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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Benzylaminderivat, welches
als pharmazeutisches Zwischenprodukt nützlich ist, ein
Verfahren zur optischen Aufspaltung des Benzylaminderivats, und
ein Herstellungsverfahren davon. Die vorliegende Erfindung betrifft
weiter ein Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats
oder (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol aus einem Benzylaminderivat.
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Technischer Hintergrund
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1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-1-propanol
war herkömmlich als ein Benzylaminderivat bekannt, und
dieses Benzylaminderivat wurde als synthetisches Intermediat von
(1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol beschrieben, welches
eine optisch aktive Substanz ist (zum Beispiel, siehe Nicht-Patent-Dokument
1).
- [Nicht-Patent-Dokument 1] Journal of Medicinal
Chemistry, 1977, Vol. 20, Nr. 7, 978–981.
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Offenbarung der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines
Benzylaminderivats, welches für die Herstellung eines optisch
aktiven Benzylaminderivats äußerst nützlich
ist, und eines Herstellungsverfahrens davon und eines Verfahrens
für die optische Trennung bzw. Spaltung (optical resolution)
eines Benzylaminderivats, durch welches ein optisch aktives Benzylaminderivat
mit einer bestimmten Struktur leicht aus dem Benzylaminderivat gewonnen
wird, eines Herstellungsverfahrens eines optisch aktiven Benzylaminderivats, und
eines Herstellungsverfahrens von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Benzylaminderivat
mit einer Struktur, die durch die folgende Formel (1) dargestellt
wird:
worin Ar für eine
Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen
Substituenten aufweisen kann, und *1 für ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom steht.
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Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Benzylaminderivat
mit einer Struktur, die durch die folgende Formel (2) dargestellt
wird:
worin Ph für eine
Phenylgruppe steht, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
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Ein
noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren
zur optischen Trennung jedes der vorstehend beschriebenen Benzylaminderivate,
wobei eine optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel
eingesetzt wird.
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Ein
noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren
zur Herstellung eines Benzylaminderivats mit einer durch die vorstehende
Formel (1) dargestellten Struktur, einschließlich einem
Schritt der Durchführung einer Substitutionsreaktion von
2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on zur Gewinnung eines Benzylaminderivats.
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Ein
noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren
zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, worin
ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende
Formel (3) dargestellten Struktur aus dem Benzylaminderivat mit
einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt
wird, einschließlich einem Schritt des Ausfällens
von (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
aus einer das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure als
optisches Trennungsmittel enthaltenden Lösung, um das Benzylaminderivat
optisch aufzuspalten,
worin Ar für eine
Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen
Substituenten aufweisen kann.
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Ein
noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren
zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, bei dem
ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die vorstehende
Formel (3) dargestellten Struktur aus einem Benzylaminderivat mit
einer durch die vorstehende Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt
wird, einschließlich einem Schritt des Ausfällens
von (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats
mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur aus einer
Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (R)-Mandelsäure
als optisches Trennungsmittel, um das Benzylaminderivat optisch
zu trennen,
worin Ar für eine
Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen
Substituenten aufweisen kann.
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Diese
Verfahren schließen vorzugsweise einen Schritt ein zur
Gewinnung eines Racemats durch Racemisierung des optisch aktiven
(R)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur,
das als Nebenprodukt im optischen Trennungsschritt erzeugt wurde,
und das in dem Schritt zur Erzeugung des Racemats erhaltene Racemat
wird als Benzylaminderivat im optischen Aufspaltungsschritt eingesetzt.
In diesen Verfahren wird des Weiteren ein Keton vorzugsweise als
Lösungsmittel für die Lösung im optischen
Aufspaltungsschritt eingesetzt. Das Keton ist vorzugsweise Aceton
oder Methylethylketon.
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Ein
noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Herstellungsverfahren
von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol, einschließlich
der Schritte der optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats
mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur, um
ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige
Formel (3) dargestellten Struktur zu gewinnen, und der Durchführung einer
katalytischen Reduktion des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats,
um (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol zu erhalten.
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Bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung
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Ein
Benzylaminderivat hat in einer Ausführungsform eine Struktur,
die durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
worin Ar für eine
Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen
Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
darstellt.
