (8,55 g, 84,5 %utbytte) som et gult skum.
LC/MS (APCI + ) m/z 484 [M + H] + .
1H-NMR (CDCI3) viser enkeltdiastereomer. Fraksjonene medden andre diastereomeren ble konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordamping, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R,7S)-5-metyl-7-(4nitrobenzoyloksy)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)
piperazin-l-karboksylat (0,356 g, 3,52 % utbytte) som et bruntskum.
LC/MS (APCI + ) m/z 484 [M + HJ + .
Trinn 11
LiOH-HoO (0,499 g, 11,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning ved 0 °C av tert.-butyl-4-((5R,7R)-5-metyl-7-(4-nitrobenzoyloksy)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lkarboksylat (2,30 g, 4,76 mmol) i 2:1 THFzHoO (40 ml) . Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. THF ble fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamping, mettet NaHCOs ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket (1 x) med mettet NaHCOs, tørket (NaoSCb) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tert.butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat (1,59 g, 100,0 % utbytte)som et gult skum. HPLC etter opparbeidelse av bare produkt > 98 areal% rent.
LC/MS (APCI + ) m/z 335 [M + H] + .
Tert.-butyl-4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylatet blefremstilt ved å anvende en analog metode.
Trinn 12
4 M HCl/dioksan (11,2 ml, 44,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av tert.-butyl-4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat(0,600 g, 1,79 mmol) i dioksan (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten (20 timer). Blandingen ble konsentrert til tørrhet og tørket på høyvakuumlinje. Råproduktet ble oppslemmet i eter, sonikert og omrørt i 5 minutter. De faste stoffene ble isolert ved filtrering gjennom en medium frittetrakt med nitrogentrykk, skylt med eter, tørket under nitrogentrykk og tørket videre på en hi-vakuumlinje, hvorved man fikk (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (0,440 g, 79,8 % utbytte) som et gult pulver.
LC/MS (APCI + ) m/z 235.
(5R, 7S)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid ble fremstilt ved åanvende en analog metode.
Trinn 13
Metyl-2-(4-klorfenyl)acetat (36,7 g, 199 mmol) og paraformaldehyd (6,27 g, 209 mmol) ble oppløst/oppslemmet i DMSO (400 ml), og det ble behandlet med NaOMe (537 mg, 9,94 mmol). Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 2 timer inntil fullført omsetning, som vist ved TLC-analyse av råproduktet.Reaksjonsblandingen ble helt over i iskaldt vann (700 ml; hvit emulsjon) og nøytralisert med tilsetning av 1 M HCl-oppløsning.Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x), og de organiske stoffene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med vann (2 x), saltoppløsning (1 x), separert, tørket over MgSCd, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk råproduktet som en gul olje. Resten ble fylt på en stor frittet trakt, det ble filtrert med silikagel og eluert med 9:1 heksaner:etylacetat inntil utgangsmaterialet/olefinet var samlet opp. Pluggen ble så eluert med 1:1 heksaner:etylacetat inntil det rene ønskede produktet var fullstendig eluert. De konsentrerte rene fraksjoner ga metyl-2-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropanoat som en fargeløs olje(39,4 g, 92 %) .
Trinn 14
Metyl-2-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropanoat (39,4 g,184 mmol) ble oppløst i DCM (500 ml), og det ble behandlet med TEA (64,0 ml, 459 mmol). Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C og sakte behandlet med MsCl (15,6 ml, 202 mmol), så fikk den omrøres i 30 minutter inntil fullført omsetning, som bestemt ved hjelp av TLC-analyse. Oppløsningen ble oppdelt med 1 N HCl-oppløsning, ogvannlaget ble ekstrahert én gang med DCM. Det sammenslåtte organiske laget ble vasket én gang til med 1 N HCl-oppløsning,separert, vasket med fortynnet NaHCOs-oppløsning og separert. Detorganiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransje olje. Resten ble fylt på et stort frittet filter med en silikagelplugg, og det ble eluert med 9:1 heksaner:etylacetat, hvorved man fikk det rene ønskede produktet, som vist ved TLC-analyse. De konsentrerte rene
fraksjoner ga metyl-2-(4-klorfenyl)akrylatet som en fargeløs olje(30,8 g, 85 %). Dette metyl-2-(4-klorfenyl)akrylatet (500 mg,2,54 mmol) ble tilsatt som en oppløsning i THF (1,35 ml) til en oppløsning under omrøring av i-PrNHo (217 p.1, 2,54 mmol) i THF(5,0 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMSanalyse. BocyO (584 p.1, 2,54 mmol) ble tilsatt til aminet under omrøring via pipette. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS- og TLCanalyse av blandingen. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk metyl-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)2-(4-klorfenyl)propanoat som en fargeløs olje (854 mg, 94 %).
LC/MS (APCI + ) m/z 256, 1 [M-Boc] + .
Trinn 15
Metyl-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4klorfenyl)propanoat (133 g, 374 mmol) ble oppløst i THF (1,0 1), og det ble behandlet med KOTMS (56,0 g, 392 mmol) ved romtemperatur. Blandingen fikk omrøres over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse av råproduktet. Blandingen blekonsentrert under vakuum, hvorved man fikk et fuktig skum som fikk tørke under vakuum over natten, hvorved man fikk kalium-3(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)propanoatsom et hvitt, fast stoff (148,7 g, 105 %). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
Trinn 16
Kalium-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4klorfenyl)propanoat (77,2 g, 203 mmol) ble oppløst i THF (515 ml), og det ble behandlet med pivaloylklorid (26,3 ml, 213 mmol) ved romtemperatur. Blandingen fikk omrøres i 3 timer for å danne det blandede anhydrid. (S)-4-benzyloksazolidin-2-on(46,1 g, 260 mmol) ble oppløst i THF (600 ml), og det ble avkjølt til -78 °C i en skillekolbe. Oppløsningen ble behandlet med nBuLi (102 ml av en 2,50 M oppløsning i heksaner, 254 mmol) og fikk omrøres i 1 time. Den fremstilte anhydridoppløsning ble tilsatt til Li-oksazolidinonet under omrøring via kanyle, ogblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid
oppløsning, så ble blandingen fordelt mellom mer vann og etylacetat. Vannlaget ble ekstrahert flere ganger, og de organiske stoffene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med vann, så saltoppløsning, separert, tørket over MgSCd, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset/separert (diastereomerer) via kromatografi (silikagel eluert med 4:1 heksaner:etylacetat), hvorved man fikk de fullstendig separerte diastereomerer som viskøse oljer: tert.-butyl-(R)-3-((S)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat(12,16 g, 24 % basert på 1/2 av syreracemat) og tert.-butyl-(S)3-((S)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat (39,14 g, 77 % basert på 1/2 av syreracemat) .
LC/MS (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
Trinn 17
LiOH-HoO (168 mg, 4,00 mmol) ble tilsatt til en oppløsning under omrøring av THF (30 ml) og vann (15 ml) ved romtemperatur inntil det var oppløst. Blandingen ble behandlet med hydrogenperoksid (658 p.1 av en 35 vekt% oppløsning i vann, 8,00 mmol) og fikk omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C i et isbad, og tert.-butyl-(S)-3((S)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamatet (1,00 g, 2,00 mmol) ble tilsatt dråpevis via tilsetningstrakt som en oppløsning i THF (15 ml) i løpet av 10 minutter. Blandingen fikk omrøres over natten ved romtemperatur inntil fullført omsetning, som vist ved LCMSanalyse av råproduktet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og så behandlet med 1 M Na2SC>3-oppløsning (9,00 ml) via tilsetningstrakt i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Etter at tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen varmes opp til romtemperatur i løpet av 10 minutter. Blandingen ble konsentrert for å fjerne THF, og så ble det fortynnet med vann. Vannlaget ble vasket to ganger med etylacetat (kassert). Vannlaget ble fordelt med etylacetat, så behandlet dråpevis mens det ble omrørt med 1 M HC1 inntil pH 2-3 ble oppnådd. Vannlaget ble ekstrahert to gangermed etylacetat, og de organiske stoffene ble slått sammen. De organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning, separert, tørket over MgSCd, filtrert og konsentrert under vakuum. Det
fargeløse oljeproduktet ble tørket under høyvakuum i 1 time, hvorved man fikk (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2(4-klorfenyl)propansyre som viskøs olje/skum (685 mg, 100 %).
LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
Trinn 18
En oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (2,92 g,9,51 mmol) og (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4klorfenyl)propansyre (3,25 g, 9,51 mmol) i DCM (40 ml) og DIEA (5,0 ml, 28,7 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. HBTU (3,61 g, 9,51 mmol) ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i etylacetat (500 ml), og det ble vasket med vann (6 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med EtOAc-DCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk tert.-butyl(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(isopropyl ) karbamat (3,68 g, 69 %) .
LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M + H]+.
Trinn 19
Tert.-butyl-(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamatet (2,50 g,4,48 mmol) ble oppløst i dioksan (22,4 ml), og det ble behandlet med 4 M HC1 i dioksan (22,4 ml, 89,6 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning fikk omrøres over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse av råproduktet. Oppløsningenble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gel som ble oppløst i en minimal mengde metanol (10 ml). Oppløsningen ble overført via pipette til omrørt eter (300 ml), hvorved man fikk en hvit utfelling av ønsket produkt. Tilsetningen var ca. halvparten når den hvite utfellingen smeltet til en gul gel. Materialet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en gul gel som fikk stå under redusert trykk over natten, hvorved man fikk (S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(iso
propylamino)propan-l-on-dihydroklorid som et lysegult pulver(2,14 g, 90 %).
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (s, 1 H) , 7,37-7,35 (d, J =
8,4 Hz, 2 H) , 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,29-5,25 (m, 1 H),
4,33-4,29 (m, 1 H) , 4,14-4,10 (m, 1 H) , 3,89-3,19 (m, 11 H) ,
2,23-2,17 (m, 1 H) , 2,08-1, 99 (m, 1 H) , 1,20-1,18 (m, 6 H) , 0,98
0,96 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 458.
Eksempel 15
NH
N
HO
2- (4-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m,
2 H) , 7,11-7,07 (m, 2 H) , 5,29-5,25 (m, 1 H) , 4,33-4,30 (m, 1 H) ,
4.20- 3,00 (m, 12 H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,06-2,00 (m, 1 H),
1.20- 1,10 (m, 6 H) , 1, 08-0, 96 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 442.
Eksempel 16
N
N
HO
2-(3,4-difluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,37-8,25 (m, 1 H) , 7,36-7,16(m, 9 H), 5,37-5,22 (m, 1 H), 4,33-4,30 (m, 1 H), 4,25-3,00 (m,13 H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,06-1,98 (m, 1 H), 1,29-1,22 (m,3 H), 1,20-0,96 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 550.
Eksempel 17
N
Cl
N
HO
2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(pyridin-3-ylmetylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,84 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H),8, 68-8,54 (m, 1 H) , 8,39 (m, 1 H) , 8,03-8,01 (m, 1 H) , 7,36-7,33(m, 2 H), 7,22-7,19 (m, 2 H), 5,28-5,22 (m, 1 H), 4,50-4,40 (m,
1 H), 4,20-3,05 (m, 12 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1,20-1,10 (m,
2 H), 1,08-0,95 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 507.
Eksempel 18
Cl
N
Cl
N
HO
2-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,41-8,38 (m, 1 H), 7,58 (s,
1 H), 7,40-7,26 (m, 1 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 5,36-5,27 (m, 1 H),4,18-3,10 (m, 13 H), 2,23-2,18 (m, 1 H), 2,08-2,00 (m, 1 H),1,30-1,20 (m, 6 H) , 1, 08-0, 98 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 492.
Eksempel 19
NH
Cl
HO
2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(pentan-3-ylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39-8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) ,7,36-7,34 (m, 2 H), 7,22-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,30-5,25 (m,
1 H), 4,33-4,29 (m, 1 H), 4,18-3,00 (m, 12 H), 2,24-2,15 (m,
4 H) , 2,10-2,00 (m, 1 H) , 1,30-1,20 (m, 4 H) , 1,12-0,95 (m, 3 H) ,
0,90-0,86 (m, 6 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 486.
Eksempel 20
ci
2-(4-klorfenyl)-3-((IS,2R)-l-hydroksy-l-fenylpropan-2-ylamino)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (m, 1 H) , 7,27-7,16 (m,
2 H), 7,06-7,04 (m, 1 H), 5,25-5,22 (m, 1 H), 4,33-4,30 (m, 1 H),4,25-3,00 (m, 14 H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,06-1,98 (m, 1 H),1,20-1,10 (m, 6 H) , 1, 08-0, 96 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 460.
Eksempel 21
iQH
Nu
Cl
OH
2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((IR,4R)-4hydroksysykloheksylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,30 (m, 1 H) , 7,38-7,33 (m,
2 H), 7,22-7,19 (m, 2 H), 5,30-5,20 (m, 1 H), 4,40-4,33 (m, 1 H),4,20-3,05 (m, 12 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1,80-1,10 (m, 9 H),1,08-0,95 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 514.
Eksempel 22
Cl
Cl
HO
((3S,4R)-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon og
((3R,4S)-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon
Trinn 1
TFA (0,2 ml, 2,63 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-metyl-3-(3,4-diklorfenyl)akrylat (2,6 g, 11,7 mmol) i DCM(40 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C. Så ble benzylmetoksytrimetylsilanylmetylamin (6,0 ml, 23,5 mmol) tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom -5 °C og +5 °C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i eter og behandlet med 1 N HC1. Blandingen ble ristet for omrøring, og det ble dannet en trelagsoppløsning. De to nedre lagene ble samlet opp og gjort basisk med 2 N NaOH til en pHverdi på 14, og det ble ekstrahert med CHCls (3 x 100 ml) . Den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med heksan/etylacetat (4:1), hvorved man fikk (3S,4R)-metyl-l-benzyl-4-(3,4-diklorfenyl )pyrrolidin-3-karboksylat (4,2 g, 99 %).
LCMS (APCI+) [M + H]+ 364,2; Rt: 2,63 minutter.
Trinn 2
1-kloretylklorformiat (1,5 ml, 13,9 mmol) ble tilsatttil en oppløsning av (3S,4R)-metyl-l-benzyl-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylat (4,20 g, 11,5 mmol) i DCE (50 ml) ved0 °C. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum ved 65 °C i 1 time. MeOH (50 ml) ble tilsatt til resten, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. MeOH ble fjernet. Det faste stoffet ble på nytt oppløst i CHCI3, og det ble behandlet med mettet Na2CO3. Vannlaget ble fraskilt, og det ble ekstrahert med CHCI3 (2 x 30 ml). De organiske fasene ble slått sammen og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk (3S,4R)metyl-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylat (3,1 g, 98 %).LCMS (APCI+) [M + H]+ 274,1; Rt: 2,25 minutter.
Trinn 3
Boc-anhydrid (3,0 g, 13,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (3S,4R)-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3karboksylat (3,10 g, 11,3 mmol) i THF (100 ml) og TEA (4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med heksan/etylacetat (8:1), hvorved man fikk (3S,4R)-1-tert.-butyl-3-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-1,3dikarboksylat.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 274,1; Rt: 4,17 minutter.
(3S, 4R) -1-tert.-butyl-3-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-1,3-dikarboksylat ble på nytt oppløst i MeOH (50 ml), ogLiOH (3 M, 10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. 2 N HC1 (15 ml) ble tilsatt til blandingen. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med DCM/MeOH (40:1-10:1), hvorved manfikk (3S,4R)-l-(tert.-butoksykarbonyl)-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre (1,95 g).
