BR122013028012B1 - Composto de ciclopentano de pirimidila hidroxilado e metoxilado, sua composição farmacêutica e seu método de preparação - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE CICLOPENTANOS DE PIRIMIDILA HIDROXILADOS E METOXILADOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT E FORMA DE DOSAGEM ORAL COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, USO DAS REFERIDAS COMPOSIÇÕES, BEM COMO PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a compostos, incluindo enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, compreendendo a fórmula I: I São também fornecidos métodos de utilização dos compostos desta invenção como inibidores de AKT proteína quinase e para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer.

Description

COMPOSTO DE CICLOPENTANO DE PIRIMIDILA HIDROXILADO E METOXILADO, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO Dividido do PI0713923-3, depositado em 05.07.2007. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Prioridade da Invenção
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos Número 60/818,718 que foi depositado em 6 de julho de 2006, que é pelo presente incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se a novos inibidores de serina/treonina proteína quinases (por exemplo, AKT quinases relacionadas), composições farmacêuticas contendo os inibidores, e métodos para a preparação destes inibidores. Os inibidores são úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos.
Descrição do Estado da Técnica
[0003] Proteína quinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidróxi em resíduos de proteínas tirosina, serina e treonina por transferência do terminal (gama) fosfato de ATP. Através das séries de transdução de sinal, estas enzimas modulam o crescimento celular,, diferenciação e proliferação, isto é, virtualmente todos os aspectos de vida celular de um modo ou outro dependem da atividade de PK (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) A Proteína Quinase Facts Book. I e II, Academic Press, San Diego, CA). Além disso, a atividade de PK anormal foi relacionada a um hospedeiro de distúrbios, va- riando de doenças relativamente não desafiantes da vida tais como psoríase à doenças extremamente virulentas tais como glioblastoma (câncer do cérebro). As proteína quinases são uma importante classe-alvo para modulação terapêutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).
[0004] Significantemente, fosforilação de proteína atípica e/ou expressão é frequentemente reportada ser um dos efeitos causadores de proliferação celular anormal, metástase e sobrevivência celular em câncer. A regu-lação anormal e/ou expressão de várias quinases, incluindo Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 e GSK3 entre numerosas outras, foi especificamente implicada em câncer.
[0005] As proteína quinases incluem duas classes; proteína tirosina quinases (PTK) e serina-treonina quinases (STK). As enzimas proteína Quinase B/Akt são um grupo de serina/treonina quinases que são supe-rexpressas em uma variedade de tumores humanos. Um dos alvos melhor caracterizados dos produtos de lipídeo de PI3K é a serina/treonina proteína quinase Akt 57 KD, a jusante de PI3K na série de reação de transdução de sinal (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) câncer Cell 8:179-183). Akt é o homólogo humano do protooncogene v-akt do retrovírus agudamente transformante AKT8. Devido a sua alta homologia de sequência às proteína quinases A e C, Akt é também chamada proteína quinase B (PKB) e relacionada a A e C (RAC). Três isoformas de Akt são conhecidas existirem, a saber Akt1, Akt2 e Akt3, que exibem uma homologia total de 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li e outro (2002) Current Topics em Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). As isoformas de Akt compartilham uma organização de domínio comum que consiste em um domínio de homologia de pleckstrin no terminal N, um domínio catalítico de quinase, e uma região reguladora curta no terminal C. Além disso, tanto Akt2 quanto Akt3 exibem variantes de união. Em recrutamento para a membrana celular por PtdInd(3,4,5)P3, Akt é fosforilada (ativada) por PDK1 a T308, T309 e T305 para isoformas Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) e Akt3 (PKB□), respectivamente, e uma S473, S474 e S472 para isoformas Akt1, Akt2 e Akt3, respectivamente. Tal fosforilação ocorre por uma quinase ainda desconhecida (putativamente denominadaPDK2), embora PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393), autofosforilação (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) e quinase ligada à integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) tenham sido implicadas neste processo. A ativação de Akt requer sua fosforilação no resíduo Ser 473 no motivo hidrofóbido de terminal C (Brod-beck e outro (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer e outro (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi e outro (1997) Curr. Biol. 7:261 -269). Embora a monofosforilação de Akt ative a quinase, a bis(fosforila-ção) é requerida para atividade de quinase máxima.
[0006] Akt é acreditada assegurar seu efeito sobre o câncer suprimindo a apoptose e realçando tanto a angiogênese quanto a proliferação (Toker e outro, (2006) Câncer Res. 66(8):3963-3966). Akt é superexpresso de muitas formas de câncer humano incluindo, porém não limitadas a, câncer de cólon (Zinda e outro (2001) Clin. câncer Res. 7:2475), ovariano (Cheng e outro (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), cérebro (Haas Kogan e outro (1998) Curr. Biol. 8:1195), pulmão (Brognard e outro (2001) Res. 61:3986), carcinomas pancreáticos (Bellacosa e outro (1995) Int. J. Cancer 64:280 - 285; Cheng e outro (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641), da próstata (Graff e outro (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) e gástricos (Staal e outro (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037).
[0007] A série de reação (mTOR) do alvo de rapamicina de PI3K/Akt/mamífero foi explorada para terapia inibidora de molécula pequena direcionada (Georgakis, G. e Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville e outro (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689). A inibição de sinalização de PI3K/Akt induz a apoptose e inibe o crescimento de células de tumor que têm níveis de Akt elevados (Kim e outro (2005) Current Opinion em Investig. Drugs 6(12):1250 - 1258; Luo e outro (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986).
[0008] O desenvolvimento de inibidores de quinase que direcionam séries de reação anormalmente reguladas e finalmente resultam em doença é de enorme interesse ético e comercial para a comunidade médica e farmacêutica. Um composto que inibe (1) o recrutamento de Akt para a membrana celular, (2) a ativação por PDK1 ou PDK2, (3) a fosforilação de substrato, ou (4) um dos alvos a jusante de Akt pode ser um agente anticâncer valioso, ou como uma terapia ímpar ou em conjunto com outros procedimentos aceitos.
[0009] A Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/0130954 descreve entre outras coisas, uma variedade de compostos que agem como inibidores de AKT. Os compostos são ditos serem úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como o câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00010] Esta invenção fornece novos compostos que inibem as AKT proteína quinases. Os compostos da presente invenção têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças e condições que podem ser tratadas pela inibição de AKT proteína quinases.
[00011] Mais especificamente, a presente invenção inclui compostos tendo a fórmula geral I:
Figure img0001
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1, R2, R5, R10 e A são como definidos aqui.
[00012] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes.
[00013] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero mediadas por AKT proteína quinases, compreendendo administrar ao referido mamífero um ou mais compostos de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido distúrbio. As condições mediadas por AKT proteína quinase que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas a, doenças e distúrbios inflamatórios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos, e dermatológicos.
[00014] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece método de inibir a rendimento de AKT proteína quinases em um mamífero, que compreende administrar ao referido mamífero um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para inibir a rendimento de uma AKT proteína quinase.
[00015] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de inibir a atividade de AKT proteína quinases, compreendendo contatar a referida quinase com um composto de fórmula I.
[00016] Os compostos inventivos podem ser utilizados vantajosamente em combinação a outros agente terapêuticos conhecidos. Consequentemente, esta invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, em combinação com um segundo agente terapêutico.
[00017] Esta invenção também fornece compostos de fórmula I e enantiômeros, solvatos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes para utilização como medicamentos no tratamento de condições mediadas por AKT proteína quinase.
[00018] Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, para terapia. Em uma modalidade, a terapia compreende o tratamento de uma condição mediada por AKT proteína quinase.
[00019] Esta invenção também fornece kits para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por AKT proteína quinase, o referido kit compreendendo um composto de fórmula I, ou um enantiômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes, um recipiente, e opcionalmente um suplemento de embalagem ou marcador indicando um tratamento. Os kits podem também compreende um segundo composto ou fórmulação compreendendo um segundo agente farmacêutico para tratar a referida doença ou distúrbio.
[00020] Esta invenção também inclui métodos de preparação, métodos de separação, e métodos de purificação dos compostos desta invenção.
[00021] Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devem ser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ão evidente para aqueles versados na técnica no exame da seguinte especificação, ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por métodos de instrumentalidades, combinações, composições, e métodos particularmente ressaltados nas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00022] Referência será agora feita em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Ao mesmo tempo que a invenção será descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que não se pretende limitar a invenção àquelas modalidades. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Alguém versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui, que podem ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não está de modo algum limitada aos métodos e materiais descritos. No evento de que um mais dos materiais da literatura incorporada e similares diferem de ou contradizem este pedido incluindo, porém não limitados aos termos definidos, têm uso, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla.
DEFINIÇÕES
[00023] O termo "alquila" como aqui utilizado refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitadas a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1 -propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1 -pentil (n-pentila, - CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1 -octila, e similares.
[00024] O termo "alquileno" como aqui utilizado refere-se a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não estão limitadas a, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, e similares.
[00025] O termo "alquenila" como aqui utilizado refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono sp2, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, porém não estão limitadas a, etilenila ou vinila (-CH□CH2), alila (-CH2CH□CH2), 1-propenila, 1 -buten-1 -ila, 1-buten-2-ila, e similares.
[00026] O termo "alquinila" como aqui utilizado refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não estão limitadas a, etinil (-C□CH) e propinila (propargila, -CH2C□CH).
[00027] Os termos "cicloalquila," "carbociclo," "carbociclila" e "anel carbocíclico" como aqui utilizados são utilizados alternadamente e referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de três a doze átomos de carbono. o termo "cicloalquila" inclui estruturas cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem um anel cicloalquila saturado ou parcialmente insaturado fundido a um anel heterocíclico ou cicloalquila saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares. Carbociclos bicíclicos incluem aqueles tendo 7 a 12 átomos de anel dispostos, por exemplo, como sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como bici-clo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, e biciclo[3,2,2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
[00028] O termo "(C3-C6-cicloalquil)-(CH2)" inclui ciclopropil-CH2, ciclopentil-CH2, e ciclo-hexil-CH2.
[00029] "Arila" como aqui utilizado significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6 - 20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático origem. Arila includes radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel satu- rado, parcialmente insaturado, ou anel carbocíclico aromático ou heterocíclico. Grupos arila exemplares incluem, porém não estão limitadas a, radicais derivados de benzeno, naftaleno, antraceno, bifenila, indeno, indano, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, e similares. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por substituintes independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
[00030] Os termos "anel heterociclo", "heterociclila" e "heterocíclico" como aqui utilizado são utilizados alternadamente e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. "Heterociclila" também inclui radicais onde os radicais heterociclo são fundidos com um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, di-hidrofuranila, tetraidrotienila, te-traidropiranila, di-hidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, ti-omorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, azabiciclo[2,2,2]he-xanila, 3H-indolil quinolizinila e N-piridil ureias. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. O heterociclo pode ser ligado a C ou ligado a N, onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado a N) ou pirrol-3-il (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-3-ila (ligado a C). Exemplos de grupos heterocíclicos em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos com porções oxo (=O) são isoindolina-1,3-dionila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclos inclusos são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
[00031] O termo "heteroarila" como aqui utilizado refere-se a um radical aromático monovalente de um anel de 5, 6, ou 7 membros e inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitadas a, piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções espiro são também incluídos no escopo desta definição. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
[00032] A título de exemplo, e não limitação, heterociclos e heteroarilas ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidro-pirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piri-dazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-piri-midinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
[00033] A título de exemplo e não de limitação, heterociclos e heteroarilas ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pi-razolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1 -aziridila, 1-azetedila, 1 -pirrolila, 1 -imidazolila, 1 -pirazolila, e 1 -piperidinila.
[00034] O termo "halogênio" como aqui utilizado significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00035] O termo "a" como aqui utilizado significa um ou mais.
[00036] Como aqui utilizados, os termos "composto desta invenção," "compostos da presente invenção" e "compostos de fórmula I" incluem compostos de fórmula I e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, misturas racêmicas, solvatos, metabólitos, sais (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00037] Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicais são utilizados em sucessão para definir um substituinte ligado as uma estrutura, o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radical denominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, um radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.
Inibidores de AKT
[00038] Os compostos inventivos de fórmula I são úteis para inibir AKT proteína quinases. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da série de reação de sinalização de AKT proteína quinase e tirosina e séries dse reação receptoras de serina/treonina quinase.
[00039] Em particular, certos compostos de fórmula I em que OR2 é OH foram descobertos ser pelo menos 50 vezes mais seletivos para AKT versus proteína quinase A (PKA). Por exemplo, pelo menos 100 vezes, e como um outro exemplo, pelo menos 150 vezes mais seletivos para AKT versus PKA. A seletividade sobre PKA é desejável, visto que PKA está envolvida em muitos processos celulares importantes para a função normal e fisiologia de muitos tipos celulares. Adicionalmente, a inibição de PKA não é acreditada contribuir para os efeitos anti-prolife-rativos e pró-apoptóticos de inibição de AKT. Desse modo, a inibição de PKA pode induzir a eventos adversos não associados à inibição de AKT sem contribuir para os benefícios de modificação da doença de modificação de inibição de AKT.
[00040] Os compostos de fórmula I podem também ser úteis como inibidores de tirosina quinases, bem como serina e treonina quinases além da AKT.
[00041] Em geral, um aspecto da invenção inclui compostos da fórmula I:
Figure img0002
e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:
R1 é H, Me, Et, vinila, CF3, CHF2 ou CH2F;
R2 é H ou Me;
R5 é H, Me, Et, ou CF3;
Figure img0003
G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio;
R6 e R7 são independentemente H, OCH3, (C3-C6 cicloal-quil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)0 - 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, W-(CH2)1 - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com C1-C3 alquila ou O(C1-C3 alquila), hidróxi-(C3-C6-cicloalquila), flúor-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituída com F, OH, C1-C3-alquila, ciclopropilmetila ou C(=O)(C1-C3 alquila), ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, oxetanila, ou tetraidropiranila,
ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 alquila), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetila e C1-C3 alquila;
Ra e Rb são H,
ou Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel;
Rc e Rd são H ou Me,
ou Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila;
R8 é H, Me, F ou OH,
ou R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel;
cada R9 é independentemente halogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, O-(C1-C6-alquila), CF3, OCF3, S(C1-C6-alquila), CN, OCH2-fenila, CH2O-fenila, NH2, NH-(C1-C6-alquila), N-(C1-C6-alquil)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-al-quila), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-alquila), e C(O)N(C1-C6-alquil)2;
R10 é H ou Me; e
m, n e p são independentemente 0 ou 1.
[00042] Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula I include compostos em que G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9; e
R6 e R7 são independentemente H, (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)0 - 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, W-(CH2)1 - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl ou Me, C3-C6-cicloalquila, hidróxi-(C3-C6-cicloalquila), flúor-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, piperidinila, e pirrolidinila,
ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, e (C1-C3)alquila;
Rc e Rd são H ou Me;
R8 é H, Me, ou OH; e
cada R9 é independentemente halogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, O-(C1-C6-alquila), CF3, OCF3, S(C1-C6-alquila), CN, CH2O-fenila, NH2, NH-(C1-C6-alquila), N-(C1-C6-alquil)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-alquila), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-alquila), e C(O)N(C1-C6-alquil)2.
[00043] Referindo-se ao grupo G de fórmula I, exemplos incluem fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de F, Cl, Br, CN, metila, etila, isopropila, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph e ciclopropila. Modalidades exemplares incluem, porém não estão limitadas a, fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 2-isopropilfenila, 3-isopro-pilfenila, 4-isopropilfenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-metoxi-fenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxi-fenila, 2-tiometilfenila, 3-tiometilfenila, 4-tiometilfenila, 2-trifluorometóxi-fenila, 3-trifluorometoxifenila, 4-trifluorome-toxifenila, 2-ciclopropilfenila, 3-ciclo-propilfenila, 4-ciclopropilfenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4-difluo-rofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3-flúor-4-metoxife-nila, 3-flúor-4-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-fluorofenila, 3,4-diclorofe-nila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2-flúor-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila. 3,5-difluorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5-difluoro-4-clorofenila, 2,3-difluoro-4-clorofenila, 2,5-difluoro-4-clorofenila, 3,5-difluoro-4-bro-mofenila, 2,3-difluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila e 4-(OCH2Ph)-fenila.
[00044] Um outro exemplo do grupo G de fórmula I inclui quando R9 é I. Uma modalidade exemplar inclui 4-iodofenila.
[00045] Referindo-se ao grupo G de fórmula I, a frase "heteroarila de 5 - 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio" incluis tio-fenos e piridinas opcionalmente substituída por halogênios. Exemplos particulares incluem, porém não estão limitados às estruturas:
Figure img0004
[00046] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "(C3-C6-cicloalquil)-(CH2)" includes ciclopropil-CH2, ciclobutil-CH2, ciclopentil-CH2, e ciclo-hexil-CH2.
[00047] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "V-(CH2)0 - 1" inclui, porém não está limitado às seguintes estruturas:
Figure img0005
Figure img0006
[00048] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "hi-dróxi-(C3-C6-cicloalquil)" inclui, porém não está limitado às seguintes estruturas:
Figure img0007
[00049] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, o termo "flúor-(C3-C6-cicloalquil)" inclui, porém não está limitado às seguintes estruturas:
Figure img0008
[00050] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, a frase "C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, OMe, e CN" inclui, porém não está limitada a, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C(OH)(CH3)2, CH2OMe, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, CH2CH(OMe)CH2, CH2CH2CH(OMe)CH3, CH2C(OMe)(CH3)2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH(CN)CH2, CH2CH2CH(CN)CH3, CH2C(CN)(CH3)2, e similares.
[00051] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, em certas modalidades o termo "heteroarila" refere-se a uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S.
[00052] Referindo-se aos grupos R6 e R7 de fórmula I, em certas modalidades a frase "heterociclo de 4 - 6 membros opcionalmente substituído com F, OH, C1-C3-alquila, ciclopropilmetila ou C(=O)(C1-C3 alquila)" refere-se a um heterociclo de 4 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, e opcionalmente substituída com um substituinte CH3 ou C(=O)CH3.
[00053] Exemplos incluem, porém não estão limitados às estruturas:
Figure img0009
[00054] Em uma modalidade de fórmula I, R10 é H.
[00055] Em outra modalidade de fórmula I, R10 é metila.
[00056] Em uma modalidade de fórmula I, OR2 está na configuração (S) ou (R). Em uma modalidade particular, R2 é H.
[00057] Em outra modalidade de fórmula I, R2 é metila.
[00058] Em uma modalidade de fórmula I, R5 é H. Em outra modalidade, R5 é metila, em que a referida metila está opcionalmente na configuração (S).
[00059] Em uma modalidade de fórmula I, R1 é metila, em que a referida metila está opcionalmente na configuração (R). Em outra modalidade, R1 é H.
[00060] Em uma modalidade de fórmula I, G é fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, Me, Et, isopropila, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe e CH2OPh. Modalidades exemplares de G incluem fenila, 2-clorofenila, 3-clorofe-nila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-isopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-cianofenila, 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 4-tiometilfenila, 4-trifluorometoxifenila, 4-ciclopropilfenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-flúor-4-trifluorometilfenila, 4-ciano-3-fluorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2-flúor-4-clorofenila, 3,5-diclorofenila. 3,5-difluorofe-nila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 3,5-difluoro-4-clorofenila, 2,3-difluoro-4-clorofenila, 2,5-difluoro-4-cloro-fenila, 3,5-difluoro-4-bromofenila, 2,3-difluoro-4-bromofenila, 2,5-diflu-oro-4-bromofenila ou 4-(OCH2Ph)-fenila.
[00061] Em modalidades particulares, G é 4-clorofenila, 2,4-dicloro-fenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3,4-diclorofe-nila, 3-flúor-4-bromofenila, 4-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 4-tiometilfenila, ou 4-metilfenila.
[00062] Em modalidades adicionais, R9 pode ser I ou OCH2-fenila.
[00063] Adicionalmente, G pode ser 4-iodofenila, 4-trifluorometoxife-nila, 3,5-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-flúor-4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 3-flúor-4-triflu-orometoxi-fenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-fluoro-fenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-bromo-4-me-toxifenila, 2-flúor-4-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2-flúor-4-trifluoro-metilfenila, ou 3-trifluorometil-4-fluorofenila.
[00064] Em uma modalidade, G pode ser uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio. Em certas modalidades, G é um tiofeno ou piridina opcionalmente substituída por um halogênio. Modalidades particulares incluem:
Figure img0010
[00065] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser H.
[00066] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser OCH3.
[00067] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser (C3-C6 cicloalquil)-(CH2).
[00068] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2).
[00069] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser V-(CH2)0 - 1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo de um a dois heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S.
[00070] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser W-(CH2)1 - 2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me.
[00071] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com C1-C3 alquila ou O(C1-C3 alquil).
[00072] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser hidróxi-(C3-C6-ci-cloalquila).
[00073] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser flúor-(C3-C6-cicloal-quila).
[00074] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser CH(CH3)CH(OH)fe-nila.
[00075] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituídos com F, OH, C1-C3 alquila, ciclopropilmetila ou C(=O)CH3. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser a heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituída com C1-C3 alquila ou C(=O)CH3
[00076] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, oxetanila e tetraidropiranila. Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, e tetraidropiranila.
[00077] Em uma modalidade, R6 ou R7 pode ser H.
[00078] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, ou CH2-tBu (neopentila). Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NH(CH3), CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH(iPr), CH2CH2C(=O)NH2, CH(fenila)CH2OH, CH(tetraidro-piranil)CH2OH, CH2CH2CH2(imidazolila), CH2CH2(morfolinila), CH2(te-traidropiranila), ou CH2CH2(tetraidropiranila) ou
Figure img0011
[00079] Em uma modalidade adicional, R6 e R7 são independentemente CH(isopropil)2, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-fenila.
[00080] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser OCH3.
[00081] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH2-ciclopropila, ou CH2-ciclopentila. Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2-ciclobutila.
[00082] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH2-(pirid-3-ila). Em uma modalidade adicional, R6 ou R7 pode ser CH2-(pirid-2-il) ou CH2-(pirid-4-ila).
[00083] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, 4-metoxiciclo-hexila, 4,4-dimetilciclo-hexila, 3,3-di-metilciclo-hexila, ou 4-hidroxiciclo-hex-1-ila.
[00084] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser CH(CH3)CH(OH)fenila.
[00085] Em outra modalidade, R6 ou R7 pode ser pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, ou
Figure img0012
[00086] Em outras modalidades, R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (C1-C3)alquila.
[00087] Em modalidades particulares, NR6R7 é selecionado das estruturas:
Figure img0013
[00088] Em outra modalidade, NR6R7 é selecionado das estruturas:
Figure img0014
[00089] Em uma modalidade, R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
[00090] Em outra modalidade, R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
[00091] Em uma modalidade, Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
[00092] Em outra modalidade, Ra é H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel. Em certas modalidades, R7 é H.
[00093] Em uma modalidade de fórmula I, m é 1, n é 0, p é 0, tal que A é representado pela fórmula 1:
Figure img0015
em que G, R6, R7, R8, Rc e Rd são como definidos aqui.
[00094] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R8 é H ou OH. Em certas modalidades, R8 é H. Em modalidades particulares, A tem a configuração:
Figure img0016
[00095] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, Rc e Rd são H. Em outras modalidades, Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
[00096] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R6 e R7 são independentemente H, C3-C6-cicloalquila, heteroaril-(CH2), hi-dróxi-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, ou (C1 - 6)-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, OMe, e CN. Em modalidades particulares, R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, 3-pentila, CH(isopropil)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-tBu, ciclopentila, ciclohexila, CH2-fenila, CH2-(pirid-2-ila), CH2-(pirid-3-ila), CH2-(pirid-4-ila), 4-hidroxiciclo-hex-1-ila, ou CH(CH3)CH(OH)fenila.
[00097] Em modalidades adicionais do grupo A tendo a fórmula 1, R6 ou R7 pode ser OCH3, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com OCH3, heterociclo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com CH3 ou C(=O)CH3, ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, e te-traidropiranila.