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Eine
Arylgruppe in der obigen Formel (1) schließt eine Phenylgruppe,
eine Naphthylgruppe und eine Biphenylgruppe ein. Für diese
Arylgruppe ist eine Phenylgruppe bevorzugt, da sie leicht herzustellen
ist. Wenn eine Arylgruppe einen Substituenten aufweist, so schließen
Beispiele des Substituenten Halogenatome (z. B. Floratom, Chloratom,
Bromatom und Iodatom), eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine
Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkylaminogruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, eine Azidgruppe, eine Trifluormethylgruppe,
eine Carboxylgruppe, eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Aroylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe,
eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyloxygruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 12
Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Aroyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Silyloxygruppe
mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonyloxygruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen und eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ein. Unter diesen Substituenten ist die Verwendung von mindestens
einem bevorzugt, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einer
Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, einer Aroyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einer Silyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Sulfonyloxygruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Wenn die Arylgruppe einen Substituenten
aufweist, dann beträgt die Zahl des Substituenten 1 bis
3.
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Unter
Benzylaminderivaten mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten
Struktur ist ein Benzylaminderivat mit einer durch die folgende
Formel (2) dargestellten Struktur bevorzugt, da es leicht herzustellen ist.
Das Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (2) dargestellten
Struktur ist (R,S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on:
worin Ph eine Phenylgruppe
darstellt und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
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Das
Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten
Struktur ist ein optisch inaktives Racemat und wird beispielsweise
durch einen Syntheseweg gewonnen, in dem 4-Hydroxypropiophenon als
Ausgangsmaterial verwendet wird. Insbesondere wird zuerst 4-Hydroxypropiophenon
einer Additionsreaktion von Bromatomen unterzogen, wodurch 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
erhalten wird. Diese Additionsreaktion wird beispielsweise durch
die folgende Reaktionsformel (5) dargestellt:
worin
*1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
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Für
diese Additionsreaktion können Verfahren eingesetzt werden,
die in den offen gelegten
japanischen
Patent-Veröffentlichungsnummern 56-81560 und
60-188344 beschrieben
sind. In dem in der offen gelegten
japanischen
Patent-Veröffentlichungsnummer 56-81560 beschriebenen
Verfahren (A), bei dem Brom tropfenweise einer Lösung von
4-Hydroxy propiophenon zugegeben wird, wird die zweite Position von
Propan-1-on bildendem 4-Hydroxypropiophenon bromiert, während
die Bromierung eines aromatischen Ringes unterdrückt wird.
Bei dieser Bromierung werden beispielsweise Methanol, Ethanol und
Ether als Lösungsmittel eingesetzt. Beispiele für
Ether schließen niederaliphatische Säureether
und zyklische Ether ein. Beispiele für niederaliphatische
Säureether schließen Ethylether und n-Butylether
ein. Beispiele für zyklische Ether schließen Tetrahydrofuran
und Dioxan ein. In dem in der offen gelegten
japanischen Patent-Veröffentlichungsnummer
60-188344 beschriebenen Verfahren (B) wird unter Verwendung
von Kupfer(II)-Bromid die zweite Position von Propan-1-on bildendem
4-Hydroxypropiophenon bromiert, während die Bromierung
eines aromatischen Ringes unterdrückt wird. Bei dieser
Bromierung unter Verwendung von Kupfer(II)-bromid werden als Lösungsmittel
Chloroform, Ethylacetat, Dioxan, N,N-Dimethylformamid und Alkohole
eingesetzt, wobei Ethylacetat bevorzugt eingesetzt wird und bevorzugter
eine Mischlösung aus Ethylacetat und Chloroform eingesetzt
wird. Bei diesem Verfahren (B) ist die Eliminierung des Kupfer(I)-bromids
notwendig, da Kupfer(I)-bromid selbst nach der Additionsreaktion
von Brom erhalten bleibt. Neben der Herstellung von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
wird daher Kupfer(I)-bromid als Abfallprodukt entfernt. Da ein Abfallprodukt
wie beispielsweise Kupfer(I)-bromid nicht verworfen wird, ist dagegen
das Verfahren (A) industriell überlegen. Dementsprechend
wird 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on vorzugsweise durch das
Verfahren (A) hergestellt.
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Anschließend
wird durch eine Substitutionsreaktion von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on,
welches durch diese Additionsreaktion gewonnen wird, ein Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur erhalten.
Bei dieser Substitutionsreaktion wird insbesondere ein Bromatom
in 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on durch Benzylamin in Gegenwart
einer Base ersetzt. Diese Substitutionsreaktion wird beispielsweise
durch die folgende Reaktionsformel (6) dargestellt:
worin
Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist
und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom darstellt.