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 260,1; Rt: 3,67 minutter.
Trinn 4
HBTU (37 mg, 0,098 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg, 0,098 mmol) og l-(tert.butoksykarbonyl)-4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre(35 mg, 0,098 mmol) i DCM (5 ml) og TEA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i etylacetat (50 ml), og det ble vasket med saltoppløsning (5 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert, hvorved man fikk tert.-butyl-3-(3,4-diklorfenyl)-4(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karbonyl)pyrrolidin-1-karboksylat.
LCMS (APCI+) [M + H]+ 576,1; Rt: 2,90 minutter.
Produktet ble behandlet med 4 N HC1 i dioksan, hvorved man fikk (4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon som HCl-saltet (30 mg, 64 %).
Erholdt som en blanding av diastereomerer i forholdet
1:1.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,44-8,10 (m, 1 H), 7,48-7,40
(m, 2 H) , 7,24-7,12 (m, 1 H), 5,33-5,28 (m, 1 H), 4, 00-3, 85 (m,1 H), 3,80-3,00 (m, 11 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,00 (m,1 H), 1,08-1,00 (m, 3 H).
MS (APCI + )
[M + HJ+ 476.
Eksempel 23
,OH
HO
2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
Trinn 1
MCPBA (35 g, 77 %, 156 mmol) ble tilsatt til en oppløs
ning av metyl-2-(4-klorfenyl)akrylat (20 g, 102 mmol) i CHCls(200 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med kloroform (200 ml) og vasket med 10 % Na2S2C>3, 10 % NaHCOs og vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med heksan/etylacetat (9:1), hvorved man fikk metyl-2-(4-klorfenyl)oksiran-2-karboksylat. Metyl-2-(4-klorfenyl)oksiran-2-karboksylat(2 g, 9,4 mmol), etanol (10 ml) og isopropylamin (1 ml, 11,7 mmol) ble tilsatt til en 50 ml kuleformet høytrykksbeholder. Blandingen ble varmet opp til 90 °C i 12 timer i den kuleformede beholderen. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble oppløst i DCM (20 ml) og TEA (2 ml) . (BochO (4 g, 23,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i THE (20 ml). LiOH (3 M, 14 ml) ble tilsatt til blandingen.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt 2 N HC1 (21 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med heksan/etylacetat (1:1), hvorved man fikk 3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropansyre.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 258,1; Rf: 3,66 minutter.
Trinn 2
HBTU (37 mg, 0,098 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg, 0, 098 mmol) og 3-(tert.butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropansyre (35 mg, 0,098 mmol) i DCM (5 ml) og TEA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med DCM/MeOH (40:1) . Det resulterende produkt ble behandlet med HC1 (4 M, 2 ml), hvorved man fikk 2-(4-klorfenyl)2-hydroksy-l-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan1-on som HCl-salt (22 mg, 48 %).
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,35-8,34 (m, 1 H), 7,41-7,36(m, 4 H) , 5,26-5,18 (m, 1 H), 4,18-3,00 (m, 12 H), 2,20-2,14 (m,1 H) , 2,08-1, 98 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 6 H) , 1, 08-0, 98 (m, 3 H) .MS (APCI + ) [M + H]+ 474.
Eksempel 24
'2
N
Cl
N
HO
4-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4-metylpentan-l-on
Trinn 1
1,8-diazabisyklo[5,4,0]undek-7-en (33,68 ml,225,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)akrylat (36,9 g, 187,7 mmol) og 2-nitropropan (20,23 ml,225,2 mmol) i CH3CN (500 ml) ved 0 °C under nitrogen. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og underkastet kolonnekromatografi (20 % EtOAc/heksaner), hvorved man fikk metyl-2-(4klorfenyl)-4-metyl-4-nitropentanoat (52,9 g, 98,66 % utbytte) somen fargeløs olje.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,31-7,29 (m, 2 H) , 7,21-7,19(m, 2 H) , 3,66 (s, 3 H) , 3, 60-3,57 (m, 1 H) , 2,87-2,81 (dd, 1 H) ,2,39-2,34 (dd, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H).
Trinn 2
Zn-støv (128 g, 1,960 mol) ble behandlet med en oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)-4-metyl-4-nitropentanoat (28 g,98,0 mmol) oppløst i etanol (490 ml). Konsentrert HC1 (26,9 ml, 323 mmol) ble sakte tilsatt, og så ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg av SiO2 og kiselgur. Filterputen ble vasket med etylacetat, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i en minimal mengde etanol, og så ble det behandlet med vann. 3-(4-klorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on utfeltes fraoppløsningen og ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med vann og lufttørket (11,2 g, 51 % utbytte).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7,35-7,32 (m, 2 H), 7,26-7,24(m, 2 H) , 3, 94-3, 90 (m, 1 H) , 2,50-2,44 (m, 1 H) , 1, 99-1, 93 (m,1 H) , 1,36 (s, 3 H) , 1,34 (s, 3 H) .
Trinn 3
Litium-bis(trimetylsilyl)amid (36 ml, 36 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-(4-klorfenyl)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on (6,7 g, 30 mmol) i THF (200 ml) ved -78 °C undernitrogen. Oppløsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. Så
ble en oppløsning av di-tert.-butyldikarbonat (7,6 ml, 33 mmol) iTHF (30 ml) tilsatt i en eneste porsjon. Oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og fikk omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,5 M HCl-oppløsning,og det ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det sammenslåtte organiske laget ble vasket med vann, separert, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tilnærmet rent produkt (overskudd av BocyO) som en fargeløs olje. Kolonnekromatografi (20 % EtOAc/heksaner) ga rent tert.-butyl-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-oksopyrrolidin-l-karboksylat.
LCMS (APCI+) [M-Boc + HJ+ 224,1; Rt: 3,68 minutter.1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,32-7,30 (m, 2 H) , 7,22-7,20(m, 2 H), 3,80-3,74 (m, 1 H), 2,33-2,28 (m, 1 H), 2,05-1,97 (m,1 H) , 1,58 (s, 3 H) , 1,55 (s, 9 H) , 1,53 (s, 3 H) .
Trinn 4
Litiumhydroksidhydrat (6,44 ml, 232 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av tert.-butyl-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-oksopyrrolidin-l-karboksylat (7,5 g, 23,2 mmol) iTHF/MeOH/H2O (30 ml/30 ml/30 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert under vakuum. Blandingen ble tatt opp i vann (200 ml), det ble vasket med EtOAc (100 ml), surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert over i EtOAc (2 x 200 ml). Blandingen ble tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum. Rest-HCl ble fjernet ved inndamping fratoluen, hvorved man fikk 4-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4klorfenyl)-4-metylpentansyre (5,0 g, 63,2 % utbytte) som ethvitt, fast stoff.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 242,0; Rt: 2,8 minutter.
Trinn 5
HBTU (37 mg, 0,098 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg, 0, 098 mmol) og 4-(tert.butoksykarbonylamino)-2-(4-klorfenyl)-4-metylpentansyre (33 mg,0,098 mmol) i DCM (5 ml) og TEA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i etylacetat (50 ml), og det ble vasket med saltoppløsning (5 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert.
hvorved man fikk produktet. Produktet ble behandlet med HC1, hvorved man fikk 4-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4-metylpentan-l-on som HCl-salt (22 mg, 49 %).
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40-8,37 (m, 1 H), 7,32-7,29(m, 2 H) , 7,25-7,19 (m, 2 H) , 5,29-5,25 (m, 1 H) , 4,12-4,09 (m,1 H), 4,06-3,18 (m, 9 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,24-1,98 (m, 1 H),2,08-2,00 (m, 1 H) , 1, 90-1, 80 (m, 1 H) , 1,26-1, 09 (m, 6 H) , 1,080, 98 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 458.
Eksempel 25
NH
^.O
N ^■N
HO
4-amino-2-(3,4-difluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4metylpentan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40 (m, 1 H), 7,32-7,29 (m,2 H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 5,29-5,25 (m, 1 H), 4,19-3,22 (m,
10 H), 2,58-2,48 (m, 1 H), 2,24-1,98 (m, 1 H), 2,08-2,00 (m,1 H) , 1, 90-1, 80 (m, 1 H) , 1,26-1, 09 (m, 6 H) , 1, 08-0, 98 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 460.
Eksempel 26
H N
^.O
ci
N
HO
(4-(4-klor-3-fluorfenyl)piperidin-4-yl)(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon
Trinn 1
KCN (1,25 g, 19,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(brommetyl)-l-klor-2-fluorbenzen (3,90 g, 17,5 mmol) i DMSO(60 ml). Flere milliliter H2O ble tilsatt for å hjelpe til med å oppløse KCN. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O, og det ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket (NaoSCd) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble hurtig helt over på silika (Biotage 40M, 9:1-4:1 heksan:EtOAc), hvorved manfikk 2-(4-klor-3-fluorfenyl)acetonitril (1,81 g, 61,2 % utbytte)som et gult, krystallinsk stoff.
Trinn 2
60 % NaH (1,07 g, 26,7 mmol) ble tilsatt i to porsjoner til en oppløsning ved 0 °C av 2-(4-klor-3-fluorfenyl)acetonitril(1,81 g, 10,7 mmol) og 15-krone-5 (0,235 g, 1,07 mmol) i DMF(45 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C. Nal (1,60 g, 10,7 mmol) ble tilsatt, og så ble en oppløsning av nyfremstilt tert.-butyl-bis-(2-kloretyl)karbamat (2,58 g,10,7 mmol) i DMF (10 ml) tilsatt ved hjelp av sprøyte. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten (19 timer). Reaksjonsblandingen ble helt over i ismettet NH4CI, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble hurtig helt over på silika (Biotage 40L, 9:1 heksan:EtOAc inntil produkt eluerte, så 6:1 heksan:EtOAc for å eluere produkt), hvorved man fikk tert.-butyl-4-(4-klor-3-fluorfenyl)-4-cyanopiperidin-l-karboksylat (1,96 g, 54,2 % utbytte) som en gul olje.
LC/MS (APCI+) m/z 239 [M-Boc + H]+.
Trinn 3
Tert.-butyl-4-(4-klor-3-fluorfenyl)-4-cyanopiperidin-lkarboksylat (1,96 g, 5,785 mmol) ble oppløst i konsentrert HC1 (48,21 ml, 578,5 mmol), det ble varmet opp til refluks og så omrørt over helgen (ca. 60 timer). Reaksjonsblandingen ble avkjølt
til romtemperatur, overført til en skilletrakt og vasket med eter. Vannlaget ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og tørket på en høyvakuumlinje. De resulterende faste stoffer ble oppløst i 10 % NaOH (9,255 g, 23,14 mmol), dioksan (40 ml) ble tilsatt, etterfulgt av BocyO-tilsetning (1,326 g, 6,074 mmol).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (16 timer). Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med H2O og vasket med eter. Vannlaget ble surgjort med fast KHSO4, og så ble det ekstrahert med DCM. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (NaoSCt) , filtrert, konsentrert og tørket på en høyvakuumlinje, hvorved man fikk 1-(tert.-butoksykarbonyl)-4-(4-klor-3-fluorfenyl)piperidin-4-karboksylsyre (0,910 g, 43,96 % utbytte) som etskum.
LC/MS (APCI-) m/z 713 [2
Trinn 4
(5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (35,0 mg, 0,114 mmol)og l-(tert.-butoksykarbonyl)-4-(4-klor-3-fluorfenyl)piperidin-4karboksylsyre (40,8 mg, 0,114 mmol) ble oppløst i DCM (1,1 ml), og det ble behandlet med DIEA (0,0595 ml, 0,342 mmol) ved omgivelsestemperatur. Blandingen fikk homogenisere før HBTU (47,5 mg, 0,125 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 4 timer inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse av råproduktet. Reaksjonsblandingen blefortynnet med DCM, det ble vasket med fortynnet NaHCOs-oppløsning, vasket med vann, vasket med saltoppløsning og separert. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel eluert med 5 % metanol i etylacetat), hvorved man fikk det rene tert.-butyl-4-(4-klor-3-fluorfenyl)-4-(1-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-4-karbonyl)piperidin-l-karboksylatet (15,0 mg, 22,9 %utbytte) som en blekgul olje.
MS (APCI + ) [M + H]+ 574; Rf: 2,92.
Trinn 5
Tert.-butyl-4-(4-klor-3-fluorfenyl)-4-(1-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)
piperazin-4-karbonyl)piperidin-l-karboksylatet (15,0 mg,0,0261 mmol) ble oppløst i dioksan (131 p.1) , og det ble behandlet med 4 M HC1 (0,131 ml, 0,523 mmol) i dioksan. Blandingen fikk omrøres over natten, hvorved man fikk det rene produktet som en gelutfelling. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og skummet ble triturert med eter (sonikert), hvorved man fikk en hvit suspensjon. Eteren ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk det rene (4-(4-klor-3-fluorfenyl)piperidin-4-yl)(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanondihydrokloridet (12,0 mg, 84,0 %utbytte) som et hvitt pulver. Rf: 1,96.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,36 (m, 1 H) , 7,25-7, 00 (m,
3 H), 5,28-5,20 (m, 1 H), 4,00-3,00 (m, 14 H), 2,50-2,38 (m,2 H), 2,26-2,00 (m, 2 H), 1,04-1,00 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 474.
Eksempel 27
H N
^.Q
ci
N
^■N
HO
(3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon
Trinn 1
TEA (0,34ml, 4,41mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(metoksymetyl)(fenyl)-N-((trimetylsilyl)metyl)metanamin (3,9 g,19,8 mmol) i DCM (40 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C. Benzylmetoksytrimetylsilanylmetylaminet (10,5 ml, 41 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i eter, og det ble behandlet med 1 N HC1. Blandingen ble ristet, og vannlaget ble fraskilt og gjort basisk med 2 N NaOH inntil en pH på 14. Vannlaget ble ekstrahert med CHCls (3 x 100 ml) . Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet
kolonnekromatografi under eluering med heksaner/etylacetat (10:1), hvorved man fikk metyl-l-benzyl-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylat.
LCMS (APCI+) [M-Boc + HJ+ 330,2; Rt: 2,46 minutter.
Trinn 2
1-kloretylformat (1,0 ml, 9,27 mmol) ble tilsatt til enoppløsning av metyl-l-benzyl-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3karboksylat (3,05 g, 9,25 mmol) i toluen (40 ml) ved 0 °C. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble behandlet med MeOH (20 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble oppløst i etylacetat (200 ml). Resten ble vasket med 1 N NaOH (50 ml) og så vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med EtOAc-DCM/MeOH (10:1). Det resulterende metyl-3-(4klorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylat (LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+240,1; Rt: 2,06 minutter) ble oppløst i DCM (20 ml) og TEA (1 ml). Så ble det behandlet med Boc-anhydrid (1 g, 4,58 mmol).Etter omrøring i 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet, og 1tert.-butyl-3-metyl-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-1,3-dikarboksylatet(LCMS (APCI + ) [M-Boc + H]+ 240,1; Rt: 3,78 minutter) ble oppløst iTHE (50 ml). LiOH (3 M, 6 ml) ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt 2 N HC1 (9 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med heksan/EtOAc(4:1)-DCM/MeOH (20:1), hvorved man fikk l-(tert.butoksykarbonyl)-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 224,1; Rt: 2,90 minutter.