[00098] Em modalidades particulares, R6 ou R7 pode independentemente ser CH2CF3, CH2CH2F, CH2-ciclopentila, 4-metoxiciclo-he-xila, 4,4-dimetilciclo-hexila, 3,3-dimetilciclo-hexila, pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila,
Figure img0017
[00099] Em modalidades particulares do grupo A tendo a fórmula 1, NR6R7 é NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2-ciclobutila), NH(ciclopentila), NH(CH2-pi-ridila), NH(ciclo-hexila), NH(3-pentila), NHCH(isopropil)2, NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-ciclopropila), NMe(CH2-ciclobutila), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-ciclopropila), NEt(CH2-ciclobutila), NEt(CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH),
Figure img0018
[000100] Em outras modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R6 e R7 juntos com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado de N e O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CH2CF3, e (C1-C3)alquila. por exemplo, em certas modalidades, R6 e R7 juntos com o N ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, morfolinila ou piperizinila, em que os referidos anéis pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, morfolinila e piperazinila são opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, F metila, CH2CF3, e oxo. Em modalidades particulares do grupo A tendo a fórmula 1, NR6R7 é selecionado das estruturas:
Figure img0019
Figure img0020
[000101] Em modalidades adicionais, R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, e (C1-C3)alquila. Em uma modalidade particular, NR6R7 tem a estrutura:
Figure img0021
[000102] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 1, R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Em outras modalidades, R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel pirrolidinila ou piperidinila.
[000103] Em modalidades particulares, o grupo A é selecionado das fórmulas:
Figure img0022
Figure img0023
[000104] Em modalidades adicionais, o grupo A é selecionado das fórmulas:
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
[000105] Em modalidades adicionais, o grupo A é selecionado das fórmulas:
Figure img0032
[000106] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 1B:
Figure img0033
em que G, R6 e R7 são como definidos aqui.
[000107] Em outra modalidade de fórmula I, m é 1, n é 1, p é 0, tal que A é representado pela fórmula 2:
Figure img0034
em que G, R6, R7, R8, Rc e Rd são como definidos aqui. Em certas modalidades, A tem a configuração:
Figure img0035
[000108] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R8 é H ou Me.
[000109] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, Rc e Rd são metila. Em outras modalidades, Rc e Rd são H.
[000110] Em certas modalidades, Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
[000111] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, CH2-ci-clopropila, ou CH2-ciclobutila,
ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidinila, piperidinila, ou azetidinila,
ou R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel piperidinila ou pirrolidinila.
[000112] Em modalidades adicionais do grupo A tendo a fórmula 2, R6 ou R7 pode independentemente ser isobutila, tetraidropiranila, CH(fe-nila)CH2OH, CH(tetraidropiranil)CH2OH, ciclo-hexila, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH2, CH2CH2CH2(imidazolil) ou
Figure img0036
[000113] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, NR6R7 é NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH(CH2-ciclopropila), NH(CH2-ciclobutila), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr, ou NEt(iPr).
[000114] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, NR6R7 é NH(isobutila), NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2OCH3), NH(CH2C(=O)N(CH3)2), NH(CH2CH(CH3) OH), NH(ciclo-hexila), NH(te-traidropiranila), NH(CH(fenila) CH2OH), NH(CH(tetraidro-pira- nil)CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NH(CH2C (=O)NH2), NH(CH2CH2CH2(imidazolil)) ou
Figure img0037
[000115] Em outras modalidades, NR6R7 é selecionado das estruturas:
Figure img0038
[000116] Em outras modalidades, NR6R7 é selecionado das estruturas:
Figure img0039
[000117] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 2, R6 e R7 são H. Em modalidades particulares, A é selecionado de:
Figure img0040
Figure img0041
[000118] Em modalidades adicionais, A é selecionado de:
Figure img0042
Figure img0043
[000119] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 2B:
Figure img0044
em que G, Rc, Rd, R6 e R7 são como definidos aqui.
[000120] Em outra modalidade de fórmula I, m é 1, n é 0 e p é 1, tal que A é representado pela fórmula 3:
Figure img0045
em que G, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos aqui. Em certas modalidades, A tem a configuração:
Figure img0046
[000121] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 3, R8 é H.
[000122] Em certas modalidades do grupo A de fórmula 3, Rc e Rd são H. Em outras modalidades, Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila.
[000123] Em certas modalidades do grupo A de fórmula 3, R6 e R7 são independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, CH2-ciclopropila, ou CH2-ciclobutila.
[000124] Em certas modalidades, NR6R7 de fórmula 3 é NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2-ciclopropila), ou NH(CH2-ciclobu-tila).
[000125] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 3, R6 e R7 são H. Em modalidades particulares, A é:
Figure img0047
[000126] Em outras modalidades de grupo A de fórmula 3, Ra e R8 são H, e Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros em que um dos átomos de anel é nitrogênio. Em certas modalidades, Rb e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel pirrolidinila. Em certas modalidades, R7 é H. Em modalidades particulares, A é selecionado de:
Figure img0048
[000127] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 3B:
Figure img0049
[000128] em que G, R6 e R7 são como definidos aqui.
[000129] Em certas modalidades de fórmula I, m é 0, n é 0 e p é 1, tal que A é representado pela fórmula 4:
Figure img0050
[000130] em que G, R6, R7, e R8 são como definidos aqui. Em certas modalidades, A tem a configuração:
Figure img0051
[000131] Em certas modalidades do grupo A tendo a fórmula 4, R8 é H. Em certas modalidades, R6 e R7 são independentemente H ou Me. Em modalidades particulares, A é selecionado de:
Figure img0052
[000132] Em certas modalidades, R6 ou R7 pode ser metila, iPr, piperidinila, tetraidrofuranila, CH2CH2CF3, CH2CH2(morfolinila), CH2(tetrai-dropiranila), CH2CH2(tetraidropiranila), CH2C(=O)NH(iPr), CH2C(=O)N(Me)2 ou
Figure img0053
[000133] Modalidades adicionais de A incluem:
Figure img0054
Figure img0055
[000134] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 4B:
Figure img0056
em que G e R5 são como definidos aqui.
[000135] Em certas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula 4C:
Figure img0057
em que G e R5 são como definidos aqui.
[000136] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S) individuais ou como misturas destes. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou denominação de um composto particular na especificação e reivindicações destina-se incluir tanto enantiômeros quanto diastereômeros individuais, e misturas, racêmicas e de outro modo, destes. Consequentemente, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros dos compostos desta invenção. O termo "enantiômero" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra. O termo "diastereômero" refere-se a um par de isômeros óticos que não são imagens de espelho um do outro. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades.
[000137] Os compostos da presente invenção podem também existir em diferentes formas tautoméricas e todas as tais formas são abrangidas nos escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros proto-trópicos) incluem interconversões por meio de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns elétrons de ligação.
[000138] Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é específica, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é específica por cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, em seguida tal estereisômero é, desse modo, especificado e definido.
[000139] Os compostos de fórmula I incluem solvatos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[000140] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é toxicologicamente e/ou quimicamente compatíveis a outros ingredientes compreendendo uma fórmulação e/ou o mamífero que está sendo tratado com ela.
[000141] Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de um ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, porém não estão limitadas à, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina. O termo "hidrato" podem também ser utilizados para referir-se a um complexo em que a molécula de solvente é água.
[000142] Um "pró-fármaco" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto específico ou em um sal de tal composto. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três, quatro) resíduos de aminoácido, é covalentemente ligada através de uma ligação de amida ou éster a um grupo ácido carboxílico, hidróxi ou amino livre de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, porém não estão limitados aos, 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três letras símbolos e também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2-carboxí-lico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-ami-nobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-ben- zoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.
[000143] Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto de fórmula I pode ser derivado como um éster de alquila ou amida. Como outro Exemplo, os compostos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livre podem ser derivados como pró-fármacos convertendo-se o grupo hidróxi em um grupo tal como, porém não limitado a, um éster de fosfato, hemissucinato, dimetilaminoacetato, ou grupo fosforiloximetiloxicarbo-nila, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamato de hidróxi e grupos amino são também incluídos, como são pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidóxi. A derivação de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílico e (acilóxi)etílico, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico opcionalmente substituído com grupos incluindo, porém não limitados às, funcionalidades de ácidos carboxílico, amina e éter ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, são também abrangidos. Os pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcóxi-carbonilaminometila, sucinoíla, (C1-C6)alcanoíla, □-amino(C1-C4)alcanoíla, arilacila e □-aminoacila, ou □-aminoacil-□-ami-noacila, onde cada grupo □-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato).
[000144] Aminas livres de compostos de fórmula I podem também ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções podem incorporar os grupos incluindo, porém não limitado às, funcionalidades de ácido carboxílico, amina e éter. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbo-nila, NRR'-carbonila, em que R e R' são cada qual independentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou benzila, ou R-carbonial é uma □-aminoacila natural ou □-aminoacila natural, □-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY0)Y1 em que Y0 é (C1-C4) alquila e Y1 é (C1-C6)alquila, carbóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, ou -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
[000145] Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, vide, por exemplo, a) Design de Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e métodos em Enzymology, Vol. 42, p. 309 - 396, editado por K. Widder, e outro, (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design e Application de Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1 - 38 (1992); d) H. Bundgaard, e outro, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outro, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada dos quais está especificamente incorporado aqui por referência.
[000146] Alternativamente ou adicionalmente, os compostos da invenção podem possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e consequentemente reagir com qualquer uma dos diversos ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos para formar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluem, porém não limitados a, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfetos, bissulfetos, fosfatos, mono-hidrogenfosfatos, di-hidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, capro-atos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, subera-tos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dio-atos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hi-droxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfona-tos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hi-droxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfo-natos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Visto que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluem mono, di ou tri-sais em um único composto.
[000147] Se o composto inventivo for uma base, o sal desejado poderá ser preparado por qualquer método disponível na técnica, por exemplo, por tratamento da base livre com um composto acídico, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílic, um ácido piranosidila tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi tal como ácido cítrico ou ácido tratárico, um aminoácido tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
[000148] Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado poderá ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, por tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com metais de álcali ou alcalinoterrosos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica adequados incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenediamina, e similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
[000149] Em certas modalidades, o sal é um "sal farmaceuticamente aceitável" que, a menos que de outro modo indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológica da base ou ácido livre de um composto específico e não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis.
[000150] Os compostos de fórmula I também incluem outros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou purificação dos compostos de fórmula I e/ou para separação de enantiômeros de compostos de fórmula I.
[000151] A presente invenção também abrange compostos isotopicamente marcados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionados aqui, porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado são contemplados no escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Certos compostos isotopicamente marcados compostos da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbon-14 (isto é, 14C) são úteis pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Também, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitron tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar uma ocupação de receptor de substrato. os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
METABÓLITOS de compostos de fórmula I
[000152] Também incluídos no escopo desta invenção são os produtos metabólicos in vivo de compostos de fórmula I descritos aqui. Um "metabólito" é um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo e de um composto específico ou sal deste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabólitos de compostos de fórmula I, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
[000153] Metabólitos são identificados, por exemplo, preparando-se um isótopo radiormarcado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou a um humano, deixando tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundo a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue, ou outras amostra biológicas. Estes produtos são facilmente isolados desde que eles sejam marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólitos são determinadas em modelo convencional, por exemplo, por análise de MS, LC/MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos é feita do mesmo modo como os estudos de metabolismo de fármaco bem-conhecidos na técnica. Os metabólitos, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
SÍNTESE de compostos de fórmula I
[000154] Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por retinas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem-conhecidos nas técnicas químicas, particularmente na compre-ensão da descrição contida aqui. Os materiais de partida são geralmente disponíveis de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ou são facilmente preparados utilizando métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementares).
[000155] Os compostos de fórmula I podem ser preparados isoladamente ou como bibliotecas de composto compreendendo pelo menos 2, por exemplo, 5 a 1,000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos de fórmula I podem ser preparadas por um método de ‘divisão e mistura’ combinatorial ou por síntese parelha múltipla utilizando química de fase de solução ou fase sólida, por procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma biblioteca de composto compreendendo pelo menos 2 compostos de fórmula I, ou sais desta.
[000156] Para propósitos ilustrativos, os esquemas 1 - 4 e Esquemas A-J mostram um método geral para a preparação os compostos da presente invenção bem como os intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, vide a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras retinas sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora reagentes e materiais de partida específicos sejam representados nos esquemas e descritos abaixo, outros reagentes e materiais de partida podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e /ou condições de reação. Além disso, a maioria dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser também modificados na compre-ensão desta descrição utilizando química convencional bem-conhecida por aqueles versados na técnica.
Figure img0058
[000157] Esquema 1 mostra um método de preparação de composto 10 de fórmula I em que R1 é H, R2 é OH e R5 é H. A formação de pirimidina 2 pode ser realizada pela reação do éster de ceto 1 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em um solvente apropriado, tal como etanol. Após redução do grupo mercapto de composto 2 sob condições de redução-padrão (por exemplo, Níquel Raney e NH4OH) para fornecer o composto 3, a hidroxipirimidina 3 pode ser clorada sob condições-padrão (por exemplo, POCl3 em DIEA/DCE) para fornecer o composto 4. O composto 4 é em seguida oxidado sob condições-padrão (por exemplo, MCPBA em um solvente apropriado tal como CHCl3) para fornecer o pirimidina-óxido 5. O tratamento do pirimidina-óxido com anidro acético fornece o produto de substituição 6. O composto 7 é obtido reagindo composto 6 com uma piperidina apropriadamente substituída sob condições de reação SNAr padrão para fornecer o composto 7. O composto 7 é hidrolizado para fornecer o composto 8, que é em seguida desprotegido para proteger o intermediário 9. Acilação do piperazinila ciclopenta[d]pirimidina 9 com um aminoácido apropriado na presença de um reagente de acoplamento tal como HBTU, seguido por desproteção se necessário, fornece o composto 10 de fórmula I.
Figure img0059
Esquema 2
[000158] Esquema 2 mostra um método de preparação de compostos 22, 25 e 27 de fórmula I em que R1, R2 e R5 são metila. De acordo com Esquema 2, bromação de (+)-pulegona 11 com bromo fornece o dibro-meto 12. O tratamento do dibrometo 12 com uma base tal como etóxido de sódio fornece o pulegenato 13. Ozonólise do pulegenato 13 fornece o cetoéster 14. Tratamento do éster de ceto 14 com tioureia na presença de uma base tal como KOH em etanol, seguido por redução do grupo mercapto sob condições-padrão (por exemplo, catalisador de Níquel Raney em amônia) fornece a hidroxipirimidina 16. Cloração do hidroxi-pirimidina 16 sob condições-padrão (por exemplo, POCl3) fornece a 4-cloropirimidina 17. A oxidação da 4-cloropirimidina 17 com um agente de oxidação tal como MCPBA ou peróxido de hidrogênio fornece o N-óxido 18. A redisposição do N-óxido 18 com anidro acético produz o intermediário 19. O composto 19 é reagido com a piperazina desejada de acordo com o procedimento descrito no Esquema 1 a fornece o composto 20 onde R5 é H e 23 onde R5 é Me. Os compostos 20 e 23 são submetidos à separação quiral utilizando HPLC com estacionária quiral e em seguida hidrolizados sob tratamento com uma base tal como hidróxido de lítio para fornecer os compostos 21 e 24, respectivamente. Após desproteção, os compostos 21 e 24 são em seguida reagidos com o aminoácido apropriado para fornecer os compostos 22 e 25, respectivamente.
[000159] Alternativamente, o grupo 7-hidróxi de composto 24 pode ser alquilado com reagente de alquilação tal como haleto de alquila na presença de uma base tal como NaH ou KOH para fornecer o composto 26 onde R2 é Me. Após a desproteção, o composto 26 é em seguida reagido com o aminoácido apropriado para fornecer o composto 27.
Figure img0060
[000160] Esquema 3 mostra um método alternativo de preparação de compostos 73 e 74. De acordo com Esquema 3, amidação de 14 utilizando um sínton de amônia fornece 63. A formação de pirimidina utilizando, por exemplo, formiato de amônio na presença de formamida a 50°C-250°C e/ou a pressão elevada fornece a unidade bicíclica 64. Ativação de 64 utilizando, por exemplo, POCh ou SOCh fornece a pirimidina ativada 65. O deslocamento deste grupo de partida, utilizando uma piperidina adequada substituída/protegida a 0°C a 150°C fornece a piperidina 66. Oxidação, utilizando, por exemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico ("MCPBA" ou "m-CPBA") ou Oxone® a -20°C a 50°C fornece o N-óxido 67. O tratamento com um agente de acilação (por exemplo, anidro acético) seguido por aquecimento (40°C a 200°C) causa a redisposição para fornecer 68. Hidrólise, utilizando, por exemplo, LiOH ou NaOH a 0°C a 50°C fornece o álcool 69. A oxidação, utilizando, por exemplo, condições Swern, MnO4 ou piridina-SO3 complexo em temperaturas apropriadas fornece a cetona 70. Redução assimétrica utilizando, por exemplo, um catalisador quairal na presença de hidrogênio, o catalisador de CBS ou um agente de redução de boroidreto na presença de um ligando quiral dá origem à estereoquímica (R) ou (S) no álcool 71 ou 72. Alternativamente, um agente de redução não quiral pode ser utilizado (por exemplo, H2, Pd/C), deixando o grupo metila na unidade de ciclopentano para fornecer seletividade facial e finalmente diastereosseleti-vidade. Se a redução fornecer uma baixa diastereosseletividade, os diastereômeros podem ser separados por (por exemplo) cromatografia, cristalização ou derivação. Finalmente a desproteção do grupo Boc, utilizando, por exemplo, ácido a 0°C a 50°C, acilação utilizando um aminoácido apropriadamente funcionalizado e funcionalização final da amina deste aminoácido (por exemplo, remoção de qualquer grupo de proteção, alquilação, amidação redutiva ou acilação para introduzir novos substituintes) dão origem aos compostos finais 73 e 74.
Figure img0061
[000161] A introdução de auxiliar quiral (por exemplo, oxazolidinona Evans, etc.) ao composto 1 pode ser realizada por procedimentos de acilação padrão para fornecer o conjugado 2. Por exemplo, tratamento do ácido com um agente de ativação (por exemplo, COCl2) ou formação de anidro misto (por exemplo, cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla) na presença de uma base de amina a -20°C a 100°C seguido por o tratamento com o auxiliar quiral apropriado (X)□ fornece o composto 2. A estereoquímica e a seleção do auxiliar quiral podem determinar a estereoquímica do centro quiral recentemente criado e a diastereoseletividade. O tratamento do composto 2 com um ácido Lewis (por exemplo, TiCl4) em baixa temperatura (por exemplo, -20°C a -100°C) e uma base de amina (por exemplo, base de Hunig) seguido pelo uso de um precursor de íon de imínio apropriadamente substituído 3 em baixa temperatura em seguida dá origem ao composto 4. A temperatura, ácido Lewis e auxiliar quiral podem todos ser esperados influenciar a diastereoseletividade do aduzido de adição. Finalmente, a saponificação sob condições brandas (por exemplo, LiOH/H2O a -10°C a 30°C) dá origem ao ácido desejado 5.
[000162] Consequentemente, outro aspecto desta invenção fornece um método de preparação de um composto de fórmula I, compreendendo:
[000163] reagir um composto tendo a fórmula:
Figure img0062
[000164] em que R1, R2, R5 e R10 são como definidos aqui, com um aminoácido tendo a fórmula:
Figure img0063
[000165] em que R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, G, m, n e p são como definidos aqui.
[000166] Os aminoácidos utilizados na síntese de compostos de fórmula I como ilustrado nos esquemas 1 - 4 e nos Exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos aqui. Por exemplo, em certas modalidades os aminoácidos utilizados para preparar os compostos de fórmula I incluem aminoácidos de β-fenilglicina tendo a fórmula 1A, aminoácidos de γ-fenilgli-cina tendo a fórmula 2A, aminoácidos β-fenilalanina tendo a fórmula 3A, e aminoácidos γ-fenilalanina tendo a fórmula 4A.
Figure img0064
[000167] Métodos de preparação de aminoácidos de fórmulas 1A-4A são mostrados nos esquemas A-J.
Figure img0065
[000168] Esquema A ilustra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 25 e 26 da fórmula 1A em que R8 é H, e R6, e R9 e são como definidos aqui, t é 0 a 4, e R7 é H ou um grupo de proteção de amina. De acordo com Esquema A, o ácido 20 é convertido em um éster 21 em que R' é alquila utilizando condições-padrão tais como o tratamento com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como H2SO4 concentrado ou um agente de acoplamento tal como DCC/DMAP; ou alternativamente pelo tratamento com um eletrófilo apropriado (por exemplo, MeI, EtBr, BnBr) na presença de uma base tal como NEt3/DMAP em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C a 100°C). A seleção apropriada de éster é determinada pelas condições requeridas para reformar o ácido no final da síntese, com a maioria das condições e Exemplos apropriados sendo listados em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience, Terceira edição, Capítulo 5. A introdução do grupo hidroximetila para fornecer o composto 22 pode ser realizada pelo tratamento com um aldeído apropriado (por exemplo, formaldeído) na presença de base tal como NaOEt em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até a temperatura ambiente). Ativação do grupo álcool de composto 22 para formar a grupo de partida (por exemplo, um mesilato, tosilato, haleto) pode ser realizada por tratamento com, por exemplo, cloreto de metanossulfonila na presença de excesso de base tal como NEt3, DIPEA, ou DBU em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até a temperatura ambiente). Na maioria dos casos a olefina 24 pode ser isolada diretamente deste procedimento, em outros casos aquecimento (30°C a 100°C) ou base adicional (por exemplo, DBU no caso de haleto) pode ser requerido para completar a eliminação para fornecer o composto 24. A olefina ativada 24 pode ser tratada com a amina primária desejada (por exemplo, etilamina) em um solvente adequado, tal como THF, em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até refluxo) para gerar o intermediário de éster de amino. No caso em que composto 24 tiver um anel aromático rico em elétron ou amina primária pobre em elé-tron/volumosa, aquecimento (por exemplo, 30 - 240°C em um tubo selado) ou química por micro-ondas pode ser requerido. A proteção do grupo amina (por exemplo, como grupo Boc) pode ser realizada utilizando Boc2O sob condições-padrão para fornecer o composto 23 em que PG é um grupo de proteção. Grupos de proteção alternativos podem ser utilizados, e muitos Exemplos apropriados são listados em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira Edição, Capítulo 7. A saponificação do éster 23 para formar o aminoácido protegido 25 pode ser realizada utilizando condições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butíli-cos).
[000169] Alternativamente, a olefina ativada 24 pode ser tratada com uma amina secundária (por exemplo, dietilamina) em um solvente adequado tal como THF em uma temperatura apropriada (por exemplo, -20°C até refluxo) para gerar o intermediário de aminoéster (não mostrado). No caso em que composto 24 tiver um anel aromático rico em elétron ou amina secundária pobre em elétron/volumosa, aquecimento (por exemplo, 30 - 240°C em um tubo selado) ou química por microondas pode ser requerido. A saponificação do éster para formar o aminoácido 26 pode ser realizada utilizando condições apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres metílicos, hidrogenação para ésteres benzílicos, ácido para ésteres t-butílicos, etc.).
[000170] Em uma alternativa para o Esquema A, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 23 e 25.
Figure img0066
[000171] Esquema A1 mostra uma alternativa para o Esquema 1, em que a olefina ativada 24 é reagida para formar o aminoácido 26A.
