DE112006001701T5

DE112006001701T5 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzylaminderivaten

Info

Publication number: DE112006001701T5
Application number: DE112006001701T
Authority: DE
Inventors: Teruaki Hida Sugiyama; Akinori Hida Fujishima; Atsushi Hida Umetani; Nobutaka Hida Matsunaga; Yoshiyuki Hida Omori; Norihiko Hida Seko
Original assignee: Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd Hida; Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd
Current assignee: Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd Hida; Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-20
Publication date: 2008-09-04
Also published as: WO2007000918A1; JP4834333B2; JP2007001957A; US20100081845A1

Abstract

Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur:

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Benzylaminderivat, welches als pharmazeutisches Zwischenprodukt nützlich ist, ein Verfahren zur optischen Aufspaltung des Benzylaminderivats, und ein Herstellungsverfahren davon. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats oder (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol aus einem Benzylaminderivat.
Technischer Hintergrund
1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-dibenzylamino-1-propanol war herkömmlich als ein Benzylaminderivat bekannt, und dieses Benzylaminderivat wurde als synthetisches Intermediat von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol beschrieben, welches eine optisch aktive Substanz ist (zum Beispiel, siehe Nicht-Patent-Dokument 1).

[Nicht-Patent-Dokument 1] Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, Nr. 7, 978–981.

Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Benzylaminderivats, welches für die Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats äußerst nützlich ist, und eines Herstellungsverfahrens davon und eines Verfahrens für die optische Trennung bzw. Spaltung (optical resolution) eines Benzylaminderivats, durch welches ein optisch aktives Benzylaminderivat mit einer bestimmten Struktur leicht aus dem Benzylaminderivat gewonnen wird, eines Herstellungsverfahrens eines optisch aktiven Benzylaminderivats, und eines Herstellungsverfahrens von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Benzylaminderivat mit einer Struktur, die durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
worin Ar für eine Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Benzylaminderivat mit einer Struktur, die durch die folgende Formel (2) dargestellt wird:
worin Ph für eine Phenylgruppe steht, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur optischen Trennung jedes der vorstehend beschriebenen Benzylaminderivate, wobei eine optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel eingesetzt wird.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines Benzylaminderivats mit einer durch die vorstehende Formel (1) dargestellten Struktur, einschließlich einem Schritt der Durchführung einer Substitutionsreaktion von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on zur Gewinnung eines Benzylaminderivats.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, worin ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (3) dargestellten Struktur aus dem Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt wird, einschließlich einem Schritt des Ausfällens von (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats aus einer das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure als optisches Trennungsmittel enthaltenden Lösung, um das Benzylaminderivat optisch aufzuspalten,
worin Ar für eine Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, bei dem ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die vorstehende Formel (3) dargestellten Struktur aus einem Benzylaminderivat mit einer durch die vorstehende Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt wird, einschließlich einem Schritt des Ausfällens von (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (R)-Mandelsäure als optisches Trennungsmittel, um das Benzylaminderivat optisch zu trennen,
worin Ar für eine Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Diese Verfahren schließen vorzugsweise einen Schritt ein zur Gewinnung eines Racemats durch Racemisierung des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur, das als Nebenprodukt im optischen Trennungsschritt erzeugt wurde, und das in dem Schritt zur Erzeugung des Racemats erhaltene Racemat wird als Benzylaminderivat im optischen Aufspaltungsschritt eingesetzt. In diesen Verfahren wird des Weiteren ein Keton vorzugsweise als Lösungsmittel für die Lösung im optischen Aufspaltungsschritt eingesetzt. Das Keton ist vorzugsweise Aceton oder Methylethylketon.
Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Herstellungsverfahren von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol, einschließlich der Schritte der optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur, um ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur zu gewinnen, und der Durchführung einer katalytischen Reduktion des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats, um (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol zu erhalten.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Ein Benzylaminderivat hat in einer Ausführungsform eine Struktur, die durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
worin Ar für eine Arylgruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Eine Arylgruppe in der obigen Formel (1) schließt eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe und eine Biphenylgruppe ein. Für diese Arylgruppe ist eine Phenylgruppe bevorzugt, da sie leicht herzustellen ist. Wenn eine Arylgruppe einen Substituenten aufweist, so schließen Beispiele des Substituenten Halogenatome (z. B. Floratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom), eine Nitrogruppe, eine Nitrosogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Azidgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aroylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aroyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Silyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ein. Unter diesen Substituenten ist die Verwendung von mindestens einem bevorzugt, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einer Alkyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Aroyloxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Silyloxygruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer Sulfonyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Wenn die Arylgruppe einen Substituenten aufweist, dann beträgt die Zahl des Substituenten 1 bis 3.