Trinn 3
HBTU (37 mg, 0,098 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg, 0,098 mmol) og l-(tert.butoksykarbonyl)-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3-karboksylsyre(32 mg, 0,098 mmol) i DCM (5 ml) og TEA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under
eluering med etylacetat-DCM/MeOH (20:1). Produktet ble behandletmed HC1 (4 M, 2 ml) i DCM (5 ml), hvorved man fikk (3-(4-klorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon som HC1saltet (35 mg, 81 %).
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39-8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1 H),7,40-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27-7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
5,28-5,24 (m, 1 H), 4,18-4,10 (m, 1 H), 4, 08-2, 98 (m, 12 H) ,
2,83-2,78 (m, 1 H), 2,59-2,50 (m, 1 H), 2,24-2,15 (m, 1 H), 2,10
2,00 (m, 1 H) , 1,20-0, 95 (m, 7 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 442.
Eksempel 28
NH
^.Q
N
hc5
1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-p-tolylpropan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40-8,39 (m, 1 H), 7,20-7,10(m, 4 H) , 5,30-5,25 (m, 1 H) , 4,30-4,26 (m, 1 H) , 4,19-3,00 (m,12 H), 2,24-2,15 (m, 4 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,30-1,10 (m,6 H), 1,08-0,95 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 438.
Eksempel 29
MeO'
HO
1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-(4-metoksyfenyl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,38 (m, 1 H) , 7,18-7,16 (m,2 H) , 6, 95-6, 92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 5,29-5,25 (m, 1 H) , 4,294,25 (m, 1 H), 4,20-3,00 (m, 15 H), 2,23-2,17 (m, 1 H), 2,07-1,98(m, 1 H) , 1,30-0, 95 (m, 9 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 454.
Eksempel 30
NH
N
HO
3-(etylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan1-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (m, 1 H), 7,28-7,25 (m,
2 H), 7,10-7,07 (m, 2 H), 5,28-5,25 (m, 1 H), 4,39-4,37 (m, 1 H),4,20-2, 95 (m, 13 H) , 2,22-2,18 (m, 1 H) , 2,06-1, 98 (m, 1 H) ,1,22-1,14 (m, 3 H) , 1, 04-0, 96 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 428.
Eksempel 31
NH
O
N
F
N
N
N
HO
2- (4-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metylamino)propan1-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40 (m, 1 H), 7,28-7,24 (m,
2 H) , 7,12-7,08 (m, 2 H) , 5,29-5,25 (m, 1 H) , 4,39-4,37 (m, 1 H) ,
4,20-3, 00 (m, 11 H) , 2,62 (s, 3 H) , 2,22-2,18 (m, 1 H) , 2,06-1,98
(m, 1 H) , 1,17-1,14 (m, 1 H) , 1, 04-0, 96 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 414.
Eksempel 32
NH
ci
O
N
Cl
N
N
N
HO
(S)-3-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan1-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40-8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H),7,50-7,43 (m, 2 H), 7,19-7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,30-5,25 (m,
1 H), 4,32-4,29 (m, 1 H), 4,15-3,00 (m, 11 H), 2,26-2,20 (m,
1 H) , 2,10-2,00 (m, 1 H) , 1,30-0, 98 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 450.
Eksempel 33
NH
Cl
N
N
HO
2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,16-8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) ,7,18-7,16 (m, 2 H) , 7,02-7, 00 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 5, 02-4, 95 (m,
1 H) , 4,14-4,10 (m, 1 H) , 3, 98-3, 00 (m, 11 H) , 2,89-2,84 (m,
1 H) , 2, 65-2, 62 (m, 1 H) , 1, 98-1, 90 (m, 1 H) , 1,85-1,77 (m, 1 H) ,
1,05-0,70 (m, 6 H) , 0,35-0,33 (m, 2 H) , 0,02-0, 00 (m, 2 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 470.
Eksempel 34
NH
Cl
N
N
HO
2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,40 (m, 1 H), 7,47-7,43 (m,
1 H) , 7,16-7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 7, 06-7, 04 (d, J = 8,4 Hz,
1 H) , 5,30-5,25 (m, 1 H) , 4,38-4,35 (m, 1 H) , 4,20-3, 65 (m, 4 H) ,
3,60-3,20 (m, 7 H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 2,22-2,18 (m, 1 H), 2,10
1,98 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 6 H) , 1, 08-0, 96 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 476.
Eksempel 35
N
Cl
HO
2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on
Trinn 1
Metyl-2-(4-klorfenyl)akrylat (500 mg, 2,54 mmol) blefortynnet i THF (6,0 ml), og det ble behandlet med pyrrolidin (233 p,l, 2,80 mmol) ved 0 °C. Etter 1 time indikerte råproduktLCMS at reaksjonen var fullstendig.
LCMS (APCI+) [M + H]+ 268,1; Rf: 2,13 minutter. Oppløsningen ble behandlet med henholdsvis vann (2,0 ml) og LiOH-HoO (320 mg, 7,63 mmol), og reaksjonsblandingenfikk omrøres over natten inntil fullført omsetning, som vist ved LCMS-analyse. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat.Vannlaget ble vasket på nytt med etylacetat, og de organiske stoffene ble kassert. Vannlaget ble behandlet med rikelig 3 N HCl-oppløsning (3,82 ml), og det ble vasket med etylacetat. Detfraskilte vannlaget ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk det rene produktet (som et HCl-3-LiCl-salt) som et hvitt,fast stoff (1,15 g).
MS (APCI+) [M + H]+ 254,1; Rf: 1,30 minutter.
Trinn 2
HBTU (37 mg, 0,098 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg, 0, 098 mmol) og 2-(4-klorfenyl)-3-(pyrrolidin-l-yl)propansyrehydroklorid-3-LiCl-kompleks(83 mg) i DCM (4 ml) og TEA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi under eluering med EtOAcDCM/MeOH (10:1) . Produktet ble behandlet med HC1, hvorved man fikk 2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl) propan-l-on som HCl-saltet (12 mg, 26 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,46 (s, 1 H) , 7,83-7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,63-7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,31-7,23 (m,2 H) , 5,11- 4,98 (m, 2 H) , 3, 95-3, 90 (m, 1 H) , 3, 80-3, 00 (m,10 H) , 2,20-1, 90 (m, 7 H) , 1,32-1,20 (m, 3 H) , 1,12-1,08 (m,4 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 470.
Eksempel 36
ci
NH2
OH
(R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-onMS (APCI + ) [M + HJ+ 416.
Eksempel 37
NH
Cl
2-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((S)-7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8, 10-8, 00 (m, 1 H) , 7,10-6,85(m, 2 H) , 6, 80-6, 70 (m, 2 H) , 4,82-4,70 (m, 1 H) , 4, 00-2,50 (m,12 H) , 2,10-1,90 (m, 1 H) , 1,50-1,40 (m, 1 H) , 0, 90-0,70 (m,9 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 458.
Eksempel 38
(R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-((S)-4-((R)-7-hydroksy-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,50-8,40 (m, 1 H), 7,40-7,10
(m, 4 H), 5,25-5,10 (m, 1 H), 4,00-2,90 (m, 14 H), 2,52-2,40 (m,1 H) , 1, 95-1, 80 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 416.
Eksempel 39
ci
nh2
N
[i ^n'
OH
(R)-2-amino-3-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-((S)-4-((R)-7-hydroksy-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,55-8,40 (m, 1 H) , 7,40-6,90
(m, 3 H), 5,25-5,10 (m, 1 H), 4,00-2,90 (m, 14 H), 2,52-2,40 (m,1 H) , 1, 95-1, 80 (m, 1 H) , 1,20-1,10 (m, 3 H) .
MS (APCI + ) [M + H]+ 434.
Eksempel 40
NH
N
Cl
N
N
N
HO
2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R)-7-hydroksy-5,7-dimetyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
Trinn 1
En oppløsning av (R)-tert.-butyl-4-(5-metyl-7-okso-6,7
dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboksylat
(40 mg, 0,120 mmol) i THF (4 ml) ble tilsatt til en 1,5 M oppløsning av metyllitium i dietyleter (0,088 ml, 0,132 mmol) ved -78 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 1 timeog så tilsatt mettet, vandig NH4CI. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (2 x). Det organiske laget ble tørket (MgSCb) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av en silikainnsats (5,0 g) eluert ved hjelp av EtOAc, hvorved man fikk tert.-butyl-4-((5R)7-hydroksy-5,7-dimetyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-karboksylat som et gråhvitt, fast stoff (29 mg,69 %) .
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 349,1; Rt: 2,49 minutter.
Trinn 2
En oppløsning av tert.-butyl-4-((5R)-7-hydroksy-5,7dimetyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lkarboksylat (28 mg, 0,080 mmol) i DCM (6 ml) ble tilsatt til en 4,0 M HCl-oppløsning i dioksan (1,4 ml, 5,63 mmol). Blandingenble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En 4,0 M HCl-oppløsning idioksan (1,4 ml, 5,63 mmol) fra en annen flaske ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk (5R)-5,7-dimetyl-4(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-oldihydroklorid. DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av dette (5R)-5,7-dimetyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydrokloridet (25,8 mg,0,0803 mmol), 3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(4klorfenyl)propansyre (32,9 mg, 0,0964 mmol) og 0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat(36,6 mg, 0,0964 mmol) i CH2CI2 (6 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av en silikainnsats (5,0 g) eluert ved hjelp av EtOAc, hvorved man fikk tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R)-7-hydroksy-5,7-dimetyl6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3oksopropyl(isopropyl)karbamat (46 mg, 100 %) som en gel.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 472,2; Rt: 3,51 minutter.
Trinn 3
En oppløsning av tert.-butyl-2-(4-klorfenyl)-3-(4
((5R)-7-hydroksy-5,7-dimetyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat
(46 mg, 0,080 mmol) i DCM (6 ml) ble tilsatt til en 4,0 M HC1oppløsning i dioksan (1,4 ml, 5,63 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 2-(4-klorfenyl)-l-(4-((5R)-7hydroksy-5,7-dimetyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on-dihydroklorid
(49 mg, 100 %) som en blanding av diastereomerer. Rt: 2,05 og 2,18 minutter; LCMS (APCI+) [M + H]+ 472.
Eksempel 41
NH
ci
OH
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino) propan-l-on
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,39 (s, 1 H) , 7,38-7,36 (d, J =8,0 Hz, 2 H), 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,29-5,25 (m, 1 H),
4,33-4,29 (m, 1 H) , 4, 09-3, 90 (m, 2 H) , 3,82-3,10 (m, 10 H) ,
2,23-2,17 (m, 1 H), 2,07-1,98 (m, 1 H), 1,20-1,18 (m, 6 H), 1,03
1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
MS (APCI + ) [M + H]+ 458.
Eksempel 42
ci
ci
2HCI
(4-(3,4-diklorfenyl)piperidin-4-yl)(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)metanon dihydroklorid
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,36 (m, 1 H) , 7,25-7, 00 (m,
3 H), 5,28-5,20 (m, 1 H), 4,00-3,00 (m, 14 H), 2,50-2,38 (m,
2 H), 2,26-2,00 (m, 2 H), 1,04-1,00 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 490.
Eksempel 43
ci
.O
ci
2HCI
uu
? N
HO
4-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin-3-yl)(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon dihydroklorid
1H-NMR (D2O, 400 MHz) 5 8,44-8, 10 (m, 1 H) , 7,48-7,40(m, 2 H), 7,24-7,12 (m, 1 H), 5,33-5,28 (m, 1 H), 4,00-3,85 (m,1 H), 3,80-3,00 (m, 11 H), 2,26-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,00 (m,1 H), 1,08-1,00 (m, 3 H).
MS (APCI + ) [M + HJ+ 476.
Eksempel 44
MeO'
HO
1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4-metoksyfenyl)-3-(pyrrolidinl-yl)Propan-l-on
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 8,46 (s, 1 H) , 7,83-7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,63-7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,31-7,23 (m.
2 H) , 5,11-4,98 (m, 2 H) , 3, 95-3, 90 (m, 1 H) , 3, 80-3, 00 (m,10 H) , 2,20-1, 90 (m, 7 H) , 1,32-1,20 (m, 3 H) , 1,12-1,08 (m,4 H) .
MS (APCI + ) [M + HJ+ 466.
Eksempel 45
2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propan-l-on
Trinn 1
En oppløsning av 2-(4-klorfenyl)eddiksyre (20,0 g,117 mmol) i tørr metanol (235 ml) ble behandlet med fem dråper konsentrert H2SO4 (katalytisk) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt over natten inntil fullført omsetning, og så ble det konsentrert under vakuum til ca. 40 ml. Konsentratet ble fordelt mellom eter og halvmettet NaHCOs-oppløsning. Den vandige delenble tilbakeekstrahert én gang med eter, og de organiske stoffene ble slått sammen. Den organiske delen ble vasket med vann, så saltoppløsning, tørket over MgSCb og konsentrert under vakuum. Materialet ble plassert under høyvakuum i 1 time, hvorved man fikk det rene metyl-2-(4-klorfenyl)acetatet som en blekgul olje(19, 8 g, 92 %) .
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) ,7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 3,70 (s, 3 H) , 3,60 (2, 2 H) .
Trinn 2
n-BuLi (1,60 M i heksaner, 35,6 ml, 56,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning ved 0 °C av diisopropylamin (8,35 ml, 59,6 mmol) i THE (200 ml). Blandingen fikk omrøres ved 0 °C i 30 minutter og ble så avkjølt til -78 °C. En oppløsning av metyl
2-(4-klorfenyl)acetat (10,0 g, 54,2 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt til LDA-oppløsningen ved -78 °C ved hjelp av sprøyte, og såble det omrørt i 45 minutter. Rent tert.-butylbromacetat(9,60 ml, 65,0 mmol) ble tilsatt ved hjelp av sprøyte, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved -78 °C. Badetble fjernet, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Etter omrøring i ytterligere 5 timer ble reaksjonen stanset med mettet NPRCl-oppløsning, og oppløsningsmidlene blefjernet fra reaksjonsblandingen under vakuum. Den oljeaktige blanding ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske stoffene ble slått sammen. Den organiske delen ble tørket over MgSCb, filtrert og konsentrert under vakuum. Den urensede olje ble renset på silikagel (95:5 heksaner:EtOAc), hvorved man fikk 4tert.-butyl-l-metyl-2-(4-klorfenyl)suksinat som en blekgul olje(14,3 g, 88 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) ,7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,00 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1 H) , 3,67 (s, 3 H) , 3,07 (dd, J = 16,4, 9,6 Hz, 1 H) , 2,58 (dd, J = 16,8, 6, 0 Hz, 1 H), 1,40 (m, 3 H) .
Trinn 3
En oppløsning av 4-tert.-butyl-l-metyl-2-(4-klorfenyl)suksinat (14,3 g, 47,7 mmol) i DCM (75 ml) ble behandlet med ren TFA (75 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 timer inntil fullført omsetning, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert og tørket under vakuum over natten, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i toluen (160 ml), det ble avkjølt til 0 °C og behandlet suksessivt med difenylfosforylazid (11,2 ml, 52,1 mmol) og trietylamin (13,2 ml, 94,7 mmol). Reaksjonsblandingen (homogen) fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer inntil fullført omsetning. Oppløsningen ble tilsatt 1 % sitronsyreoppløsning, og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x). Den sammenslåtte organiske porsjon ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en lysebrun olje. Råazidet ble oppløst i tert.-butanol (160 ml), det ble behandletmed rent SnC14 (1,0 M oppløsning, 2,37 ml, 2,37 mmol) og forsiktig varmet opp til 90 °C med utvikling av nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur.