Figure img0067
[000172] Esquema B mostra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 30 e 31 de fórmula 1A em que R8 é OH, e R6, e R9 são como definidos aqui, t é 0 a 4, e R7 é como definidos aqui ou um grupo de proteção de amina. A oxidação do éster insaturado 24 (preparado de acordo com o Esquema A), em que t é 0 - 4 e R' é alquila, utilizando um agente de oxidação padrão tal como MCPBA em uma temperatura apropriada (temperatura ambiente até refluxo) fornece o intermediário de epóxido 28. O intermediário 28 pode ser tratado com uma amina apropriada, tipicamente em temperatura elevada (por exemplo, 50 - 300°C) e pressão elevada (por exemplo, em um tubo selado ou uma bomba) para fornecer o álcool de amino 29 ou 30. Se uma amina secundária for usada (tal como na Preparação do composto 30), então a desproteção do éster utilizando condições listadas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira edição, Capítulo 5 pode ser utilizada (por exemplo, LiOH para um éster metílico, hidrogenação para um éster benzílico, etc). Quando uma amina primária for utilizada (tal como na Preparação do composto 29), a proteção da amina (por exemplo, como um grupo Boc utilizando Boc anidro) seguido por desproteção do éster (utilizando as condições acima) fornece o aminoácido hidroxilado 31.
Figure img0068
[000173] Esquema C mostra um método de preparação de aminoácidos de β-fenilglicina opcionalmente substituídos 36 da fórmula 1A em que R8 é metila, R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. O éster 32, em que R''' é alquila, pode ser tratado com uma base (por exemplo, NaOtBu) em uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C até refluxo) para formar o ânion, seguido por adição de um eletrófilo (por exemplo, terc-butil 2-bromoacetato) em uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C até a temperatura ambiente) para fornecer o éster homologado 33. A saponificação do éster t-butílico do composto 33 utilizando um ácido apropriado tal como TFA ou HCl em uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C até refluxo) fornece o composto 34. Uma redisposição Curtius do composto 34 utilizando, por exemplo, DPPA na presença de base fraca tal como NEt3 em uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C até refluxo), seguido por tratamento do intermediário reativo com um álcool (por exemplo, t-BuOH), opcionalmente na presença de um ácido Lewis (por exemplo, SnCl2) uma temperatura mais elevada (por exemplo, 40 - 200°C) fornece o composto 35 em que PG é um grupo de proteção de amina. A seleção de álcool utilizado para preparar o composto 35 determina o grupo de proteção de amônio (por exemplo, t-BuOH fornece a Boc-amina). A desproteção do grupo éster de composto 35 utilizando condições-padrão (por exemplo, com LiOH quando o grupo de proteção for um éster metílico, hidrogenação para um éster benzílico, etc.) fornece o composto de ácido 36.
[000174] Em uma alternativa do Esquema C, R8 pode ser metila, H ou F.
[000175] Em outra alternativa do Esquema C, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 35 e 36.
Figure img0069
[000176] Esquema D mostra um método de preparação de aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 40 de fórmula 2A em que Rc, Rd, e R9 são como definidos aqui t é 0 a 4, R6 é H, e R7 é um grupo de proteção de amina tal como Boc. O éster insaturado de partida 24, preparado de acordo com Esquema A, pode ser tratado com um derivado de nitrometano substituído (por exemplo, nitroetano) na presença de uma base tal como DBU em uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C até a temperatura ambiente) para fornecer o aduzido homologado 37. O grupo nitro de composto 37 pode ser reduzido utilizando condições-padrão (por exemplo, hidrogenação, Zn/ácido, etc.) em uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente até refluxo), e os intermediários resultantes podem ser ciclizados para fornecer o intermediário de lactam 38. A proteção da amina, por exemplo, com um grupo Boc para fornecer o composto 39, pode ser realizada utilizando Boc2O sob condições-padrão. Os grupos de proteção alternativos podem ser utilizados, e muitos Exemplo apropriados são listados em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira edição, Capítulo 7. O tratamento do composto 39 com uma base aquosa tal como LiOH ou KOH em uma temperatura apropriada (por exemplo, 0 a 100°C) realiza a abertura do anel de lactam para fornecer o composto de aminoácido apropriadamente substituído 40.
Em uma alternativa do Esquema D, Boc pode ser substituído com R7 nos compostos 39 e 40.
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[000177] Esquema D1 mostra métodos representativos de formação dos enantiômeros simples dos gama aminoácidos 40d e 40e, em que Rc, Rd, e R9 são como definidos aqui, t é 0 a 4, R6 é H, e R7 é um grupo de proteção de amina tal como Boc. Em um método possível, o aminoácido racêmico é submetido à separação cromatográfica quiral utilizando uma fase estacionária quiral. Alternativamente, uma mistura di-astereomérica pode ser preparada cujo pode ser separada por técnicas cromatográficas convencionais. Por exemplo, ativação do composto 40 (por exemplo, COCl2, base) e introdução de um auxiliar quiral (por exemplo, uma oxazolidinona de Evans) na presença de uma amina básica (por exemplo, base de Hunig) a -20°C a 50°C fornece a mistura diaste-reomérica dos compostos 40b e 40c. Esta mistura pode ser separada utilizando condições-padrão (por exemplo, cromatografia de coluna, HPLC, SFC, etc.) para fornecer osl diastereômeros individuais. Estes podem ser convertidos nos ácidos desejados por clivagem do auxiliar quiral (no caso de um auxiliar de Evans, utilizando (for Exemplo) LiOH/HOOH a -15°C até a temperatura ambiente) para fornecer os compostos 40d e 40e. A temperatura pode necessitar manter-se baixa a fim de impedir a racemização do centro quiral recentemente separado.
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[000178] Esquema E mostra um método de fabricação de aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 44 da fórmula 2A em que R8 é metila, R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. O éster 32, em que R''' é alquila e t é 0-4, pode ser tratado com uma base adequada tal como KOtBu a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C para refluxo) para formar ânion, seguido por adição de uma unidade de acrilato (por exemplo, t-butilacrilato) a uma temperatura variando de -78°C a temperatura ambiente para fornecer o éster homologado 41. A saponificação do éster de t-butila do composto 41 por tratamento com um ácido adequado tal como TFA ou HCl a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C para refluxo) fornece o composto 42. Uma recombinação de Curtius do composto 42 usando, por exemplo, DPPA na presença de base moderada tal como NEt3 a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C para refluxo), seguido por tratamento do intermediário reativo com um álcool apropriado (por exemplo, tBuOH), opcionalmente na presença de um Ácido Lewis (por exemplo, SnCl2) a temperaturas elevadas (por exemplo, 40-200°C) fornece o composto 43. A escolha de álcool determina o grupo de proteção de amina do composto 43 (por exemplo, tBuOH fornece o Boc-amina). A desproteção de éster do composto 43 sob condições padrões (por exemplo, LiOH para um éster de metila, hidrogenação para um éster de benzila, etc.) determina o ácido 44.
[000179] Em uma alternativa para o Esquema E, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 43 e 44.
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[000180] O Esquema F mostra um método para preparar aminoácidos de β-fenilalanina opcionalmente substituídos 48, 49 e 50 da fórmula 3A em que R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. Um aldeído apropriadamente substituído 45 pode ser tratado com um cianoacetato da fórmula CN-CH2CO2R''' em que R''' é alquila (por exemplo, 2-cianoacetato de etila) na presença de uma base adequada tal como piperidina a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente para refluxo) para fornecer o éster não saturado 46. A redução dos grupos de olefina e nitrila do composto 46 para fornecer o composto 47 pode ser concluída de vários modos, por exemplo, a olefina pode ser reduzida com qualquer agente conhecido para efetuar as 1,4-reduções, tais como NaBH4. O nitrila pode ser reduzido usando agentes tais como LiAlH4 ou NaBH4 na presença de um ácido Lewis tal como BF3OEt2 ou TFA. Vários agentes de redução alternativos podem ser usados, tais como aqueles listados em ‘Reductions in Organic Chemistry’ by Hudlicky, ACS monograph, 2a edição, Capítulo 18. Se desejado, a amina primária 47 pode ser monoalquilada ou bisalquilada neste estágio usando condições padrões (por exemplo, aminação redutiva usando um aldeído, ácido Lewis e agente de redução apropriado) para fornecer intermediários (não mostrados) na rotina para os compostos 48 e 49. Para preparar aminas primárias e secundárias, a proteção pode ser concluída usando qualquer número de grupos de proteção (por exemplo. ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Greene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira edição, Capítulo 7), por exemplo, como um grupo Boc usando anidro Boc a 0°C em temperatura ambiente. Clivagem do grupo éster para formar o aminoácido 48, 49 ou 50 pode ser realizada usando uma base aquosa tal como LiOH ou KOH, ou quaisquer dos reagentes alternativos listados no texto de "Grupos de Proteção" mencionados acima (por exemplo, hidrogenação para um éster de benzila).
[000181] Em uma alternativa para o Esquema F, Pg pode ser substituído com R7 nos compostos 49 ou 50.
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[000182] O Esquema G mostra um método de preparação de aminoácidos de α-fenilalanina opcionalmente substituídos 54 da fórmula 4A, em que R6 é H, R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. Um ácido apropriadamente substituído 51 pode ser reduzido para o álcool de benzila 52 usando, por exemplo, LiAlH4 a uma temperatura variando de temperatura ambiente para refluxo. O grupo de álcool do composto 52 pode ser ativado como um grupo de saída (por exemplo, haleto, mesilato, etc.) usando, por exemplo, PBr3, MsCl/NEt3, etc. O deslocamento deste grupo de saída usando um derivado de glicina protegido tal como 2-(difenilmetilenoamino)acetato de etila na presença de base forte tal como LDA, nBuLi fornece o intermediário de éster de amino 53 em que R1 é alquila e PG é um grupo de proteção. Os grupos de proteção apropriados são listados em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience). O grupo de proteção de amina pode ser mudado neste estágio, por exemplo, para introduzir um grupo Boc. A desproteção subsequente do éster 53 (por exemplo, usando 3N de HCl, LiOH, hidrogenação para um éster de benzila, etc.) a uma temperatura apropriada (por exemplo, 0°C para refluxo) fornece o aminoácido protegido por N 54 desejado.
[000183] Em uma alternativa para o Esquema G, Pg pode ser substituído com R7 no composto 54 após a desproteção do composto 53.
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[000184] O Esquema H mostra um método para preparar aminoácidos de γ-fenilglicina opcionalmente substituídos 56 da fórmula 2A em que R6 e R8, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico espirocíclico, R7 é um grupo de proteção de amina, t é 0 a 4, e R9 é como definido aqui. De acordo com Esquema H, o éster não saturado 24 pode ser tratado com um derivado de glicina adequadamente protegido (por exemplo, benzilglicina) e formaldeído sob condições secas (por exemplo, com adição de peneiras moleculares) a uma temperatura apropriada (por exemplo, temperatura ambiente para refluxo) para gerar o composto 55. A clivagem do grupo benzila usando condições padrões (por exemplo, através de hidrogenação, 1-cloroetilformiato, etc.) seguido por adição de um grupo de proteção de amina tal como a grupo Boc e clivagem do éster sob condições padrões (por exemplo, LiOH para um éster de metila, ácido para um éster de t-butila, etc., a 0°C para refluxo) fornece o aminoácido 56 protegido por N.
[000185] Em uma alternativa para o Esquema H, Pg pode ser substituído com R7 no composto 56.
Figure img0075
[000186] Esquema I mostra um método para preparar aminoácidos de β-fenilalanina opcionalmente substituídos 61 e 62 da fórmula 3A em que R6 e Rb, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico, e R7 e R9 são como definidos aqui e t é 0 a 4. O ácido 57 é convertido para um éster 58 usando condições padrões tais como tratamento com um álcool apropriado (por exemplo, MeOH) na presença de ácido catalítico (por exemplo, H2SO4 concentrado ou TMSCl) ou um agente de acoplamento (por exemplo, DCC/DMAP); ou alternativamente por tratamento com um eletrófilo apropriado (por exemplo, Mel, EtBr, BnBr) na presença da base adequada tal como NEt3/DMAP a temperaturas apropriadas (por exemplo, -20°C a 100°C). A escolha apropriada de éster é determinada pelas condições requeridas para reformar o ácido no final da síntese, tal como descrito em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Gre-ene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira edição, Capítulo 5. A ciclização do composto 58 para fornecer o composto 59 pode ser obtida usando, por exemplo, N-(metoxi-metil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina na presença de TFA. Este grupo particular de reagente gera a benzilamina, que pode ser clivada para fornecer o composto 60 sob condições padrões tais como hidrogenação a -20°C a 50°C ou qualquer outra condição-padrão tal como aquelas listadas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por Greene e Wuts, Wiley-Interscience, terceira edição, Capítulo 7. A proteção da amina livre do composto 60 com um grupo de proteção alternativo (por exemplo, Boc) usando os reagentes listados no texto acima mencionado, tal como anidro Boc, seguido por clivagem do éster usando condições padrões apropriadas para o éster (por exemplo, LiOH aquoso para ésteres de metila, hidrogenação para ésteres de benzila, ácido para ésteres de t butila) fornece o ácido do composto 61. Alternativamente, a amina livre pode ser também funcionalizada (por exemplo, usando alquilação, aminação redutiva, ou condições de acilação), seguido por clivagem de éster para gerar o aminoácido terciário do composto 62.
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[000187] Quaisquer dos enantiômeros dos b-aminoácidos podem ser preparados usando um procedimento tal como aquele mostrado no Esquema J. O 2-fenilacetato acoplado com um auxiliar quiral apropriado (R*) (por exemplo, um auxiliar de Evans ou um Sultam) com a estereoquímica apropriada para gerar a substância química desejada na posição b do aminoácido, pode ser tratado com um sínton de íon de imina ou imínio (por exemplo, preparado in situ pela presença de um ácido Lewis (por exemplo, TiCl4) e uma alcoximetanamina ou N-(alcoxime-til)amida/carbamato apropriadamente substituído a -100°C a 50°C). A adição assimétrica pode requerer a presença de ácido Lewis (por exemplo, TiCl4), bases de amina (por exemplo, base de Hunig) e temperaturas mais baixas (por exemplo, -100°C a 0°C) para gerar os níveis melhores de indução estereoquímica. Se for menor do que o requerido, os diastereômeros separados podem ser separados neste estágio por (por exemplo) cromatografia ou cristalização. A clivagem do auxiliar quiral, usando métodos conhecidos para clivar o auxiliar escolhido (por exemplo, LiOH/H2O2 a -50°C a 50°C para o auxiliar de Evans) em seguida leva ao b-aminoácido protegido por N desejado com a estereoquímica desejada na posição b. Adicionalmente, se R6 é também um grupo de proteção (por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil), ele pode ser removido na presença do Grupo Boc (por exemplo, hidrogenação ou DDQ, etc.) para fornecer o aminoácido Boc, que sob remoção do Grupo Boc forneceria a amina primária, que pode ser também funcionalizada por alquilação, acilação ou aminação redutiva (antes ou após o acoplamento com unidade de pirimidina-piperazina).
[000188] Na preparação dos compostos da fórmula I, a proteção de funcionalidades remotas (por exemplo, aminas primárias ou secundárias, etc.) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos de proteção de amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicar-bonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade para tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, vide T. W. Gre-eno, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
[000189] Em quaisquer dos métodos sintéticos para a preparação de compostos da fórmula I, pode ser vantajoso separar os produtos de reação de um outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série são separados e/ou purificados ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de multifase, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer quantidade de métodos incluindo, por exemplo: métodos e aparatos de fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; permuta de íon; cromatografia líquida de pressão elevada, média e baixa; cromatografia analítica de escala pequena; de leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, como também técnicas de cromatografia flash e de camada fina de pequena escala.
[000190] Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura de reação com um reagente selecionado para se ligar a ou tornar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, queladores seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de íon líquida/líquida (LIX), ou similares.
[000191] A seleção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos, por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular na presença de destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácido e básico em extração de multifase, e similares. Alguém versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis de obter a separação desejada.
[000192] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físico químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliares quirais, tais como, um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise) dos diastereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, bi-arilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[000193] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereômeros usando agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação iônica, sais diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivações quirais, separação dos diastereômeros, e conversão para os estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: "Stere- ochemistry Drug, Analytical Methods e Pharmacology," Irving W. Wai-ner, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
[000194] No método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, □-metil-□-feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos portando funcionalidade ácida, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos à separação por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos de amino, a adição de ácidos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático, pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
[000195] Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo-se compostos assimétricos com reagentes de derivação quiral enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza óptica envolve fabricar ésteres quirais, tais como um éster de mentila, por exemplo, cloroformiato de (-)mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de □ -metóxi-□-(trifluo-rometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro 1H RMN quanto à presença dos dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos. Os compostos de diastereômeros atropisoméricos estáveis podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguinte os métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral ("Quiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, J. de Chromatogr., (1990) 513:375 - 378). Os enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação óptica e dicroísmo circular.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DE FÓRMULA I
[000196] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos para tratar doenças ou distúrbios mediados por modulação ou regulação de AKT proteína quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especificidade dual. Condições mediadas por AKT proteína quinase que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não estão limitadas a, doenças e distúrbios inflamatórios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos, e dermatológicos.
[000197] Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, incluindo cânceres das seguintes categorias: (1) Cardíaca: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomi-oma, fibroma, lipoma e teratoma; (2) Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmão de célula não pequena, pulmão de célula pequena; (3) Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, lei-omiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma dutal, insulinoma, glucago-noma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); (4) trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoide, lipoma); (5) Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigante maligno, osteo-cronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigna, con-droblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; (7) Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningi-ossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme. Oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadeno-carcinoma soroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula tecal granulosa, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), tubos de falópio (carcinoma); (9) Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodis-plásica), doença de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin [linfoma maligno]; (10) Pele: melanoma avançado, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displásico de molas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; (11) Glândulas adrenais: neuroblastoma; (12) Mama: mama metastática; adenocarcinoma da mama; (13) Cólon; (14) Cavidade oral; (15) leucemia de célula pilosa; (16) Cabeça e pescoço; (17) e outros incluindo doença metastática refratária; sarcoma de Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana; e doença de Cowden ou doença de Lhermitte-Duclos, entre outros tipos de distúrbios hiperproliferativos.
[000198] Compostos e métodos desta invenção podem ser também utilizados para tratar doenças e condições tais como artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Chron, angiofibroma, doenças oculares (por exemplo, vascularização retinal, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, degeneração macular, etc.), esclerose múltipla, obesidade, doença de Alzheimer, restenose, doenças autoimunes, alergia, asma, endometriose, aterosclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de enxerto protético peri-anastomático, hiperplasia da próstata, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, inibição de dano neurológico devido a reparo de tecido, formação de tecido de cicatriz (e pode auxiliar na cicatrização de ferimento), esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória, infecções, particularmente infecções bacterianas, virais, retrovirais ou parasíticas (aumentando a apoptose), doença pulmonar, neoplasma, doença de Parkinson, rejeição a transplante (como um imunossupressor), choque séptico, etc.
[000199] Consequentemente, outro aspecto desta invenção fornece método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero medidas por AKT proteína quinases, compreendendo administrar ao referido mamífero um ou mais compostos de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido distúrbio.
[000200] A frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero em necessidade de tal tratamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença particular, condição, ou distúrbio mediado por uma atividade de uma ou mais AKT proteína quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especificidade dual, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) prevenir ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. No caso de câncer, uma quantidade eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, tornar mais lenta até certa extensão e preferivelmente interromper) infiltração de célula de câncer nos órgãos periféricos; inibir (isto é, tornar mais lenta em alguma extensão e preferivelmente interromper) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, crescimento de tumor; e/ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Para a extensão em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar células de câncer existentes, ela pode ser citostática e/ou citotóxica. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, estimando-se o tempo para progresso da doença (TTP) e/ou determinar a taxa de resposta (RR).
[000201] A quantidade de um composto de fórmula I que corresponderá a uma tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto particular, condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, porém pode todavia ser rotineiramente determinado por alguém versado na técnica.
[000202] "Tratando" destina-se a significar pelo menos a mitigação de uma condição de doença em um mamífero, tal como um humano, que é afetado, pelo menos em parte, por uma atividade de uma ou mais AKT proteína quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especificidade dual. Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto a tratamento terapêutico quanto profilático ou avaliações preventivas, em que o objeto é prevenir ou tornar mais lento (reduzir) uma alteração ou distúrbio fisiológico indesejado. Para os propósitos desta invenção, resultados benéficos ou clínicos desejados incluem, porém não estão limitadas a, alívio de sintomas, diminuição na extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não agravando) da doença, retardo ou tornando mais lenta a progressão da doença, melhora ou mitigação do estado de doença, e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável . "Tratamento" pode também significar o prolongamento da sobrevivência quando comparado à sobrevivência esperada se não recebendo tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio, bem como aqueles descoberto estarem predispostos a ter a condição de doença, porém não tendo sido ainda diagnosticado como a tendo; modular e/ou inibir a condição de doença. Os termos "tratando", "tratar", ou "tratamento" abrangem o tratamento tanto preventivo, isto é, profilático quanto paliativo .
[000203] Como aqui utilizado, o termo "mamífero" refere-se a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita aqui e inclui, porém não está limitada a, cobaias, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos.
[000204] Esta invenção também fornece compostos de fórmula I para uso no tratamento de condições mediadas por AKT proteína quinase. Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto de fórmula I em a preparação de um medicamento para terapia, tal como para o tratamento ou prevenção de condições mediadas por AKT proteína quinase.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[000205] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos adicionais tal como descrito abaixo. A dose do segundo fármaco pode ser apropriadamente selecionada com base em uma dose clinicamente empregada. A proporção do composto da presente invenção e o segundo fármaco pode ser apropriadamente determinada de acordo com o paciente de administração, a rotinas de administração, a doença alvo, a condição clínica, a combinação, e outros fatores. Em casos onde o paciente de administração é um humano, por exemplo, o segundo fármaco pode ser utilizado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte por peso do composto da presente invenção.
[000206] O segundo composto da fórmulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferivelmente tem atividades complementares ao composto desta invenção tal que eles não afetem adversamente um ao outro. Tais fármacos estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção em combinação com um segundo fármaco, tal como aqui descrito.
[000207] Um composto desta invenção e o(s) fármaco(s) farmaceuticamente ativo(s) adicional(is) podem ser administrados juntos em uma composição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados separadamente isto pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem. Tal administração sequencial pode ser em momentos próximos ou remotos. As quantidades do composto desta invenção e o segundo fármaco(s) e a cronometragem relativa de administração serão selecionados em qualquer ordem para obter o efeito terapêutico combinado desejado.
[000208] A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e se mostra "sinérgica", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) co-fórmulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma fórmulação de dosagem unitária, combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como fórmulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou liberados sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em general, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, visto que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
[000209] Um "agentes quimioterápico" é um composto químico útil no tratamento de câncer, independente do mecanismo de ação. Agentes quimioterápicos incluem compostos utilizados em "terapia alvejada" e quimioterapia convencional.
[000210] Exemplos de agentes quimioterápicos incluem Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), Mesilado de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), Leucovorina, Rapamicina (Si-rolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer) e Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes de alquilação tais como tiotepa e CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metila-melaminas incluindo altretamina, trietilenemelamina, trietilenofosfora-mida, trietilenetiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o to-potecan análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); crip-toficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; du-ocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfa-mida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozo-tocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamaI1 e caliqueamicina ômegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemi-cina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromoforo de neocarzinostatina e cromoforos de antibióticos de enediína de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxo-rubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirro-lino-doxoru-bicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idaru- bicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido mico-fenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tu-bercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmo-fur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epiti-ostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defo-famina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugeno, OR); ra-zoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triazi-quona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretan; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabino-sídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRA-XANE™ (Cremophor-fre-e), fórmulações de paclitaxel de nanopartícula construída de albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaum-berg, Illinois), e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); cloranmbucila; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposídeo; eda-trexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandro-nato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos acima.
[000211] São também incluídos na definição de "agente quimioterapêutico": (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio sobre tumores tais como anti-estrogênios e moduladores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a rendimento de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imida-zóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo de 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de lipídeo quinase; (vi) oligonucleotídeos antisen-tido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em séries de reação de sinalização implicadas em proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIO-ZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVEC-TIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angio-gênicos tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos acima.
[000212] São também incluídos na definição de "agente quimioterápico" os anticorpos terapêuticos tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genen-tech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), e o conjugado de fármaco de anticorpo, gemtuzumab ozogamicina (MI-LOTARG®, Wyeth).