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Eine
in dieser Substitutionsreaktion verwendete Base unterliegt keiner
besonderen Einschränkung und spezifische Beispiele schließen
Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid ein. Ein in der Substitutionsreaktion eingesetztes
Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol oder Ether sein. Die
Ether schließen niederaliphatische Säureether
und zyklische Ether ein. Der niederaliphatische Säureether
schließt Ethylether und n-Butylether ein. Der zyklische
Ether schließt Tetrahydrofuran und Dioxan ein. Unter diesen
Lösungsmitteln sind Ether bevorzugt und zyklische Ether
sind mehr bevorzugt.
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In
dem Verfahren zur optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats
in der Ausführungsform ist ein Verfahren zur optischen
Aufspaltung eines Benzylaminderivats (Racemat) mit einer durch die
obige Formel (1) dargestellten Struktur, und optisch aktive Mandelsäure
kann als optisches Trennungsmittel eingesetzt werden. Beispiele
für die optisch aktive Mandelsäure schließen
(S)-Mandelsäure und (R)-Mandelsäure ein. In diesem Verfahren
wird das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1)
dargestellten Struktur optisch aufgelöst in ein optisch
aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel
(3) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe
darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten
enthalten kann,
und in ein optisch aktives (R)-Benzylaminderivat
mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe
darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten
aufweisen kann.
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Dieses
optische Trennungsverfahren nutzt die Tatsache, dass eine diastereomere
Beziehung zwischen optisch aktivem Mandelsäuresalz des
optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die vorstehende
Formel (3) dargestellten Struktur und optisch aktivem Mandelsäuresalz
des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige
Formel (4) dargestellten Struktur aufgebaut wird. Das heißt,
(S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
und (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats
stehen in diastereomerer Beziehung. Auf die gleiche Weise stehen
(R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
und (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats
in diastereomerer Beziehung. Ein solches Paar von Salzen in diastereomerer
Beziehung hat jeweils unterschiedliche Löslichkeit hinsichtlich
eines Lösungsmittels. Das heißt, für
ein Lösungsmittel, in welchem das Benzylaminderivat mit
einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur gelöst
wird, ist (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
unlöslich, jedoch ist (S)-Mandelsäuresalz des
optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats darin löslich. Während
(R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
in diesem Lösungsmittel löslich ist, ist (R)-Mandelsäuresalz
des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats in dem Lösungsmittel
unlöslich. Durch Ausnutzung eines solchen Unterschiedes
in der Löslichkeit zwischen einem Paar von Salzen können
das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat und das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat
in einer Lösung enthaltend ein Benzylaminderivat optisch
aufgelöst werden, das heißt ein Racemat und optisch
aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel.
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In
einem Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats
in der Ausführungsform wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur hergestellt.
Dieses Herstellungsverfahren beinhaltet einen Schritt der optischen
Aufspaltung eines Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel
(1) dargestellten Struktur. Bei diesem optischen Aufspaltungsschritt
wird aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur und
(S)-Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel das optisch
aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3)
dargestellten Struktur als sein (S)-Mandelsäuresalz ausgefällt.
Auf die gleiche Weise wie das oben beschriebene optische Trennungsverfahren
nutzt dieser optische Trennungsschritt die Tatsache, dass eine diastereomere
Beziehung zwischen bestimmten (S)-Mandelsäuresalzen des
optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige
Formel (3) dargestellten Struktur und dem optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur erzeugt
wird.
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Im
optischen Trennungsschritt beträgt die Menge an (S)-Mandelsäure
vorzugsweise 1 mol oder mehr, bevorzugter 1 bis 2 mol, und noch
bevorzugter 1 bis 1,5 mol, bezogen auf das Benzylaminderivat mit
einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur. Wenn die Menge
an (S)-Mandelsäure 1 mol oder mehr beträgt, wird die
Ausbeute an optisch aktivem (S)-Benzylaminderivat mit einer durch
die Formel (3) dargestellten Struktur maximiert.
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Ein
organisches Lösungsmittel kann als Lösungsmittel
in dem optischen Trennungsschritt eingesetzt werden, das heißt,
ein Lösungsmittel, welches das Benzylaminderivat mit einer
durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur löst.
Das organische Lösungsmittel schließt beispielsweise
Ketone und Ester ein. Unter diesen sind Ketone bevorzugt, unter
dem Gesichtspunkt, dass eine optische Reinheit eines zu erhaltenden
optisch aktiven Benzylaminderivats erhöht werden kann.