Oppløsningen ble tilsatt mettet NaHCOs-oppløsning og så konsentrert. Den oljeaktige blanding ble ekstrahert med EtOAc (3 x), og den sammenslåtte organiske delen ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset på silikagel (4:1 heksaner:EtOAc), hvorved man fikk metyl-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4-klorfenyl)propanoatetsom en blekgul olje (11,7 g, 79 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) ,7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 4,86 (br s, 1 H) , 3,88 (m, 1 H) , 3,69 (s, 3 H) , 3,58 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H) .
Trinn 4
En oppløsning av metyl-3-(tert.-butoksykarbonylamino)2-(4-klorfenyl)propanoat (451 mg, 1,44 mmol) i dioksan (6,0 ml)ble behandlet med 4 M HC1 i dioksan (ca. 6,0 ml, 23,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 18 timer inntil fullført omsetning, hvoretter reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, hvorved man fikk en utfelling. Oppslemmingen ble filtrert under nitrogen, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff som ble vasket med eter. Det faste stoffet ble tørket under vakuum, hvorved man fikk metyl-3-amino-2-(4-klorfenyl)propanoat hydrokloridet som ethvitt, fast stoff (321 mg, 89 %).
LCMS (APCI + ) m/z 214,0 [M + H] + .
Trinn 5
En oppløsning av metyl-3-amino-2-(4-klorfenyl)propanoathydroklorid (215 mg, 0,86 mmol) i 1:1 THF:DMF (3,0 ml) ble behandlet med DIEA (389 p.1, 2,23 mmol) ved romtemperatur. Trifluoretyltriflat (299 mg, 1,29 mmol) ble tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer inntil fullført omsetning. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet NaHCOs-oppløsning. Den vandige delen ble ekstrahert toganger, og de sammenslåtte organiske porsjoner ble vasket med vann (3 x). Den organiske delen ble vasket med saltoppløsning, fraskilt, tørket over MgSCb, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel eluert med 4:1 heksaner:etylacetat, Rf = 0,18), hvorved man fikk det rene metyl-2-(4-klorfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propanoatet (235 mg, 93 %) som en fargeløs olje.
LCMS (APCI + ) m/z 296, 0 [M + HJ + .
Trinn 6
En oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propanoat (235 mg, 0,795 mmol) i THE (3,0 ml) ble behandlet med KOTMS (153 mg, 1,19 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 18 timer inntil fullført omsetning, og blandingen ble fortynnet med eter. Den resulterende utfelling ble isolert ved filtrering og plassert under høyvakuum i 2 timer, hvorved man fikk kalium-2-(4-klorfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propanoatet (299 mg, 118 %, overskudd av salter) som et hvitt, fast stoff.
LCMS (APCI + ) m/z 282,0 [M + H] + .
Trinn 7
En oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (30 mg,98 pmol) og kalium-2-(4-klorfenyl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propanoat (31,2 mg, 98 pmol) i DMF (1,0 ml) ble behandlet med henholdsvis DIEA (36 p.1, 205 pmol) og HBTU (41 mg, 107 pmol) ved romtemperatur. Blandingen fikk omrøres i 18 timer inntil fullført omsetning, og oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige delen ble ekstrahert to ganger, og de organiske stoffene ble slått sammen. Den organiske delen ble vasket med vann (3 x), så saltoppløsning, det ble separert, tørket over MgSCb, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel eluert med 9:1 etylacetat :MeOH), hvorved man fikk den rene frie base som en fargeløs olje. Dette materialet ble oppløst i eter (1,0 ml) og så behandlet med overskudd av 2,0 M HC1 i eter. Suspensjonen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk det rene 2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(2,2,2-trifluoretylamino)propan-l-on-dihydrokloridet (31 mg, 99 %) som et hvitt,fast stoff.
LCMS (APCI + ) m/z 498,2 [M + H] + .
Eksempel 46
NH
HO
3-(tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
Trinn 1
En omrørt oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)acetat(36,7 g, 199 mmol) (fra eksempel 1, trinn 1) og paraformaldehyd (6,27 g, 209 mmol) i DMSO (400 ml) ble behandlet med natriummetoksid (537 mg, 9,94 mmol) ved romtemperatur. Blandingen fikk omrøres i 2 timer inntil fullført omsetning, og så ble den helt over i iskaldt vann (700 ml), og det ble dannet en hvit emulsjon. Emulsjonen ble nøytralisert med tilsetning av 1 M HCl-oppløsning,og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (3 x). De sammenslåtte organiske deler ble vasket med vann (2 x) , så saltoppløsning, tørket over MgSCb og konsentrert under vakuum. Resten ble filtrert gjennom en silikagelplugg eluert trinnvis med 9:11:1 heksaner:etylacetat, hvorved man fikk det rene metyl-2-(4klorfenyl)-3-hydroksypropanoatet (39,4 g, 92 %) som en fargeløsolje.
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) ,7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,25 (m, 1 H).
Trinn 2
En oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropanoat (39,4 g, 184 mmol) i DCM (500 ml) ble behandlet med trietylamin (64,0 ml, 459 mmol), og det ble avkjølt til 0 °C. Oppløsningen ble sakte behandlet med metansulfonylklorid (15,6 ml, 202 mmol) og fikk så omrøres i 30 minutter inntil fullført omsetning. Oppløsningen ble oppdelt med 1 N HCl-oppløsning,
og den vandige delen ble tilbakeekstrahert én gang med DCM. De sammenslåtte organiske porsjoner ble vasket på nytt med 1 N HC1oppløsning, fraskilt og så vasket med en halvmettet NaHCOsoppløsning. Den organiske delen ble tørket over MgSCb og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en oransje olje. Resten ble filtrert gjennom en silikagelplugg eluert med 9:1 heksaner:etylacetat, hvorved man fikk det rene metyl-2-(4-klorfenyl)-3hydroksypropanoatet (30,8 g, 85 %) som en fargeløs olje.
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) ,7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 6,38 (s, 1 H) , 5,90 (s, 1 H) , 3,82 (s, 3 H) .
Trinn 3
En oppløsning av metyl-2-(4-klorfenyl)akrylat (2,00 g,10,2 mmol) i 1:1 THF:etanol (20 ml) ble behandlet med tert.butylamin (389 p.1, 2,23 mmol) ved 60 °C. Reaks j onsblandingen ble omrørt i 20 timer inntil fullført omsetning, og oppløsningsmidlet/det overskytende amin ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (eluert med 1:1 heksaner:etylacetat), hvorved man fikk det rene metyl-3-(tert.butylamino)-2-(4-klorfenyl)propanoatet (2,54 g, 93 %) som enfargeløs olje.
LCMS (APCI + ) m/z 270,0 [M + H] + .
Trinn 4
En oppløsning av metyl-3-(tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)propanoat (1,00 g, 3,71 mmol) i THF (15 ml) ble behandlet med KOTMS (555 mg, 3,89 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 18 timer inntil fullført omsetning, og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble plassert under høyvakuum i 3 timer, hvorved man fikk det nesten rene kalium-3-(tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)propanoatet (1,06 g,97 %) som et hvitt, fast stoff. Dette materialet ble brukt uten rensing.
LCMS (APCI + ) m/z 256, 0 [M + H] + .
Trinn 5
En oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid
(31,7 mg, 0,103 mmol) og kalium-3-(tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)propanoat (30,3 mg, 0,103 mmol) i DMF (1,0 ml) ble behandlet med henholdsvis DIEA (38 p.1, 0,217 mmol) og HBTU (43 mg, 114 mmol) ved romtemperatur. Blandingen fikk omrøres i 18 timer inntil fullført omsetning, og oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger, og de organiske stoffene ble slått sammen. Den organiske delen ble vasket med vann (3 x) og så saltoppløsning, den ble fraskilt, tørket over MgSCh, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av reversfasekromatografi (eluert med gradienter av vann:acetonitril modifisert med 1 % ammoniumacetat), hvorved man fikk det rene 3-(tert.-butylamino)-2-(4klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on (20 mg, 41 %)som et hvitt, fast stoff.
LCMS (APCI + ) m/z 472,2 [M + H] + .
Eksempel 47
■O
ci
HO
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-l-on
37 vekt% formaldehyd/H20 (0,1489 ml, 2,000 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-ondihydroklorid (0,115 g, 0,2000 mmol) og DIEA (0,105 ml, 0,600 mmol) i DCE (1,5 ml) og THF (0,5 ml), etterfulgt av tilsetning av Na(OAc)3BH (0,08477 g, 0,4000 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og 1 ekvivalent Na(OAc)3BH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer. Ytterligere 5 ekvivalenter formaldehydoppløsning og 1,5 ekvivalenter Na
(OAcHBH ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Mettet NaHCOs ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med DCM, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (NaoSCb) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset på silika under anvendelse av Biotage 12M (1:1 DCM:EtOAc påfylt og 125 ml skylt, så 25:1-10:1 gradient av DCM:MeOH), og fraksjoner med produkt blekonsentrert. Den resulterende rest ble oppløst i en minimal mengde DCM/eter, og rikelig 2 M HCl/eter ble tilsatt, noe som forårsaket utfelling. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, så konsentrert til tørrhet og tørket under vakuum. De faste stoffene ble oppslemmet i eter og isolert ved filtrering gjennom 20 mm nylonfilterpapir med nitrogentrykk, skylt med eter og tørket under vakuum, hvorved man fikk (S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-1on-dihydroklorid (0,080 g, 68,15 % utbytte) som et hvitt pulver.
LCMS (APCI + ) m/z 514 [M + HJ + .
Eksempel 48
HN
.O
Cl
HO
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
Trinn 1
Tert.-butylsyklopropylmetylkarbamat (11,2 g, 65,4 mmol)ble oppløst i THE (60 ml) og satt til omrøring ved -78 °C. BuLi(2,5 M, 28,8 ml) ble så tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk omrøres mens den ble varmet opp til -20 °C i 10 minutter, og røring ble fortsatt ved den temperatureni ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så igjen av
kjølt til -78 °C, på hvilket tidspunkt klor(metoksy)metan(5,79 g, 72,0 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk så omrøres over natten med oppvarming. Reaksjonen ble så stanset med 1 N HC1, og det organiske laget ble fraskilt. Vannlaget ble så ekstrahert med DCM (2 x), og de sammenslåtte organiske porsjoner ble tørket med MgSCh, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved å sende det gjennom en silikaplugg under eluering med 10:1 heksan/EtOAc, hvorved man fikk tert.-butylsyklopropylmetyl(metoksymetyl)karbamat (12,8 g, 91 %)som en klar væske.
Trinn 2
(R)-4-benzyl-3-(2-(4-klorfenyl)acetyl)oksazolidin-2-on(2,0 g, 6,06 mmol) ble tilsatt til en kolbe i DCM (75 ml), etterfulgt av TiC14 (1,38 g, 7,28 mmol) og DIEA (0,823 g, 6,37 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i ca. 15-20 minutter ved -78 °C,på hvilket tidspunkt tert.-butylsyklopropylmetyl(metoksymetyl)karbamat (1,57 g, 7,28 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 5 minutter, og badet ved -78 °C ble erstattet medet bad ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk så omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Etter at omsetningen ble bestemt til å være fullført ved hjelp av HPLC, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og det ble sakte tilsatt vandig NaHCOs mens det ble omrørt i 10 minutter. Det organiske laget ble fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert på nytt (3 x EtOAc). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket med MgSCh, filtrert og konsentrert. Råresten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med 6:1-2:1 heksan/EtOAc, hvorved man fikk tert.-butyl-(S)-3-((R)-4benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl(syklopropylmetyl)karbamat (2,70 g, 87 %) som en lysebrun olje.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 412,9; Rt: 4,42 minutter.
Trinn 3
LiOH (1,41 g, 33,5 mmol) ble tilsatt til en kolbe inneholdende THE (360 ml) og H2O (120 ml), og det ble omrørt inntil det var oppløst. På dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C med is, og hydrogenperoksid (35 vekt%, 6,52 g) ble tilsatt. Denne oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, på hvilket tidspunkt tert.-butyl-(S)-3-((R)-4-benzyl-2-oksooksazoli
din-3-yl)-2-(4-klorfenyl)-3-oksopropyl(syklopropylmetyl)karbamat(8,6 g, 16,8 mmol) ble tilsatt som en oppløsning i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten med oppvarming. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 % vandig NaoSOs (1 ml) og mettet, vandig NaHCOs (1 ml), og det ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne THF, og vannlaget ble ekstrahert med eter (3 x). Vannlaget ble fortynnet med EtOAc og surgjort med 1 N HC1. Det organiske laget ble fjernet, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (2 x). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket med MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet, (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(syklopropylmetyl) amino)-2-(4-klorfenyl)propansyre som en klar olje.
LCMS (APCI+) [M-Boc + H]+ 254,1; Rt: 3,03 minutter.
Trinn 4
Urenset (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(syklopropylmetyl)amino)-2-(4-klorfenyl)propansyre (4,6 g, 13 mmol) ble oppløst iDCM (130 ml), og rikelig 4 N HC1 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten, hvoretter den ble konsentrert. Det resulterende hvite, faste stoff ble tatt opp i EtOAC og filtrert. Det resulterende faste stoff ble vasket med EtOAc (4 x), hvorved man fikk rent (S)-2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)propansyrehydroklorid (3,60 g, 95 %). Denne (S)-2-(4-klorfenyl)3-(syklopropylmetylamino)propansyren (0,57 g, 2,24 mmol) bleoppløst i 10:1 CH3CN:H2O (50 ml), og tetrametylammoniumhydroksidpentahydrat (1,00 g) ble tilsatt, etterfulgt av B0C2O (0,73 g, 3,36 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur over natten, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 N HC1. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med EtOAc. De organiske stoffene ble separert, og den vandige delen ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket med MgSO4, filtrert og konsentrert. Råresten ble renset ved hjelp av en silikaplugg under eluering med heksan til 1:1 heksan/EtOAc, hvorved man fikk (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(syklopropylmetyl)amino)-2-(4-klorfenyl)propansyre (0,58 g, 73 %)som en klar olje.
LCMS (APCI + ) [M-Boc + H]+ 254, 0.
Trinn 5
(5R,7S)-5-metyl-4-(piperazin-l-yl)-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-7-ol-dihydroklorid (0,0444 g, 0,1445 mmol)og (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(syklopropylmetyl)amino)-2-(4klorfenyl)propansyre (0,05114 g, 0,1445 mmol) ble slått sammen i metylenklorid (1,25 ml). De ble så behandlet med diisopropyletylamin (0,07552 ml, 0,4336 mmol), etterfulgt av HBTU (0,05495 g, 0,1445 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med 10 % NaoCOs, fortynnet med metylenklorid og fraskilt. Den vandige delen ble vasket med metylenklorid (2 x), og de sammenslåtte organiske lagene ble tørket over NaoSCb og konsentrert under vakuum. Materialet ble kromatografert på SiC>2 (Biotage 12M) , og det ble eluert med 4 % MeOH/MC. Materialet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk tert.-butyl-(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)3-oksopropyl(syklopropylmetyl)karbamat som et hvitt, fast stoff(67,4 mg, 82 %).
LCMS (APCI + ) [M + H]+ 570,0.
Trinn 6
Tert.-butyl-(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl(syklopropylmetyl)karbamat (0,0674 g,0,1182 mmol) ble oppløst i dioksan (0,5 ml), og det ble behandlet med HC1 i dioksan (0,7389 ml, 2,956 mmol) (4 M). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble på nytt oppløst i MeOH og igjen konsentrert tre ganger. Denne resten ble på nytt oppslemmet i MeOH (0,2 +0,1 ml) og tilsatt dråpevis til en omrørt kolbe med Et2O (10 ml) . Etter omrøring i 30 minutter ble de faste stoffene filtrert, vasket med Et2O og tørket under et nitrogenteppe, hvorved man fikk (S)-2-(4-klorfenyl)-3(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-onsom et hvitt, fast stoff (60,2 mg, 94 %).