[000213] Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com os inibidores de PI3K inibidores da invenção incluem: alemtuzumab, apolizu-mab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzu-mab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzu-mab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazu-mab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, e visilizumab.
ROTINAS DE ADMINISTRAÇÃO
[000214] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina apropriada para a condição a ser tratada. Rotinas adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Será apreciado que a rotina preferida possa variar, por exemplo, com a condição do receptor. Quando o composto é administrado oralmente, ele pode ser fórmulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é administrado parenteralmente, ele pode ser fórmulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem, como detalhado abaixo.
FÓRMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[000215] A fim de utilizar um composto desta invenção para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele é normalmente fórmulado de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto desta invenção. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de fórmula I em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[000216] As composições farmacêuticas da invenção são fórmula-das, dosadas e administradas em um estilo, isto é, quantidades, concentrações, escalas, curso, veículos e rotina de administração, consistentes com boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular que está sendo tratado, o mamífero particular que está sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, a escala de administração, e outros fatores conhecidos pelos práticos médicos. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto a ser administrado será governada por tais considerações, é é a quantidade mínima necessária para prevenir, melhorar, ou tratar o distúrbio. O composto da presente invenção é tipicamente fórmulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem de fármaco facilmente controlável e para possibilitar a submissão do paciente com o regime prescrito.
[000217] A composição para uso aqui é preferivelmente estéril. Em particular, as fórmulações a serem utilizadas para administração in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização é facilmente realizada, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis. O composto ordinariamente pode ser armazenado como uma composição sólida, uma fórmulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[000218] As fórmulações farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem ser preparadas para várias rotinas e tipos de administração. Por exemplo, um composto desta invenção tendo o grau de pureza desejado pode opcionalmente ser misturado com diluentes, veículos, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16a edição, Osol, A. Ed.), na forma de uma fórmulação liofilizada, um pó moído, ou uma solução aquosa. A fórmulação pode ser conduzida misturando-se em temperatura ambiente no pH apropriado, e um grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que são não-tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregados. O pH da fórmulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, porém pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. A fórmulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade adequada. As fórmulações podem ser preparadas utilizando-se procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco de volume (isto é, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais excipientes.
[000219] O veículo, diluente ou excipiente particular utilizado dependerá dos métodos e propósito para o qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são de modo geral selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em general, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos adequados include água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e mistura destes. Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes aceitáveis são não tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butila ou benzila álcool; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos do que cerca de 10 resíduos) ; proteínas, tais como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de proteína-Zn); e/ou tensoativos não-iônicos tais como TWEEND, PLURONICS□ ou polietileno glicol (PEG). As formulações podem também incluir um ou mais agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes de perfumação, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica deste) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento). Os ingredientes farmacêuticos ativos podem também ser inseridos em microcápsulas preparada, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fármaco coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980). Uma "lipossoma" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipídeos, fosfolipídeos e/ou tensoativo que é útil para a liberação de um fármaco (tal como um composto de fórmula I e, opcionalmente, por mais agente terapêutico) para um mamífero. Os componentes da lipossoma são comumente dispostos em uma formação de bicamada, similar à disposição de lipídeo de membranas biológicas.
[000220] Preparações de liberação controlada de compostos desta invenção podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação controlada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos contendo um composto de fórmula I, cujas matrizes são na forma de artigos modelados, por exemplo, películas, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação controlada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinilálcool)), polilactídeos (Patente dos Estados Unidos n° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinila não degradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradável tais como o LUPRON DEPOT□ (microsferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático - ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
[000221] As composições farmacêuticas de compostos desta invenção pode ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser fórmulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril ou em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.
[000222] Fórmulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a fórmulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[000223] As composições da invenção podem também ser em uma forma adequada para uso oral (por exemplo como comprimidos, lozangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, geis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como pó finamente dividido ou um aerosol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido).
[000224] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma fórmulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. Fórmulações de comprimido podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a subsequente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer caso, utilizando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem-conhecidos na técnica.
[000225] Composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou olive oil.
[000226] Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo em forma de pó fino, juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersão ou umectação tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxietileno ), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidros de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
[000227] Suspensões oleosas podem ser fórmuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
[000228] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contém o ingrediente ativo junto com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes adoçante, flavorizante e corante, também podem estar presentes.
[000229] As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de quaisquer destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tais como goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidros de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno oxide tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
[000230] Os xaropes e elixires podem ser fórmulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.
[000231] As fórmulações de supositório podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com o excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas ordinárias, porém líquido a temperatura retal e, portanto, fundirá no reto para liberar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis. As fórmulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou fórmulações de spray contendo além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica por serem apropriados.
[000232] As fórmulações tópicas, tais como, cremes, unguentos, géis e solução ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas fórmulando-se um ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem-conhecidos na técnica.
[000233] As composições para administração transdérmica podem estar na forma daqueles emplastros de pele transdérmicos que são bem-conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica.
[000234] As fórmulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo, tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em incrementos de mícrons tais como 0,5, 1,30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca para alcançar os sacos alveolares. As fórmulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As fórmulações adequadas para administração de pó aerossol ou seco, podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como os compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios como descrito abaixo.
[000235] A composição farmacêutica (ou fórmulação) para aplicação pode ser embalada em uma variedade de modos dependendo do método usado para administrar o fármaco. Por exemplo, um artigo para distribuição pode incluir um recipiente tendo depositado nele a fórmulação farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plásticos e vidros), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode também incluir um dispositivo à prova de violação para prevenir acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado nele um marcador que descreve os teores do recipiente. O marcador pode também incluir avisos apropriados. As fórmulações podem também ser embaladas em recipientes de dose de unidade ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do portador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. As fórmulações de dosagem de unidade preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária de unidade, como recitado aqui acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
[000236] A invenção também fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo como acima definido junto com um portador veterinário deste. Os portadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo, inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis ao ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas parenteralmente, oralmente ou por qualquer outra rotina desejada.
[000237] A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do paciente tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do discernimento do médico prescrevendo. Em uma modalidade, uma quantidade adequada de um composto desta invenção é administrada a um mamífero em necessidade desta. A administração em uma modalidade ocorre em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 60 mg/kg de peso corpóreo por dia. Em outra modalidade, a administração ocorre em uma quantidade entre 0,5 mg/kg de peso corpóreo a cerca de 40 mg/kg de peso corpóreo por dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que o adequado, ao mesmo tempo em que em outros casos dose ainda maior pode ser empregada sem causar qualquer efeito colateral danoso, desde que tal dose maior seja primeiro dividida em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. Para informação adicional sobre rotinas de administração e regimes de dosagem, vide o capítulo 25,3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman de Editorial Board), Pergamon Press 1990, que está especificamente incorporado aqui por referência.
ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
[000238] Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou "kit', contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos acima é fornecido. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compreendendo um composto desta invenção. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagem de bolhas, etc. O recipiente pode ser formado de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente pode manter um composto desta invenção ou a formulação deste a qual seja efetiva para tratar a condição e pode ter um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa ou um frasco de solução intravenosa tendo um tampão perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).
[000239] O kit pode também compreender um marcador ou encarte de embalagem sobre ou associado com o recipiente. O termo "encarte de embalagem" é usado para se referir às instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos com respeito ao uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modalidade, o marcador ou encarte de embalagem indica que a composição compreendendo um composto desta invenção pode ser usada para tratar um distúrbio mediado, por exemplo, por AKT quinase. O marcador ou encarte de embalagem pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios.
[000240] Em certas modalidades, os kits são adequados para a liberação de formas orais sólidas de um composto desta invenção, tais como comprimidos ou cápsulas. Um tal kit preferivelmente inclui várias dosagens de unidade. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um tal kit é uma "embalagem de bolhas". As embalagens de bolhas são bem-conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalar formas de dosagem de unidade farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um encarte de calendário, designando os dias no horário do tratamento nos quais as dosagens podem ser administradas.
[000241] De acordo com outra modalidade, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto desta invenção contida nele; e (b) um segundo recipiente com uma segunda fórmulação farmacêutica contida nele, em que a segunda fórmulação farmacêutica compreende um segundo composto útil para tratar um distúrbio mediado por AKT quinase. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[000242] O kit pode também compreender direções para a administração do composto desta invenção e, se presente, a segunda fórmulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição compreendendo um composto desta invenção e uma segunda fór-mulação farmacêutica, o kit pode também compreender direções para a administração simultânea, sequencial ou separada da primeira e segunda composição farmacêutica a um paciente em necessidade deste.
[000243] Em certas outras modalidades em que o kit compreende uma composição desta invenção e o segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente contendo as composições separadas tais como uma garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividido, entretanto, as composições separadas podem também estar contidas em um único recipiente não dividido. Em certas modalidades, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação do componente individual da combinação é desejada pelo médico prescrevendo.
[000244] Consequentemente, um outro aspecto desta invenção fornece um kit para tratar um distúrbio ou doença mediada por Akt quinase, em que o referido kit compreende a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto desta invenção ou a sal farmaceuticamente aceitável deste; e b) instruções para uso.
[000245] Em certas modalidades, o kit também compreende (c) uma segunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farmacêutica compreende um segundo composto adequado para tratar um distúrbio ou doença mediada por Akt quinase. Em certas modalidades compreendendo uma segunda composição farmacêutica, o kit também compreende instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das referidas primeira e segunda composição farmacêutica a um paciente em necessidade desta. Em certas modalidades, a referida primeira e segunda composição farmacêutica estão contidas em recipientes separados. Em outras modalidades, as referidas primeira e segunda composição farmacêuticas estão contidas no mesmo recipiente.
[000246] Embora os compostos da fórmula I sejam principalmente de valor como agentes terapêuticos para uso em mamíferos, eles são também úteis quando é requerido para controlar proteínas de AKT quinase, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicionais, e/ou quinases de especificidade dual. Desse modo, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa para novos agentes farmacológicos.
[000247] A atividade dos compostos desta invenção pode ser ensaiada para a proteína AKT quinases, tirosina quinases, serina/treonina quinases adicional, e/ou quinases de especificidade dual in vitro, in vivo, ou em uma linhagem de célula. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam inibição da atividade de quinase. Os ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor de se ligar às quinases e podem ser medidos por radiomarcação rotulação do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo de inibidor/quinase e determinação da quantidade de radiormarcador ligado, ou executando-se um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com radioli-gantes conhecidos.
[000248] Estes e outros ensaios de cultura de célula e in vitro úteis são bem-conhecidos por aqueles de experiência na técnica.
[000249] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com um certo grau de particularidade, é entendido que a presente descrição foi feita somente por modo de Exemplo, e que numerosas mudanças na combinação e disposição de partes podem ser reclassificadas por aqueles versados na técnica sem afastar-se do espírito e escopo da invenção, como a seguir reivindicado.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Ensaio de AKT-1 quinase
[000250] A atividade dos compostos descritos na presente invenção pode ser determinada pelo seguinte ensaio de quinase, que mede a fosforilação de um peptídeo fluorescentemente marcado por AKT-1 atico recombinante humano de tamanho natural por polarização fluorescente usando um kit de IMAP comercialmente disponível.
[000251] Os materiais de ensaio são obtidos de um Kit Bulk de Ensaio IMAP AKT, produto No. R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Os materiais de kit incluem um Tampão de Reação de IMAP (5x). O Tampão de Reação de IMAP 1 x diluído conteve Tris-HCl a 10 mM, pH 7,2, de MgCl2 a 0,1% a 10 mM de BSA, de NaN3 a 0,05%. DTT é rotineiramente adicionado à concentração final de 1 mM imediatamente antes do uso. Também incluído é um Tampão de Ligação de IMAP (5x), e Reagente de Ligação de IMAP. A solução de ligação é preparada como uma diluição de 1:400 de Reagente de Ligação de IMAP em Tampão de Ligação de IMAP de 1x.
[000252] O substrato AKT marcado por fluoresceína (Crosstide) tem a sequencia (Fl)-GRPRTSSFAEG. Uma solução de matéria-prima de 20 □ M é preparada em 1x de Tampão de Reação de IMAP.
[000253] As placas usadas incluem um Costar 3657 (382 poços feitos de polipropileno e tendo uma base v branca) que é usado para diluição de composto e para a preparação da mistura de composto-ATP. A placa de ensaio é uma Packard ProxiPlate®-384 F.
[000254] O AKT-1 usado é feito de AKT-1 recombinante humano, de tamanho natural que é ativado com PDK1 e MAP quinase 2.
[000255] Para realizar o ensaio, as soluções de matéria-prima dos compostos a 10 mM em DMSO são preparadas. As soluções de matéria-prima e o composto de controle são serialmente diluídos 1:2 nove vezes em DMSO (10 pL de composto + 10 μL de DMSO) para fornecer 50x de séries de diluição na faixa de dosagem desejada. Em seguida, 2,1-μL de alíquotas dos compostos em DMSO são transferidos para uma placa Costar 3657 contendo 50 μL de 10,4 pM de ATP em 1x de Tampão de Reação IMAP contendo 1 mM de DTT. Após misturar completamente, 2,5-μL de alíquotas são transferidas para uma placa Proxi-Plate™-384 F.
[000256] O ensaio é iniciado pela adição de 2,5 μL de alíquotas de uma solução contendo 200 nM de substrato de peptídeo fluorescentemente marcado e de AKT-1 a 4 nM. A placa é centrifugada durante 1 minuto a 1000 g e incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente. A reação é em seguida extinguida pela adição de 15 μL de Solução de Ligação, centrifugada novamente e incubada por mais 30 minutos em temperatura ambiente antes de outra adição em um Contador Victor 1420 Multilabel HTS configurado para medir a polarização de fluorescência.
[000257] Os compostos dos Exemplos 1-324 foram testados no ensaio acima e constatados ter um IC50 menor do que <10 pM.
EXEMPLOS PREPARATIVOS
[000258] Para ilustrar a invenção, os seguintes Exemplos são incluídos. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são somente pretendidos para sugerir um método para praticar a invenção. As pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros compostos da fórmula I, e métodos alternativos para a preparação dos compostos desta invenção são considerados estarem no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de modo bem sucedido por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamente protegendo-se grupos interferentes, utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos na téc- nica exceto aqueles descritos, e/ou preparando-se modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos da invenção.
[000259] Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo indicado todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional a menos que de outro modo indicado. O tetraidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, e dioxano foram de Aldrich em garrafs de selo Sure e usado como recebido.
[000260] As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo declarado) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringas. Os artigos de vidro foram secados em forno e/ou secados por calor.
[000261] Os espectros de H RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Os espectros 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCl3, CD3OD, D2O ou d6-DMSO (reportadas em ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm) como o padrão de referência. Quando as multiplicidades máximas são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupleto), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando determinadas, são reportadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
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Preparação de dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopro-pilamino)propan-1-ona.
[000262] Etapa 1: A um frasco de base redonda de 1 L foram adicionados (R)-(+)-Pulegone (76.12 g. 0.5 mmol). NaHCO3 anidro (12.5 g) e éter anidroso (500 mL). A mistura reacional foi resfriada com banho de gelo sob nitrogênio. O bromo (25.62 mL. 0.5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada a NaOEt (21%. 412 mL. 1.11 mmol) em um banho gelado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida 1 L de HCl a 5% e 300 mL de éter foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água. secada e concentrada. O resíduo foi adicionado a uma solução aquecida de cloridrato de semicarbazida (37.5 g) e NaOAc (37.5 g) em água (300 mL). e em seguida etanol em ebulição (300 mL) foi adicionado para fornecer uma solução clara. A mistura foi refluxada durante 2.5 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 1 L de água e 300 mL de éter. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água. secada e concentrada. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (73 - 76°C a 0.8 mm Hg) para fornecer 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (63 g. 64%). 1H RMN (CDCl3. 400 MHz) δ 4.13 (m. 2H). 3.38 (d. J = 16 Hz. 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
[000263] Etapa 2: 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (24 g, 0,122 mol) em acetato de etila (100 mL) foi resfriada para -68°C com gelo seco/isopropanol. Oxigênio ozonizado (5-7 ft3h-1 de O2) foi borbulhado através da solução durante 3,5 horas. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio em temperatura ambiente até a cor desaparecer. O acetato de etila foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de ácido acético e resfriado por água gelada. Em seguida 45 g de pó de zinco foram adicionados. A solução foi agitada durante 30 minutos e em seguida filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 2 N (1,3 L) e NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL). A fase orgânica foi combinada, lavada com água, secada e concentrada para fornecer 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 96%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
[000264] Etapa 3: A uma solução de uma mistura de 2-metil-5-oxoci-clopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 117,5 mmol) e tioureia (9,2 g, 120,9 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado KOH (8,3 g, 147,9 mmles) em água (60 mL). A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com HCl concentrado (12 mL) a 0°C e em seguida extraído com DCM (3 x 150 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1) para fornecer (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] +183.
[000265] Etapa 4: A uma suspensão de (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmles) em água destilada (100 mL) foi adicionado Níquel Raney (15 g) e NH4OH (20 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151.
[000266] Etapa 5: Uma mistura de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmles) em POCl3 (20 mL) foi refluxada durante 5 minutos. Excesso de POCl3 foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). A mistura foi em seguida adicionada a NaHCO3 saturado (200 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) □ □8,81 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
[000267] Etapa 6: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCl3 (60 mL) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (<25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[000268] Etapa 7: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo . O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) □ □8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[000269] Etapa 8: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,5 g, 2,2 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicionado 1-Boc-piperazina (0,9 g, 4,8 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para 110°C durante 12 horas. Após resfriar, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 72%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □ □08,60 (d, 1H), 6,05 - 5,90 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +377. A mistura resultante dos diastereômeros foi purificada por HPLC de separação quiral (Coluna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, hexano/EtOH 60:40, 21 mL/min). O primeiro pico (TR = 3,73 minutos) forneceu o 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 24%). O segundo pico (TR = 5,66 minutos) forneceu o 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi-perazina-1-carboxilato de terc-butila (0,172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377.
[000270] Etapa 9: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,144 g, 0,383 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado LiOH (3M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida extinguida com a HCl a 2 N (3 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (89 mg, 70%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □□8,52 (s, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,82 - 3,40 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335.
[000271] Etapa 10: 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi tratado com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. MS (APCI+) [M+H] +235.
[000272] Etapa 11: 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (1,00 g, 5,09 mmoles) foi adicionado como uma solução em 2,5 mL de THF a uma solução em agitação de i-PrNH2 (650 uL, 7,63 mmoles) em 10 mL de THF. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite até a conclusão por análise de LCMS. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propa-noato de metila (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256,1, TR: 1,97 min), que foi redissolvido em 15 mL de DCM em temperatura ambiente. O Boc2O (1,29 mL, 5,59 mmoles) foi adicionado à amina em agitação por meio de pipeta seguido por uma quantidade catalítica (1 mg) de DMAP. A reação foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise LCMS e TLC da mistura. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila) propano-ato de metila como um resíduo oleoso (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256,1, TR: 4,13 minutos) que foi redissolvido em 12,0 mL de THF e 4,0 mL de água. A solução foi tratada com LiOH-H20 (1,07 g, 25,4 mmoles) e deixada agitar durante 4 horas até a conclusão por análise de LCMS. A solução foi diluída com água e lavada com éter dietílico (descartada). O aquoso foi tratado com solução de HCl a 1M até pH 2 - 3 e extraído com acetato de etila diversas vezes. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, separados, secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer ácido 3-(terc-butoxicarbonil(iso-propil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico como um óleo incolor (1,04 g, 60%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 242,0.
[000273] Etapa 12: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (41 mg, 0,13 mmol) e ácido 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofe-nila)propanoico (46 mg, 0,13 mmol) em DCM (10 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HBTU (51 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para fornecer 2-(4-clorofenil)- 3- (4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- 4- il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (58 mg, 78%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □ □08,49 (s, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 4H), 5,11 (m, 1H), 3,80 - 3,40 (m, 13H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (m, 3H), 1,03 (m, 3H), 0,68 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +559.
[000274] Etapa 13: Tratamento de 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil) carbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona. 1H RMN (D20, 400 MHz) □ □08,36 - 8,35 (m, 1H), 7,36 - 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 - 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,23 - 5,10 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,96 - 3,00 (m, 12H), 2,17 - 2,13 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,20 - 1,17 (m, 6H), 1,08 - 0,97 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +459.
Exemplo 2
Figure img0078
Preparação de dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000275] Etapa 1: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCh (60 mL) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[000276] Etapa 2: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[000277] Etapa 3: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicionado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipe-razina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forneceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%).
[000278] Etapa 4: A uma solução do 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,281 g, 0,72 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH (3M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida extinguida com HCl a 2 N (3 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxi-lato de (S)-terc-butila (0,206 g, 82%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (br, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (br, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30 - 1,10 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +349.
[000279] Etapa 5: A uma solução do 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,106 g, 0,304 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl (4M em dioxano, 4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ol (0,098 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +249.
[000280] Etapa 6: A uma solução do dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (33 mg, 0,10 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-clorofenila)pro-panoico (31 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HBTU (39 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila (45 mg, 83%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 5,60 - 5,30 (m, 1H), 5,20 -4,60 (m, 3H), 4,50 - 4,00 (m, 2H), 3,90 - 3,60 (m, 4H), 3,58-2,90 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 9H), 1,28 - 0,90 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +531.
[000281] Etapa 7: Tratamento de (R)-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas forneceu o dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,53-8,40 (m, 1H), 7,40 -7,10 (m, 4H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1h), 3,70 - 3,40 (m, 5H), 3,20 - 2,90 (m, 4H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,20-0,95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +431.
Exemplo 3
Figure img0079
Preparação de dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1- ((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000282] Etapa 1: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCl3 (60 mL) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (<25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[000283] Etapa 2: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[000284] Etapa 3: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicionado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipe-razina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forneceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%). Tratamento do 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxi-lato de (S)-terc-butila com HCl em dioxano (4M, 2ml) forneceu o dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidin-7-ol em rendimento quantitativa.
[000285] Etapa 4: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (33 mg, 0,10 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofe-nila)propanoico (33 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado HBTU (39 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipera-zin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila (44 mg, 78%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,31 - 6,88 (m, 3H), 5,60 - 5,30 (m, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,90 - 4,70 (m, 2H), 4,60 - 4,00 (m, 2H), 3,90 -2,85 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (m, 9H), 1,28 - 0,98 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +549.
[000286] Etapa 5: Tratamento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas forneceu dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipera-zin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,51 - 8,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 7,08 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,95 - 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36 - 5,32 (m, 1H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 5H), 3,20 - 2,97 (m, 4H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H),1,14-1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +449.
Exemplo 4
Figure img0080
Preparação de dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1- ((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000287] Etapa 1: 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (2,11 ml, 16,8 mmoles) foi adicionada a a 0°C solução de metila 2-(terc-butoxicarbonil)-2-(dime-toxifosforil)-acetato (5,00 g, 16,8 mmoles) em DCM (70 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (2,67 g, 16,8 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado por seringa. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora. H2O foi em seguida adicionado, e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. Os sólidos resultantes foram recristalizados de IPA para fornecer 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofe-nila)acrilato de (Z)-metila (3,76 g, 67,8% de rendimento) como um pó branco (2 colheitas). LCMS (APCI-) m/z 328 [M-H]-.
[000288] Etapa 2: 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)acri-lato de (Z)-metila (200 mg) e aproximadamente Rh-(R,R)-[Et-Du-Phos(COD)]OTf (4 mg) em 1:1 MeOH:EtOAc (3 mL; desgaseificado 1 hora com N2 antes do uso) foi dissolvido em 8 tubos de reação Argonaut Endeavor®. As misturas reacionais foram colocadas no Endeavor® sob 2,81 kg/cm2 de H2 e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Todas as misturas reacionais foram em seguida combinadas e concentradas para fornecer 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofe-nila)propanoato de (R)-metila (1,52 g, 94,4% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido, que foi utilizado sem outra purificação na etapa seguinte.