Unter Benzylaminderivaten mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur ist ein Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (2) dargestellten Struktur bevorzugt, da es leicht herzustellen ist. Das Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (2) dargestellten Struktur ist (R,S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on:
worin Ph eine Phenylgruppe darstellt und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur ist ein optisch inaktives Racemat und wird beispielsweise durch einen Syntheseweg gewonnen, in dem 4-Hydroxypropiophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird. Insbesondere wird zuerst 4-Hydroxypropiophenon einer Additionsreaktion von Bromatomen unterzogen, wodurch 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on erhalten wird. Diese Additionsreaktion wird beispielsweise durch die folgende Reaktionsformel (5) dargestellt:
worin *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Für diese Additionsreaktion können Verfahren eingesetzt werden, die in den offen gelegten japanischen Patent-Veröffentlichungsnummern 56-81560 und 60-188344 beschrieben sind. In dem in der offen gelegten japanischen Patent-Veröffentlichungsnummer 56-81560 beschriebenen Verfahren (A), bei dem Brom tropfenweise einer Lösung von 4-Hydroxy propiophenon zugegeben wird, wird die zweite Position von Propan-1-on bildendem 4-Hydroxypropiophenon bromiert, während die Bromierung eines aromatischen Ringes unterdrückt wird. Bei dieser Bromierung werden beispielsweise Methanol, Ethanol und Ether als Lösungsmittel eingesetzt. Beispiele für Ether schließen niederaliphatische Säureether und zyklische Ether ein. Beispiele für niederaliphatische Säureether schließen Ethylether und n-Butylether ein. Beispiele für zyklische Ether schließen Tetrahydrofuran und Dioxan ein. In dem in der offen gelegten japanischen Patent-Veröffentlichungsnummer 60-188344 beschriebenen Verfahren (B) wird unter Verwendung von Kupfer(II)-Bromid die zweite Position von Propan-1-on bildendem 4-Hydroxypropiophenon bromiert, während die Bromierung eines aromatischen Ringes unterdrückt wird. Bei dieser Bromierung unter Verwendung von Kupfer(II)-bromid werden als Lösungsmittel Chloroform, Ethylacetat, Dioxan, N,N-Dimethylformamid und Alkohole eingesetzt, wobei Ethylacetat bevorzugt eingesetzt wird und bevorzugter eine Mischlösung aus Ethylacetat und Chloroform eingesetzt wird. Bei diesem Verfahren (B) ist die Eliminierung des Kupfer(I)-bromids notwendig, da Kupfer(I)-bromid selbst nach der Additionsreaktion von Brom erhalten bleibt. Neben der Herstellung von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on wird daher Kupfer(I)-bromid als Abfallprodukt entfernt. Da ein Abfallprodukt wie beispielsweise Kupfer(I)-bromid nicht verworfen wird, ist dagegen das Verfahren (A) industriell überlegen. Dementsprechend wird 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on vorzugsweise durch das Verfahren (A) hergestellt.
Anschließend wird durch eine Substitutionsreaktion von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on, welches durch diese Additionsreaktion gewonnen wird, ein Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur erhalten. Bei dieser Substitutionsreaktion wird insbesondere ein Bromatom in 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on durch Benzylamin in Gegenwart einer Base ersetzt. Diese Substitutionsreaktion wird beispielsweise durch die folgende Reaktionsformel (6) dargestellt:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Eine in dieser Substitutionsreaktion verwendete Base unterliegt keiner besonderen Einschränkung und spezifische Beispiele schließen Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid ein. Ein in der Substitutionsreaktion eingesetztes Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol oder Ether sein. Die Ether schließen niederaliphatische Säureether und zyklische Ether ein. Der niederaliphatische Säureether schließt Ethylether und n-Butylether ein. Der zyklische Ether schließt Tetrahydrofuran und Dioxan ein. Unter diesen Lösungsmitteln sind Ether bevorzugt und zyklische Ether sind mehr bevorzugt.