LCMS (APCI + ) [M + H]+ 470,2.
Eksempel 49
HO
(S)-2-(5-klortiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
Trinn 1
Trietylamin (7,32 ml, 52,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 5-klortiofen-2-eddiksyre (8,83 g, 50,0 mmol) i eter(200 ml) ved -78 °C, etterfulgt av 2,2-dimetylpropanoylklorid(6,46 ml, 52,5 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og så på nytt avkjølt til -78 °C. I mellomtidenble en oppløsning av (R)-4-benzyl-2-oksazolidinon (9,30 g,52,5 mmol) i THE (100 ml) i en separert kolbe avkjølt til -78 °C. 2,5 M n-butyllitium i heksan (22,0 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78 °C i 1 timeog så tilsatt via kanyle i oppløsningen av det blandede anhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter, ved 0 °Ci 30 minutter og så ved romtemperatur over natten. Mettet NHC1 (300 ml) ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket (Na2SC>4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med EtOAc/heksan (0-25 %), hvorved man fikk (R)-4-benzyl-3-(2-(5klortiofen-2-yl)acetyl)oksazolidin-2-on (9,43 g, 56 %).
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,33-7,25 (m, 3 H) , 7,16-7,13(m, 2 H) , 6, 79-6, 76 (m, 2 H) , 4,70-4, 65 (m, 1 H) , 4,38 (g, J =17,2 Hz, 2 H), 4,25-4,18 (m, 2 H), 3,27 (dd, J = 13,6 Hz, J =3,6 Hz, 1 H) , 2,77 (dd, J = 13,6 Hz, J = 3,6 Hz, 1 H) .
Trinn 2
1,0 M titantetraklorid i DCM (30,9 ml, 30,9 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av (R)-4-benzyl-3-(2-(5-klortiofen-2-yl)acetyl)oksazolidin-2-on (9,43 g, 28,1 mmol) i DCM(170 ml) ved -78 °C, etterfulgt av N,N-diisopropyletylamin(9,78 ml, 56,2 mmol). Den resulterende mørkeblå blanding ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Tert.-butylisopropyl(metoksymetyl)karbamat (11,4 g, 56,2 mmol) ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time og fikk så varmes opp til romtemperatur.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI (300 ml) , og det ble ekstrahert med DCM (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med EtOAc/heksan (0-20 %), hvorved man fikk tert.-butyl-(S)-3-((R)-4-benzyl-2oksooksazolidin-3-yl)-2-(5-klortiofen-2-yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat (10,2 g, 72 %).
MS (APCI + ) [M + H]+ 507,2.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,36-7,22 (m, 5 H) , 6,79 (d, J= 4,0 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 4, 67-4, 62 (m, 1 H) ,4,15-4,09 (m, 4 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 1,49(s, 9 H) , 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) , 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) . Trinn 3
En blandingsoppløsning av litiumhydroksid (374 mg, 15,6 mmol) i H2O (60 ml) og 30 % hydrogenperoksid (1,60 ml, 15,6 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av tert.-butyl(S)-3-((R)-4-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2-(5-klortiofen-2yl)-3-oksopropyl(isopropyl)karbamat (7,54 g, 14,9 mmol) i THE(150 ml) ved -5 °C. Blandingen ble omrørt ved -5 °C. Etter10 minutter ble reaksjonen stanset med 10 % Na2SO3 (16 ml) ved -5 °C, og det ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. THE blefjernet under vakuum. Vannlaget ble surgjort med 1 M NaH2PO4 og ekstrahert med DCM (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk (S)-3-(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(5-klortiofen-2-yl)propansyre som ble brukt i neste trinn uten rensing.
MS (APCI + ) [M + H]+ 348,2.
Trinn 4
En oppløsning av (5R,7R)-5-metyl-4-((S)piperazin-l-yl)6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-7-ol-ditrifluoreddiksyre(351 mg, 1,50 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (2,61 ml,15,0 mmol) i DCM (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-3(tert.-butoksykarbonyl(isopropyl)amino)-2-(5-klortiofen-2-yl)propansyre (0,522 g, 1,50 mmol) i DCM (5 ml) og DMF (1 ml), etterfulgt av 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (0,597 g, 1,57 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI (20 ml), og det ble ekstrahert med DCM (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket (Na2SO4) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering først med EtOAc/heksan (0-100 %), så med MeOH/DCM(0-6 %), hvorved man fikk tert.-butyl-(S)-2-(5-klortiofen-2-yl)3-(4-((5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroksy-5-metyl-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylisopropylkarbamat(535 mg, 63 %).
MS (APCI + ) [M + H] + 564,0.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,53 (s, 1 H) , 6,75 (d, J =4,0 Hz, 1 H) , 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 5,11 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,94 (brs, 1 H), 3,83-3,35 (m, 13 H), 2,24-2,12 (m, 2 H),1,49 (s, 9 H) , 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) , 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) .
Trinn 5
4,0 M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2,508 ml) ble tilsatt til en oppløsning av tert.-butyl-(S)-2-(5-klortiofen-2-yl)3-(4-((5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroksy-5-metyl-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylisopropylkarbamat(283 mg, 0,502 mmol) i 1,4-dioksan (2,5 ml) og metylenklorid(2,5 ml) ved 0 °C. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble så oppløst i en minimal mengde DCM (1 ml), og dette ble tilsatt dråpevis til eter (10 ml) ved 0 °C med omrøring. Det utfeltes et hvitt, fast stoff. Oppløsningsmidlene ble fordampet med en rotovap i et bad ved 25 °C. Det gråhvite, faste stoffet ble tørket under høyvakuum over natten, hvorved man fikk (S)-2(5-klortiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroksy-5-metyl
5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on-dihydroklorid (537 mg, 99,9 %).
MS (APCI + ) [M + H] + 464, 1.
1H-NMR (D20, 400 MHz) 5 8,53 (s, 1 H) , 6,97 (d, J =
s 4,0 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 5,40 (t, J = 8,0 Hz,
1 H) , 4,78-4,71 (m, 1 H), 4,31-4,27 (m, 1 H), 4, 09-3, 97 (m, 2 H) ,3,84-3,42 (m, 10 H), 2,36-2,30 (m, 1 H), 2,21-2,13 (m, 1 H), 1,33(d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,14 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) .
Eksemplene 50-324 vist i tabell 1, kan også fremstillesi henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Tabell 1
Eks .
Strukturformel
Navn
LCMS eller 1H-NMR
/A
b
(R)-2-amino-3-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R, 7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
416, 2
/A
o co
LL
1- (4-((5R,7R)-7
hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propan-l-on
492,2
o z
4- (1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-l-oksopropan-2yl)benzonitril
449, 2
o zb-Ov
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan1-on
458,3
nO
V?
OD1
; N
HO
3 - (azetidin-l-yl)-2-(4klorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
456, 2
I
o
S 9\
Z~^ /Z \ /Z
Jj.,o
o
2- (4-klorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(3-hydroksyazetidin-lyl)propan-l-on
472,2
^NH
jTYi 0
v?
CO
; N
HO
2- (4-klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(neopentylamino)propanl-on
486, 3
^NH
i^Vr0 r, /''X
v0
w HO
2-(4-bromfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propanl-on
504,2
N-~y
jPYr0
""o
co
z N
HO
2- (4-klorfenyl)-3-(4fluorpiperidin-l-yl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
502,2
hf
iTYr°
\ N
o6
-• N
HO
2- (4-klorfenyl)-3-((S)
3- fluorpyrrolidin-l-yl)
1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
488,2
HhT
jAfi0
v?
CO
z N
HO
2- (4-klorfenyl)-3-(etylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
444,3
'X
co
Z N
HO
2- (4-klorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on
472,2
F
N-Z
jTYr°
C v?
Co
-- N
HO
2- (4-klorfenyl)-3-(4,4difluorpiperidin-l-yl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
520,2
o
2- (4-klorfenyl)-3-(3,3difluorpyrrolidin-l-yl)
1- (4-((5R,7R)-7
hydroksy-5-metyl-6, 7
dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piper
azin-l-yl)propan-l-on
506, 2
'/jh"
o /K
vV
vv
HO
2-(4-brom-3-fluorfenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piper
azin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
520,2
R_
æ
j N
HO
(R)-2-amino-3-(4-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
400,2
OK
£ V-Z Z-& Zz \
***\/^O
X o
o '—
o
(R)-2-amino-3-(3,4diklorfenyl)-1-(4
( (5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
450,2
FV-\
nh2
F'^J<AyO
V?
c6
i N
HO
(R)-2-amino-3-(3,4difluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
418,2
^HNX
on
C N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-3(syklopropylmetylamino)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 470 [M + H]+
^-IN
c,^
\ N
c6
C N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(syklopropylmetylamino)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 470 [M + H]+
-O-'Oo
2- (4-klorfenyl)-3-((R)
3- fluorpyrrolidin-l-yl)
1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
488,2
gP
o
o
o-zy*zh-O-C
(S)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-(4-(trifluormetoksy)fenyl)propan-1on
508,3
r
. N
; N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(syklopropylamino)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
456, 2
o
o
T
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(3-hydroksyazetidin-lyl)propan-1-on
472,1
o
Y"i °\ /—\
L" k /Z~^ /
o
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(3-hydroksyazetidin-lyl)propan-1-on
472,1
nh2
jCtj
Cl .0
w
HO
(R)-4-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4-metylpentan-l-on
1H-NMR (CD3OD) ,400 MHz, 8,51 (s, 1 H), 7,40-7,33(m, 4 H) , 5, 17 (dd, J = 14,9, 7,04 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1 H) , 4,06 (m, 1 H), 3,85-3,60(bm, 7 H) , 3,42 (m, 1 H) , 2,76 (dd, J = 14,9, 10,1 Hz, 1 H), 2,2 (m, 2 H) , 1,81 (dd, J = 14,1, 3,1 Hz, 1 H) , 1,35 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H) , 1,15 (d, J = 7,04 Hz, 3 H)
(S)-4-amino-2-(4-klor
1H-NMR (CD3OD) ,
fenyl)-1-(4-((5R, 7R)-7
400 MHz, 8,51 (s.
hydroksy-5-metyl-6, 7-di
1 H) ,
7,40-7,32
hydro-5H-syklopenta[d]
(m, 4
H) , 5,17
pyrimidin-4-yl)piper
(dd.
J = 14,9,
azin-l-yl)-4-metyl
7, 04
Hz, 1 H),
pentan-l-on
4,25
(dd, J =
9,4,
3,1 Hz,
1 H) ,
4,03-3,52
(bm.
8 H) , 3,30
(m, 1
H) , 2,75
(dd.
J = 14,9,
9, 4 Hz, 1 H) ,
2,18
(m, 2 H) ,
1, 82
(dd, J =
14,1,
3,1 Hz,
1 H) ,
1,35 (s.
3 H) ,
1,32 (s.
3 H) ,
1,18 (d, J
= 6,3
Hz, 3 H)
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3((R)pyrrolidin-3-yl
amino)propan-1-on
485,2
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3( (S)pyrrolidin-3-ylamino)propan-1-on
485,2
■NH
HN
Cl
HO
HO
^-N
HNK
c,'Jw
cd
C N
HO
(S)-3-((R)-1-acetylpyrrolidin-3-ylamino)-2(4-klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,2
HN^
\ riJ
Co
N
HO
(S)-3 - ( (S)-1-acetylpyrrolidin-3-ylamino)-2(4-klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,2
iz^55trV,°
r,
Br
. N
CO
N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3(syklopropylmetylamino)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
514,0
H
Q
Hl\k
c-V
. N
<u6
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(piperidin-4-ylamino)propan-l-on
m/z 499 [M + H]+
O^Z
Q
HN^
aJ^9
CO
-• N
HO
(S)-3- (1-acetylpiperidin-4-ylamino)-2-(4klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 541 [M + H]+
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(2-metoksyetylamino)propan-l-on
m/z 474 [M + H]+
\ z
N
. N
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-4(dimetylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
458,1
HNx.
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
m/z 500 [M + H]+
o-^ 21 • /~zK_/z\_/z
X>"O
o
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3( (Ir,4S)-4-hydroksysykloheksylamino)propanl-on
514,3
o
5xrÆ
' o LJ
(S)-3- (azetidin-l-yl)-2(4-klorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
456, 3
.xg, co N
HO
(R)-3-(azetidin-l-yl)-2(4-klorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
456, 3
O
^NH
jfYi°
c6
z N
HO
2- ((S)-2-(4-klorfenyl)
3- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylamino)acetamid
473,2
o
°'£rÆ
ZA /)-ZK
>—f o x
—z
X
2- ( (S)-2-(4-klorfenyl)
3- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylamino)-N,N-dimetylacetamid
501,3
^NH " jfjV° o,^ 0
\ N
co z N
HO
2- ( (S)-2- (4-klorfenyl)
3- (4- ( (5R,7R)-7
hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta
[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylamino)-N-metylacetamid
487,2
^NH
r,
Br o
\ N c6
Z N HO
(R)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(isopropylamino)butan-1
on
516,2/518,1
\ /
N
r^rV’°
Br y
vv
HO
(R)-2-(4-bromfenyl)-4(dimetylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
502,1/504,1
NH^
■
Cd
; N
HO
(R)-2-(4-bromfenyl) -1
(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -4(isobutylamino)butan-l
on
530,2
X /\ZOK N v x
Cl V?
CO
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4((2-metoksyetyl)(metyl)amino)butan-l-on
502,1
HN^
cd
; N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1
(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(isopropylamino)butan-l
on
472,2
OH
N
co
-- N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -4(3-hydroksyazetidin-1
yl)butan-l-on
486, 2
hn^iA k o
. N
Co
; N
HO
2-((R)-3-(4-bromfenyl)
4- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4-oksobutylamino)-N,N-dimetylacetamid
559, 1
hn'^'oh
B'^O . N
CO
N
HO
(R)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(2-hydroksyetylamino)butan-l-on
518,2/520,1
o o y—k Z-j.