[000289] Etapa 3: LiOH-H2O (0,6246 g, 14,88 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)propa-noato de (R)-metila (1,646 g, 4,961 mmoles) em 1:1 THF:H2O (26 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após o que ela foi diluída com H2O e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi em seguida acidificada com KHSO4 sólido e extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrada, concentrada, e em seguida novamente concentrada a partir de DCM/hexa-nos para fornecer ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofe-nil)-propanoico (1,31 g, 83,10% de rendimento) como um pó branco. LCMS (APCI) m/z 316 [M-H]-.
[000290] Etapa 4: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCl3 (60 mL) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25 °C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila -DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[000291] Etapa 5: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[000292] Etapa 6: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,75 g, 3,3 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicionado 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,0 g, 5,0 mmoles). A mistura foi aquecida para 125°C durante 60 horas. Após resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,775 g, 60%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 - 8,59 (d, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,35-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +391. A mistura resultante de diastereômeros foi purificada por separação quiral por HPLC (Coluna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, hexano/EtOH 50:50). O primeiro pico (TR = 3,864 minutos) forneceu 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipe-razina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,281 g, 36%) e o segundo pico (TR = 5,064 minutos) forneceu (S)- 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,389 g, 50%).
[000293] Etapa 7: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,098 g, 0,28 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados NaH (60%, 50 mg, 1,25 mmol) e MeI (0,08 mL, 1,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi removida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,056 g, 55%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,30 - 3,80 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54-2,90 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,24 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +363.
[000294] Etapa 8: Tratamento de 4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila com HCl (4M em dioxano, 4 mL) em DCM (20 mL) durante 10 horas forneceu dicloridrato de (5R,7R)-7-metóxi-5-metil-4-((S)-2-me-tilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. MS (APCI+) [M+H] +263.
[000295] Etapa 9: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-7-metóxi-5-metil-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina (52 mg, 0,16 mmol) e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-cloro-3-fluorofenila)propanoico (49 mg, 0,16 mmol) em DCM (20 mL) e trietilamina (2 mL) foi adicionado HBTU (59 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila (70 mg, 80%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,57 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 5,40 - 5,05 (m, 1H), 4,90 - 4,30 (m, 4H), 4,10 - 3,60 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53-2,82 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). 1,42 (m, 9H), 1,30 - 1,00 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +563.
[000296] Etapa 10: Tratamento de (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (10 mL) durante 10 horas forneceu dicloridrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpipera-zin-1-il)propan-1-ona. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,51 - 8,40 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 5,15 - 5,02 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,20 - 2,97 (m, 4H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H). 1,25-0,95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H] +463.
Exemplo 5
Figure img0081
Preparação de dicloridrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi- perazin-1-il)propan-1-ona
[000297] Etapa 1: A um frasco de base redonda de 1 L foram adicionados (R)-(+)-Pulegone (76,12 g, 0,5 mmol), NaHCO3 anidroso (12,5 g) e éter anidroso (500 mL). A mistura reacional foi resfriada com banho de gelo sob nitrogênio. O bromo (25,62 mL, 0,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e cuidadosamente adicionada a NaOEt (21%, 412 mL, 1,11 mmol) em um banho gelado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida 1 L de HCl a 5% e 300 mL de éter foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi adicionado a uma solução aquecida de cloridrato de semicarbazida (37,5 g) e NaOAc (37,5 g) em água (300 mL), e em seguida etanol em ebulição (300 mL) foi adicionado para fornecer uma solução clara. A mistura foi refluxada durante 2,5 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 1 L de água e 300 mL de éter. A fase aquosa foi extraída com éter (2 x 300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (73-76°C a 0,8 mm Hg) para fornecer 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (63 g, 64%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
[000298] Etapa 2: 2-metil-5-(propan-2-ilideno)ciclopentanocarboxilato de (2R)-etila (24 g, 0,122 mol) em acetato de etila (100 mL) foi resfriada para -68°C com gelo seco/isopropanol. Oxigênio ozonizado (5-7 ft3h-1 de O2) foi borbulhado através da solução durante 3,5 horas. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio em temperatura ambiente até a cor desaparecer. O acetato de etila foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 mL de ácido acético e resfriado por água gelada, e pó de zinco (45 g) foi adicionado. A solução foi agitada durante 30 minutos e em seguida filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 2 N (1,3 L) e NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL). A fase orgânica foi combinada, lavada com água, secada e concentrada para fornecer 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 96%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
[000299] Etapa 3: A uma solução de uma mistura de 2-metil-5-oxoci-clopentanocarboxilato de (2R)-etila (20 g, 117,5 mmoles) e tioureia (9,2 g, 120,9 mmoles) em etanol (100 mL) foi adicionado KOH (8,3 g, 147,9 mmoles) em água (60 mL). A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com HCl concentrado (12 mL) a 0°C e em seguida extraído com DCM (3 x 150 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1) para fornecer (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] +183.
[000300] Etapa 4: A uma suspensão de (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmoles) em água destilada (100 mL) foi adicionado Níquel Raney (15 g) e NH4OH (20 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151.
[000301] Etapa 5: Uma mistura de (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmoles) em POCl3 (20 mL) foi refluxada durante 5 minutos. O excesso de POCl3 foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). A mistura foi em seguida adicionada a NaHCO3 saturado (200 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
[000302] Etapa 6: A uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmoles) em CHCl3 (60 mL) foi adicionado MCPBA (8,30 g, 37,0 mmoles) em três porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e a esta foi adicionado gota a gota Na2S2O3 (10 g) em água (60 mL), seguido por Na2CO3 (6 g) em água (20 mL). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 200 mL), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em baixa temperatura (< 25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila - DCM/MeOH (20:1) para fornecer (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-dina-óxido (1,45 g, 53%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[000303] Etapa 7: Uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-óxido (1,45 g, 7,85 mmoles) em anidro acético (20 mL) foi aquecida para 110°C durante 2 horas. Após resfriar, o excesso de solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para fornecer acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-7-ila (1,25 g, 70%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 -2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.
[000304] Etapa 8: A uma solução de acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ila (0,5 g, 2,2 mmoles) em NMP (10 mL) foi adicionado 1-Boc-piperazina (0,9 g, 4,8 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para 110°C durante 12 horas. Após resfriar, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 72%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (d, 1H), 6,05-5,90 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,20- (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +377. A mistura resultante dos diastereômeros foi purificada por HPLC de separação quiral (Coluna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, hexano/EtOH 60:40, 21 mL/min). O primeiro pico (TR = 3,73 minutos) forneceu o 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 24%). O segundo pico (TR = 5,66 minutos) forneceu o 4-((5R,7S)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377.
[000305] Etapa 9: A uma solução de 4-((5R,7R)-7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,144 g, 0,383 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado LiOH (3M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida extinguida com HCl a 2 N (3 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato de etila para fornecer 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (89 mg, 70%). %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,82 - 3,40 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +335.
[000306] Etapa 10: 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi tratado com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. MS (APCI+) [M+H] +235.
[000307] Etapa 11: 2,4-dimetoxibenzilcarbamato de terc-butila (3,96 g, 14,8 mmoles) foi dissolvido em THF (74 mL) e resfriado para -78°C. A solução foi tratada com butil lítio (7,44 mL, 16,3 mmoles) gota a gota durante um período de cinco minutos para fornecer uma solução amarelo-pálido. A solução foi deixada agitar durante 15 minutos antes do cloro(metóxi)metano (1,35 mL, 17,8 mmoles) foi adicionado gota a gota (puro). A reação foi agitada a -78°C durante 10 minutos, em seguida deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo para fornecer um gel amarelo que foi dividido entre solução de NH4Cl meio saturada e éter. A camada aquosa foi extraída uma vez, e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. 1H RMN sustenta o 2,4-dimetoxibenzil(metoximetil)carbamato de terc-butila quase puro (>90%) desejado (4,81 g, 104% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido que foi utilizado sem purificação.
[000308] Etapa 12: (R)-4-benzil-3-(2-(4-clorofenila)acetil)oxazolidin-2-ona (3,00 g, 9,10 mmoles) foi dissolvido em DCM (91 mL) e resfriado para -78°C. A 1 M de solução de tolueno a 1 M de TiCl4 (11,4 mL, 11,4 mmoles) foi adicionada a solução seguida por DIEA (1,66 mL, 9,55 mmoles) para fornecer uma reação púrpura escura. Esta foi deixada agitar durante 15 minutos antes do 2,4-dimetoxibenzil(metoximetil)car-bamato de terc-butila (3,40 g, 10,9 mmoles) foi adicionado como uma solução em DCM (10 mL) gota a gota. A reação foi deixada agitar durante 15 minutos a -78°C, em seguida deixada aquecer para -18°C em um banho de salmoura-gelo durante uma hora. Esta reação foi deixada aquecer lentamente para 0°C durante um período de 2,5 horas. A reação foi em seguida extinguida com com a adição de solução de NH4Cl saturada (100 mL). As camadas foram separadas, e as camadas orgâ- nicas foram extraídas uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 4:1 hexanos:etila acetato) para fornecer o material puro como um óleo incolor 2,4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-ben-zil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (4,07 g, 73,5% de rendimento). Este 2,4-dimetoxibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil)carbamato de terc-butila (680 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em DCM (10,6 mL) e água (560 uL; 19:1 DCM:água) em temperatura ambiente. A solução foi tratada com DDQ (380 mg, 1,67 mmol), e a reação foi deixada agitar durante um dia para fornecer conclusão da reação por TLC e análise de LCMS. A reação foi diluída com DCM e lavada duas vezes com solução de NaHCO3 meio saturada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo-laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 9:1 hexanos:etila acetato) para fornecer uma mistura do sub-produto de aldeído e (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofe-nil)-3-oxopropil-carbamato de terc-butila (não separável) como um óleo amarelo-pálido (729 mg massa combinada). LC/MS (APCI+) m/z 359,1 [M-BOC+H]+.
[000309] Etapa 13: a 35% H2O2 (0,240 mL, 2,91 mmoles) foram adicionados a uma solução de LiOH-H2O (0,0978 g, 2,33 mmoles) em 2:1 THF:H2O (33 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos, e em seguida resfriada para 0°C. Uma solução contendo uma mistura de (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila (0,535 g, 1,17 mmol) e 2,4-dimetoxibenzaldeído (0,194 g, 1,17 mmol) em THF (7 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição. O banho gelado foi deixado lentamente aquecer, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C, e Na2SO3 a 2 N de HCl (7 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, e em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida transferida para um funil separador e lavada com éter (3 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSÜ4(s), e a mistura foi extraída com DCM (2 X). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propanoico (0,329 g, 94,2% de rendimento) como um resíduo branco. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[000310] Etapa 14: HCl/dioxano a 4M (5,49 ml, 22,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propa-noico (0,329 g, 1,10 mmol) em 2:1 dioxano:DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas), após o que ela foi concentrada para 1/3 do volume. A mistura turva resultante foi diluída com éter, e a mistura foi concentrada novamente para 1/3 do volume. A mistura foi diluída novamente com éter (20 mL), e os sólidos foram isolados por filtração por meio de um funil de frita médio com pressão de nitrogênio, enxaguados com éter (5 X 10mL), secados sob pressão de nitrogênio, e secados em vácuo para fornecer cloridrato de ácido (S)-3-amino-2-(4-clorofenila)propa-noico (0,199 g, 76,8% de rendimento) como um pó branco. HPLC >99 % área pura. LC/MS (APCI+) m/z 200.
[000311] Etapa 15: Boc2Ü (0,368 g, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de ácido (S)-3-amino-2-(4-clorofenila)propanoico (0,199 g, 0,843 mmol) e penta-hidrato de hidróxido de tetrametilamônio (0,382 g, 2,11 mmoles) em 10:1 MeCN:H2Ü (7,7 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente (12 horas), após o que o MeCN foi removido em um evaporador rotatório. A mistura foi diluída com água e lavada com éter (2 X). A camada aquosa foi acidificada com KHSO4(s), a mistura foi extraída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propa-noico (0,229 g, 90,6% de rendimento) como uma espuma. HPLC >99 %área pura. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[000312] Etapa 16: A uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil- 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (88 mg, 0,29 mmol) e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofe-nila)propanoico (86 mg, 0,29 mmol) em DCM (10 mL) e di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,3 mmol) foi adicionado HBTU (110 mg, 0,29 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (6x50ml). A fase orgânica foi secada e concentrada para fornecer (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopro-pilcarbamato de terc-butila (116 mg, 78%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 4H), 5,15-5,09 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,78-3,38 (m, 7H), 3,22 - 3,19 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,14-1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +516.
[000313] Etapa 17: Tratamento de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butila com HCl (4M em dioxano, 2 mL) em DCM (5 mL) durante 6 horas para fornecer dicloridrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona . 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 9H), 4,31 - 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,70 - 3,20 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07- 1,99 (m, 1H), 1,22 - 1,20 (m, 2H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] +416.
[000314] Os seguintes compostos foram também preparados de acordo com os métodos ascima descritos, a menos que de outro modo estabelecido.
Exemplo 6
Figure img0082
(R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000315] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,60 - 8,40 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 4H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,00 - 2,90 (m, 14H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +416.
Exemplo 7
Figure img0083
(R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000316] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,55 - 8,40 (m, 1H), 7,40-7,10 (m, 3H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,00 - 2,90 (m, 14H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +434.
Exemplo 8
Figure img0084
(2R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((3S)-4-((5R)-7-hidróxi-5-metil- 6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan- 1-ona
[000317] 1H RMN (D2O. 400 MHz) δ 8.52 - 8.50 (m. 1H). 7.44-7.38 (m. 1H). 7.16 - 7.00 (m. 2H). 5.15-5.10 (m. 1H). 4.22 - 4.10 (m. 1H). 3.90 -3.00 (m. 9H). 2.49-2.30 (m 2H). 1.60 - 1.50 (m. 1H). 1.18 - 0.95 (m. 6H). MS (APCI+) [M+H] +448.
Exemplo 9
Figure img0085
(2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidróxi-6.7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona.
[000318] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,44 (s, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 4H). 5.20 - 5.16 (m. 1H). 4.00 - 3.90 (m. 1H). 3.82 - 2.90 (m. 12H). 2.60 - 2.50 (m. 1H). 1.90 - 1.80 (m. 1H). 1.17-1.10 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +402.
Exemplo 10
Figure img0086
(R)-2-amino-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-metoxifenila)propan-1-ona
[000319] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8.44 (s. 1H). 7.17-7.10 (m. 2H). 6.90 - 6.80 (m. 2H). 5.31 - 5.26 (m. 1H). 4.15 - 4.05 (m. 1H). 3.80 - 2.90 (m. 11H). 2.68 (s. 3H). 2.26 - 2.20 (m. 1H). 2.10 - 2.00 (m. 1H). 1.04 -1.00 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +412.
Exemplo 11
Figure img0087
2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona.
[000320] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□ δ 8,40 - 8,25 (m, 1H), 7,45-7,10 (m. 4H). 5.25 - 5.10 (m. 1H). 4.40 - 4.19 (m. 1H). 3.80 - 2.80 (m. 12H). 2.55 - 2.40 (m. 1H). 1.85 - 1.70 (m. 1H). 1.22 - 1.10 (m. 9H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Exemplo 12
Figure img0088
Preparação de dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidróxi-6.7-di-hi- dro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)pro- pan-1-ona.
[000321] Etapa 1: A uma solução do metila 2-oxociclopentanocarboxi-lato (40 g, 281 mmoles) e tioureia (21 g, 281 mmoles) em etanol (200 ml) foi adicionado KOH (20 g, 356 mmoles) em água (120 ml). A mistura foi refluxada durante 12 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi saciado com HCl concentrado (25 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o 2-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-ol (12,5 g, 26%). MS (APCI+) [M+H] +168.
[000322] Etapa 2: A uma solução de 2-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-ol (12,2 g, 72,5 mmoles) em água (200 ml) foi adicionado Níquel Raney (8 g, suspensão em água) e seguido por solução de amônio concentrada (27 mmoles). A mistura foi refluxada durante 6 hora. O catalisador foi filtrado. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,87 g, 99%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,07 (s, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,64 (m, 1H).
[000323] Etapa 3: A uma solução de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-ol (9,87g, 72,5 mmoles) em DCE (200 ml) foi adicionado DIEA (15 mL, 86,1 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida POCl3 (15 mL, 163,9 mmoles) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida refluxada durante 12 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CHCl3 (200 ml). A mistura foi basificada adicionando-se amônia aquosa concentrada resfriada (15 mL). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com CHCl3 (3 x 100 mL). A fase orgânica foi combinada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por hexanos/acetato de etila (4:1) para fornecer 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (5,7 g, 51%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 4H), 2,23-2,14 (m, 2H).
[000324] Etapa 4: A uma solução de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidina (5,69 g, 36,8 mmoles) em clorofórmio (200 mL) foi adicionado MCPBA (19 g, 84,8 mmoles) em clorofórmio (50 mL) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 hora. Após resfriar com água gelada, a mistura foi extinguida com Na2S2O3 (27,5 g) em água (110 mL) gota a gota e seguido por Na2CO3 (14 g) em água (52 mL) gota a gota. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 200 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada em baixa temperatura (< 25 °C). O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluindo por acetato de etila para fornecer 1-óxido de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (2,93 g, 47%). MS (APCI+) [M+H] +171.
[000325] Etapa 5: A solução de 1-óxido de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidina (2,93 g, 17,2 mmoles) em anidro acético (50 mL) foi adicionada gota a gota ao anidro acético (50 mL) a 50°C. Após adição, a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Após resfriar, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com tolueno e hexanos (1:1, 200 mL). A mistura foi agitada e em seguida o solvente foi removido. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por hexa-nos/acetato de etila (4:1 - 3:1) para fornecer o acetato de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ila (2,3 g, 63%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,92 (s, 1H), 6,20 - 6,16 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 4H).
[000326] Etapa 6: A uma solução de acetato de 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ila (1,15 g, 5,4 mmoles) em NMP (4 mL) e TEA (0,5 mL) foi adicionado 1-Boc-piperazina (1,05 g, 5,64 mmoles). A mistura foi tratada com micro-ondas a 100°C durante 30 minutos e em seguida diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (6 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluindo por hexanos/acetato de etila (2:1-1:1) para fornecer o 4-(7-acetóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,47 g, 75%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 5,99-5,96 (m, 1H), 3,783,73 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI+) [M+H] +363.
[000327] Etapa 7: A uma solução de 4-(7-acetóxi-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 1,2 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiOH (3M, 6 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com HCl a 2 N (9 mL) e em seguida extraída com DCM (3 x 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por DCM/MeOH (20:1) para fornecer o 4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 97%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (m, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 4H), 3,56-3,45 (m, 4H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI+) [M+H] +321.
[000328] Etapa 8: A uma solução de 4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta [d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 1,2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4M, 5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer o dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-7-ol (0,25 g, 98%). MS (APCI+) [M+H] +221.
[000329] Etapa 9: A uma solução de dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40 mg, 0,14 mmol) em DCM (20 mL) e TEA (2 mL) foi adicionado ácido 3-(terc-butoxicarbonil(isopro-pil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (47 mg, 0,14 mmol) e HBTU (52 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel, eluído por acetato de etila para fornecer o 2-(4-clorofe-nil)-3-(4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (49 mg, 66%). MS (APCI+) [M+H] +544.
[000330] Etapa 11: A uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-(4-(7-hidróxi- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopro-pil(isopropil)carbamato de terc-butila (49 mg, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4M, 2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para fornecer o dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (46 mg, 99%). 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,37 -7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 5,18 - 5,10 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,10 - 3,00 (m, 12H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,28 - 1,26 (m, 6H), 1,20 - 1,13 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +444.
Exemplo 13
Figure img0089
2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(7-metóxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona.
[000331] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,30 - 4,28 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,58-3,18 (m, 7H), 3,152,80 (2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,95-1,83 (M, 1H), 1,20 - 1,14 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +458.
Exemplo 14
Figure img0090
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona.
[000332] Etapa 1: Pulegenato de etila (130 g. 662 mmoles) em EtOAc (900 mL) foi resfriado para -78°C utilizando um banho de gelo seco -isopropanol. Esta mistura foi submetida a ozonólise até a reação tornar-se de cor púrpura. Neste ponto. a geração de ozônio cessou. e a reação foi removida do banho de gelo seco. Oxigênio foi borbulhado através da mistura reacional até ela tornar-se amarela. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. e o resíduo resultante foi dissolvido em glacial ácido acético (400 mL). A solução foi resfriada para 0°C. e pó de Zn (65 g. 993 mmoles) foi adicionado em porções durante 30 minutos. A reação foi em seguida deixada agitar durante 2 horas. ponto em que a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita para remover o pó de zinco. O ácido acético foi neutralizado para pH 7 com NaOH aquoso e NaHCO3 e extraído com éter (3 X 800 mL). Os orgânicos combinados foram secados com salmoura. MgSO4 e concentrados para fornecer 2-metil-5- oxociclopentanocarboxilato de (2R)-etila como um líquido marrom (107g. 95%).
[000333] Etapa 2: Acetato de amônio (240.03 g. 3113.9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato de (R)-etila (106.0 g. 622.78 mmoles) em MeOH (1.2L). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 horas, após o que ela foi completada como avaliado por TLC e HPLC. A mistura reacional foi concentrada para remover MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com H2O, uma vez com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado para fornecer 2-amino-5-metilciclopent-1-enecarboxilato de (R)-etila (102 g, 97% de rendimento) como um óleo laranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
[000334] Etapa 3: Uma solução contendo (R)-etila 2-amino-5-metilci-clopent-1-enecarboxilato (161,61 g, 955,024 mmoles) e formiato de amônio (90,3298 g, 1432,54 mmoles) em formamida (303,456 ml, 7640,19 mmoles) foi aquecida para uma temperatura interna de 150°C e agitada durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada, e transferida para um frasco de um único gargalo de 2L, em seguida o excesso de formamidina foi removido por destilação a vácuo elevado. Logo que a formamidina parou de surgir, o óleo restante pote de destilação foi dissolvido em DCM e lavado com salmoura (3 X 200 mL). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O óleo marrom resultante foi dissolvido em DCM mínimo, e esta solução foi adicionada utilizando um funil separador a uma solução agitada de éter (aproximadamente 5 vol de éter vs. Solução de DCM), causando algum precipitado marrom formar-se. Este precipitado marrom foi removido por filtração através de um funil de frita médio que foi enxaguado com éter e dispensado. O filtrado foi concentrado, a trituração de éter repetida mais duas vezes e em seguida secada em linha de vácuo elevado para fornecer (R)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (93,225 g, 65,00% de rendimento) como um sólido pastoso marrom-amarelo. LC/MS (APCI-) m/z 149,2.
[000335] Etapa 4: POCl3 púro (463,9 ml, 5067 mmoles) foi adicionado lentamente por funil de adição a uma solução a 0°C de (R)-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (152,2 g, 1013 mmoles) em DCE (1,2 L). Após a adição ser completada, a mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente, em seguida aquecida até o refluxo e agitada durante 70 minutos. A reação foi completada como determinado por HPLC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o excesso de POCl3 foi saciado em 4 porções como segue: mistura reacional transferida para o funil separador e gotejada dentro de um béquer contendo gelo e solução de NaHCO3 saturada resfriada em um banho de gelo. Visto que a adição de cada porção da mistura reacional foi completada, a mistura extinguida foi agitada 30 minutos para assegurar complete destruição de POCl3 antes de transferir para o funil separador. A mistura foi transferida para o funil separador e extraída duas vezes com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O cru foi purificado em sílica-gel como segue: sílica-gel (1 kg) foi suspenso em 9:1 hexano:etila acetato sobre um funil de frita de 3L, sílica fixada sob vácuo, coroada com areia. O cru foi carregado com uma mistura de DCM/hexano, e o composto foi eluído utilizando frascos de abertura lateral de 1L sob vácuo. Os sub-produtos Rf elevados eluíram primeiro, em seguida (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, 61,09% de rendimento) como um sólido marrom. Trietilamina (93,0 ml, 534 mmoles) e piperazina-1-car-boxilato de terc-butila (34,8 g, 187 mmoles) foram adicionados a uma solução de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (30,0 g, 178 mmoles) em n-BuOH (250 mL). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo sob nitrogênio e agitada durante a noite (17 horas), após o que ela foi concentrada em um rotavap. O óleo resultante foi dissolvido em DCM, lavado com H2O, secado (Na2SO4), filtrado, e foi concentrado. O óleo marrom resultante foi purificado em sílica-gel eluindo primeiro com 2:1 hexanos:acetato de etila até o produto eluir puri-ficadamente, em seguida gradiente 1:1 a 1:5 DCM:acetato de etila para fornecer 4-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera-zina-1-carboxilato de (R)-tertbutila (42,0 g, 74,1% de rendimento) como um pó bege. LC/MS (APCI+) m/z 319,1 [M+H]+.