Beispiele für Ketone schließen Aceton, Methylethylketon
und Methylisobutylketon ein. Unter diesen ist Aceton oder Methylethylketon
bevorzugt, unter dem Gesichtspunkt, dass die optische Reinheit weiter
erhöht werden kann. Eine Mischlösung aus einem
organischen Lösungsmittel und Wasser kann ebenfalls als
Lösungsmittel eingesetzt werden. Wenn das gemischte Lösungsmittel
eingesetzt wird, beträgt der Anteil an Wasser im gemischten
Lösungsmittel vorzugsweise 40 Vol.-% oder weniger.
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Die
Menge an Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1)
dargestellten Struktur in einem Lösungsmittel beträgt
vorzugsweise 0,5 bis 0,8 mmol/mL, und bevorzugter 0,5 bis 0,6 mmol/mL.
Wenn diese Menge 0,5 bis 0,8 mmol/mL beträgt, ist die Löslichkeit
des Benzylaminderivats günstig und eine ausreichende Ausbeute
des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats ist gewährleistet.
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Wenn
das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure in dem Lösungsmittel
gelöst werden, ist es bevorzugt, dass das Lösungsmittel
im Zustand des Erhitztwerdens bis auf seinen Siedepunkt gerührt
wird und unter Rückfluss gehalten wird. Eine Aufspaltungszeit
des Benzylaminderivats und der (S)-Mandelsäure wird dadurch verkürzt.
Die Aufspaltungszeit beträgt vorzugsweise 5 bis 120 Minuten
und bevorzugter 10 bis 60 Minuten.
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Wenn
ein Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats ausgefällt
wird, wird die Lösung, in welcher das Benzylaminderivat
und die (S)-Mandelsäure gelöst werden, einer Kühlbehandlung
oder einer Konzentrierungsbehandlung unterzogen. Unter dem Gesichtspunkt,
dass eine optische Reinheit des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
erhöht wird, ist es bevorzugt, dass die Lösung
mindestens einer Kühlbehandlung unterzogen wird. Die Temperatur
der Lösung beträgt während der Kühlbehandlung
vorzugsweise 5 bis 40°C, und bevorzugter 10 bis 30°C,
unter dem Gesichtspunkt, dass die Ausbeute und eine optische Reinheit
des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht werden.
Die Dauer der Kühlbehandlung beträgt vorzugsweise
10 bis 300 Minuten, und bevorzugter 30 bis 200 Minuten unter dem
Gesichtspunkt, dass eine Ausbeute und eine optische Reinheit des
optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht werden.
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Ein
so erhaltenes Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats wird
je nach Bedarf beispielsweise gewaschen und getrocknet. Das Salz
des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats wird anschließend
mit einer Säure und einer Base behandelt, wodurch das optisch
aktive (S)-Benzylaminderivat, also die angestrebte Verbindung gewonnen
wird. Beispiele für die Säure schließen
Salzsaure ein. Beispiele für die Base schließen
eine wässrige Natriumhydroxidlösung ein.
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In
diesem optischen Aufspaltungsschritt verbleibt andererseits (S)-Mandelsäuresalz
des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats in der Lösung.
Diese Lösung wird mit einer Säure und einer Base
behandelt, wodurch das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit
einer durch die Formel (4) dargestellten Struktur erhalten wird.
Dieses optisch aktive (R)-Benzylaminderivat wird als Nebenprodukt
zum Zeitpunkt der Herstellung des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
mit einer durch die Formel (3) dargestellten Struktur hergestellt.
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Das
Herstellungsverfahren der Ausführungsform schließt
einen Racemisierungsschritt des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats
ein, um ein Racemat zu erhalten. Das in diesem Schritt erhaltene
Racemat wird erneut als Benzylaminderivat eingesetzt, welches als
Rohmaterial im optischen Aufspaltungsschritt verwendet wird.
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Wenn
das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat aus dem Benzylaminderivat
als Rohmaterial in dem optischen Aufspaltungsschritt hergestellt
wird, kann eine theoretische Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
nicht 50% oder mehr betragen. Im Gegensatz dazu schließt
das Herstellungsverfahren der vorliegenden Ausführungsform
einen Schritt zur Gewinnung eines Racemats ein, und das aus dem
optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat erhaltene Racemat wird wieder
als Rohmaterial eingesetzt, wodurch eine Ausbeute des hergestellten
optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats von 50% oder mehr verwirklicht
wird.
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In
dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats wird (S)-Mandelsäuresalz
des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats erhitzt und unter einer
basischen Bedingung gerührt, wodurch ein Benzylaminderivat
mit einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur, das heißt
ein Racemat erhalten wird. Ein pH, der die basische Bedingung in
dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats zeigt, beträgt
vorzugsweise 13 oder mehr, unter dem Gesichtspunkt, dass ein vollständiges
Racemat leicht erhalten wird. Mit anderen Worten, die Racemisierung wird
unter einer basischen Bedingung bei einem pH von 13 oder mehr durchgeführt,
wodurch die Reaktion leicht voranschreitet und als Ergebnis die
Reaktionszeit verkürzt wird und die Ausbeute des Racemats
erhöht wird. In dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats
ist eine Base, durch die der pH basisch wird, nicht besonders eingeschränkt,
und spezifische Beispiele schließen Natriumhydroxid und
Kaliumhydroxid ein. Ein beim Schritt der Herstellung eines Racemats
verwendetes Lösungsmittel ist vorzugsweise ein gemischtes
Lösungsmittel aus Wasser und einem Alkohol. Das Lösungsmittel
im Schritt der Gewinnung eines Racemats wird vorzugsweise im Zustand
des Erhitztwerdens auf seinen Siedepunkt gerührt und unter
Rückfluss gehalten. Die Lösung enthaltend das
so erhaltene Racemat wird einer Neutralisationsbehandlung mit einer
Säure wie beispielsweise Salzsäure unterzogen,
wodurch das Racemat als Kristall erhalten wird. Das Kristall des
Racemats wird je nach Bedarf gewaschen und getrocknet und anschließend
wird es als Benzylaminderivat im optischen Aufspaltungsschritt eingesetzt.
Wenn das optisch aktive Benzylaminderivat hergestellt wird, kann
der Schritt der Gewinnung eines Racemats weggelassen werden.
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Das
optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel
(3) dargestellten Struktur, welches in dem Herstellungsverfahren
der vorliegenden Ausführungsform erhalten wird, wird als
Vorläufer von beispielsweise (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol
mit einer durch die folgende Formel (7) dargestellten Struktur eingesetzt.
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Eine
katalytische reduktive Reaktion des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
liefert insbesondere (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol
mit einer durch die obige Formel (7) dargestellten Struktur. Durch
diese katalytische reduktive Reaktion wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert, und die
katalytische reduktive Reaktion wird durch die folgende Reaktionsformel
(8) dargestellt:
worin
Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist
und einen Substituenten aufweisen kann.
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Das
so erhaltene (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol wird
als optisch aktive Substanz breit eingesetzt, die für ein
pharmazeutisches Zwischenprodukt nützlich ist.
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Sich
aus der vorliegenden Ausführungsform ergebende Vorteile
werden im Folgenden beschrieben.
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Ein
Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten
Struktur ist maßgeblich als Vorläufer eines optisch
aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel
(3) dargestellten Struktur nützlich. Unter Benzylaminderivaten
mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur verfügt ein
Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (2) dargestellten
Struktur über ein großes Potenzial in der Industrie,
da seine Herstellung einfach ist.
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In
dem optischen Aufspaltungsverfahren eines Benzylaminderivats wird
eine optisch aktive Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel
eingesetzt und das Benzylaminderivat, welches ein Racemat ist, kann in
ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige
Formel (3) dargestellten Struktur und ein optisch aktives (R)-Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur optisch
aufgespalten werden. Daher wird nicht nur das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur, sondern
auch das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die
obige Formel (4) dargestellten Struktur auf einfache Weise erhalten,
und beide dieser optisch aktiven Substanzen können für
eine Anwendung wie beispielsweise ein pharmazeutisches Zwischenprodukt
eingesetzt werden.
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In
dem Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats,
durch den optischen Aufspaltungsschritt, in welchem (S)-Mandelsäure
als optisches Aufspaltungsmittel eingesetzt wird, wird das optisch aktive
(S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten
Struktur auf einfache Weise aus einem Benzylaminderivat mit einer
durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur als Vorläufer
gewonnen. Weiter kann das erhaltene optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
als Vorläufer von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol
mit einer durch die obige Formel (7) dargestellten Struktur eingesetzt
werden. Dieses (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol ist
eine als pharmazeutisches Intermediat nützliche optisch
aktive Substanz, weshalb das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
in der Industrie über ein großes Potenzial verfügt.
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Das
vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren schließt
vorzugsweise einen Schritt der Gewinnung eines Racemats zusätzlich
zu dem optischen Aufspaltungsschritt ein, und das in dem Schritt
zur Gewinnung eines Racemats erhaltene Racemat wird als Benzylaminderivat
verwendet, d. h. als Rohmaterial in dem optischen Aufspaltungsschritt.
Das heißt gemäß diesem Verfahren wird
das als Nebenprodukt im optischen Aufspaltungsschritt erzeugte optisch
aktive (R)-Benzylaminderivat als Rohmaterial im optischen Aufspaltungsschritt
während des Schrittes der Gewinnung eines Racemats wieder
verwendet. Im optischen Aufspaltungsschritt, bei dem das in diesem
Schritt zur Gewinnung eines Racemats erhaltene Racemat als Rohmaterial
eingesetzt wird, kann daher das Benzylaminderivat in einer Menge
zur Erfüllung der Knappheit des Racemats als Rohmaterial
neu bereitgestellt werden. Das heißt, gemäß dem
Herstellungsverfahren, welches den Schritt zur Gewinnung eines Racemats
enthält, wird die Einsatzmenge des Benzylaminderivats als
neues Rohmaterial verringert. Als Ergebnis wird die Ausbeute des
optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht. Ohne das
vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren ist die Herstellung
des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats aus dem Benzylaminderivat
mit einer Ausbeute von mehr als 50% nicht möglich. Durch
Wiederholen eines solchen Herstellungsverfahrens wird zudem das
optisch aktive (S)-Benzylaminderivat aus dem Benzylaminderivat in
einer Ausbeute von nahezu 100% hergestellt, und daher ist das Herstellungsverfahren
einschließlich dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats
aus industrieller Sicht besonders vorteilhaft.
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Unter
vielen Arten von organischen Lösungsmitteln garantieren
Ketone hinreichend eine Auflösungslücke (dissolution
gap) zwischen dem (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven
(S)-Benzylaminderivats und dem (S)-Mandelsäuresalz des
optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats. Es kann daher vermieden
werden, dass ein Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats
ausgefällt wird und gleichzeitig ein Salz des optisch aktiven
(R)-Benzylaminderivats ausgefällt wird. Im Ergebnis ermöglicht
der Einsatz von Ketonen als Lösungsmittel für
die Lösung im optischen Aufspaltungsschritt eine Erhöhung
der optischen Reinheit des erhaltenen optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats.
Insbesondere der Einsatz von Aceton oder Methylethylketon als Ketone
ermöglicht insbesondere eine weitere Erhöhung
einer optischen Reinheit des erhaltenen optisch aktiven Benzylaminderivats.
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Die
vorstehend beschriebene Ausführungsform kann modifiziert
werden wie nachstehend gezeigt.
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(S)-Mandelsäure
im optischen Aufspaltungsschritt kann zu (R)-Mandelsäure
verändert werden. In diesem Fall wird aus einer Lösung
enthaltend das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel
(1) dargestellten Struktur und (R)-Mandelsäure als optisches
Trennungsmittel (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats
mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur ausgefällt.
Auf diese Weise wird das Benzylaminderivat mit einer durch die obige
Formel (1) dargestellten Struktur in das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur und
das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige
Formel (4) dargestellten Struktur aufgespalten. In diesem optischen
Trennungsschritt wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit
einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur im im Lösungsmittel
gelösten Zustand gewonnen. Wenn dieses optisch aktive (S)-Benzyl aminderivat
daher im anschließenden Schritt weiter umgesetzt wird,
kann das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in diesem nachfolgenden
Schritt im Zustand einer Lösung bereitgestellt werden.
Da der Verfahrensschritt des Lösens des optisch aktiven
(S)-Benzylaminderivats im Folgeschritt demzufolge weggelassen werden
kann, wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in dem Zustand
gewonnen, der für den Folgeschritt einen besonders vorteilhaften
Nutzen hat.
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[Beispiele]
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<Herstellung
von Benzylaminderivat>
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Zu
einer Lösung (86 ml) von 43,0 g 4-Hydroxypropiophenon (286,3
mmol) in Dioxan wurden 50,2 g (1,1 Äquivalent) Brom bei
30°C oder niedriger zugesetzt, und das Gemisch wurde für
5 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde auf 90°C
erwärmt, Wasserstoffbromid in der Lösung wurde
vollständig abgebaut, und anschließend wurde die
Lösung auf 20°C oder niedriger gekühlt
(Additionsreaktion, dargestellt durch die Reaktionsformel (5)).
Zu der resultierenden Lösung wurden 31,2 g (1,0 Äquivalent)
Benzylamin und 30 mL einer wässrigen 40%igen Natriumhydroxidlösung
tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für
3 Stunden gerührt (Substitutionsreaktion, dargestellt durch
die Reaktionsformel (6)). Nach Entfernung der wässrigen
Schicht wurden 65 mL eines Isopropylalkohols dazugegeben und das
Kristall wurde filtriert. Weiter wurde dieses Kristall mit 65 mL
eines Isopropylalkohols gewaschen, um 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
(dargestellt durch die Formel (2)) als weißes Kristall
(40,2 g, Trennausbeute von 55%) zu gewinnen.
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Das
erhaltene weiße Kristall wurde durch 1H-NMR
identifiziert. Das Ergebnis wird im Folgenden gezeigt.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz/ppm) 1,19 (d, 3H),
3,55 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,28 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,23 (m, 1H),
7,29 (d, 4H), 7,86 (d, 2H), 10,4 (brs, 1H)
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<Herstellung
von optisch aktivem Benzylaminderivat>
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(Optischer Trennungsschritt 1)
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Zu
einer Lösung (750 mL) von 230 g 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
(900,9 mmol) in 90% Aceton/10% Wasser, erhalten wie im vorstehend
beschriebenen Schritt der „Herstellung von Benzylaminderivat",
wurden 164,1 g (1,2 Äquivalent) von (S)-Mandelsäure
zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten in dem
Zustand gerührt, bei dem die Lösung unter Rückfluss
gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 20°C gekühlt,
und anschließend bei der gleichen Temperatur für
2 Stunden gerührt, wodurch ein Kristall präzipitiert
wurde. Durch Filtrieren der Lösung, in welcher das Kristall
ausgefällt wurde, wurde das Kristall anschließend
abgetrennt. Das Kristall wurde weiter mit einer Mischlösung
(255 mL) aus 90% Aceton/10% Wasser gewaschen, um (S)-Mandelsäuresalz
von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on als weißes Kristall
(174,7 g, Trennausbeute von 47,6% (bezogen auf das Racemat), optische
Reinheit von 99,5%ee) zu gewinnen. Die Wiederholung des vorstehend
beschriebenen Arbeitsschrittes lieferte eine vorbestimmte Menge an
(S)-Mandelsäuresalz von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on.
Die Waschlösung, mit der das Filtrat und das durch Filtration
erhaltene Kristall gewaschen wurden, wurde als Rückgewinnungslösung gesammelt.
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195,9
g eines weißen Kristalls, welches (S)-Mandelsäuresalz
von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on (480,8 mmol,
optische Reinheit von 99,9%ee) war, wurde in einer Lösung
enthaltend 1050 mL Wasser, 54 g konzentrierte Salzsaure und 30 mL
Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit
2 mol/L einer wässrigen Natriumhydroxidlösung
neutralisiert, wodurch ein Kristall ausgefällt wurde, und
anschließend wurde das Kristall durch Filtrieren der Lösung
abgetrennt. Das Kristall wurde weiter mit Wasser (150 mL) gewaschen,
um (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on mit einer durch
die folgende Formel (9) dargestellten Struktur als weißes
Kristall (121,5 g, Trennausbeute von 99,0%, optische Reinheit von
99,5%ee) zu erhalten:
worin Ph eine Phenylgruppe
darstellt.
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Das
erhaltene weiße Kristall wird anhand einer optischen Reinheit
(%ee) und am Ergebnis der 1H-NMR identifiziert.
Das Ergebnis von 1H-NMR wird im Folgenden
gezeigt.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz/ppm)
1,19 (d, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,28 (q, 1H), 6,84 (d,
2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (d, 4H), 7,86 (d, 2H), 10,4 (brs, 1H)
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Optische
Reinheiten (%ee) des (S)-Mandelsäuresalzes von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
und des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die
obige Formel (9) dargestellten Struktur wurden durch Analysen mittels
optischer Auflösungs-HPLC (optical resolution HPLC) berechnet.
Während ein Probenanteil von 10 mg aus der Probenlösung,
bereitgestellt für die Analyse durch die optical resolution
HPLC, in Methanol gelöst wurde, wurde 1 mL der in einem
10 mL-Messkolben abgemessenen Lösung auf 10 mL in einem
Messkolben unter Verwendung der mobilen Phase als verdünnendes
Lösungsmittel verdünnt. Die Analysebedingung für
die optical resolution HPLC wird im Folgenden gezeigt.
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Eine
in den Beispielen beschriebene „optische Reinheit" gibt
im Folgenden einen Wert an, der gemäß dieser optical
resolution HPLC errechnet wurde.
- Säule: DAICEL
CHIRALPAK (eingetragenes Warenzeichen) AD-H 4,6 mm × 250
mm
- Mobile Phase: Hexan:IPA:Diethylamin (80:20:0,1)
- Säulentemperatur: 40°C
- Flussrate: 0,5 mL/min
- Detektionswellenlänge: 254 nm
- Injektionsmenge: 10 μL
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(Schritt zur Gewinnung des Racemats)
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Das
Lösungsmittel aus 1150 mL der Rückgewinnungslösung,
die beim Waschen des Filtrats und des Kristalls im optischen Aufspaltungsschritt
gesammelt wurde, wurde abdestilliert, und anschließend
wurde die Rückgewinnungslösung getrocknet und
verfestigt, um (S)-Mandelsäuresalz von (R)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
als weißes Kristall (195,9 g, Trennausbeute von 53,4%,
bezogen auf das Racemat, optische Reinheit von 69,4%ee) zu gewinnen.
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186,1
g des erhaltenen weißen Kristalls (456,7 mmol, 69,4%ee)
wurden in einer Aufspaltungslösung enthaltend 1040 mL einer
wässrigen 2 mol/L Natriumhydroxidlösung und 430
mL Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
für 3 Stunden während des Rührens der
Lösung unter Rückfluss gehalten, wodurch eine Racemisierungsreaktion
durchgeführt wurde. Die Lösung wurde mit Salzsäure
neutralisiert, wodurch ein Kristall ausgefällt wurde. Anschließend
wurde die Lösung filtriert und ein Kristall abgetrennt.
Weiter wurde das Kristall mit Wasser (160 mL) gewaschen, um 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
des Racemats als weißes Kristall zu erhalten (110,8 g,
Trennausbeute von 48,2%, bezogen auf das Racemat, in dem „optischen Trennungsschritt
1").
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(Optischer Trennungsschritt 2)
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Der
optische Trennungsschritt 2 wurde auf die gleiche Weise durchgeführt,
wie es für den „optischen Trennungsschritt 1"
vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung des weißen
Kristalls (Racemat), das in dem vorstehend beschriebenen „Schritt
zur Gewinnung des Racemats" erhalten wurde. Als Ergebnis wurde (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on
mit einer durch die vorstehende Formel (9) dargestellten Struktur
als weißes Kristall erhalten (Trennausbeute von 99,0%,
optische Reinheit von 99,5%ee). Dieses weiße Kristall wurde
anhand einer optischen Reinheit (%ee) und dem Ergebnis der 1H-NMR identifiziert. Dem Ergebnis zufolge
wurde selbst unter Verwendung des aus dem optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat
verwendeten Racemats als Rohmaterial im optischen Trennungsschritt
bestätigt, dass das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat
in hoher Ausbeute gewonnen wurde. Es wurde somit bewiesen, dass
exzellente Vorteile im Hinblick auf die Erhöhung einer
Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats in dem Herstellungsverfahren enthaltend
den Schritt zur Gewinnung eines Racemats erzielt wurden, und es
wird festgestellt, dass das Verfahren aus der Sicht der Industrie
besonders vorteilhaft ist.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Ein
Benzylaminderivat weist eine durch die folgende Formel (1) dargestellte
Struktur auf:
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In
einem Verfahren zur optischen Trennung des Benzylaminderivats wird
optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel
eingesetzt. In einem optischen Trennungsschritt in einem Herstellungsverfahren des
optisch aktiven Benzylaminderivats wird ein durch die Formel (3)
dargestelltes optisch aktives (S)-Benzylaminderivat als (S)-Mandelsäuresalz
aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure
ausgefällt:
worin Ar eine Arylgruppe
darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten
aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - JP 56-81560 [0016, 0016]
- - JP 60-188344 [0016, 0016]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Journal of
Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, Nr. 7, 978–981 [0002]