□5
(2R)-2-(4-bromfenyl) -4(2-hydroksy-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)etylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
604,2
NH2
v0
Co
N
HO
(R)-2-amino-l-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-jodfenyl)propan-l-on
508,1
z o '4_z \—/ o
4-((R)-2-amino-3-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3oksopropyl)benzonitril
407,2
F3CV!>7i nh2
CN) . N
; N
HO
(R)-2-amino-l-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-(trifluormetyl)fenyl)propan-l-on
450,2
/ )
/— /Z~\ /Z
o
(S)-3- (4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,2
ZN^
I^°
0,^
\ N
c6
N
HO
(R)-3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,2
o
^7
ZA
'—f O
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(metylamino)propan-l-on
430,2
n-7
0'0^ . N
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propan-lon
529, 4
rN^°H zN->^
\ N
c6
; N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propan-1on
529, 4
—O
Y"i SL
Lz^<_"'5=(z
Q
2- (4-klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(3-metoksyazetidin-lyl)propan-1-on
486, 2
O
M z-5^<>r
V-z \-/ Q \-f
(R)-2-(4-klorfenyl) -4(sykloheksylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
512,3
" Q
o
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)butan-l-on
514,2
J-OO
*<Z"O
o
(2R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(2-hydroksypropylamino)butan-l-on
488,2
hn^Loh
Co
Z N
HO
(2R)-2-(4-klorfenyl)-4(2-hydroksy-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)etylamino)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
558,2
o V-z \—f o O
(2R)-2-(4-klorfenyl)-4(2-hydroksy-1-fenyletylamino) -1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
550,2
Q
bo
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(etyl(tetrahydro-2Hpyran-4-yl)amino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 528 [M + H]+
/
O Q /—
i ^>"o
m
(R)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4(2-metoksyetylamino)butan-l-on
534,1
ho^nh
cf3 <
Br w
Cu
N
HO
(2R)-2-(4-bromfenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -4(3,3,3-trifluor-2hydroksypropylamino)butan-l-on
586, 2
h°2Oh
. N
o5
N HO
(R)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-4((1-hydroksysyklo
propyl)metylamino)butanl-on
544,2/546,2
H2N1Cnh
; N
HO
2-((R)-3-(4-bromfenyl)4- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-4-oksobutylamino)acetamid
531,1/533,1
^^NH
Br . y
HO
(R)-2-(4-bromfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -4(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)butan-l-on
558,2
l\F
o /N.
y
ty
HO
(R)-4-(3-(IH-imidazol-lyl)propylamino)-2-(4bromfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)butan-l-on
584,2
o N-Z
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3morfolinopropan-l-on
486, 3
/O""\ O /-Z-A
o
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3morfolinopropan-l-on
486, 3
_ / zN~Z^
\ N
c6
-• N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
499, 4
_ / /'M N-Z^
0,-Uq
Co
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
499, 4
H2Nk^ l-N
..ca
N HO
(S)-3-(3-aminoazetidin1-yl)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
471,2
o
(R)-3-(3-aminoazetidin1-yl)-2-(4-klorfenyl) -1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
471,2
æ*
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3tiomorfolinopropan-l-on
502,2
^~NH
07 Z N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(piperazin-l-yl)propanl-on
485,3
^~NH zN-~/^
. N
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(piperazin-l-yl)propanl-on
485,3
zN->^
\ N
N HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3tiomorfolinopropan-l-on
502,2
Q /—\ a.
o
(R)-2-(4-klorfenyl)-3(4-fluorpiperidin-l-yl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
502,2
o QOVQ
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(4-fluorpiperidin-l-yl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
502,2
y
C v?
co
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(3-metoksyazetidin-l
yl)propan-1-on
486, 2
N<
<Z5!S<Xf:5’0
V?
Co
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(3-metoksyazetidin-lyl)propan-1-on
486, 2
^NH
v?
CO
N
HO
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
492,2
o
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(dimetylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
444, 1
cn
co
N
HO
(S)-2 - (4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propanl-on
510,2
"^nh"
FsCXJ
u7 N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propanl-on
510,4
H
fN'o^
Cl^?
<u6n
Z N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1
(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(metoksyamino)propan-l
on
446, 2
1 ^N._J
a'cc5
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metoksypiperidin-lyl)propan-l-on
514,3
^N._)
. N
CO
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metoksypiperidin-lyl)propan-1-on
514,3
^^OH
_J
co
; N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-1-on
500,3
rxsY'OH
__J
a^0
. N
CO
Z N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-1-on
500,3
^yNH2
c^O . N c6 N
HO
(S)-3-(4-aminopiperidin1-yl)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
499, 3
^x^nh2
oAO-j
CO
N
HO
(R)-3-(4-aminopiperidin1-yl)-2-(4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
499, 3
^NH
OT r n
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
500,2
Q
06 1 N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(metyl(tetrahydro-2Hpyran-4-yl)amino)propanl-on
m/z 514 [M + H]+
o
z\\ v-z x—' o z x
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on
472,3
r vb
c,XJ cn3 \ N 06
; N HO
(R)-2-(4-klorfenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-(metylsulfonyl)piperazin-l-yl)propan-l-on
563,2
1 ^x^nh
C1£g
co
; N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-(metylamino)piperidin-1-yl)propan-l-on
513,3
. N
c6
N HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-(metylamino)piperidin-l-yl)propan-l-on
513,3
CF yrs f
oY<^rVo
v?
N HO
(S)-2- (4-klor-3-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan1-on
542,2
^NH
9U,n.
GFs \ Y
CO
N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(isopropylamino)propan1-on
526, 3
'jJjh' FsCy^xk^O v? CO N
HO
(S)-2- (4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan1-on
526, 2
zN~^
..jY,
Co
N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-3(4-etylpiperazin-l-yl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513,3
,jA
co
-■ N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(4-etylpiperazin-l-yl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513,3
N~^
Co
N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-1-on
527, 6
^\,>Z^Z<=/Z
o
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-1-on
527, 6
NX
.JXr;
co
Z N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl) -3( (S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513, 6
o
O-z
\
(S)-2- (4-klorfenyl)-3( (S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513, 6
NH
aJ^9
co
z N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3((R)-tetrahydrofuran-3ylamino)propan-l-on
486, 2
NH
CO
I N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3((R)-tetrahydrofuran-3ylamino)propan-l-on
486, 2
NH
; N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(2-fluoretylamino)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
462,2
^NH
FsC || T r
v?
CO
z N HO
(S)-2 - (4-fluor-3-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propanl-on
526, 4
^NH
CFX l'N'1 co F n
HO
(S)-2 - (3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(isopropylamino)propanl-on
560,3
y!jH
v?
Co
N
HO
(S)-2- (3-fluor-4metoksyfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(isopropylamino)propan1-on
472,5
^"NH zN-~/^SO
co
N
HO
4-((R)-2-(4-klorfenyl)3- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropyl)piperazin-2-on
499, 3
HO._
0,^ . N
cd
-■ N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3((R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl)propan-l-on
486, 3
N-^
. N
Cd
C N HO
(S)-2-(4-klorfenyl)-3(4-(dimetylamino)piperidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,3
1 z^Nx
zN-~Z
. N
Cd
N HO
(R)-2-(4-klorfenyl) -3(4-(dimetylamino)piperidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
527,3
'/jh'
¥ rNj
c6
z N
HO
(S)-2-(3-klor-5-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
476, 2
^NH
V?
Co
Z N
HO
(S)-2-(3-brom-4-metoksyfenyl)-1-(4-((5R, 7R) -7hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
532,2
Z^NH
\o
co
N
HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(piperidin-4-ylamino)propan-l-on
499, 3
O
co
N
HO
(R)-2-(1-acetylpiperidin-4-ylamino)-3-(4klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
541,3
H
CK /
J!SS|1 HN
CN) . N
CO
; N HO
2-((R)-3-(4-klorfenyl)
1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-1-oksopropan
2- ylamino)-N-isopropylacetamid
515,3
\,z
Yl i
rt . N ert
N HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-2(dimetylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
444,2
o ^-z '—1 o / 7
x-o'
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(2-morfolinoetylamino)propan-l-on
529, 3
clYrt] hA
rt . N Co
N
HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(isopropylamino)propanl-on
458,2
o
^7
Q
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -2(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
500,3
z Q /—(
rt ""X
/=\ x
V/
o
(R)-3-(4-klorfenyl)-1
((S)-4-((5R,7R)-7
hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-metylpiperazin-l-yl)-2-(isopropylamino)propan-l-on
472,3
; N
HO
2-((R)-3-(4-klorfenyl)
1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-1-oksopropan
2- ylamino)-N,N-dimetylacetamid
501,2
o/
's—
c6
; N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(1,4-oksazepan-4-yl)propan-l-on
500,3
.xg
z N
HO
(R)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(1,4-oksazepan-4-yl)propan-l-on
500,3
'jMH
F (
N HO
(R)-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
476, 2
o
(S)-2- (4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
476, 2
o LL?
(S)-2 - (2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(isopropylamino)propan1-on
510,2
Q
NH
Co
-■ N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(sykloheksylamino)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
498,3
Q
NH
Co r n
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(sykloheksylamino)-1-(4((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
498,3
/
NH
jTVr°
■ N
ob
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metoksysykloheksylamino)propan-1-on
528,4
Q
NH
f-y^As^.0
F3C JU .N
c6 z N HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
568,3
Q
NH
c6
N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5
metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
552,2
o-^
HN.
a W
c N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3( (S)-tetrahydrofuran-3ylamino)propan-l-on
486, 3
o
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(4-metyltetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)propanl-on
513,2
Z^O
CIVf''jl HN
co
; N
HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(2- (tetrahydro-2H-pyran4-yl)etylamino)propan-lon
528,3
,cf3
CIY^ Hr?
Mk/^o
Co
N HO
(R)-3-(4-klorfenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -2(3,3,3-trifluorpropyl
amino)propan-l-on
512,2
Cly^ H/
v?
CO z N
HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2( (tetrahydro-2H-pyran-4yl)metylamino)propan-1on
514,2
Yl !
1<*4X1XX,'s(#£) n . N
Co
N HO
(R)-3-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-2(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on
472,3
Znh
C,^O
Z N
HO
(S)-3 - (tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
472,1
^NH
ci'orX
\ N
<bctN
? N
HO
(R)-3-(tert.-butylamino)-2-(4-klorfenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
472,1
FY^fr’°
v?
CO
N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propan-lon
517,2
vc? co N
HO
(R)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propan-1on
517,2
^^OH
f-y^t^o
aXJ CN
. N
CO
-■ N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on
518,2
l^o
_J
F’Y^i^ro
v?
CO
N
HO
(R)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-morfolinopropan-l-on
504,2
^^xOH
F-Y^^y-o
V?
CO
; N
HO
(R)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on
518,2
FVjY°
. N
bu
-■ N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
567,2
A'
F3%JU (N)
Co
N
HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
567,2
V?
Z N
HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor-4
(trifluormetyl)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
522,2
F^^rV0
F3%JU
\
N HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor-4(trifluormetoksy)fenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
538,2
^nh"
Fsc W
od
N
HO
(S)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propan-l-on
492,3
H2N^
r,
_Q
OT
HO
(S)-3-amino-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 460/462 (Brisotop) [M + H]+
H2N^
oOTq
to r™
HO
(S)-3-amino-2-(4-klor-3fluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 434 [M + H]+
HI\K
B v9 co
z N HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
546, 2
[^^,nh2
HN O
\ N
<uotn
? N
HO
3- ( (S)-2-(4-klorfenyl)3- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylamino)propanamid
487,2
^^,nh2
HN^_ O
CD r n
HO
3-((S)-2-(4-klorfenyl)3- (4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-oksopropylamino)propanamid
487,2
H
r'N'i
rx^rV’°
v9
Co
; N
HO
(4- (4-klorfenyl)piperidin-4-yl) (4-( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)metanon
456, 2
OT zQ"zv^z^i
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan1-on
504,2
J-OC>y-\ x>‘>oo
(S)-3-amino-2-(4-klor-3fluorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
434,3
h2n^
fX^A^o
Br y
Q>
HO
(S)-3-amino-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
462,2
Q
HN^
co
/ N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
m/z 544/546 (Brisotop) [M + H]+
b
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
m/z 518 [M + H]+
o o 2Q"Czv-O
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
534,2
^NHa CIXjX^Axrf.O Gl v?
QO i N
HO
(S)-3-amino-2-(3,4-diklorfenyl) -1- (4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
450,3
HO^^v.
a o
Cl s?
cd
N
HO
(R)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on
534,2
ci-V A
Cl V
c6
N
HO
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-isopropylpiperazin-l-yl)propan-l-on
561,3
^z-x^OH
F'Yz^rVo
9Jur r-.
CFs V
b6
N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-l-on
568,2
izVOH
Fy^Å^O
9^* A
CF3
J . N
c6
; N
HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-l-on
568,2
Fx^z^Js^O tA^ A CFs v
ab N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-l-on
595,3
Y$
c6
; N
HO
(S)-2 - (3,5-difluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
460,3
h2n
Cl w
Co
; N
HO
(S)-3-((R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
485,3
H2N
Ynx, .,-07)
C6
; N
HO
(R)-3-((R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
485,3
''ZY'ZS'')
r^rV^0
ci^Y* rN>
F V
Co
; N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R) -7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-isopropylpiperazin-l-yl)propan-l-on
545,3
f^O
n cf, y
CO
C N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3morfolinopropan-l-on
554,3
xNxX1
CF3 v Y
co
C N
HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3morfolinopropan-l-on
554,3
Qyo-o
U- o-b
(S)-3-(4-etylpiperazin1-yl)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
581,3
f^N^
CF, y
cc?
- N
HO
(R)-3-(4-etylpiperazin1-yl)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl) -1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
581,3
O
fWy3
■A*rrN']
cf, y
cn
; N
HO
(S)-3- (4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(3-fluor-4(trifluormetoksy)fenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
595,3
o
[^N^
__-J
\ I
c6
C N
HO
(R)-3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(3-fluor-4(trifluormetoksy)fenyl)1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
595,3
Q ^NH CI\fx^jTX\^O a^O . N
CO l N
HO
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-1-on
534,2
htC
(-N)
. N
r n
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propan1-on
m/z 502/504 (Brisotop) [M + H]+
HhC
F'Y^fA1#>O
C.XJ
. N
c6
1 N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
m/z 476 [M + H]+
^htL Fxy^Js^O Cl V?
CO l N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 488 [M + H]+
o
(S)-3-(bis(syklopropylmetyl)amino)-2-(4-klor
3- fluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin
4- yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 542 [M + H]+
HI\K
r^rV0 r, /K
w
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3(syklopropylmetylamino)1- (4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 514/516 (Brisotop) [M + H]+
Q
Hl\k
Cl v?
Co
N HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
LCMS (APCI + ) m/z
518, 520 [M + H]+
htC fYjY°
C v?
Co
-■ N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
LCMS (APCI + ) m/z
476, 478 [M + H]+
r, zN.
vV
w
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3((syklopropylmetyl)(metyl)amino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 528/530 (Brisotop) [M + H]+
Q
A?"o
U" o
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
LCMS (APCI + ) m/z
488, 490 [M + H]+
Cl v?
Co
N HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
504,3
Q
^NH
F3%JU jxN^
Cd
C N
HO
(S)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-2-(4-(trifluormetoksy)fenyl)propan-lon
550,3
Hl/J''']
C|1J CN1 \ N bd
N HO
(R)-2-(4-klorfenyl) -3
( (3S,5R)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513,3
b b
>=(
(R)-2-(4-klorfenyl)-3
( (2S,6R)-2,6-dimetylmorfolino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
514,3
C|1J CN)
- N
ch
N HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-3
( (2S,6R)-2,6-dimetylmorfolino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
514,3
O
°"Cr'
(S)-2- (4-klorfenyl)-3
( (3S,5R)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
513,3
rxxr'OH
F'Y^rV,°
FscJU cN) . N to ; N
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5
metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-l-on
552,3
FscJU j . N
CO
N HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-1-on
552,3
o yi
O-0-*
zQ-zv^z’O^
'—'Z.
\
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
551,3
I^N''
Fy^O
F v?
co
N
HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on
551,3
FV<!!srV°
F^JU
\ N
c6
,- NHO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-l-on
579, 3
F,cJU CN . N
c6
N HO
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-1-on
579, 3
f3c.0U .n.
X 07
N HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4-(trifluormetoksy)fenyl)propan-l-on
520,3
H2N^
F-y-^X^0
„
Br C J
\ N
; N HO
(S)-3-amino-2-(4-brom-3fluorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
480,2
OT -H
i M i
V_z X—f o
(S)-3-amino-2-(4-brom-3fluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
480, 1
'jMH CI'yz<!4sx^X(S5.O C.A7 Cn3 . N
07 r n
HO
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)1- (4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
492,3
HN^ FxyX^xkfj.0 . N c6 N HO
(S)-2- (4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
m/z 520, 522
[M + HJ+
htC
. N
c6
/ N
HO
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
m/z 520, 522
[M + HJ+
HN^
v?