[000336] Etapa 5: Máximo de 77% sólido, MCPBA (23,9 g, 107 mmoles) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C de 4-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (R)-terc-butila (20,0 g, 62,8 mmoles) em CHCl3 (310 mL). A mistura reacional foi agitada por 5 minutos, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. HPLC pareceu similar após 7,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, em seguida NaHCO3 (13,2 g, 157 mmoles) e outros 0,5 equivalentes de m-CPBA foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite (14 horas). A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e uma solução de Na2S2O3 (29,8 g, 188 mmoles) em H2O (50 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição. Isto foi seguido por uma solução de Na2CO3 (24,6 g, 232 mmoles) em H2O (70 mL) por funil de adição (a mistura torna-se homogênea). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em seguida a mistura foi extraída com CHCl3 (3 X 150 mL). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer o N-óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[000337] Etapa 6: Ac2O (77,0 ml, 816 mmoles) foi adicionado ao N-óxido (21,0 g, 62,8 mmoles) de Etapa 5. A mistura reacional foi aquecida sob nitrogênio em um banho de areia a 90°C e agitada durante 100 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o excesso de anidro acético foi removido por evaporação giratória. O óleo resultante foi dissolvido em DCM, que foi em seguida vertido em Na2CO3 saturado por gelo. A mistura foi extraída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer 4-(7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipe-razina-1-carboxilato (5R)-terc-butil (23,6g, 100%) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 377,1 [M+H]+.
[000338] Etapa 7: LiOH-H2O (6,577 g, 156,7 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0°C de 4-(7-acetóxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)pipe-razina-1-carboxilato (5R)-terc-butila (23,6 g, 62,69 mmoles) em 2:1 THF:H2O (320 mL). A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, e em seguida aquecida para a temperatura ambiente. LC/MS mostrou-se o mesmo em 3 horas e 4,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e em seguida NH4Cl saturado foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 5 minutos, e a maior parte do THF foi removida por evaporação rotatória. A mistura foi extraída com EtOAc (3 X 250 mL), e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O cru foi estimulado em Biotage 65M: 4:1 DCM:etila acetato, em seguida gradiente a 1:1 a 1:4 DCM:etila acetato. Visto que o produto foi eluindo, em seguida acetato de etila foi estimulado através da coluna. Em seguida 30:1 DCM:MeOH eluiu o resto do produto (8,83 g). As frações mistas foram novamente estimuladas com Biotage 40M utilizando as mesmas condições para fornecer mais 2,99 g que forneceu uma rendimento combinada de 4-(7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc-butila (11,82 g, 56,38% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[000339] Etapa 8: Uma solução de DMSO (5,45 ml, 76,8 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota por funil de adição a uma solução a -78°C de cloreto de oxalila (3,35 ml, 38,4 mmoles) em DCM (150 mL). A mistura reacional foi agitada durante 35 minutos, e em seguida uma solução de 4-(7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimi-din-4-il)piperazina-1-carboxilato de (5R)-terc-butila (9,17 g, 27,4 mmoles) em DCM (80 mL) foi adicionado lentamente por funil de adição. A mistura reacional foi agitada mais 1 hora a -78°C, após o que trietilamina pura (18,0 ml, 129 mmoles) foi adicionada à mistura. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente, e em seguida ela foi agitada durante 30 minutos. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (3 X 200 mL), e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados em vácuo. O cru foi purificado em sílica-gel (Biotage 65M): a coluna foi estimulada com aproximadamente 800 mL 4:1 DCM:EtOAc, em seguida gradiente a 1:1 DCM:etila acetato até o produto eluir, em seguida 1:4 DCM:EtOAc eluiu o produto para fornecer 4-(5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (7,5 g, 82,3% de rendimento) como uma espuma marrom. A espuma foi concentrada (3 X) a partir de DCM/hexanos, que forneceu uma espuma marrom muito clara. HPLC >95% areia. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.
[000340] Etapa 9: Trietilamina (4,33 ml, 31,1 mmoles; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso) e ácido fórmico (1,36 ml, 36,1 mmoles; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso) foram adicionados a uma solução de 4-(5-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazi-na-1-carboxilato (R)-terc-butila (9,75 g, 29,3 mmoles) em DCM (210 mL; desgaseificado com nitrogênio 30 minutos antes do uso). A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida um catalisador de Ru (0,0933 g, 0,147 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada sob pressão de nitrogênio positiva durante a noite (18 horas). A mistura reacional foi concentrada até a secura e secada em vácuo elevado. O material impuro foi estimulado em Biotage 65M carregado 1:1 DCM:etila acetato 500 mL estimulados, em seguida 1:4 DCM:etila acetato até o produto (2° ponto), em seguida gradiente para acetato de etila puro, em seguida 25:1 DCM:MeOH eluiu o resto do produto. As frações foram combinadas e concentradas em um evaporador rotatório. O resíduo foi concentrado novamente a partir de DCM/hexanos para fornecer uma mistura de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (maior) e terc-butil 4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)pipera-zina-1-carboxilato (menor) (9,35 g, 95,3% de rendimento) como uma espuma bege. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) mostra 88%, por integração, de carbinol metina.
[000341] Etapa 10: Cloreto de 4-Nitrobenzoíla (4,27 g, 23,0 mmoles) foi adicionada a uma solução a 0°C de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 20,9 mmoles) e trietilamina (4,38 ml, 31,4 mmoles) em DCM (110 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, após o que NaHCO3 saturado foi adicionado. A mistura foi agitada 10 minutos, e em seguida extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O cru foi estimulado em Biotage 65M (3:1 hexanos:etila acetato carregado cru, em seguida 2:1 hexanos:etila acetato eluiu 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-ni-trobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila e algumas frações mistas). Em seguida 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi eluído utilizando 1:2 hexanos:etila acetato. As frações com produto foram concentradas por evaporação rotatória para fornecer 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoi-lóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (8,55 g, 84,5% de rendimento) como uma espuma amarela. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) mostra um único diastereômero). As frações com outro diastereômero foram concentradas por evaporação rotatória para fornecer 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,356 g, 3,52% de rendimento) como uma espuma marrom. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
[000342] Etapa 11: LiOH-H2O (0,499 g, 11,9 mmoles) foi adicionado a uma solução a 0°C de 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoilóxi)-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,30 g, 4,76 mmoles) em 2:1 THF:H2O (40 mL). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O THF foi removido por evaporação rotatória, NaHCO3 saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados (1 X) com NaHCO3 saturado, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados para fornecer 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,59 g, 100,0% de rendimento) como uma espuma amarela. HPLC após preparação justamente do produto > 98% área pura. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. O 4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado utilizando um método análogo.
[000343] Etapa 12: HCl a 4M /dioxano (11,2 ml, 44,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 1,79 mmol) em dioxano (15 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite (20 horas). A mistura foi concentrada até a secura e secada em linha de vácuo elevado. O cru foi suspenso em éter, tratado com ondas sonoras, e agitado durante 5 minutos. Os sólidos foram isolados por filtração por meio de um funil de frita médio com pressão de nitrogênio, enxaguados com éter, secados sob pressão de nitrogênio, e secados novamente em uma linha de vácuo elevado para fornecer dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(pipe-razin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,440 g, 79,8% de rendimento) como um pó amarelo. LC/MS (APCI+) m/z 235. O dicloridrato de (5R,7S)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol foi preparado empregando um método análogo.
[000344] Etapa 13: 2-(4-clorofenila)acetato de metila (36,7 g, 199 mmoles) e paraformaldeído (6,27 g, 209 mmoles) foram dissolvidos/sus-pensos em DMSO (400 mL) e tratados com NaOMe (537 mg, 9,94 mmoles). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas até a conclusão por análise de TLC do cru. A reação foi vertida em água gelada (700 mL; emulsão branca) e neutralizada com a adição de solução a 1 M de HCl. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X), e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada com água (2 X), salmoura (1 X), separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru como um óleo amarelo. O resíduo foi carregado sobre um filtro de frita grande, filtrado com sílica-gel e eluído com 9:1 hexanos:etila acetato até o material de partida /olefina ser coletado. O tampão foi em seguida eluído com 1:1 hexanos:etila acetato até o produto desejado puro ser eluído completamente. As frações puras concentradas produziram 2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxipropanoato de metila como um óleo incolor (39,4g, 92%).
[000345] Etapa 14: 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila (39,4 g, 184 mmoles) foi dissolvido em DCM (500 mL) e tratado com TEA (64,0 mL, 459 mmoles). A solução foi resfriada para 0°C e lentamente tratada com MsCl (15,6 mL, 202 mmoles), em seguida deixada agitar durante 30 minutos até a conclusão por análise de TLC. A solução foi dividida com solução de HCl a 2 N, e a camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada mais uma vez com solução a HCl a 2 N, separada, lavada com solução de NaHCO3 diluída, e separada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi carregado sobre um filtro de frita grande com um tampão de sílica-gel e eluído com 9:1 hexanos:etila acetato fornecendo o produto desejado puro por análise de TLC. As frações puras concentradas produziram o 2-(4-clorofenila)acrilato de metila como um óleo incolor (30,8 g, 85%). Este 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (500 mg, 2,54 mmoles) foi adicionado como uma solução em THF (1,35 mL) a uma solução em agitação de i-PrNH2 (217 uL, 2,54 mmoles) em THF (5,0 mL) a 0°C. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite até a conclusão por análise de LCMS. O Boc2O (584 uL, 2,54 mmoles) foi adicionada à amina em agitação por meio de pipeta. A reação foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise LCMS e TLC da mistura. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoato de metila como um óleo incolor (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
[000346] Etapa 15: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-cloro-fenila)propanoato de metila (133 g, 374 mmoles) foi dissolvido em THF (1,0 L) e tratado com KOTMS (56,0 g, 392 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise de LCMS do cru. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer uma espuma úmida, que foi deixada secar sob vácuo durante a noite para fornecer 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-cloro-fenila)propanoato de potássio como um sólido branco (148,7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
[000347] Etapa 16: 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-cloro-fenila)propanoato de potássio (77,2 g, 203 mmoles) foi dissolvido em THF (515 mL) e tratado com cloreto de pivaloíla (26,3 mL, 213 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 3 horas para formar o anidro misto. (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (46,1 g, 260 mmoles) foi dissolvido em THF (600 mL) e resfriado para -78°C em um frasco separado. A solução foi tratada com n-BuLi (102 mL de uma solução a 2,50 M em hexanos, 254 mmoles) e deixada agitar durante uma hora. A solução de anidro preparada foi adicionada à Li-oxazolidinona em agitação por meio de cânula, e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com a adição de solução de cloreto de amônio saturada, em seguida dividida entre mais água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída diversas vezes, e os orgânicos foram combinados. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado/sepa-rado (diastereômeros) por meio de cromatografia (silica gel eluída com 4:1 hexanos:etila acetato) para fornecer os diastereômeros completamente separados como óleos viscosos: (R)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazo-lidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (12,16 g, 24% com base em 1/2 de racemato de ácido) e (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carba-mato (39,14 g, 77% com base em 1/2 de racemato de ácido). LC/MS (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
[000348] Etapa 17: LiOH-H2O (168 mg, 4,00 mmoles) foi adicionado a uma solução em agitação de THF (30 mL) e água (15 mL) em temperatura ambiente até ser dissolvido. A mistura foi tratada com peróxido de hidrogênio (658 uL de uma solução a 35% peso em água, 8,00 mmoles) e deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi resfriada para 0°C em um banho de gelo, e o (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,00 mmoles) foi adicionado gota a gota por meio de um funil de adição como uma solução em THF (15 mL) durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente até a conclusão por análise de LCMS do cru. A reação foi resfriada para 0°C, e em seguida tratada com 1 M de solução de Na2SO3 (9,00 mL) por meio de funil de adição durante um período de dez minutos. Após a adição ser completada, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi concentrada para remover o THF, e em seguida diluída com água. A camada aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila (descartada). A camada aquosa foi dividida com acetato de etila, em seguida tratada gota a gota, ao mesmo tempo que agitando com 1 M de HCl até pH 2 - 3 ser obtido. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os orgânicos foram combinados. O orgânico foi lavado com salmoura, separado, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado em vácuo. O produto oleoso incolor foi secado sob vácuo elevado durante uma hora hora para fornecer o ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico como uma espuma/óleo viscoso (685 mg, 100%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
[000349] Etapa 18: Uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (2,92 g, 9,51 mmoles) e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofe-nila)propanoico (3,25 g, 9,51 mmoles) em DCM (40 mL) e DIEA (5,0 mL, 28,7 mmoles) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. HBTU (3,61g, 9,51 mmoles) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL) e lavado com água (6 X 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por EtOAc-DCM/MeOH (20:1) para fornecer (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carba-mato de terc-butila (3,68g, 69%.) LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M+H]+.
[000350] Etapa 19: O (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopro-pil(isopropil) carbamato de terc-butila (2,50 g, 4,48 mmoles) foi dissolvido em dioxano (22,4 mL) e tratado com 4M de HCl em dioxano (22,4 mL, 89,6 mmoles) em temperatura ambiente. A solução resultante foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise de LCMS do cru. A solução foi concentrada em vácuo para fornecer um gel que foi dissolvido em uma quantidade mínima de metanol (10 mL). A solução foi transferida por meio de pipeta para éter agitado (300 mL) para fornecer um precipitado branco do produto desejado. A adição foi em torno da metade quando o precipitado branco derreteu em um gel amarelo. O material foi concentrada em vácuo para fornecer um gel amarelo que foi deixado descansar sob pressão reduzida durante a noite para produzir dicloridrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropila-mino)propan-1-ona como um pó amarelo-claro (2,14 g, 90%).
[000351] 1H RMN (D2O, 400 ΜΗz□□δ 8,39 (s, 1H), 7,37 - 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,33 -4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,89 - 3,19 (m, 11H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,20 - 1,18 (m, 6H), 0,98 - 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Exemplo 15
Figure img0091
2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000352] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,20 - 3,00 (m, 12H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +442.
Exemplo 16
Figure img0092
2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000353] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,37 - 8,25 (m, 1H), 7,36 - 7,16 (m, 9H), 5,37 - 5,22 (m, 1H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,00 (m, 13H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,29 - 1,22 (m, 3H), 1,20 - 0,96 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +550.
Exemplo 17
Figure img0093
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-3-ilmetilamino)propan-1- ona
[000354] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,84 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,68 -8,54 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,20 - 3,05 (m, 12H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 2H), 1,08 - 0,95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +507.
Exemplo 18
Figure img0094
2-(2.4-diclorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000355] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,41 - 8,38 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m. 1H). 7.12 - 7.10 (m. 1H). 5.36 - 5.27 (m. 1H). 4.18 - 3.10 (m. 13H). 2.23 - 2.18 (m. 1H). 2.08 - 2.00 (m. 1H). 1.30 - 1.20 (m. 6H). 1.08 - 0.98 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +492.
Exemplo 19
Figure img0095
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(pentan-3-ilamino)propan-1-ona
[000356] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,39-8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m. 2H). 7.22 - 7.20 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 5.30 - 5.25 (m. 1H). 4.33-4.29 (m. 1H). 4.18-3.00 (m. 12H). 2.24-2.15 (m. 4H). 2.10 - 2.00 (m. 1H). 1.30 - 1.20 (m. 4H). 1.12-0.95 (m. 3H). 0.90 - 0.86 (m. 6H). MS (APCI+) [M+H] +486.
Exemplo 20
Figure img0096
2-(4-clorofenil)-3-((1S.2R)-1-hidróxi-1-fenilpropan-2-ilamino)-1-(4- ((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi- perazin-1-il)propan-1-ona.
[000357] 1H RMN (D2O. 400 MHz) δ 8.39 (m. 1H). 7.27-7.16 (m. 2H). 7.06 - 7.04 (m. 1H). 5.25 - 5.22 (m. 1H). 4.33 - 4.30 (m. 1H). 4.25 - 3.00 (m. 14H). 2.22 - 2.18 (m. 1H). 2.06-1.98 (m. 1H). 1.20 - 1.10 (m. 6H). 1.08 - 0.96 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +460.
Exemplo 21
Figure img0097
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-((1R.4R)-4-hidroxiciclo-hexila- mino)propan-1-ona
[000358] 1H RMN (D2O. 400 MHz) δ 8.30 (m. 1H). 7.38-7.33 (m. 2H). 7.22 - 7.19 (m. 2H). 5.30 - 5.20 (m. 1H). 4.40 - 4.33 (m. 1H). 4.20 - 3.05 (m. 12H). 2.21 - 2.15 (m. 1H). 1.80 - 1.10 (m. 9H). 1.08 - 0.95 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +514.
Exemplo 22
Figure img0098
((3S.4R)-4-(3.4-diclorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil- 6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona e ((3R.4S)-4-(3.4-diclorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil- 6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona
[000359] Etapa 1: TFA (0.2 mL, 2.63 mmoles) foi adicionado a uma solução de (E)-metila 3-(3.4-diclorofenila)acrilato (2.6 g. 11.7 mmoles) em DCM (40 mL). A mistura foi resfriada para 0°C. Em seguida benzil-metoxitrimetilsilanil metilamina (6.0 mL. 23.5 mmoles) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre -5°C e +5°C. Após a adição ser completada. a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido. e o resíduo foi dissolvido em éter e tratado com HCl a 1N. A mistura foi estimulada para agitar. e uma solução de três camadas formou-se. As duas camadas inferiores foram coletadas e basificada com NaOH a 2 N para um pH de 14. extraído com CHCl3 (3 X 100 mL). A fase orgânica foi secada. filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna. eluído por hexano/acetato de etila (4:1) para fornecer (3S.4R)-metila 1 -ben-zil-4-(3.4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilato (4.2 g. 99%.) (LCMS (APCI+) [M+H]+ 364.2; TR: 2.63 min.)
[000360] Etapa 2: 1-Cloroetila cloroformiato (1.5 mL. 13.9 mmoles) foi adicionado a uma solução de (3S.4R)-metila 1-benzil-4-(3.4-diclorofe-nila)pirrolidina-3-carboxilato (4.20 g. 11.5 mmoles) em DCE (50 mL) a 0°C. A mistura foi refluxada durante 1 hora. Após resfriar. o solvente foi removido sob vácuo a 65°C for 1 hora. MeOH (50 mL) foi adicionada ao resíduo e refluxado durante 1 hora. O MeOH foi removido. O sólido foi novamente dissolvido em CHCl3 e tratado com Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com CHCl3 (2 X 30 mL). A fase orgânica foi combinada e secada. O solvente foi removido para fornecer (3S.4R)-metila 4-(3.4-diclorofenila) pirrolidina-3-carboxilato (3.1 g. 98%). (LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; TR: 2.25 min.).
[000361] Etapa 3: Anidro de Boc (3.0 g. 13.7 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(3.4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilato de (3S,4R)-metila (3,10 g, 11,3 mmoles) em THF (100 mL) e TEA (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (8:1) para fornecer 4-(3,4-diclorofe-nila)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 3-metila de (3S,4R)-1-terc-butila (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 274,1; TR: 4,17 min). O 4-(3,4-diclorofe-nila)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 3-metila de (3S,4R)-1-terc-butila foi redissolvido em MeOH (50 mL), e LiOH (3M, 10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. HCl a 2 N (15 mL) foram adicionados à mistura. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por DCM/MeOH (40:1-10:1) para fornecer ácido (3S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxilic (1,95 g). (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 260,1; TR: 3,67 min.)
[000362] Etapa 4: HBTU (37mg, 0,098mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 1-(terc-bu-toxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenila)pirrolidina-3-carboxílico (35 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (5 X 50 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada para fornecer 3-(3,4-di-clorofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (LCMS (APCI+) [M+H] +576,1; TR: 2,90 min). O produto foi tratado com HCl a 4N em dioxano para fornecer (4-(3,4-diclorofenila)pir-rolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pi-rimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona como o sal de HCl (30 mg, 64%).
[000363] Obtido como uma mistura de diastereômeros de 1:1. 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,44 - 8,10 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 1H), 5,33 - 5,28 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,00 (m, 11H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +476.
Exemplo 23
Figure img0099
2-(4-clorofenil)-2-hidróxi-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan- 1-ona
[000364] Etapa 1: MCPBA (35 g, 77%, 156 mmoles) foi adicionado a uma solução de metila 2-(4-clorofenil)-acrilato (20 g, 102 mmoles) em CHCl3 (200 mL). A mistura foi refluxada durante 24 horas. A reação foi resfriada para temperatua ambiente, diluída com clorofórmio (200 mL) e lavada com 10% de Na2S2O3, NaHCO3 a 10% e água. A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (9:1) para fornecer metila 2-(4-clorofenila)oxirano-2-carboxilato. 2-(4-clorofenila)oxirane-2-carboxi-lato de metila (2 g, 9,4 mmoles) e etanol (10 mL) e isopropilamina (1 mL, 11,7 mmoles) foram adicionados a uma bomba de alta pressão de 50 mL. A mistura foi aquecida para 90°C durante 12 horas na bomba. Após resfriar, o solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA (2 mL). (Boc)2O (4 g, 23,0 mmoles) foi adicionada a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em THF (20 mL). LiOH (3M, 14 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e estimulada durante 2 horas. Após resfriar, a mistura foi extinguida com HCl a 2 N (21 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexano/acetato de etila (1:1) para fornecer ácido 3-(terc-butoxicar-bonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanoico. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 258,1; Rf: 3,66 min.
[000365] Etapa 2: HBTU (37 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 3-(terc-bu-toxicarbonil (isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropanoico (35 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído para DCM/MeOH (40:1). O produto resultante foi tratado com HCl (4M, 2 mL) para fornecer 2-(4-clorofenil)-2-hidróxi-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropila-mino)propan-1-ona como sal de HCl (22 mg, 48%).
[000366] 1H RMN (D2O, 400 ΜΗz□□δ 8,35-8,34 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,18-3,00 (m, 12H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,081,98 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474.
Exemplo 24
Figure img0100
4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
[000367] Etapa 1: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (33.68 mL. 225.2 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (36.9 g. 187.7 mmoles) e 2-nitropropano (20.23 mL. 225.2 mmoles) em CH3CN (500 mL) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada em vácuo e submetida à cromatografia de coluna (20% EtOAc/hexanos) para fornecer metila 2-(4-clorofenil)-4-metil-4-nitropen-tanoato (52.9 g. 98.66% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □ 7,31 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 3,66 (s, 3H). 3.60 - 3.57 (m. 1H). 2.87 - 2.81 (dd. 1H). 2.39-2.34 (dd. 1H). 1.56 (s. 3H). 1.55 (s. 3H).
[000368] Etapa 2: Pó de Zn (128 g. 1.960 mol) foi tratado com uma solução de 2-(4-clorofenil)-4-metil-4-nitropentanoato de metila (28 g. 98.0 mmoles) dissolvido em etanol (490 mL). HCl concentrado (26.9 mL. 323 mmoles) foi adicionado lentamente. e em seguida a reação foi aquecida para 70°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de um tampão de SiO2 e celita. A almofada filtrante foi lavada com acetato de etila. e o filtrado foi concentrado em vácuo. o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de etanol e em seguida tratado com água. 3-(4-Clorofenil)-5.5-dimetilpirrolidin-2-ona precipitou-se da solução e foi coletado por filtração . O sólido foi lavada com água e secado por ar, (11,2 g, 51% de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) □ 7,35 - 7.32 (m. 2H). 7.26 - 7.24 (m. 2H). 3.94 - 3.90 (m. 1H). 2.50 - 2.44 (m. 1H). 1.99-1.93 (m. 1H). 1.36 (s. 3H). 1.34 (s. 3H).
[000369] Etapa 3: bis(trimetilsilil)amida de lítio (36 mL. 36 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(4-clorofenil)-5.5-dimetilpirroli-din-2-ona (6.7 g. 30 mmoles) em THF (200 mL) a -78°C sob nitrogênio. A solução foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Em seguida uma solução de dicarbonato di-terc-butila (7,6 mL, 33 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionada em uma única porção. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em 0,5M de solução de HCl e extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto quase puro (Excesso de Boc2O) como um óleo incolor. Cromatografia de coluna (20% EtOAc/hexanos) para fornecer 4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila puro. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224,1; TR: 3,68 min. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □ 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,53 (s, 3H).
[000370] Etapa 4: Hidrato de hidróxido de lítio (6,44 mL, 232 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidina-1-carboxilato terc-butila (7,5 g, 23,2 mmoles) em THF/MeOH/H2O (30 mL/30 mL/ 30 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada em vácuo. A mistura foi absorvida em água (200 mL), lavada com EtOAc (100 mL), acidificada com HCl concentrado e extraída em EtOAc (2 X 200 mL). A mistura foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Hcl residual foi removido por evaporação de tolueno para fornecer ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpenta-noico (5,0 g, 63,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 242,0; TR: 2,8 minutos.
[000371] Etapa 5: HBTU (37mg, 0,098mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 4-(terc-bu-toxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (33 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (5 X 50 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada para fornecer o produto. O produto foi tratado com HCl para fornecer 4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como sal de HCl (22 mg, 49%).
[000372] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,40 - 8,37 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,18 (m, 9H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,24 - 1,98 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,26 - 1,09 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCl+) [M+H] +458.
Exemplo 25
Figure img0101
4-amino-2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona.
[000373] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,40 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 4,19 - 3,22 (m, 10H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,24-1,98 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,261,09 (m, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +460.
Exemplo 26
Figure img0102
(4-(4-cloro-3-fluorofenila)piperidin-4-il)(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona.
[000374] Etapa 1: KCN (1.25 g. 19.2 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenzeno (3.90 g. 17.5 mmoles) em DMSO (60 mL). Diversos mililitros de H2O foram adicionados para ajudar a dissolver a KCN. Após 1 hora. a mistura reacional foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos foram secados (Na2SO4). filtrados. e concentrados. O produto cru foi estimulado em sílica (Biotage 40M. 9:1 a 4:1 hex:EtOAc) para fornecer 2-(4-cloro-3-fluo-rofenila)acetonitrila (1.81 g. 61.2% de rendimento) como um sólido cristalino amarelo.
[000375] Etapa 2: 60% NaH (1.07 g. 26.7 mmoles) foi adicionado em 2 porções a uma solução a 0°C de 2-(4-cloro-3-fluorofenila)acetonitrila (1.81 g. 10.7 mmoles) e 15-coroa-5 (0.235 g. 1.07 mmoles) em DMF (45 mL). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 35 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C. Nal (1.60 g. 10.7 mmoles) foi adicionado. e em seguida uma solução recentemente preparada de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila (2.58 g. 10.7 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionada por seringa. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite (19 horas). A mistura reacional foi despejada em NH4Cl saturado com gelo. e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4). filtrados. e concentrados. O cru foi estimulado em silica (Biotage 40L. 9:1 hex:EtOAc até o produto eluir. em seguida 6:1 hex:EtOAc para eluir o produto) para fornecer 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1.96 g. 54.2% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (APCI+) m/z 239 [M-Boc+H]+.
[000376] Etapa 3: 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-cianopiperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (1,96 g, 5,785 mmoles) foi dissolvido em HCl concentrado (48,21 mL, 578,5 mmoles), aquecido até o refluxo, e em seguida agitado durante um final de semana (aproximadamente 60 horas). A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, transferida para um funil separador, e lavada com éter. A camada aquosa foi concentrada em um evaporador rotatório e secada em uma linha de vácuo elevado. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em NaOH a 10% (9,255 g, 23,14 mmoles), dioxano (40 mL) foi adicionado, seguido por uma adição de Boc2O (1,326 g, 6,074 mmoles). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas). A mistura reacional foi em seguida diluída com H2O e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada com KHSO4 sólido, e em seguida extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados e secados em uma linha de vácuo elevada para fornecer ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-cloro-3-fluorofenila)piperidina-4-car-boxílico (0,910 g, 43,96% de rendimento) como uma espuma. LC/MS (APCI-) m/z 713 [2M-H]-Etapa 4: dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(pipe-razin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (35,0 mg, 0,114 mmol) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-cloro-3-fluorofenila)piperi-dina-4-carboxílico (40,8 mg, 0,114 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,1 mL) e tratados com DIEA (0,0595 ml, 0,342 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada homogeneizar antes do HBTU (47,5 mg, 0,125 mmol) ser adicionado em um lote. A reação foi deixada agitar durante quatro horas até a conclusão por análise de LCMS do cru. A reação foi diluída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 diluída, lavada com água, lavada com salmoura, e separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica gel eluída com 5% metanol em acetato de etila) para fornecer o 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(1-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina- 4-carbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila puro (15,0 mg, 22,9% de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (APCI+) [M+H] +574; Rf: 2,92.
[000377] Etapa 5: O 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(1-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-4-carbonil)pi-peridina-1-carboxilato de terc-butila (15,0 mg, 0,0261 mmol) foi dissolvido em dioxano (131 uL) e tratado com 4 M de HCl (0,131 ml, 0,523 mmol) em dioxano. A mistura foi deixada agitar durante a noite para fornecer o produto puro como um precipitado em gel. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a espuma foi triturada com éter (tratada com ondas sonoras) para fornecer uma suspensão branca. O éter foi removido sob pressão reduzida para fornecer o dicloridrato de (4-(4-cloro-3-fluorofenila)piperidin-4-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona puro (12,0 mg, 84,0% de rendimento) como um pó branco. Rf: 1,96.
[000378] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,36 (m, 1H), 7,25-7,00 (m, 3H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,00 - 3,00 (m, 14H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,26 - 2,00 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +474.
Exemplo 27
Figure img0103
(3-(4-clorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona
[000379] Etapa 1: TFA (0,34ml, 4,41mmoles) foi adicionado a uma solução de N-(metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (3,9 g, 19,8 mmoles) em DCM (40 mL). A mistura foi resfriada para 0°C. A ben-zilmetoxitrimetilsilanil metilamina (10,5 mL, 41 mmoles) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em éter e tratado com HCl a 2 N. A mistura foi estimulada, e a camada aquosa foi separada e basificada com NaOH a 2 N para um pH de 14. A camada aquosa foi extraída com CHCl3 (3 X 100 mL). A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por hexanos/acetato de etila (10:1) para fornecer 1-benzil-3-(4-clo-rofenila)pirrolidina-3-carboxilato de metila (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 330,2; TR: 2,46 min).
[000380] Etapa 2: 1-Cloroetilformiato (1,0 mL, 9,27 mmoles) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-3-(4-clorofenila)pirrolidina-3-carboxilato de metila (3,05 g, 9,25 mmoles) em tolueno (40 mL) a 0°C. A mistura foi refluxada durante 10 horas. Após resfriar, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com MeOH (20 mL) e refluxado durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). O resíduo foi lavada com 1N de NaOH (50 mL) e em seguida lavada com água. A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por EtOAc-DCM/MeOH (10:1). O 3-(4-clo-rofenila)pirrolidina-3-carboxilato de metila resultante (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240,1; TR: 2,06 minutos) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA (1 mL). Em seguida foi tratado com anidro de Boc (1 g, 4,58 mmoles). Após agitar durante 2 horas, o solvente foi removido, e o 3-(4-clorofenila)pirroli-dina-1,3-dicarboxilato de 3-metila de 1 -terc-butila (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240,1; TR: 3,78 minutos) foi dissolvido em THF (50 mL). LiOH (3M, 6 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com HCl a 2 N (9 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por Hex/EtOAc(4:1)-DCM/MeOH (20:1) para fornecer o ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-3-(4-clorofenila)pirrolidina-3-carboxílico. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224,1; TR: 2,90 minutos.
[000381] Etapa 3: HBTU (37 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0,098 mmol) e ácido 1-(terc-bu-toxicarbonil)-3-(4-clorofenila)pirrolidina-3-carboxílico (32 mg, 0,098 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído por acetato de etila -DCM/MeOH (20:1). O produto foi tratado com HCl (4M, 2 mL) em DCM (5 mL) para fornecer (3-(4-clorofenila) pirrolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona como o sal de HCl (35 mg, 81%).
[000382] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,39-8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,08-2,98 (m, 12H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,592,50 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,20-0,95 (m, 7H). MS (APCI+) [M+H] +442.
Exemplo 28
Figure img0104
1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-2-p-tolilpropan-1-ona
[000383] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,40 - 8,39 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 4H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 1H), 4,19 - 3,00 (m, 12H), 2,24-2,15 (m, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,30 - 1,10 (m, 6H), 1,08 - 0,95 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] +438.
Exemplo 29
Figure img0105
1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-2-(4-metoxifenila)propan-1-ona
[000384] 1H RMN (D2O, 400 ΜΗz□□δ 8,38 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,95-6,92 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 5,29-5,25 (m. 1H). 4,29-4,25 (m. 1H). 4,20 - 3,00 (m. 15H). 2,23-2,17 (m. 1H). 2,07-1,98 (m. 1H). 1,30-0,95 (m. 9H). MS (APCl+) [M+H] +454.
Exemplo 30
Figure img0106
3-(etilamino)-2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
[000385] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,39 (m. 1H). 7,28-7,25 (m. 2H). 7,10 - 7,07 (m. 2H). 5,28-5,25 (m. 1H). 4,39-4,37 (m. 1H). 4,20 - 2,95 (m. 13H). 2.22 - 2,18 (m. 1H). 2,06-1,98 (m. 1H). 1,22 - 1,14 (m. 3H). 1,04-0,96 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +428.
Exemplo 31
Figure img0107
2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(metilamino)propan-1-ona
[000386] 1H RMN (D2O. 400 MHz) δ 8.40 (m. 1H). 7.28 - 7.24 (m. 2H). 7.12 - 7.08 (m. 2H). 5.29-5.25 (m. 1H). 4.39-4.37 (m. 1H). 4.20 - 3.00 (m. 11H). 2.62 (s. 3H). 2.22 - 2.18 (m. 1H). 2.06-1.98 (m. 1H). 1.17-1.14 (m. 1H). 1.04-0.96 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +414.
Exemplo 32
Figure img0108
(S)-3-amino-2-(3.4-diclorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
[000387] 1H RMN (D2O, 400 ΜΗz□□δ 8,40 - 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m. 2H). 7.19-7.16 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 5.30 - 5.25 (m. 1H). 4.32 - 4.29 (m. 1H). 4.15 - 3.00 (m. 11H). 2.26 - 2.20 (m. 1H). 2.10 - 2.00 (m. 1H). 1.30-0.98 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +450.
Exemplo 33
Figure img0109
2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-me-til-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
[000388] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,16 - 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m. 2H). 7.02 - 7.00 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 5.02 - 4.95 (m. 1H). 4.14-4.10 (m. 1H). 3.98-3.00 (m. 11H). 2.89-2.84 (m. 1H). 2.65-2.62 (m. 1H). 1.98-1.90 (m. 1H). 1.85-1.77 (m. 1H). 1.05-0.70 (m. 6H). 0.35-0.33 (m. 2H). 0.02-0.00 (m. 2H). MS (APCI+) [M+H] +470.
Exemplo 34
Figure img0110
2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1- ona
[000389] 1H RMN (D2O. 400 MHz) δ 8.40 (m. 1H). 7.47 - 7.43 (m. 1H). 7.16 - 7.14 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7.06 - 7.04 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 5.30 - 5.25 (m. 1H). 4.38 - 4.35 (m. 1H). 4.20 - 3.65 (m. 4H). 3.60 - 3.20 (m. 7H). 3.10 - 3.04 (m. 1H). 2.22 - 2.18 (m. 1H). 2.10 - 1.98 (m. 1H). 1.20 - 1.10 (m. 6H). 1.08 - 0.96 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +476.
Exemplo 35
Figure img0111
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
[000390] Etapa 1: 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (500 mg. 2.54 mmoles) foi diluída em THF (6.0 mL) e tratada com pirrolidina (233 uL. 2.80 mmoles) a 0°C. Após 1 hora. o LCMS cru indicou que a reação estava concluída (LCMS (APCI+) [M+H]+ 268.1; Rf: 2.13 min). A solução foi tratada com água (2.0 mL) e LiOH-H2O (320 mg. 7.63 mmoles). respectivamente. e a reação foi deixada agitar durante a noite até a conclusão por análise de LCMS. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi lavada novamente com acetato de etila. e os orgânicos foram descartados. A camada aquosa foi tratada com excesso de solução a 3N de HCl (3.82 mL) e lavada com acetato de etila. A camada aquosa separada foi concentrada em vácuo para fornecer o produto puro (como um sal de HCl-3LiCl) como um sólido branco (1.15 g). MS (APCI+) [M+H]+ 254.1; Rf: 1.30 min.
[000391] Etapa 2: HBTU (37 mg. 0.098 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (5R.7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg. 0.098 mmol) e complexo de cloridrato de ácido 2-(4-clorofenil)-3-(pirrolidin-1-il)propanoico-3LiCl (83 mg) em DCM (4 mL) e TEA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido. e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna. eluído por EtOAc-DCM/MeOH (10:1). O produto foi tratado com HCl para fornecer 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi-perazin-1-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona como o sal de HCl (12 mg. 26%).
[000392] 1H RMN (CDCl3. 400 MHz) δ 8.46 (s. 1H). 7.83 - 7.81 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.63 - 7.61 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.31 - 7.23 (m. 2H). 5.114.98 (m. 2H). 3.95 - 3.90 (m. 1H). 3.80 - 3.00 (m. 10H). 2.20 - 1.90 (m. 7H). 1.32 - 1.20 (m. 3H). 1.12 - 1.08 (m. 4H). MS (APCI+) [M+H] +470.
Exemplo 36
Figure img0112
(R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
MS (APCI+) [M+H] +416.
Exemplo 37
Figure img0113
2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidróxi-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000393] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,10-6,85 (m. 2H). 6.80 - 6.70 (m. 2H). 4.82 - 4.70 (m. 1H). 4.00 - 2.50 (m. 12H). 2.10 - 1.90 (m. 1H). 1.50 - 1.40 (m. 1H). 0.90-0.70 (m. 9H). MS (APCI+) [M+H] +458.
Exemplo 38
Figure img0114
(R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidróxi-6.7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000394] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,50 - 8,40 (m, 1H), 7,40-7,10 (m. 4H). 5.25-5.10 (m. 1H). 4.00 - 2.90 (m. 14H). 2.52 - 2.40 (m. 1H). 1.95-1.80 (m. 1H). 1.20 - 1.10 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +416.
Exemplo 39
Figure img0115
(R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidróxi-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
[000395] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,55-8,40 (m, 1H), 7,40 - 6,90 (m. 3H). 5.25-5.10 (m. 1H). 4.00 - 2.90 (m. 14H). 2.52 - 2.40 (m. 1H). 1.95-1.80 (m. 1H). 1.20 - 1.10 (m. 3H). MS (APCI+) [M+H] +434.
Exemplo 40
Figure img0116
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R)-7-hidróxi-5.7-dimetil-6.7-di-hidro-5H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000396] Etapa 1: Uma solução de (R)-terc-butila 4-(5-metil-7-oxo-6.7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (40 mg. 0.120 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada à solução de 1.5M de metillítio em éter dietílico (0.088 mL. 0.132 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e extinguida por NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por um cartucho de sílica (5,0 g) eluído por EtOAc para fornecer 4-((5R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila como um sólido esbanquiçado (29 mg, 69%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 349,1; TR: 2,49 minutos.
[000397] Etapa 2: Uma solução de 4-((5R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,080 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada à solução de HCl a 4,0M em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Uma solução de 4,0M de HCl em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles) de um frasco diferente foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer dicloridrato de (5R)-5,7-dime-til-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol) foi adicionada à suspensão destes (5R)-5,7-di-metil- dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]piri-midin-7-ol (25,8 mg, 0,0803 mmol), ácido 3-(terc-butoxicarbonil(isopro-pil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (32,9 mg, 0,0964 mmol), e hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (36,6 mg, 0,0964 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por um cartucho de sílica (5,0 g) eluído por EtOAc para fornecer 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R)-7-hidróxi-5,7-di-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopro-pil(isopropil)carbamato de terc-butila (46 mg, 100%) como um gel. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] +472,2; TR: 3,51 minutos.
[000398] Etapa 3: Uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R)-7-hi-dróxi-5,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butila (46 mg, 0,080 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada à solução de 4,0M de HCl em dioxano (1,4 mL, 5,63 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1 -(4-((5R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-di-hi-dro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)pro-pan-1-ona (49 mg, 100%) como uma mistura de diastereômeros. TR: 2,05 e 2,18 minutos.
LCMS (APCI+) [M+H] +472.
Exemplo 41
Figure img0117
(R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ci-clopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
[000399] 1H RMN (D2O, 400 MHz□□δ 8,39 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 2H), 3,82 - 3,10 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,20 - 1,18 (m, 6H), 1,03-1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), MS (APCI+) [M+H] +458.
Exemplo 42
Figure img0118
Dicloridrato de (4-(3,4-diclorofenila)piperidin-4-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi- 5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)meta- nona
[000400] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,36 (m, 1H), 7,25-7,00 (m, 3H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,00 - 3,00 (m, 14H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,26 - 2,00 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H] +490.
Exemplo 43
Figure img0119
Dicloridrato de 4-(3,4-diclorofenila)pirrolidin-3-il)(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona
[000401] 1H RMN (D2O, 400 MHz) δ 8,44-8,10 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 1H), 5,33 - 5,28 (m, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 3,80 -3,00 (m, 11H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 3H), MS (APCI+) [M+H] +476.
Exemplo 44
Figure img0120
1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
[000402] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 5,11- 4,98 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,00 (m, 10H), 2,20 - 1,90 (m, 7H), 1,32 - 1,20 (m, 3H), 1,12 - 1,08 (m, 4H), MS (APCI+) [M+H] +466.
Exemplo 45
Figure img0121
2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(2.2.2-trifluoroetilamino)propan-1- ona
[000403] Etapa 1: Uma solução de ácido 2-(4-clorofenila)acético (20.0 g. 117 mmoles) em metanol seco (235 mL) foi tratada com 5 gotas de H2SO4 concentrada (cat.) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite até conclusão. e em seguida concentrada em vácuo a cerca de 40 mililitros. O concentrado foi dividido entre éter e solução de NaHCO3 meio saturada. A porção aquosa foi reextraída uma vez com éter. e os orgânicos foram combinados. A porção orgânica foi lavada com água. em seguida salmoura. secada sobre MgSO4. e concentrada em vácuo. O material foi colocado sob alto vácuo durante uma hora para fornecer o 2-(4-clorofenila)acetato de metila puro como um óleo amarelo-pálido (19.8 g. 92%). 1H RMN (CDCl3. 400 MHz) δ 7.30 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.21 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 3.70 (s. 3H). 3.60 (2. 2H).
[000404] Etapa 2: n-BuLi (1.60M em hexanos. 35.6 mL. 56.9 mmol) foi adicionado à solução a 0°C de di-isopropilamina (8.35 mL. 59.6 mmol) em THF (200 mL). A mistura foi deixadaagitar a 0□C durante 30 minutos, e foi em seguida resfriada para -78DC. Uma solução de 2-(4-clorofe-nila)acetato de metila (10.0 g. 54.2 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada à solução de -78□C LDA por seringa, que foi em seguida agitada durante 45 minutos. Bromoacetato de terc-butila puro (9.60 mL. 65.0 mmoles) foi adicionado por seringa, e a reação foi agitada durante 15 minutos a -78□C. O banho foi removido, e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar por mais 5 horas, a mistura reacional foi extinguida com solução de NH4Cl saturada, e os solventes(s) foram removidos em vácuo. A mistura oleosa foi extraída com acetato de etila, e os orgânicos foram combinados. A porção orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O óleo cru foi purificado em sílica-gel (95:5 hexanos:EtOAc) para fornecer o 1-metila 2-(4-clorofe-nila)sucinato de 4-terc-butila como um óleo amarelo-pálido (14,3 g, 88%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 16,4, 9,6 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 16,8, 6,0 Hz, 1H), 1,40 (m, 3H).
[000405] Etapa 3: Uma solução de 1-metila 2-(4-clorofenila)sucinato de 4-terc-butila (14,3 g, 47,7 mmoles) em DCM (75 mL) foi tratada com TFA puro (75 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante cinco horas até conclusão, após o que a mistura reacional foi concentrada e secada em vácuo durante a noite para fornecer um sólido branco. O sólido foi suspenso em tolueno (160 mL), resfriado para 0□C, e tratado sucessivamente com azida de difenilfosforila (11,2 mL, 52,1 mmoles) e trietilamina (13,2 mL, 94,7 mmoles). A mistura reacional (homogênea) foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante quatro horas até conclusão. A solução foi extinguida com solução de ácido cítrico a 1% e extraída com EtOAc (3 X). A porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo marrom-claro. A azida bruta foi dissolvida em terc-butanol (160 mL), tratada com SnCl3 puro (de solução a 1,0M, 2,37 mL, 2,37 mmoles), e cuidadosamente aquecida para 90□C com evolução de nitrogênio. A mistura foi agitada a 90□C durante 2,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. A solu- ção foi extinguida com solução de NaHCO3 saturada e em seguida concentrada. A mistura oleosa foi extraída com EtOAc (3 X), e a porção orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSÜ4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por sílica-gel (4:1 hexanos:EtÜAc) para fornecer o 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato de metila como um óleo amarelo-pálido (11,7 g, 79%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) □ 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
[000406] Etapa 4: Uma solução de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenila) propanoato de metila (451 mg, 1,44 mmol) em dioxano (6,0 mL) foi tratada com HCl a 4M em dioxano (cerca de 6,0 mL, 23,0 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 horas até conclusão, após o que a mistura reacional foi diluída com éter para fornecer um precipitado. A suspensão foi filtrada sob nitrogênio para fornecer um sólido branco, que foi lavado com éter. O sólido foi secado sob vácuo para fornecer o cloridrato de 3-amino-2-(4-clorofenila)propa-noato de metila como um sólido branco (321 mg, 89%). LCMS (APCI+) m/z 214,0 [M+H]+.
[000407] Etapa 5: Uma solução de cloridrato de 3-amino-2-(4-clorofe-nila)propanoato de metila (215 mg, 0,86 mmol) em 1:1 THF:DMF (3,0 mL) foi tratado com DIEA (389 uL, 2,23 mmoles) em temperatura ambiente. Triflato de trifluoroetila (299 mg, 1,29 mmol) foi adicionada à mistura, e a reação foi agitada durante 20 horas até conclusão. A mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de NaHCÜ3 diluída. A porção aquosa foi extraída duas vezes, e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 X). A porção orgânica foi lavada com salmoura, separada, secada sobre MgSÜ4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel eluída com 4:1 hexanos:acetato de etila, Rf = 0,18) para fornecer o 2-(4-clorofenil)-3- (2,2,2-trifluoroetilamino)propanoato de metila puro (235 mg, 93%) como um óleo incolor. LCMS (APCI+) m/z 296,0 [M+H]+.
[000408] Etapa 6: Uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroeti-lamino) propanoato de metila (235 mg, 0,795 mmol) em THF (3,0 mL) foi tratada com KOTMS (153 mg, 1,19 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar 18 horas até conclusão, e a mistura foi diluída com éter. O precipitado resultante foi isolado por filtração e colocado sob alto vácuo durante duas horas para fornecer o 2-(4-clorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino) propanoato de potássio (299 mg, 118%, o excesso de sais) como um sólido branco. LCMS (APCI+) m/z 282,0 [M+H]+.