In dem Verfahren zur optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats in der Ausführungsform ist ein Verfahren zur optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats (Racemat) mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur, und optisch aktive Mandelsäure kann als optisches Trennungsmittel eingesetzt werden. Beispiele für die optisch aktive Mandelsäure schließen (S)-Mandelsäure und (R)-Mandelsäure ein. In diesem Verfahren wird das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur optisch aufgelöst in ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (3) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten enthalten kann,
und in ein optisch aktives (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Dieses optische Trennungsverfahren nutzt die Tatsache, dass eine diastereomere Beziehung zwischen optisch aktivem Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die vorstehende Formel (3) dargestellten Struktur und optisch aktivem Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur aufgebaut wird. Das heißt, (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats und (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats stehen in diastereomerer Beziehung. Auf die gleiche Weise stehen (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats und (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats in diastereomerer Beziehung. Ein solches Paar von Salzen in diastereomerer Beziehung hat jeweils unterschiedliche Löslichkeit hinsichtlich eines Lösungsmittels. Das heißt, für ein Lösungsmittel, in welchem das Benzylaminderivat mit einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur gelöst wird, ist (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats unlöslich, jedoch ist (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats darin löslich. Während (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats in diesem Lösungsmittel löslich ist, ist (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats in dem Lösungsmittel unlöslich. Durch Ausnutzung eines solchen Unterschiedes in der Löslichkeit zwischen einem Paar von Salzen können das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat und das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat in einer Lösung enthaltend ein Benzylaminderivat optisch aufgelöst werden, das heißt ein Racemat und optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel.
In einem Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats in der Ausführungsform wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren beinhaltet einen Schritt der optischen Aufspaltung eines Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur. Bei diesem optischen Aufspaltungsschritt wird aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur und (S)-Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur als sein (S)-Mandelsäuresalz ausgefällt. Auf die gleiche Weise wie das oben beschriebene optische Trennungsverfahren nutzt dieser optische Trennungsschritt die Tatsache, dass eine diastereomere Beziehung zwischen bestimmten (S)-Mandelsäuresalzen des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur und dem optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur erzeugt wird.
Im optischen Trennungsschritt beträgt die Menge an (S)-Mandelsäure vorzugsweise 1 mol oder mehr, bevorzugter 1 bis 2 mol, und noch bevorzugter 1 bis 1,5 mol, bezogen auf das Benzylaminderivat mit einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur. Wenn die Menge an (S)-Mandelsäure 1 mol oder mehr beträgt, wird die Ausbeute an optisch aktivem (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die Formel (3) dargestellten Struktur maximiert.
Ein organisches Lösungsmittel kann als Lösungsmittel in dem optischen Trennungsschritt eingesetzt werden, das heißt, ein Lösungsmittel, welches das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur löst. Das organische Lösungsmittel schließt beispielsweise Ketone und Ester ein. Unter diesen sind Ketone bevorzugt, unter dem Gesichtspunkt, dass eine optische Reinheit eines zu erhaltenden optisch aktiven Benzylaminderivats erhöht werden kann. Beispiele für Ketone schließen Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon ein. Unter diesen ist Aceton oder Methylethylketon bevorzugt, unter dem Gesichtspunkt, dass die optische Reinheit weiter erhöht werden kann. Eine Mischlösung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel eingesetzt werden. Wenn das gemischte Lösungsmittel eingesetzt wird, beträgt der Anteil an Wasser im gemischten Lösungsmittel vorzugsweise 40 Vol.-% oder weniger.
Die Menge an Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur in einem Lösungsmittel beträgt vorzugsweise 0,5 bis 0,8 mmol/mL, und bevorzugter 0,5 bis 0,6 mmol/mL. Wenn diese Menge 0,5 bis 0,8 mmol/mL beträgt, ist die Löslichkeit des Benzylaminderivats günstig und eine ausreichende Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats ist gewährleistet.
Wenn das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure in dem Lösungsmittel gelöst werden, ist es bevorzugt, dass das Lösungsmittel im Zustand des Erhitztwerdens bis auf seinen Siedepunkt gerührt wird und unter Rückfluss gehalten wird. Eine Aufspaltungszeit des Benzylaminderivats und der (S)-Mandelsäure wird dadurch verkürzt. Die Aufspaltungszeit beträgt vorzugsweise 5 bis 120 Minuten und bevorzugter 10 bis 60 Minuten.
Wenn ein Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats ausgefällt wird, wird die Lösung, in welcher das Benzylaminderivat und die (S)-Mandelsäure gelöst werden, einer Kühlbehandlung oder einer Konzentrierungsbehandlung unterzogen. Unter dem Gesichtspunkt, dass eine optische Reinheit des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht wird, ist es bevorzugt, dass die Lösung mindestens einer Kühlbehandlung unterzogen wird. Die Temperatur der Lösung beträgt während der Kühlbehandlung vorzugsweise 5 bis 40°C, und bevorzugter 10 bis 30°C, unter dem Gesichtspunkt, dass die Ausbeute und eine optische Reinheit des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht werden. Die Dauer der Kühlbehandlung beträgt vorzugsweise 10 bis 300 Minuten, und bevorzugter 30 bis 200 Minuten unter dem Gesichtspunkt, dass eine Ausbeute und eine optische Reinheit des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht werden.
Ein so erhaltenes Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats wird je nach Bedarf beispielsweise gewaschen und getrocknet. Das Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats wird anschließend mit einer Säure und einer Base behandelt, wodurch das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat, also die angestrebte Verbindung gewonnen wird. Beispiele für die Säure schließen Salzsaure ein. Beispiele für die Base schließen eine wässrige Natriumhydroxidlösung ein.
In diesem optischen Aufspaltungsschritt verbleibt andererseits (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats in der Lösung. Diese Lösung wird mit einer Säure und einer Base behandelt, wodurch das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die Formel (4) dargestellten Struktur erhalten wird. Dieses optisch aktive (R)-Benzylaminderivat wird als Nebenprodukt zum Zeitpunkt der Herstellung des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die Formel (3) dargestellten Struktur hergestellt.
Das Herstellungsverfahren der Ausführungsform schließt einen Racemisierungsschritt des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats ein, um ein Racemat zu erhalten. Das in diesem Schritt erhaltene Racemat wird erneut als Benzylaminderivat eingesetzt, welches als Rohmaterial im optischen Aufspaltungsschritt verwendet wird.
Wenn das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat aus dem Benzylaminderivat als Rohmaterial in dem optischen Aufspaltungsschritt hergestellt wird, kann eine theoretische Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats nicht 50% oder mehr betragen. Im Gegensatz dazu schließt das Herstellungsverfahren der vorliegenden Ausführungsform einen Schritt zur Gewinnung eines Racemats ein, und das aus dem optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat erhaltene Racemat wird wieder als Rohmaterial eingesetzt, wodurch eine Ausbeute des hergestellten optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats von 50% oder mehr verwirklicht wird.
In dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats wird (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats erhitzt und unter einer basischen Bedingung gerührt, wodurch ein Benzylaminderivat mit einer durch die Formel (1) dargestellten Struktur, das heißt ein Racemat erhalten wird. Ein pH, der die basische Bedingung in dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats zeigt, beträgt vorzugsweise 13 oder mehr, unter dem Gesichtspunkt, dass ein vollständiges Racemat leicht erhalten wird. Mit anderen Worten, die Racemisierung wird unter einer basischen Bedingung bei einem pH von 13 oder mehr durchgeführt, wodurch die Reaktion leicht voranschreitet und als Ergebnis die Reaktionszeit verkürzt wird und die Ausbeute des Racemats erhöht wird. In dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats ist eine Base, durch die der pH basisch wird, nicht besonders eingeschränkt, und spezifische Beispiele schließen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Ein beim Schritt der Herstellung eines Racemats verwendetes Lösungsmittel ist vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem Alkohol. Das Lösungsmittel im Schritt der Gewinnung eines Racemats wird vorzugsweise im Zustand des Erhitztwerdens auf seinen Siedepunkt gerührt und unter Rückfluss gehalten. Die Lösung enthaltend das so erhaltene Racemat wird einer Neutralisationsbehandlung mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure unterzogen, wodurch das Racemat als Kristall erhalten wird. Das Kristall des Racemats wird je nach Bedarf gewaschen und getrocknet und anschließend wird es als Benzylaminderivat im optischen Aufspaltungsschritt eingesetzt. Wenn das optisch aktive Benzylaminderivat hergestellt wird, kann der Schritt der Gewinnung eines Racemats weggelassen werden.
Das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur, welches in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Ausführungsform erhalten wird, wird als Vorläufer von beispielsweise (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol mit einer durch die folgende Formel (7) dargestellten Struktur eingesetzt.
Eine katalytische reduktive Reaktion des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats liefert insbesondere (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol mit einer durch die obige Formel (7) dargestellten Struktur. Durch diese katalytische reduktive Reaktion wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert, und die katalytische reduktive Reaktion wird durch die folgende Reaktionsformel (8) dargestellt:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Das so erhaltene (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol wird als optisch aktive Substanz breit eingesetzt, die für ein pharmazeutisches Zwischenprodukt nützlich ist.
Sich aus der vorliegenden Ausführungsform ergebende Vorteile werden im Folgenden beschrieben.
Ein Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur ist maßgeblich als Vorläufer eines optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur nützlich. Unter Benzylaminderivaten mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur verfügt ein Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (2) dargestellten Struktur über ein großes Potenzial in der Industrie, da seine Herstellung einfach ist.
In dem optischen Aufspaltungsverfahren eines Benzylaminderivats wird eine optisch aktive Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel eingesetzt und das Benzylaminderivat, welches ein Racemat ist, kann in ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur und ein optisch aktives (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur optisch aufgespalten werden. Daher wird nicht nur das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur, sondern auch das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur auf einfache Weise erhalten, und beide dieser optisch aktiven Substanzen können für eine Anwendung wie beispielsweise ein pharmazeutisches Zwischenprodukt eingesetzt werden.
In dem Herstellungsverfahren eines optisch aktiven Benzylaminderivats, durch den optischen Aufspaltungsschritt, in welchem (S)-Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel eingesetzt wird, wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur auf einfache Weise aus einem Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur als Vorläufer gewonnen. Weiter kann das erhaltene optisch aktive (S)-Benzylaminderivat als Vorläufer von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol mit einer durch die obige Formel (7) dargestellten Struktur eingesetzt werden. Dieses (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol ist eine als pharmazeutisches Intermediat nützliche optisch aktive Substanz, weshalb das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in der Industrie über ein großes Potenzial verfügt.
Das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren schließt vorzugsweise einen Schritt der Gewinnung eines Racemats zusätzlich zu dem optischen Aufspaltungsschritt ein, und das in dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats erhaltene Racemat wird als Benzylaminderivat verwendet, d. h. als Rohmaterial in dem optischen Aufspaltungsschritt. Das heißt gemäß diesem Verfahren wird das als Nebenprodukt im optischen Aufspaltungsschritt erzeugte optisch aktive (R)-Benzylaminderivat als Rohmaterial im optischen Aufspaltungsschritt während des Schrittes der Gewinnung eines Racemats wieder verwendet. Im optischen Aufspaltungsschritt, bei dem das in diesem Schritt zur Gewinnung eines Racemats erhaltene Racemat als Rohmaterial eingesetzt wird, kann daher das Benzylaminderivat in einer Menge zur Erfüllung der Knappheit des Racemats als Rohmaterial neu bereitgestellt werden. Das heißt, gemäß dem Herstellungsverfahren, welches den Schritt zur Gewinnung eines Racemats enthält, wird die Einsatzmenge des Benzylaminderivats als neues Rohmaterial verringert. Als Ergebnis wird die Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats erhöht. Ohne das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren ist die Herstellung des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats aus dem Benzylaminderivat mit einer Ausbeute von mehr als 50% nicht möglich. Durch Wiederholen eines solchen Herstellungsverfahrens wird zudem das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat aus dem Benzylaminderivat in einer Ausbeute von nahezu 100% hergestellt, und daher ist das Herstellungsverfahren einschließlich dem Schritt zur Gewinnung eines Racemats aus industrieller Sicht besonders vorteilhaft.
Unter vielen Arten von organischen Lösungsmitteln garantieren Ketone hinreichend eine Auflösungslücke (dissolution gap) zwischen dem (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats und dem (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats. Es kann daher vermieden werden, dass ein Salz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats ausgefällt wird und gleichzeitig ein Salz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats ausgefällt wird. Im Ergebnis ermöglicht der Einsatz von Ketonen als Lösungsmittel für die Lösung im optischen Aufspaltungsschritt eine Erhöhung der optischen Reinheit des erhaltenen optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats. Insbesondere der Einsatz von Aceton oder Methylethylketon als Ketone ermöglicht insbesondere eine weitere Erhöhung einer optischen Reinheit des erhaltenen optisch aktiven Benzylaminderivats.
Die vorstehend beschriebene Ausführungsform kann modifiziert werden wie nachstehend gezeigt.
(S)-Mandelsäure im optischen Aufspaltungsschritt kann zu (R)-Mandelsäure verändert werden. In diesem Fall wird aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur und (R)-Mandelsäure als optisches Trennungsmittel (R)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur ausgefällt. Auf diese Weise wird das Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (1) dargestellten Struktur in das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur und das optisch aktive (R)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (4) dargestellten Struktur aufgespalten. In diesem optischen Trennungsschritt wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die obige Formel (3) dargestellten Struktur im im Lösungsmittel gelösten Zustand gewonnen. Wenn dieses optisch aktive (S)-Benzyl aminderivat daher im anschließenden Schritt weiter umgesetzt wird, kann das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in diesem nachfolgenden Schritt im Zustand einer Lösung bereitgestellt werden. Da der Verfahrensschritt des Lösens des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats im Folgeschritt demzufolge weggelassen werden kann, wird das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in dem Zustand gewonnen, der für den Folgeschritt einen besonders vorteilhaften Nutzen hat.
[Beispiele]
<Herstellung von Benzylaminderivat>
Zu einer Lösung (86 ml) von 43,0 g 4-Hydroxypropiophenon (286,3 mmol) in Dioxan wurden 50,2 g (1,1 Äquivalent) Brom bei 30°C oder niedriger zugesetzt, und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde auf 90°C erwärmt, Wasserstoffbromid in der Lösung wurde vollständig abgebaut, und anschließend wurde die Lösung auf 20°C oder niedriger gekühlt (Additionsreaktion, dargestellt durch die Reaktionsformel (5)). Zu der resultierenden Lösung wurden 31,2 g (1,0 Äquivalent) Benzylamin und 30 mL einer wässrigen 40%igen Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt (Substitutionsreaktion, dargestellt durch die Reaktionsformel (6)). Nach Entfernung der wässrigen Schicht wurden 65 mL eines Isopropylalkohols dazugegeben und das Kristall wurde filtriert. Weiter wurde dieses Kristall mit 65 mL eines Isopropylalkohols gewaschen, um 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on (dargestellt durch die Formel (2)) als weißes Kristall (40,2 g, Trennausbeute von 55%) zu gewinnen.
Das erhaltene weiße Kristall wurde durch ¹H-NMR identifiziert. Das Ergebnis wird im Folgenden gezeigt.
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz/ppm) 1,19 (d, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,28 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (d, 4H), 7,86 (d, 2H), 10,4 (brs, 1H)
<Herstellung von optisch aktivem Benzylaminderivat>
(Optischer Trennungsschritt 1)
Zu einer Lösung (750 mL) von 230 g 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on (900,9 mmol) in 90% Aceton/10% Wasser, erhalten wie im vorstehend beschriebenen Schritt der „Herstellung von Benzylaminderivat", wurden 164,1 g (1,2 Äquivalent) von (S)-Mandelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten in dem Zustand gerührt, bei dem die Lösung unter Rückfluss gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 20°C gekühlt, und anschließend bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden gerührt, wodurch ein Kristall präzipitiert wurde. Durch Filtrieren der Lösung, in welcher das Kristall ausgefällt wurde, wurde das Kristall anschließend abgetrennt. Das Kristall wurde weiter mit einer Mischlösung (255 mL) aus 90% Aceton/10% Wasser gewaschen, um (S)-Mandelsäuresalz von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on als weißes Kristall (174,7 g, Trennausbeute von 47,6% (bezogen auf das Racemat), optische Reinheit von 99,5%ee) zu gewinnen. Die Wiederholung des vorstehend beschriebenen Arbeitsschrittes lieferte eine vorbestimmte Menge an (S)-Mandelsäuresalz von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on. Die Waschlösung, mit der das Filtrat und das durch Filtration erhaltene Kristall gewaschen wurden, wurde als Rückgewinnungslösung gesammelt.
195,9 g eines weißen Kristalls, welches (S)-Mandelsäuresalz von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on (480,8 mmol, optische Reinheit von 99,9%ee) war, wurde in einer Lösung enthaltend 1050 mL Wasser, 54 g konzentrierte Salzsaure und 30 mL Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 2 mol/L einer wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, wodurch ein Kristall ausgefällt wurde, und anschließend wurde das Kristall durch Filtrieren der Lösung abgetrennt. Das Kristall wurde weiter mit Wasser (150 mL) gewaschen, um (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on mit einer durch die folgende Formel (9) dargestellten Struktur als weißes Kristall (121,5 g, Trennausbeute von 99,0%, optische Reinheit von 99,5%ee) zu erhalten:
worin Ph eine Phenylgruppe darstellt.
Das erhaltene weiße Kristall wird anhand einer optischen Reinheit (%ee) und am Ergebnis der ¹H-NMR identifiziert. Das Ergebnis von ¹H-NMR wird im Folgenden gezeigt.
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz/ppm) 1,19 (d, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,28 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (d, 4H), 7,86 (d, 2H), 10,4 (brs, 1H)
Optische Reinheiten (%ee) des (S)-Mandelsäuresalzes von (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on und des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die obige Formel (9) dargestellten Struktur wurden durch Analysen mittels optischer Auflösungs-HPLC (optical resolution HPLC) berechnet. Während ein Probenanteil von 10 mg aus der Probenlösung, bereitgestellt für die Analyse durch die optical resolution HPLC, in Methanol gelöst wurde, wurde 1 mL der in einem 10 mL-Messkolben abgemessenen Lösung auf 10 mL in einem Messkolben unter Verwendung der mobilen Phase als verdünnendes Lösungsmittel verdünnt. Die Analysebedingung für die optical resolution HPLC wird im Folgenden gezeigt.
Eine in den Beispielen beschriebene „optische Reinheit" gibt im Folgenden einen Wert an, der gemäß dieser optical resolution HPLC errechnet wurde.

Säule: DAICEL CHIRALPAK (eingetragenes Warenzeichen) AD-H 4,6 mm × 250 mm
Mobile Phase: Hexan:IPA:Diethylamin (80:20:0,1)
Säulentemperatur: 40°C
Flussrate: 0,5 mL/min
Detektionswellenlänge: 254 nm
Injektionsmenge: 10 μL

(Schritt zur Gewinnung des Racemats)
Das Lösungsmittel aus 1150 mL der Rückgewinnungslösung, die beim Waschen des Filtrats und des Kristalls im optischen Aufspaltungsschritt gesammelt wurde, wurde abdestilliert, und anschließend wurde die Rückgewinnungslösung getrocknet und verfestigt, um (S)-Mandelsäuresalz von (R)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on als weißes Kristall (195,9 g, Trennausbeute von 53,4%, bezogen auf das Racemat, optische Reinheit von 69,4%ee) zu gewinnen.
186,1 g des erhaltenen weißen Kristalls (456,7 mmol, 69,4%ee) wurden in einer Aufspaltungslösung enthaltend 1040 mL einer wässrigen 2 mol/L Natriumhydroxidlösung und 430 mL Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde für 3 Stunden während des Rührens der Lösung unter Rückfluss gehalten, wodurch eine Racemisierungsreaktion durchgeführt wurde. Die Lösung wurde mit Salzsäure neutralisiert, wodurch ein Kristall ausgefällt wurde. Anschließend wurde die Lösung filtriert und ein Kristall abgetrennt. Weiter wurde das Kristall mit Wasser (160 mL) gewaschen, um 2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on des Racemats als weißes Kristall zu erhalten (110,8 g, Trennausbeute von 48,2%, bezogen auf das Racemat, in dem „optischen Trennungsschritt 1").
(Optischer Trennungsschritt 2)
Der optische Trennungsschritt 2 wurde auf die gleiche Weise durchgeführt, wie es für den „optischen Trennungsschritt 1" vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung des weißen Kristalls (Racemat), das in dem vorstehend beschriebenen „Schritt zur Gewinnung des Racemats" erhalten wurde. Als Ergebnis wurde (S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on mit einer durch die vorstehende Formel (9) dargestellten Struktur als weißes Kristall erhalten (Trennausbeute von 99,0%, optische Reinheit von 99,5%ee). Dieses weiße Kristall wurde anhand einer optischen Reinheit (%ee) und dem Ergebnis der ¹H-NMR identifiziert. Dem Ergebnis zufolge wurde selbst unter Verwendung des aus dem optisch aktiven (R)-Benzylaminderivat verwendeten Racemats als Rohmaterial im optischen Trennungsschritt bestätigt, dass das optisch aktive (S)-Benzylaminderivat in hoher Ausbeute gewonnen wurde. Es wurde somit bewiesen, dass exzellente Vorteile im Hinblick auf die Erhöhung einer Ausbeute des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats in dem Herstellungsverfahren enthaltend den Schritt zur Gewinnung eines Racemats erzielt wurden, und es wird festgestellt, dass das Verfahren aus der Sicht der Industrie besonders vorteilhaft ist.
ZUSAMMENFASSUNG
Ein Benzylaminderivat weist eine durch die folgende Formel (1) dargestellte Struktur auf:
In einem Verfahren zur optischen Trennung des Benzylaminderivats wird optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel eingesetzt. In einem optischen Trennungsschritt in einem Herstellungsverfahren des optisch aktiven Benzylaminderivats wird ein durch die Formel (3) dargestelltes optisch aktives (S)-Benzylaminderivat als (S)-Mandelsäuresalz aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure ausgefällt:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- JP 56-81560 [0016, 0016]
- JP 60-188344 [0016, 0016]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, Nr. 7, 978–981 [0002]

Claims

Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (2) dargestellten Struktur:
worin Ph eine Phenylgruppe darstellt, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Verfahren zur optischen Trennung des Benzylaminderivats gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktive Mandelsäure als optisches Trennungsmittel eingesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Benzylaminderivats, umfassend einen Schritt der Durchführung einer Substitutionsreaktion von 2-Brom-(4-hydroxyphenyl)propan-1-on zur Gewinnung eines Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur:
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, bei dem ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (3) dargestellten Struktur aus einem Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt wird, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch einen Schritt des Ausfällens von (S)-Mandelsäuresalz des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (S)-Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel, um das Benzylaminderivat optisch aufzuspalten,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats, wobei ein optisch aktives (S)-Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (3) dargestellten Struktur aus einem Benzylaminderivat mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur hergestellt wird, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch einen Schritt des Ausfällens von (R)-Mandelsäuresalz eines optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur aus einer Lösung enthaltend das Benzylaminderivat und (R)-Mandelsäure als optisches Aufspaltungsmittel, um das Benzylaminderivat optisch aufzuspalten,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweise und einen Substituenten aufweisen kann.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats gemäß Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch einen Schritt der Racemisierung eines optisch aktiven (R)-Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (4) dargestellten Struktur, erhalten als Nebenprodukt in dem optischen Trennungsschritt zur Gewinnung eines Racemats, wobei das in dem Schritt zum Erhalten des Racemats erhaltene Racemat als Benzylaminderivat in dem optischen Trennungsschritt verwendet wird,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton als Lösungsmittel für die Lösung in dem optischen Trennungsschritt verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Benzylaminderivats gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Keton Aceton oder Methylethylketon ist.
Verfahren zur Herstellung von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol, gekennzeichnet durch die Schritte des optischen Trennens eines Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (1) dargestellten Struktur zur Gewinnung eines optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats mit einer durch die folgende Formel (3) dargestellten Struktur, und des Durchführens einer katalytischen Reduktion des optisch aktiven (S)-Benzylaminderivats, um (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol mit einer durch die folgende Formel (7) dargestellten Struktur zu erhalten,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann, und *1 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt,
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und einen Substituenten aufweisen kann.