CO
N
HO
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
m/z 562, 564
[M + HJ+
Q
Hhk
V?
OO r n
HO
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
m/z 562, 564
[M + HJ+
^HN.
;xj^
Co
; N
HO
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 532, 534
[M + HJ+
HN.
r, z-N-x
vC2 w
HO
(S)-2- (4-brom-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 532, 534
[M + H]+
FI?C
FY^fro fc^ rN>
vCJ?
rø
HO
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)propanl-on
510,3
- Nc6 .• N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-isopropylpiperazin-lyl)propan-l-on
571,3
rzxY,°H
, 0
N HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(4-hydroksypiperidin-lyl)propan-l-on
546, 2
^^NH
Co
N
HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propanl-on
504,3
TI co o
(S)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propan-l-on
534,3
Gj"!
o
I G A—TI
wv/
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(2-fluor4-(trifluormetyl)fenyl)1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
522,3
^z-s^onxNv/
BrVo
æ
N HO
(R)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on
562,2
B^O . N
07 r n HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on
518,2
F ^nh2
r,
y
w
HO
(S)-3-amino-2-(4-brom-2fluorfenyl)-1-(4
( (5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
478,2
F jxNHs
rx^rV’°
r,
y
w
HO
(S)-3-amino-2-(4-brom-2fluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
478,2
. N
CO
N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)
propan-l-on
443,2
f
BrXl CN
. N
.• N
HO
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
520,2
f
Br-V CN. N
cd1
7 N
HO
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
520,2
O
T * 4 z^—"n
zl^-z/
^-z x—f O 1?
(S)-3-amino-2-(4-klor-2fluorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
434,2
1 F
°
Cl V?
; N
HO
2- (4-klorfenyl)-3
( (3S,4R)-4-(dimetylamino)-3-fluorpiperidin1-yl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
545,3
jfSfr °
B V?
07 / N
HO
(S)-2- (4-brom-2-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
532,2
o Q'.zy* O
(S)-3 - (tert.-butylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propanl-on
506, 3
O 2~ z z yz-^ f
^3 AAo / p
o
LL?
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
567, 6
o y— z y- z
uL O
CO
LL
(S)-2 - (3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7S)-7-hydroksy-5
metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
552,3
^V/€_/z-Oz
Zq ^"o
o
(S)-2- (4-klor-2-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
488,3
f rNH
<z^rV’°
r,
Br V
w
HO
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R) -7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
562,2
O
O"^
—( o
(S)-2- (4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7S) -7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
518,2
o
—( O
xd 1
(S)-2- (4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
518,3
Q ^NH Fsc-O^. N cd r n
HO
(S)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propan-l-on
534,2
TI co o o<y* i> zU"zvJ^O
(S)-3-(syklopropylmetylamino) - l-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)propanl-on
504,2
'/MH
bjCu°
vV
c6
; N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3(tert.-butylamino)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
516, 2
aJU CN \ N 07 ; N HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isobutylamino)propan-l-on
m/z 4 90, 4 92
[M + HJ+
FV^r>><,o aXJ cn . N
c6
N HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopentylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 516, 518
[M + H]+
Hl\k
V?
CO
; N
HO
(S)-2- (4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopentylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
m/z 502, 504
[M + H]+
F jC" F’C^O . N
07 C N
HO
(S)-2 - (2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on
524,2
hox^'n>
C N
HO
(S)-2- (4-klorfenyl)-1(4- ( (5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)-3( (2-hydroksyetyl) (isopropyl)amino)propan-l-on
502,3
f
FaC\9 07 i N
HO
(S)-2 - (2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(isopropylamino)propanl-on
510,2
/ \ i 9\ f
o )—z y-z z-^ zU-—V / I
o
LL?
(S)-2 - (2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4( (5R,7S)-7-hydroksy-5
metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-l-yl) -3(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)propan-l-on
552,3
o
co
LL
(S)-3-amino-2-(2-fluor4-(trifluormetyl)fenyl)1- (4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
467,2
GJ^
° 7
o-zy* ^-\
z-Z'z—\
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor4-(trifluormetyl)fenyl)1- (4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
552,2
-NH^
FV^r^°
F3CyZM
. N
to
/ N
HO
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
538,2
y?
<bo
N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3(4,4-dimetylsykloheksylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
572,3
^^0
co
z N
HO
(S)-2-(4-bromfenyl)-3(3,3-dimetylsykloheksylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
570,3
O
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(4,4-dimetylsykloheksylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
526, 4
1><Æ1
o
(S)-2- (4-klorfenyl)-3(3,3-dimetylsykloheksylamino)-1-(4-((5R, 7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
526, 3
'jmh'
/Vvo
cs N
. N
Co
N
HO
(S)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2-(tiofen-2-yl)propan-l-on
430,3
'jC ZS:yz^>Vo <s Cl Br V
Co ; N
HO
(S)-2-(5-bromtiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on
508,2
'jC
<s r'N'i
" V I
CD
r n
HO
(S)-2-(5-bromtiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
508,2
Q
^NH
rs Å
Br U
CD
N
HO
(S)-2-(5-bromtiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-1-on
550,2
'jMH
jTYr0
BrA^N
CD
; N
HO
(R)-2-(5-brompyridin-2yl)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
503,2
^NH
. N
CD
; N
HO
(S)-2-(5-brompyridin-2yl)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
503,2
x O /~\
o 2"z /z\_/Z\ /z
m
(S)-2-(5-bromtiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-l-on
550,2
^NH
/5*rV° ys rN. Br \ I
07 c N
HO
(S)-2-(5-bromtiofen-2yl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
520,2
O
''v T /
60 \ z \ 0
V-z '—' 0
(S)-2- (5-klortiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-1-on
506, 2
finT
cPo \ N 0^5 r n
HO
(S)-2- (5-klortiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-on
464,2
^NH z^Ssj^^0 ys n Cl k l
CO N
HO
(S)-2- (5-klortiofen-2yl)-1- (4- ( (5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)propan-1-on
506, 2
^.NH ys-s^k^o$-s rhU
V Jt CO
N HO
(S)-2- (5-klortiofen-2yl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
476, 2
y-s rN.
v Jt
co
/ N
HO
(S)-2- (5-klortiofen-2yl)-3-(syklopropylmetylamino) - l-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on
476, 2
Beskrivelsen ovenfor anses kun som illustrerende for prinsippene ifølge oppfinnelsen. Ettersom et stort antall modifikasjoner og endringer lett vil være åpenbare for dem med fag
5 kunnskaper på området, er det ikke ønsket å begrense oppfinnelsen til den nøyaktige konstruksjon og fremgangsmåte vist som beskrevet ovenfor. Egnede modifikasjoner og ekvivalenter slik den er definert ved hjelp av kravene som følger kan følgelig anses å falle innenfor omfanget av oppfinnelsen.
io Ordene "omfatte", "omfattende", "inkludere", "inklu
derende" og "inkluderer" er, når de er brukt i denne beskrivelsen og i de etterfølgende krav, ment å spesifisere tilstedeværelsen av angitte trekk, hele tall, bestanddeler eller trinn, men de utelukker ikke tilstedeværelsen eller tilføyelsen av ett eller
is flere andre trekk, hele tall, bestanddeler, trinn eller grupper.

Claims (18)

Patentkrav
1. En forbindelse med formel I:
R2O rio N
og oppløste enantiomerer, oppløste diastereomerer og salter derav, hvor:
R1 er Me;
R2 er H;
R5 er H
A er
Rs
I 7
N—R7
N
G er fenyl eventuelt substituert med én til fire R9 grupper
eller en 5-6-leddet heteroaryl eventuelt substituert med et
halogen;
R6 og R7 er uavhengig H, OCH3, (C3-C6 sykloalkyl) - (CH2) , (C3-C6sykloalkyl) - (CH2CH2) , V-(CH2)o-i hvor V er en 5-6-leddet
heteroaryl, W-(CH2))i-2 hvor W er fenyl eventuelt substituertmed F, Cl, Br, I, OMe, CF3 eller Me, Cs-Cg-sykloalkyl
eventuelt substituert med C1-C3 alkyl eller 0 (C1-C3 alkyl),hydroksy- (Cs-Cg-sykloalkyl) , fluor- (Cs-Cg-sykloalkyl) ,
CH (CH3)CH(OH)fenyl, 4-6-leddet heterosyklus eventueltsubstituert med F, OH, C1-C3 alkyl, syklopropylmetyl eller
C (=0) (C1-C3 alkyl), eller Ci-Cs-alkyl eventuelt substituertmed én eller flere grupper uavhengig valgt fra OH, okso,
0 (Ci-Cs alkyl) , CN, F, NH2, NH (Ci-Cs alkyl) , N (Ci-Cg-alkyl) 2,syklopropyl, fenyl, imidazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, oksetanyl eller tetrahydropyranyl, eller R6 og R7 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 4-7-leddet heterosyklisk ring eventueltsubstituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra
OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, 0 (C1-C3 alkyl) ,C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, syklopropylmetyl og CiC3 alkyl;
Rc og Rd er H,
R8 er H;
hver R9 er uavhengig halogen, Ci-Cs alkyl, Cs-Cg-sykloalkyl,0-(Ci-Cs alkyl) , CF3, OCF3, S (Ci-C6 alkyl) , CN, OCH2-fenyl,CH2O-fenyl, NH2, NH-(Ci-Cs alkyl) , N-(C, i-Cg-alkyl) 2,piperidin, pyrrolidin, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2 (Ci-Csalkyl), C(O)NH2, C (0) NH (Ci-C6 alkyl) , og C(O)N (Ci-C6-alkyl) 2 ;R10 er H.
Forbindelse ifølge krav 1 med formel IB:
2 .
HO
TØ
3. Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, hvor G er fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra F, Cl, Br, I, Me, etyl, isopropyl, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe og OCH2Ph.
4. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor G er fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4isopropylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-cyanofenyl, 4metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4-tiometylfenyl, 4
trifluormetoksyfenyl, 4-syklopropylfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl,3,4-difluorfenyl, 4-brom-3-fluorfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, 3fluor-4-metoksyfenyl, 3-fluor-4-bromfenyl, 3-fluor-4trifluormetylfenyl, 4-cyano-3-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,4diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4klorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-klor-5fluorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3,5difluor-4-klorfenyl, 2,3-difluor-4-klorfenyl, 2,5-difluor-4klorfenyl, 3,5-difluor-4-bromfenyl, 2,3-difluor-4-bromfenyl, 2,5difluor-4-bromfenyl eller 4-(OCH2Ph)-fenyl.
5.Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor G er 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3,4difluorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 3-fluor-4-bromfenyl, 3,4diklorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4cyanofenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-tiometylfenyl eller 4metylfenyl.
6.Forbindelsen ifølge krav 1, hvor G er en tiofen eller pyridin eventuelt substituert med et halogen.
7.Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 6,
hvor G er valgt fra strukturene:
S
Br
8. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R6 og R7 er uavhengig valgt fra H, OCH3, (C3-C6 sykloalkyl)(CH2) , (Cs-Cs sykloalkyl) - (CH2CH2) , V-(CH2)o-i hvor V er en 5-6leddet heteroaryl som har fra ett til to ringheteroatomer uavhengig valgt fra N, 0 og S, W-(CH2)2)i-2 hvor W er fenyleventuelt substituert med F, Cl eller Me, Cs-Cg-sykloalkyleventuelt substituert med OCH3, hydroksy-(Cs-Cg-Sykloalkyl),fluor-(Cs-Cg-sykloalkyl), CH(CH3) CH(OH)fenyl, 5-6-leddetheterosyklus eventuelt substituert med CH3 eller C(=O)CH3, eller Ci-Cs alkyl eventuelt substituert med én eller flere grupperuavhengig valgt fra OH, okso, 0 (Ci-Cs alkyl), CN, F, NH2, NH(Ci-C6alkyl), N (Ci-Cg-alkyl) 2, fenyl, imidazolyl, piperidinyl,pyrrolidinyl, morfolinyl og tetrahydropyranyl.
9. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R6 og R7 er uavhengig valgt fra H, metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 3-pentyl, OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OMe,CH2CH2CF3, CH2CH (CH3) OH, CH2CH (CF3) OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=O)NH2, CH2C (=O)NH (CH3) , CH2C (=O)N (CH3) 2, CH2C (=0) NH (iPr) , CH2CH2C (=0) NH2, CH2-syklopropyl, CH2-syklopentyl, CH2-tBu (neopentyl),syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, 4-metoksysykloheksyl, 4,4dimetylsykloheksyl, 3,3-dimetylsykloheksyl, CH2-(pyrid-3-yl), 4hydroksysykloheks-l-yl, CH (CH3) CH(OH)fenyl, CH(fenyl)CH2OH,
CH (tetrahydropyranyl) CH2OH, CH2CH2CH2 (imidazolyl) , CH2CH2 (morfolinyl), CH2(tetrahydropyranyl), CH2CH2(tetrahydropyranyl), pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
N V
O
10.Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R6 og R7 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 4-7-leddet heterosyklisk ring, hvor nevnte heterosykliske ringeventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra OH, halogen, okso, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, og (C1-C3) alkyl.
11.Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7
10, hvor NR6R7 er valgt fra strukturene:
og
■OH
p NMe
F f
I
OH
N
•O.
NHa
nh2
N
‘NH2
NH
I N
I N
12.Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor NR6R7 er NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu),NH (CHo-syklopropyl), NH (CHo-syklobutyl), NH(syklopentyl), NH(CH2pyridyl), NH(sykloheksyl), NH(3-pentyl), NHCH(isopropyl)2,NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH2CH2OH) , NH (CH2CH2OMe) , NH (CH2CH2CH2OMe) , NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe (CH2-syklopropyl) ,NMe (CH2-syklobutyl) , NMe (CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2CH2OH) ,NMe (CH2CH2OMe) , NMe (CH2CH2CH2OMe) , NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt (CH2syklopropyl) , NEt (CH2-syklobutyl) , NEt (CH2CH2OH) , NEt (CH2CH2CH2OH) ,
■OH
OH
or HN’
13. En forbindelse med formel IB, som definert i krav 2, valgt fra:
(S)-3-amino-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-1on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propanl-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2(4-(trifluormetoksy)fenyl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(3hydroksyazetidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((R)-pyrrolidin3-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((S)-pyrrolidin3-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3thiomorpholinopropan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(piperazin-1yl)propan-1-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-fluorpiperidin-l-yl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(3metoksyazetidin-1-yl)propan-1-on;
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(dimetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-4yl)propan-1-on;
(S)-2-(4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(metoksyamino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4metoksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-3-(4-aminopiperidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-((4-5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-(metylamino)piperidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)-3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(5)-2-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6-7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)
3- (isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-etylpiperazin-l-yl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4isopropylpiperazin-1-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-((S)-3-(dimetylamino) pyrrolidin-l-yl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((R)tetrahydrofuran-3-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(2-fluoretylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-fluor-3-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-(dimetylamino) piperidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(3-klor-5-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3-brom-4-metoksyfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(1,4-oksazepan
4- yl)propan-1-on;
(S)-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)-3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(sykloheksylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4isopropylpiperazin-1-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4(trifluormetyl) fenyl) propan-l-on;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-2-(4-(trifluormetyl) fenyl) propan-l-on;
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6-7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(S)-3-(tert-butylamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-l-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4(trifluormetyl) fenyl) propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-3-(tert-butylamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)propan-1-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isobutylamino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopentylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopentylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2- (2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((2hydroksyetyl) (isopropyl)amino)propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-3-(4,4-dimetylsyklohexylamino)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-3-(3,3-dimetylsyklohexylamino)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl)-3-(4,4-dimetylsyklohexylamino)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl) -3-(3,3-dimetylsyklohexylamino)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)-2(tiofen-2-yl)propan-1-on;
(S)-2-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(R)-2-(5-brompyridin-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-bromothiophen-2-yl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on; og
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on.