[000409] Etapa 7: Uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (30 mg, 98 umol) e 2-(4-clorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanoato de potássio (31,2 mg, 98 umol) em DMF (1,0 mL) foi tratado com DIEA (36 uL, 205 umol) e HBTU (41 mg, 107 umol), respectivamente, em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 18 horas até conclusão, e a solução foi dividido entre acetato de etila e água. A porção aquosa foi extraída duas vezes, e os orgânicos foram combinados. A porção orgânica foi lavada com água (3 X), em seguida salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel eluída com 9:1 acetato de etila:MeOH) para fornecer a base livre pura como um óleo incolor. Este material foi dissolvido em éter (1,0 mL), em seguida tratado com excesso de HCl a 2,0M em éter. A suspensão foi concentrada em vácuo para fornecer o dicloridrato de 2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)pro-pan-1-ona puro (31 mg, 99%) como um sólido branco. LCMS (APCI+) m/z 498,2 [M+H]+.
Exemplo 46
Figure img0122
3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R.7R)-7-hidróxi-5-metil-6.7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
[000410] Etapa 1: Uma solução agitante de 2-(4-clorofenila)acetato de metila (36.7 g. 199 mmoles) (de Exemplo 1. Etapa 1) e paraformaldeído (6.27 g. 209 mmoles) em DMSO (400 mL) foi tratada com metóxido de sódio (537 mg. 9.94 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante duas horas até conclusão e em seguida despejada em água gelada (700 mL) formando uma emulsão branca. A saci-ação foi neutralizada com a adição de solução de HCl a 1M. e o aquoso foi extraído com acetato de etila (3 X). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X). em seguida salmoura. secadas sobre MgSO4. e concentradas em vácuo. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel eluído gradativamente com 9:1 a 1:1 hexa-nos:acetato de etila para fornecer o 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila puro (39.4g. 92%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3. 400 MHz) δ 7.32 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 7.21 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 4.10 (m. 1H). 3.82 (m. 2H). 3.72 (s. 3H). 2.25 (m. 1H).
[000411] Etapa 2: Uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropano-ato de metila (39.4 g. 184 mmoles) em DCM (500 mL) foi tratada com trietilamina (64,0 mL, 459 mmoles) e resfriada para 0□C. A solução foi tratada com cloreto de metanossulfonila (15.6 mL. 202 mmoles) lentamente. em seguida deixada agitar durante 30 minutos até conclusão. A solução foi dividida com solução de HCl a 1N. e a porção aquosa foi re- extraída uma vez com DCM. As porções orgânicas combinadas foram lavadas novamente com solução de HCl a 1N, separadas, em seguida lavadas com a solução de NaHCO3 meio saturada. A porção orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel eluído com 9:1 hexanos:acetato de etila para fornecer o 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila puro (30,8 g, 85%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
[000412] Etapa 3: Uma solução de 2-(4-clorofenila)acrilato de metila (2,00 g, 10,2 mmoles) em 1:1 THF:etanol (20 mL) foi tratado com amina de terc-butila (389 uL, 2,23 mmoles) a 60□C. A reação agitada durante 20 horas até conclusão, e o solvente/excesso de amina foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluída com 1:1 hexanos:acetato de etila) para fornecer o 3-(terc-butila-mino)-2-(4-clorofenila) propanoato de metila puro (2,54 g, 93%) como um óleo incolor. LCMS (APCI+) m/z 270,0 [M+H]+.
[000413] Etapa 4: Uma solução de 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofe-nila)propanoato de metila (1,00 g, 3,71 mmoles) em THF (15 mL) foi tratado com KOTMS (555 mg, 3,89 mmoles) em temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar 18 horas até conclusão, e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi colocado sob alto vácuo durante três horas para fornecer o 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato de potássio quase puro (1,06 g, 97%) como um sólido branco. Este material foi utilizado sem purificação. LCMS (APCI+) m/z 256,0 [M+H]+.
[000414] Etapa 5: Uma solução de dicloridrato de (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (31,7 mg, 0,103 mmol) e potássio 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenila)propanoato (30,3 mg, 0,103 mmol) em DMF (1,0 mL) foi tratada com DIEA (38 uL, 0,217 mmol) e HBTU (43 mg, 114 mmoles), respectivamente, em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar durante 18 horas até conclusão, e a solução foi dividida entre acetato de etila e água. O aquoso foi extraído duas vezes, e os orgânicos foram combinados. A porção orgânica foi lavada com água (3 X), em seguida salmoura, separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluída com gradientes de água:acetonitrila modificados com acetato de amônio a 1%) para fornecer o 3-(terc-butilamino)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona puro (20 mg, 41%) como um sólido branco. LCMS (APCI+) m/z 472,2 [M+H]+.
Exemplo 47
Figure img0123
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(metil(tetraidro-2H-piran-4- il)amino)propan-1-ona
[000415] 37% p/p de formaldeído/H2O (0,1489 ml, 2,000 mmoles) foram adicionados a uma solução de dicloridrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pipera-zin-1-il)-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)propan-1-ona (0,115 g, 0,2000 mmol) e DIEA (0,105 mL, 0,600 mmol) em DCE (1,5 mL) e THF (0,5 mL), seguido por adição de Na(OAc)3BH (0,08477 g, 0,4000 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, e 1 equivalente de Na(OAc)3BH foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 14 horas. Outros 5 equivalentes de solução de formaldeído e 1,5 equivalentes de Na(OAc)3BH foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada outras 3 horas. NaHCO3 saturado foi adicionado, a mistura foi extraída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O produto cru foi purificado em sílica usando Biotage 12M (1:1 DCM:EtOAc carregado e 125 mL estimulados, em seguida 25:1 a 10:1 gradiente de DCM:MeOH), e frações com produto foram concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM/éter mínimo, e excesso de HCl a 2M/éter foram adicionados, causando precipitação. A mistura foi agitada durante 5 minutos, em seguida concentrada até secura e secada em vácuo. Os sólidos foram suspensos em éter e isolados por filtração através de 20 □m de papel-filtro de náilon com pressão de nitrogênio, enxaguados com éter, e secados em vácuo para fornecer dicloridrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(me-til(tetraidro-2H-piran-4-il)amino)propan-1-ona (0,080 g, 68,15% de rendimento) como um pó branco. LCMS (APCI+) m/z 514 [M+H]+.
Exemplo 48
Figure img0124
(S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1- ona
[000416] Etapa 1: Ciclopropilmetilcarbamato de terc-butila (11,2g, 65,4 mmoles) foi dissolvido em THF (60 mL) e agitar a -78°C. BuLi (2,5M, 28,8 mL) foi em seguida adicionado em porções durante 10 minutos. A reação foi deixada agitar enquanto aquecendo para -20°C durante 10 minutos, e continou agitando naquela temperatura durante outros 10 minutos. A reação foi em seguida resfriada para -78°C ponto no qual cloro(metóxi)metano (5,79g, 72,0 mmoles) foi adicionado por meio de siringa. A reação foi em seguida deixada agitar durante a noite com aquecimento. A reação foi em seguida extinguida com 1 N de HCl e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi em seguida extraída com DCM (2 X), e as porções orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado passando através de uma almofada de sílica eluindo 10:1 Hex/EtOAc para fornecer ciclopropilmetil(metoximetil)carbamato de terc-butila (12,8 g, 91%) como um líquido claro.
[000417] Etapa 2: (R)-4-benzil-3-(2-(4-clorofenila)acetil)oxazolidin-2-ona (2,0 g, 6,06 mmoles) foi adicionada a um frasco em DCM (75 ml) seguido por TiCl4 (1,38 g, 7,28 mmoles) e DIEA (0,823 g, 6,37 mmoles). A reação foi deixada agitar durante cerca de 15 a cerca de 20 minutos a -78°C ponto no qual ciclopropilmetil(metoximetil)carbamato de terc-butila (1,57 g, 7,28 mmoles) foi adicionado. A reação deixada agitar durante 5 minutos, e o banho a -78°C foi substituído com um banho a 0°C. A reação foi em seguida deixada agitar durante 3 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser terminada para ser completada por HPLC, a reação foi resfriada para 0°C e extinguida pela adição lenta de NaHCO3 aquoso enquanto resfriava durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi re-extraída (3 X EtOAc). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc para fornecer terc-butila (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazo-lidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato (2,70 g, 87%) como óleo marrom-claro. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 412,9; TR: 4,42 minutos)
[000418] Etapa 3: LiOH (1,41 g, 33,5 mmoles) foi adicionado a um frasco contendo THF (360 mL) e H2O (120 mL), que foi agitado até dissolver. Neste ponto, a reação foi resfriada para 0°C com gelo, e peróxido de hidrogênio (35 % em peso, 6,52 g) foi adicionado. Esta solução foi agitada durante 10 minutos, ponto no qual (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxa-zolidin-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila (8,6 g, 16,8 mmoles) foi adicionado como uma solução em THF (20 mL). A reação foi agitada durante a noite com aquecimento. a reação foi extinguida pela adição de Na2SO3 aquoso a 10% (1 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 mL) e agitada durante 10 minutos. A reação foi concentrada para remover THF e a camada aquosa extraída com éter (3 X). A camada aquosa foi diluída com EtOAc e acidificada com HCl a 2 N. A camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X). Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados para fornecer o produto cru, ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico como um óleo claro (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 254,1; TR: 3,03 minutos).
[000419] Etapa 4: Ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(ciclopropilme-til)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico cru (4,6 g, 13 mmoles) foi dissolvido em DCM (130 mL) e excesso de HCl a 4N foi adicionado. A reação foi deixada agitar durante a noite, após o que ela foi concentrada. O sólido branco resultante foi tomado em EtOAC e filtrado. O sólido resultante foi lavado com EtOAc (4 X) para fornecer cloridrato de ácido (S)-2-(4-clo-rofenil)-3-(ciclopropilmetilamino) propanoico puro (3,60 g, 95%). Este ácido (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropil-metilamino)propanoico (0,57 g, 2,24 mmoles) foi dissolvido em 10:1 CH3CN:H2O (50 mL) e pentaidrato de hidróxido de tetrametilamônio (1,00 g) foi adicionado seguido por Boc2O (0,73g, 3,36 mmoles). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite, e a reação foi extinguida pela adição de HCl a 2 N. A reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com EtOAc. Os orgânicos foram separados, e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por almofada de sílica eluindo Hex a 1:1 Hex/EtOAc para fornecer ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil (ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofenila)propanoico (0,58 g, 73%) como um óleo claro. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 254,0)
[000420] Etapa 5: (5R,7S)-5-metil-dicloridrato de 4-(piperazin-1-il)- 6.7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (0,0444 g, 0,1445 mmol) e ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(ciclopropilmetil)amino)-2-(4-clorofe-nila)propanoico (0,05114 g, 0,1445 mmol) foram combinados em cloreto de metileno (1,25 mL). Eles foram em seguida tratados com di-isopropiletilamina (0,07552 ml, 0,4336 mmol), seguido por HBTU (0,05495 g, 0,1445 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinguida com Na2CO3 a 10% diluída com cloreto de metileno e separada. A porção aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 X), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material foi cromatografado em SiO2 (Biotage 12M) e eluído com 4% de MeOH/MC. O material foi concentrada em vácuo para fornecer(S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7S)-7-hi-dróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butila como um sólido branco (67,4 mg, 82%). LCMS (APCI+) [M+H]+ 570,0.
[000421] Etapa 6: (S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil- 6.7- di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(ci-clopropilmetil)carbamato de terc-butila (0,0674 g, 0,1182 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL) e tratado com HCl em dioxano (0,7389 ml, 2,956 mmoles) (4M). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em MeOH e reconcentrado três vezes. Este resíduo foi ressuspenso em MeOH (0,2 + 0,1 mL) e adicionado gota a gota a um frasco agitado de Et2O (10 mL). Após agitar durante 30 minutos, os sólidos foram filtrados, lavados com Et2O, e secados sob uma manta de nitrogênio para fornecer (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como um sólido branco (60,2 mg, 94%.) LCMS (APCI+) [M+H]+ 470,2.
Exemplo 49
Figure img0125
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d1pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1- ona
[000422] Etapa 1: Trietilamina (7,32 mL, 52,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido 5-clorotiofeno-2-acético (8,83 g, 50,0 mmoles) em éter (200 mL) a -78°C, seguido por cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (6,46 mL, 52,5 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, e em seguida novamente resfriada para -78°C. Enquanto isso, uma solução de (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (9,30 g, 52,5 mmoles) em THF (100 mL) em um frasco separado foi resfriada para -78°C. 2,5M de n-butillítio em hexano (22,0 mL) foram adicionados gota a gota. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, e em seguida adicionada por meio de cânula na solução do anidro misturado. A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 15 minutos, a 0°C durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. NHCl saturado (300 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi ex- traída com EtOAc (3 X 200 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com EtOAc/hexano (0 - 25%) para fornecer (R)-4-benzil-3-(2-(5-clorotiofen-2-il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 56%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) □ 7,33-7,25 (m, 3H), 7,16 -7,13 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 4,70 - 4,65 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 17,2 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,6 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,6 Hz, J = 3,6 Hz, 1H).
[000423] Etapa 2: tetracloreto de titânio em DCM a 1,0M (30,9 mL, 30,9 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução de (R)-4-benzil-3-(2-(5-clorotiofen-2-il)acetil)oxazolidin-2-ona (9,43 g, 28,1 mmoles) em DCM (170 mL) a -78°C, seguido por N,N-di-isopropiletilamina (9,78 mL, 56.2 mmoles). A mistura azul escura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Isopropil(metoximetil) carbamato de terc-butila (11,4 g, 56.2 mmoles) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com NH4Cl saturado (300 mL), e extraída com DCM (3 X 200 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexano (0 - 20%) para fornecer (S)-3-((R)-4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopropil) carbamato de terc-butila (10,2 g, 72%). MS (APCI+) [M+H]+ 507,2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36 - 7,22 (m, 5H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,45 -3,38 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[000424] Etapa 3: Uma solução de mistura de hidróxido de lítio (374 mg, 15,6 mmoles) em H2O (60 mL) e 30% peróxido de hidrogênio (1,60 mL, 15,6 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução de(S)-3-((R)-4- benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-oxopropil(isopro-pil)carbamato de terc-butila (7,54 g, 14,9 mmoles) em THF (150 mL) a -5°C. A mistura foi agitada a -5°C. Após 10 minutos, a reação foi extinguida com Na2SO3 a 10% (16 mL) a -5°C e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O THF foi removido em vácuo. A camada aquosa foi acidificada com NaH2PO4 a 1 M e extraída com DCM (3 X 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopro-pil)amino)-2-(5-clorotiofen-2-il)propanoico que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI+) [M+H]+ 348,2.
[000425] Etapa 4: Uma solução de ácido (5R,7R)-5-metil-4-((S)-pipe-razin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol ditrifluoroacético (351 mg, 1,50 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,61 mL, 15,0 mmoles) em DCM (5 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-(terc-buto-xicarbonil(isopropil)amino)-2-(5-clorotiofen-2-il)propanoico (0,522 g, 1,50 mmol) em DCM (5 mL) e DMF (1 mL), seguido por hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (0,597 g, 1,57 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado (20 mL) e extraída com DCM (2 X 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo primeiro com EtÜAc/hexano (0 - 100%), em seguida com MeÜH/DCM (0 - 6%) para fornecer (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(4-((5R,7R)-6,7-di-hidro-7-hidróxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi-perazin-1-il)-3-oxopropilisopropilcarbamato de terc-butila (535 mg, 63%). MS (APCI+) [M+H]+ 564,0. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (brs, 1H), 3,83-3,35 (m, 13H), 2,24- 2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[000426] Etapa 5: cloreto de hidrogênio a 4,0 M em 1,4-dioxano (2,508 mL) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-3-(4-((5R,7R)-6,7-di-hidro-7-hidróxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pi-perazin-1-il)-3-oxopropilisopro-pilcarbamato de terc-butila (283 mg, 0,502 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e cloreto de metileno (2,5 mL) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em um volume mínimo de DCM (1 mL) e adicionado gota a gota a éter (10 mL) a 0°C com agitação. Um sólido branco precipitou-se. Os solventes foram evaporados com um rotovap em um banho a 25°C. O sólido esbanquiçado foi secado sob vácuo elevado durante a noite para fornecer dicloridrato de (S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-6,7-di-hidro-7-hidróxi-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (537 mg, 99,9%). MS (APCI+) [M+H]+ 464,1. 1H RMN (D20, 400 MHz) □ 8,53 (s, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,71 (m, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,84 - 3,42 (m, 10H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,21 - 2,13 (M, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[000427] Exemplos 50 - 324 mostrados na Tabela 1 podem também ser feitos de acordo com os métodos acima descritos.
Tabela 1
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[000428] A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e alterações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não se deseja limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Consequentemente, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser considerados incluídos no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
[000429] As palavras "compreende," "compreendendo," "incluem," "incluindo," e "inclui" quando utilizadas nesta especificação e nas seguintes reivindicações destinam-se a especificar a presença de aspectos estabelecidos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém eles não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos.

Claims (13)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
    Figure img0208
    e tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros resolvidos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
    R1 é H, Me, Et, vinila, CF3, CHF2 ou CH2F;
    R2 é H;
    R5 é H, Me, Et, ou CF3;
    A é selecionado das formulas 2, e 4
    Figure img0209
    G é fenila opcionalmente substituída por um a quatro grupos R9 ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio;
    R6 e R7 são independentemente H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil)-(CH2), (C3-C6 cicloalquil)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 em que V é uma heteroarila de 5 a 6 membros, W-(CH2)1-2 em que W é fenila opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, OMe, CF3 ou Me, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída com C1-C3 alquila ou O(C1-C3 alquila), hidróxi-(C3-C6-cicloalquila), fluoro-(C3-C6-cicloalquila), CH(CH3)CH(OH)fenila, heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com F, OH, C1-C3 alquila, ciclopropilmetila ou C(=O)(C1-C3 alquila), ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, oxo, O(C1-C6-alquila), CN, F, NH2, NH(C1-C6-alquila), N(C1-C6-alquil)2, ciclopropila, fenila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, oxetanila ou tetra-hidropiranila,
    ou R6 e R7, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, halogênio, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 alquila), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetila e C1-C3 alquila;
    Rc e Rd são H ou Me,
    ou Rc e Rd, juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel ciclopropila;
    R8 é H, Me, F ou OH,
    ou R8 e R6, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel;
    cada R9 é independentemente halogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, O-(C1-C6-alquila), CF3, OCF3, S(C1-C6-alquila), CN, OCH2-fenila, CH2O-fenila, NH2, NH-(C1-C6-alquila), N-(C1-C6-alquil)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-alquila), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-alquila), e C(O)N(C1-C6-alquil)2;
    R10 é H ou Me,
    em que os termos "heterociclo" e " anel heterocíclico" referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes,
    em que o termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monovalente de um anel de 5 ou 6 membros e inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que OR2 está na configuração (S) ou (R).
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou metila.
  4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é H ou metila.
  5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 está na configuração (R).
  6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma formula selecionada de 2B, 4B ou 4C
    Figure img0210
  7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G é 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-fluoro-4-bromofenila, 3,4-diclorofenila, 4-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-cianofenila, 4-trifluorometilfenila, 4-tiometilfenila, 4-metilfenila, 4-iodofenila, 4-trifluorometoxifenila, 3,5-difluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometóxi-4-clorofenila, 3-fluoro-4-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-trifluorometóxi-4-fluorofenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-bromo-4-metoxifenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, ou 3-trifluorometil-4-fluorofenila, ou em que G é selecionado das estruturas:
    Figure img0211
  8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de:
    Figure img0212
    Figure img0213
    Figure img0214
  9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A é selecionado de:
    Figure img0215
    Figure img0216
  10. Composto fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
    (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [ d] cloridrato de pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-Dicloridrato de 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1 -ona;
    (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6,7-di-hidro-Dicloridrato de 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1 -ona;
    (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    (2R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((3S)-4-((5R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    (2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3-(4-metoxifenil) propan-1-ona;
    2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona;
    2-(4-clorofenil)-1-(4-(7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-um dicloridrato;
    2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(7-metoxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1 um;
    ((3S, 4R)-4-(3,4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [ d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona;
    ((3R, 4S)-4-(3,4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [ d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona;
    2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona;
    4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona;
    4-amino-2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona;
    (4-(4-cloro-3-fluorofenil) piperidin-4-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona;
    (3-(4-clorofenil) pirrolidin-3-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona;
    (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((S)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-4-((R)-7-hidroxi-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il) propan-1-ona;
    2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R)-7-hidroxi-5,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona;
    (4-(3,4-diclorofenil) piperidin-4-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) dicloridrato de piperazin-1-il) metanona;
    4-(3,4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il ) dicloridrato de piperazin-1-il) metanona;
    (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R, 7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((5R, 7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-1-(4-((5R, 7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R) -4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona;
    (S) -4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7- di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(isopropilamino) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-bromofenil)-4-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(isobutilamino) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-((2-metoxietil) (metil) amino) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(isopropilamino) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(3-hidroxi-azetidin-1-il) butan-1-ona;
    2-((R)-3-(4-bromofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-oxobutilamino)-N, N-dimetilacetamida;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(2-hidroxietilamino) butan-1-ona;
    (2R)-2-(4-bromofenil)-4-(2-hidroxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1 -il)-3-(4-iodofenil) propan-1-ona;
    4-((R)-2-amino-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-il)-3-oxopropil) benzonitrilo;
    (R)-2-amino-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3-(4-(trifluorometil) fenil) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(metilamino) propan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-4-(ciclo-hexilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) butan-1-ona;
    (2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(2-hidroxipropilamino) butan-1-ona;
    (2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (2R)-2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(2-metoxietilamino) butan-1-ona;
    (2R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilamino) butan-1-ona;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-((1-hidroxiciclopropil) metilamino) butan-1-ona;
    2-((R)-3-(4-bromofenil)-4-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-oxobutilamino) acetamida;
    (R)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) butan-1-ona;
    (R)-4-(3-(1H-imidazol-1 -il) propilamino)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(piperidin-4-ilamino) propan-1-ona;
    (R)-2-(1-acetilpiperidin-4-ilamino)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-N-isopropilacetamida;
    (R)-3-(4-clorofenil)-2-(dimetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(2-morfolinoetilamino) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(isopropilamino) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(isopropilamino) propan-1-ona;
    2-((R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-N, N-dimetilacetamida;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etilamino) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) propan-1-1;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metilamino) propan-1-ona;
    (R)-3-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-2-(isopropil (metil) amino) propan-1-ona; ou
    (4-(4-clorofenil) piperidin-4-il) (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona.
  11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
  12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de distúrbio hiperproliferativo.
  13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que as desordens hiperproliferativas são câncer cardíaco, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal; câncer do trato genitourinário, câncer de fígado, câncer ósseo, câncer do sistema nervoso, câncer ginecológico, câncer hematológico, câncer de pele, câncer das glândulas adrenais, câncer de mama, câncer de cólon, câncer da cavidade oral, leucemia de célula pilosa, câncer de cabeça ou pescoço, doença metastática, sarcoma de Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana; e doença de Cowden e doença de Lhermitte-Duclos; artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Chron, angiofibroma, doenças oculares (por exemplo, vascularização retinal, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, degeneração macular, etc.), esclerose múltipla, obesidade, doença de Alzheimer, restenose, doenças autoimunes, alergia, asma, endometriose, aterosclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de enxerto protético peri-anastomático, hiperplasia da próstata, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, inibição de dano neurológico devido a reparo de tecido, formação de tecido de cicatriz, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, infecções (por exemplo, infecções bacterianas, virais, retrovirais ou parasíticas), doença pulmonar, neoplasma, doença de Parkinson, rejeição a transplante e choque séptico.
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