14. Forbindelsen ifølge krav 1 som er valgt fra:
(S)-2-(4-klorfenyl)-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro
5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(3hydroksyazetidin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(R)-pyrrolidin3-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2- (4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((S)-pyrrolidin3-ylamino)-propan-l-on;
(S)-3-(l-acetylpiperidin-4-ylamino)-2-(4-klorfenyl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-3-(dimetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4methoksysyklohexylamino)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(R) -2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4
yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(3hydroksyazetidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-3-(azetidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(R)-3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-(2hydroksyetyl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-morfolinopropan1-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4metylpiperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-3-(3-aminoazetidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3thiomorpholinopropan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-fluorpiperidin-l-yl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-1-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(3methoksyazetidin-l-yl)propan-1-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4metoksypiperidin-l-yl)propan-1-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-1-on;
(R) -3-(4-aminopiperidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4
yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5Hsyklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)propan-l-on;
(S)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(metyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4(metylsulfonyl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4-(metylamino)piperidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-etylpiperazin-l-yl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4isopropylpiperazin-1-yl)propan-l-on;
(R) -2-(4-klorfenyl)-3-((S)-3-(dimetylamino) pyrrolidin-l-yl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl--6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((R)tetrahydrofuran-3-ylamino)-propan-l-on;
4-((R)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3oksopropyl)piperazin-2-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-((R)-3hydroksypyrrolidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-(dimetylamino) piperidin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7 dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-1-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(1,4-oksazepan
4- yl)propan-1-on;
(R) -2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S) -2-(4-klorfenyl)-3-(sykloheksylamino)-l-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-3-(tert-butylamino)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy
5- metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(R)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4metylpiperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3morfolinopropan-l-on;
(R) -2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -3-amino-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-lon;
(S)-3-amino-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R, 75)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
3-((S)-2-(4-klorfenyl)-3-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3oksopropylamino)propanamid;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propanl-on;
(R)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-3-(R)-3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-(4-klorfenyl)-1-(4-((5R,7R)7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-morfolinopropan-l-on;
(R)-3-(4-etylpiperazin-l-yl)-2-(3-fluor-4
(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl--6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-lon;
(R) -3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(3-fluor-4
(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl--6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-lon;
(S) -2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-3- (bis (syklopropylmetyl)amino)-2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7- dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(4-bromfenyl)-3-((syklopropylmetyl) (metyl)amino)-1-(4
((5R, 75)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-((3S, 5R)-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5- metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(4-klorfenyl)-3-((2S, 6R)-2,6-dimetylmorfolino)-1-(4
((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6, 7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-1yl)-3-(-4-hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(R)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin4-yl)piperazin-1yl)-3-(4metylpiperazin-l-yl)propan-l-on;
(R) -2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl) piperazin-1yl)-3-(4-isopropylpiperazin-l-yl)propan-l-on;
(S) -3-amino-2-(4-brom-3fluorophenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)propan-1-on;
(S)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-(4 ((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl) piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-3-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(R) -2-(4-brom-3-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(4hydroksypiperidin-l-yl)propan-l-on;
(S) -2-(4-bromfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(isopropyl(metyl)amino)propan-l-on;
(S)-3-amino-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) propan- 1 -on;
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1yl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-1-(4-((5R, 75)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-2-(4-(trifluormetyl) fenyl) propan-l-on;
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl
6.7- dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-(4(trifluormetyl) fenyl) propan-l-on;
(S)-2-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R, 75)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(2-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy5-metyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-lyl) -3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyl)1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
(S)-3-(syklopropylmetylamino)-2-(3-fluor-4
(trifluormetoksy)fenyl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-lon;
(S)-2-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl
6.7- dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-brompyridin-2-yl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroksy ~ 5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl
6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-1-(4-((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3(isopropylamino)-propan-l-on;
(S)-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-3-(syklopropylmetylamino)-1-(4
((5R,7S)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propan-l-on;
og salter derav.
15. Forbindelsen ifølge krav 1 valgt fra (S)-2-(4-klorfenyl)-1(4-((5R,7R)-7-hydroksy-5-metyl-6,7-dihydro-5H
syklopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-3-(isopropylamino)propan-l-on, eller en salt derav.
16. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15.
17. Forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 io til 15 for anvendelse ved medisinsk terapi.
18. Forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 15 for anvendelse ved profylaktisk eller terapeutisk behandling av en hyperproliferativ sykdom.
NO20090581A 2006-07-06 2009-02-05 Hydroksylerte og metoksylerte syklopenta[d]pyrimidiner som AKT-proteinkinaseinhibitorer. NO342346B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81871806P 2006-07-06 2006-07-06
PCT/US2007/072885 WO2008006040A1 (en) 2006-07-06 2007-07-05 Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090581L NO20090581L (no) 2009-04-06
NO342346B1 true NO342346B1 (no) 2018-05-07

Family

ID=38686743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090581A NO342346B1 (no) 2006-07-06 2009-02-05 Hydroksylerte og metoksylerte syklopenta[d]pyrimidiner som AKT-proteinkinaseinhibitorer.

Country Status (35)

Country Link
EP (4) EP2966065A3 (no)
JP (4) JP5266216B2 (no)
KR (5) KR101578877B1 (no)
CN (2) CN102816124A (no)
AR (3) AR061842A1 (no)
AT (1) ATE524447T1 (no)
AU (1) AU2007269060B2 (no)
BR (3) BRPI0713923B8 (no)
CA (2) CA2836316A1 (no)
CL (1) CL2007001993A1 (no)
CO (1) CO6150161A2 (no)
CR (1) CR10600A (no)
CY (1) CY1112117T1 (no)
DK (2) DK2049501T3 (no)
ES (3) ES2554228T3 (no)
HK (3) HK1126768A1 (no)
HR (1) HRP20110908T1 (no)
HU (1) HUE026237T2 (no)
IL (2) IL196028A (no)
IN (1) IN2014KN02886A (no)
MA (1) MA31655B1 (no)
MX (4) MX2008016202A (no)
MY (1) MY147364A (no)
NO (1) NO342346B1 (no)
NZ (3) NZ610633A (no)
PL (2) PL2049501T3 (no)
PT (1) PT2049501E (no)
RS (1) RS52212B (no)
RU (2) RU2478632C2 (no)
SG (4) SG184706A1 (no)
SI (2) SI2402325T1 (no)
TW (2) TW201332994A (no)
UA (1) UA95641C2 (no)
WO (1) WO2008006040A1 (no)
ZA (1) ZA200900070B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006039A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) * 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US20110135569A1 (en) 2007-03-20 2011-06-09 Peak Biosciences Inc. Method for therapeutic administration of radionucleosides
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
ES2426092T3 (es) 2008-01-09 2013-10-21 Array Biopharma, Inc. 5H-Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de proteínas cinasas AKT
CA2714888C (en) 2008-01-09 2017-03-14 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2247578B1 (en) * 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2012087336A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Genentech, Inc. Autophagy inducer and inhibitor combination therapy for the treatment of neoplasms
EP2694959B8 (en) * 2011-04-01 2019-12-25 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments
SG194045A1 (en) * 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
JP6283663B2 (ja) 2012-05-17 2018-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ａｋｔを阻害するピリミジニルシクロペンタン化合物の非晶質形態、組成物およびその方法
WO2013173736A1 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
CA2873661C (en) 2012-05-17 2020-07-21 Genentech, Inc. Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof
PL2861582T3 (pl) * 2012-05-17 2016-11-30 Sposób wytwarzania hydroksylowanych związków cyklopentylopirymidynowych
BR112014028585B1 (pt) 2012-05-17 2020-12-22 Genentech , Inc processo para fabricação de aminoácidos, e seus intermediários
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
KR20150092760A (ko) * 2012-12-07 2015-08-13 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 Pi3k/akt 저해제 화합물과 her3/egfr 저해제 화합물의 조합 및 과다증식성 장애의 치료에 있어서의 이의 용도
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
EP4282973A3 (en) 2013-11-15 2024-03-27 F. Hoffmann-La Roche AG Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
ES2749100T3 (es) 2014-09-26 2020-03-19 Hoffmann La Roche Procesos para preparar compuestos de (ciclopentil[d]pirimidin-4-il)piperazina
IL264593B (en) 2016-08-10 2022-07-01 Hoffmann La Roche Medicinal preparations containing akt protein kinase inhibitors
CN112154146A (zh) * 2018-03-06 2020-12-29 西奈山伊坎医学院 丝氨酸苏氨酸激酶(akt)降解/破坏化合物和使用方法
AU2019288740A1 (en) 2018-06-21 2021-01-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai WD40 repeat domain protein 5 (WDR5) degradation / disruption compounds and methods of use
EP3897612A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an akt inhibitor, a taxane, and a pd-l1 inhibitor
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
JP2022517866A (ja) 2019-01-29 2022-03-10 南京正大天晴制薬有限公司 Ａｋｔ阻害剤
WO2020201073A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of keloid, hypertrophic scars and/or hyperpigmentation disorders
US20220226481A1 (en) * 2019-04-09 2022-07-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of akt by conjugation of atp-competitive akt inhibitor gdc-0068 with e3 ligase ligands and methods of use
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
CA3175354A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
AU2021314419B2 (en) 2020-07-22 2023-12-07 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
KR102689151B1 (ko) * 2021-09-06 2024-07-29 연세대학교 산학협력단 Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023043869A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ipatasertib citrate
CN113788834B (zh) * 2021-09-18 2022-11-29 河南奥思恩医药科技有限公司 2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐的制备方法
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2024083716A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Astrazeneca Ab Combinations of a serd for the treatment of cancer
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer
WO2024160843A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant ketoreductase with increased ketoreductase activity as well as methods and uses involving the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051304A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
NL7112938A (no) * 1970-09-30 1972-04-05
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
CA2276098C (en) * 1997-01-08 2007-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic benzo[e]isoindoles and benzo[h]isoquinolines
ES2152902B1 (es) * 1999-07-27 2001-08-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de venlafaxina
ES2311023T3 (es) * 2000-08-18 2009-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa.
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2002083083A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-24 King Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CA2468266A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE464303T1 (de) * 2004-04-28 2010-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
WO2005113762A1 (en) 2004-05-18 2005-12-01 Pfizer Products Inc. CRYSTAL STRUCTURE OF PROTEIN KINASE B-α (AKT-1) AND USES THEREOF
EP1866822A4 (en) * 2005-03-03 2010-09-01 Burnham Inst Medical Research ANALYSIS METHODS FOR DETECTION OF PROTEIN KINASE B INHIBITORS BASED ON VIRTUAL FIXATION APPROACHES, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS DRAWN UP THEREFROM
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) * 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051304A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6150161A2 (es) 2010-04-20
KR101178672B1 (ko) 2012-09-07
TW200817373A (en) 2008-04-16
NO20090581L (no) 2009-04-06
RU2009103900A (ru) 2010-08-20
JP2009542723A (ja) 2009-12-03
TWI402266B (zh) 2013-07-21
CN101578273B (zh) 2012-11-14
BRPI0713923B1 (pt) 2020-09-29
SG10201802127UA (en) 2018-04-27
IN2014KN02886A (no) 2015-05-08
EP2966065A3 (en) 2016-03-02
HK1126768A1 (en) 2009-09-11
ES2554228T3 (es) 2015-12-17
PT2049501E (pt) 2011-12-30
SI2049501T1 (sl) 2012-01-31
DK2049501T3 (da) 2011-12-12
ES2554252T3 (es) 2015-12-17
EP2402325A3 (en) 2012-06-13
NZ610633A (en) 2014-12-24
IL196028A (en) 2017-02-28
RS52212B (en) 2012-10-31
EP2966065A2 (en) 2016-01-13
CA2656622A1 (en) 2008-01-10
MY147364A (en) 2012-11-30
EP2399909A1 (en) 2011-12-28
SI2402325T1 (sl) 2015-12-31
DK2402325T3 (en) 2015-12-07
BR122013028012B8 (pt) 2021-05-25
NZ573732A (en) 2012-03-30
CN101578273A (zh) 2009-11-11
KR101578877B1 (ko) 2016-02-22
CR10600A (es) 2009-02-20
TW201332994A (zh) 2013-08-16
ES2372774T3 (es) 2012-01-26
KR20150051240A (ko) 2015-05-11
BRPI0713923A2 (pt) 2013-07-02
BR122013028005B1 (pt) 2021-04-06
JP2014231530A (ja) 2014-12-11
CY1112117T1 (el) 2015-11-04
SG184706A1 (en) 2012-10-30
AR061842A1 (es) 2008-09-24
BR122013028012B1 (pt) 2021-04-06
JP5266216B2 (ja) 2013-08-21
CN102816124A (zh) 2012-12-12
CA2836316A1 (en) 2008-01-10
KR101495408B1 (ko) 2015-02-25
AR109424A2 (es) 2018-11-28
HRP20110908T1 (hr) 2012-02-29
HK1160134A1 (en) 2012-08-10
MA31655B1 (fr) 2010-09-01
EP2049501A1 (en) 2009-04-22
AU2007269060A1 (en) 2008-01-10
MX366319B (es) 2019-07-05
KR20090030333A (ko) 2009-03-24
JP2013091670A (ja) 2013-05-16
EP2402325B1 (en) 2015-08-26
IL196028A0 (en) 2009-09-01
EP2402325A2 (en) 2012-01-04
SG185980A1 (en) 2012-12-28
WO2008006040A1 (en) 2008-01-10
KR20140093291A (ko) 2014-07-25
ZA200900070B (en) 2010-03-31
MX2019008117A (es) 2019-09-04
KR20130141717A (ko) 2013-12-26
KR20130029364A (ko) 2013-03-22
MX2008016202A (es) 2009-02-11
MX337843B (es) 2016-03-22
UA95641C2 (en) 2011-08-25
HK1160638A1 (en) 2012-08-10
RU2478632C2 (ru) 2013-04-10
EP2049501B1 (en) 2011-09-14
HUE026237T2 (en) 2016-06-28
IL241705A0 (en) 2015-11-30
JP5836294B2 (ja) 2015-12-24
AU2007269060B2 (en) 2014-02-20
CA2656622C (en) 2017-09-12
PL2402325T3 (pl) 2016-01-29
ATE524447T1 (de) 2011-09-15
CL2007001993A1 (es) 2008-06-20
JP2013177470A (ja) 2013-09-09
NZ597647A (en) 2013-08-30
PL2049501T3 (pl) 2012-02-29
AR093810A2 (es) 2015-06-24
EP2399909B1 (en) 2015-08-26
RU2012155606A (ru) 2014-06-27
BRPI0713923B8 (pt) 2021-05-25
SG188905A1 (en) 2013-04-30
BR122013028005B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9359340B2 (en) Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
NO342346B1 (no) Hydroksylerte og metoksylerte syklopenta[d]pyrimidiner som AKT-proteinkinaseinhibitorer.
US8846681B2 (en) Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2014201211B2 (en) Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors