JP2002080438A - アミノアルコール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 プロテアーゼ阻害活性を有するα−ケトアミ
ド誘導体を経済的立体選択的に導くことのできる製造中
間体の提供。 【解決手段】 一般式１．例えば式２０ のアミノアルコール誘導体（Ｒ1及びＲ2は同一若しくは
異なって置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しく
は環状のアルキル基などである。Ｒ3は置換若しくは無
置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、無
置換の複素環基などである。Ｒ4及びＲ5は水素、アルキ
ル基などである。Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ9）−であ
り、Ｒ9は水素又は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝
鎖状若しくは環状のアルキル基であり、Ｒ4又はＲ5と一
体をなって環を形成してもよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式

【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、置換若
しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキ
ル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは
環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化
水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ3
は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状
のアルキル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状
若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳
香族炭化水素基、置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ6
−Ｏ−又はＲ7−Ｎ（Ｒ8）−である。Ｒ6は、置換若し
くは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル
基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環
状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水
素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。Ｒ7及
びＲ8は同一若しくは異なって、水素原子、置換若しく
は無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル
基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環
状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水
素基又は置換若しくは無置換の複素環基である。さら
に、Ｒ4及びＲ5は前記Ｒ7及びＲ8と同一の基を挙げるこ
とができ、Ｒ4とＲ5は一体となって環を形成することも
できる。Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｒ9は水
素原子又は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若し
くは環状のアルキル基であり、Ｒ4又はＲ5と一体をなっ
て環を形成することもできる。）で表されるアミノアル
コール誘導体に関する。前記一般式（I）で表されるア
ミノアルコール誘導体は、例えば、プロテアーゼ阻害活
性を有するα−ケトアミド誘導体の製造中間体として用
いることができる。

【０００２】

【従来の技術】蛋白質分解酵素であるプロテアーゼは、
高血圧、血栓、膵炎、癌、アルツハイマー、肺気腫、神
経変性疾患、アレルギー性疾患、筋ジストロフィー、リ
ウマチ、骨粗鬆症、歯周病ど多くの疾患の発病、進展に
関与することが知られ（蛋白質核酸酵素,４２,Ｎｏ１
４,（１９９７）、実験医学,１７,Ｎｏ１５,（１９９
９））、その阻害物質、すなわちプロテアーゼ阻害剤は
医薬品のターゲットとして期待されている。

【０００３】これらのプロテアーゼの中でも、セリンプ
ロテアーゼ（エラスターゼ、トリプターゼ、トリプシ
ン、キモトリプシン、プロリルエンドペプチダーゼ）及
びシステインプロテアーゼ（カルパイン、カテプシン
Ｂ、カテプシンＬ）に対して阻害活性を有することが報
告（特開平４−１４９１６６、特開平４−２１１６４
８、特表平６−５０４５４７、ＷＯ９８１６５１２、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，４０８９（１９９
６）、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ
ｓ．，８，１７０７（１９９８））されているα−ケト
アミド誘導体は、最近骨代謝に密接に関与することが報
告されているカテプシンＫに対しても阻害活性を示すこ
とが十分期待される化合物である。

【０００４】このα−ケトアミド構造を有するプロテア
ーゼ阻害剤の代表的な合成法としては、（Ａ）Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｃｈｅｍ．，３６，３４７２（１９９３）が、更に
光学活性体の合成法として（Ｂ）Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅ
ｍ．，３７，２９１８（１９９４）等が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】前記（Ａ）法は、目的
化合物であるα−ケトアミド誘導体を光学活性体として
得ることができず、また（Ｂ）法は、出発原料となる
光学活性アミノ酸が高価であること、アミノ酸を出発
原料としているためＲ1に限られた置換基しか導入でき
ないこと、反応前駆体のα−水酸基を立体選択的に構
築することができずジアステレオマー混合物となるた
め、十分な精製が困難であること、などが問題点であり
工業的な製造方法として採用するには満足できるもので
はなかった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の欠
点を克服すべく鋭意検討した結果、Ｒ1の置換基がアミ
ノ酸構造に限定されず、かつ、立体選択的にα−ケトア
ミド誘導体を構築することができる製造原料（前記一般
式（I）で表されるアミノアルコール誘導体）を見出
し、本発明を完成した。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明するにあたっ
て、Ｒ1〜Ｒ9のアルキル基は、炭素原子数１〜１２の直
鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基のいずれでも
よく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
１−メチルエチル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル
基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、
１，１−ジメチルエチル基、シクロブチル基、ｎ−ペン
チル基、３−メチルブチル基、シクロペンチル基、２，
２−ジメチルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、
シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペ
ンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチ
ル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロブ
チル）メチル基、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル
基、４，４−ジメチルペンチル基、シクロヘプチル基、
シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロペンチ
ル）メチル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル
基、５，５−ジメチルヘキシル基、（１−メチルシクロ
ヘキシル）メチル基、ｎ−ノニル基、７−メチルオクチ
ル基、６，６−ジメチルヘプチル基、ｎ−デシル基、８
−メチルノニル基、７，７−ジメチルオクチル基、ｎ−
インデカシル基、９−メチルデシル基、８，８−ジメチ
ルノニル基、ｎ−ドデカシル基、１０−メチルウンデカ
シル基、９，９−ジメチルデカシル基等を挙げることで
きる。

【０００８】また、Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換のアルケ
ニル基は、炭素原子数２〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環
状のアルケニル基のいずれでもよく、例えば、１−メチ
ル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル
基、２−メチル−２−プロペニル基、エテニル基、１−
メチルエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル
基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル
基、１−ペンテニル基、１，３−ブタンジエニル基、１
−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１，３−ペンタジ
エニル基、１，３−ヘキサジエニル基等を挙げることが
できる。このアルケニル基の置換基としては、置換又は
無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基
等を挙げることができる。

【０００９】Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換の芳香族炭化水
素基は、単環式若しくは多環式であり、さらに環上に１
個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基をいい、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル
基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニ
ル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメト
キシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，
３−メチレンジオキシフェニル基、３，４−メチレンジ
オキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−ジ
ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジ
クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジ
ブロモフェニル基、４−ヨ−ドフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４
−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル
基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−フェノキ
シフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−（１−
ナフトキシ）フェニル基、４−アセトアミノフェニル
基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることが
できる。

【００１０】Ｒ1〜Ｒ8の置換又は無置換の複素環基は、
環構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘ
テロ原子を少なくとも１以上含む５員環又は６員環の基
であり、これらはベンゼン環と縮合していてもよく、例
えば、２−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル
基、２−インドリル基、２−キノリル基、３−イソキノ
リル基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル
基、２−イミダゾリル基、２−ベンズイミダゾリル基、
２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピラゾリ
ル基、２−ピリミジル基、２−ピリミジニル基、２−ジ
オキサニル基、２−チアゾリジニル基、２−イミダゾリ
ジニル基、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
基、２−ベンゾチアゾリル基、２−キナゾリン基、ヘキ
サヒドロ−２−アゼノピン−３−イル基、モルホリノ
基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、
ピペラジノ基、ペルヒドロ−４−アゼピン−１−イル
基、ペルヒドロ−４−アザアゼピン−１−イル基等を挙
げることができる。この複素環上には１個以上の置換基
を有していてもよく、置換基としては、例えば、アセチ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基、メチル
スルホニル基、メトキシ基、ベンゾイル基等を挙げるこ
とができる。

【００１１】このアルキル基への置換基としては、例え
ば、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、置換又は無置換
の炭素原子数２〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアル
ケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又
は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は無置換のアミ
ノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置換又は無置換
のアルコキシル基、置換又は無置換のアルキルチオ基、
置換又は無置換のアリールオキシ基、置換又は無置換の
アリールチオ基、アシル基、置換又は無置換のアルコキ
シカルボニル基、置換カルバモイル基、置換スルホンア
ミド基、置換アミド基、メルカプト基、シアノ基等を挙
げることができる。

【００１２】ここで、Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基
として挙げられたアルケニル基は、前記したアルケニル
基と同一の基を挙げることができる。

【００１３】また、Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基又はアルケニ
ル基への置換基である、置換又は無置換の芳香族炭化水
素基は、前記した芳香族炭化水素基と同一の基を挙げる
ことができる。

【００１４】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基又はアルケニル基へ
の置換基である、置換又は無置換の複素環基は、前記し
た複素環基と同一の基を挙げることができる。

【００１５】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換アミノ基は、種々の置換基により置換されている第
二級アミノ基又は第三級アミノ基をいい、これらの置換
基としては、前記した置換又は無置換のアルキル基、置
換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族
炭化水素基、置換又は無置換の複素環基と同一の基を挙
げることができる。

【００１６】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換スルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル
基、ｎ−ブチルスルホニル基、２，２−ジメチルエチル
スルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、フェニル
スルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基、４−
フルオロフェニルスルホニル基、４−クロロフェニルス
ルホニル基、４−ニトロフェニルスルホニル基、２−ナ
フチルスルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルスル
ホニル基、３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニ
ル基、２−ピリジルスルホニル基、２−フリルスルホニ
ル基、２−チエニルスルホニル基、２−キノリルスルホ
ニル基、３−イソキノリルスルホニル基、フェニルメチ
ルスルホニル基、４−フルオロフェニルメチルスルホニ
ル基、４−クロロフェニルメチルスルホニル基、４−ニ
トロフェニルメチルスルホニル基、２−ナフチルメチル
スルホニル基、３，４−ジメトキシフェニルメチルスル
ホニル基、３，４−メチレンジオキシフェニルメチルス
ルホニル基等を挙げることができる。

【００１７】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
アルコシキ基は、アルキル部分が前記の炭素原子数１〜
６のアルキル置換オキシ基であり、例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１−メチルエチルオキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、
１−メチルプロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピ
ルオキシ基、２，２−ジメチルエチルオキシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基、３−メチルブチルオキシ基、ｎ−ヘキ
シルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、シクロヘ
キシルオキシ基等を挙げることができる。このアルコキ
シル基の置換基としては、前記したアルケニル基への置
換基と同一の基を挙げることができる。

【００１８】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
アルキルチオ基は、アルキル部分が前記の炭素原子数１
〜６のアルキル置換チオ基であり、例えば、メチルチオ
基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、１−メチルエ
チルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−メチルプロピルチ
オ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチル−２−プ
ロピルチオ基、２，２−ジメチルエチルチオ基、ｎ−ペ
ンチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシル
チオ基、４−メチルペンチルチオ基、シクロヘキシルチ
オ基等を挙げることができる。さらに、このアルキルチ
オ基の置換基としては、前記したアルケニル基への置換
基と同一の基を挙げることができる。

【００１９】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換又は無置換のアリールオキシ基としては、例えばフ
ェニルオキシ基、４−メチルフェニルオキシ基、４−フ
ルオロフェニルオキシ基、４−クロロフェニルオキシ
基、４−ニトロフェニルオキシ基、２−ナフチルオキシ
基、３，４−ジメトキシフェニルオキシ基、３，４−メ
チレンジオキシフェニルオキシ基、２−ピリジルオキシ
基、２−フリルオキシ基、２−チエニルオキシ基、２−
キノリルオキシ基、３−イソキノリルオキシ基、４−ニ
トロフェニルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキ
シ基、３，４−ジメトキシフェニルオキシ基、３，４−
メチレンジオキシフェニルメチルオキシ基等を挙げるこ
とができる。

【００２０】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換又は無置換のアリールチオ基としては、例えばフェ
ニルチオ基、４−メチルフェニルチオ基、４−フルオロ
フェニルチオ基、４−クロロフェニルチオ基、４−ニト
ロフェニルチオ基、２−ナフチルチオ基、３，４−ジメ
トキシフェニルチオ基、３，４−メチレンジオキシフェ
ニルチオ基、２−ピリジルチオ基、２−フリルチオ基、
２−チエニルチオ基、２−キノリルチオ基、３−イソキ
ノリルチオ基、フェニルメチルチオ基、４−フルオロフ
ェニルメチルチオ基、４−クロロフェニルメチルチオ
基、４−ニトロフェニルメチルチオ基、２−ナフチルメ
チルチオ基、３，４−ジメトキシフェニルメチルチオ
基、３，４−メチレンジオキシフェニルメチルチオ基等
を挙げることができる。

【００２１】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換又は無置換のアルコキシカルボニル基は、例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、２，
２−ジメチルエチルオキシカルボニル基、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル基、フェニルメチルオキシカルボニ
ル基等を挙げることができる。

【００２２】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換カルバモイル基は、カルバモイル結合基の窒素原子
に種々の置換基が結合したＲ3−ＮＨＣＯ−で表される
基をいい、ここで窒素原子に結合した置換基Ｒ3として
は前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置
換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素
基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアミ
ノ基等を挙げることができ、例えば、Ｎ−メチルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ブチ
ルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、
Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）カルバモイル基、Ｎ−
シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモ
イル基、Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル基、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル基、Ｎ−
（４−クロロフェニル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ニ
トロフェニル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカ
ルバモイル基、Ｎ−ナフチルカルバモイル基、Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェニル）カルバモイル基、Ｎ−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）カルバモイル
基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ナフチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ピリジ
ル）カルバモイル基、Ｎ−（２−フリル）カルバモイル
基、Ｎ−（２−チエニル）カルバモイル基、Ｎ−（２−
キノリル）カルバモイル基、Ｎ−（３−イソキノリル）
カルバモイル基、Ｎ−（フェニルメチル）カルバモイル
基、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）カルバモイル
基、Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）カルバモイル
基、Ｎ−（４−ニトロフェニルメチル）カルバモイル
基、Ｎ−（ナフチルメチル）カルバモイル基、Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェニルメチル）カルバモイル
基、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）
カルバモイル基等を挙げることができる。

【００２３】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換スルホンアミド基は、スルホンアミド結合基の硫黄
原子に種々の置換基が結合したＲ4−ＳＯ２ ＮＨ−で表
される基をいい、ここで硫黄原子に結合した置換基Ｒ4
としては前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又
は無置換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化
水素基、置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換の
アミノ基等を挙げることができる。

【００２４】Ｒ1〜Ｒ8のアルキル基への置換基である、
置換アミド基は、アミド結合基の炭素原子に種々の置換
基が結合したＲ5−ＣＯＮＨ−で表される基をいい、こ
こで炭素原子に結合した置換基Ｒ5としては、フェノキ
シ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、
前記した置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換
のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、
置換又は無置換の複素環基、置換又は無置換のアミノ
基、置換又は無置換アルコキシル基等を挙げることがで
きる。

【００２５】Ｒ4とＲ5とが一体となって形成される環
は、炭素原子数５〜７の飽和環状アルキル基又はヘテロ
原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基である。炭
素原子数５〜７の飽和環状アルキル基としては、例え
ば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン
等から誘導される基を挙げることができる。また、ヘテ
ロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基として
は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、パーヒドロアゼピン、オキソラン、オキサ
ン、オキセパン、チオラン、チアン、チエパン等から誘
導される基を挙げることができ、ヘテロ原子としては、
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を挙げることができ
る。また、ヘテロ原子を含む炭素原子数３〜６の飽和複
素環基はベンゼン環と縮合することもできる。これらの
炭素原子数５〜７の飽和環状アルキル基及びヘテロ原子
を含む炭素原子数３〜６の飽和複素環基は置換基を有し
ていてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、
ハロゲン原子、置換又は無置換のアルキル基、フェニル
基、メチルフェニル基、ナフチル基等の置換又は無置換
の芳香族炭化水素基、チエニル基、フリル基、ピリジル
基等の置換又は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は
無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置
換又は無置換のアルコキシル基、置換又は無置換のアル
キルチオ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換
又は無置換のアリールチオ基、アシル基、置換又は無置
換のアルコキシカルボニル基、置換カルボニル基、メル
カプト基、シアノ基等の前記した基と同一の基を挙げる
ことができる。

【００２６】また、Ｒ9と、Ｒ4又はＲ5が一体となって
形成される環は、窒素原子を含む炭素原子数３〜６の飽
和複素環基である。窒素原子を含む炭素原子数３〜６の
飽和複素環基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン等か
ら誘導される基を挙げることができ、ベンゼン環と縮合
することもできる。この飽和複素環基は置換基を有して
いてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、ハ
ロゲン原子、置換又は無置換のアルキル基、フェニル
基、メチルフェニル基、ナフチル基等の置換又は無置換
の芳香族炭化水素基、チエニル基、フリル基、ピリジル
基等の置換又は無置換の複素環基、ニトロ基、置換又は
無置換のアミノ基、置換又は無置換のスルホニル基、置
換又は無置換のアルコキシル基、置換又は無置換のアル
キルチオ基、置換又は無置換のアリールオキシ基、置換
又は無置換のアリールチオ基、アシル基、置換又は無置
換のアルコキシカルボニル基、置換カルボニル基、メル
カプト基、シアノ基等の前記した基と同一の基を挙げる
ことができる。

【００２７】前記一般式（I）で表されるアミノアルコ
ール誘導体は、下式に従い製造することができる。

【化７】 （式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記一般式（I）のＲ1〜Ｒ5と同じ
である。）

【００２８】本工程は、前記一般式（II）で表されるア
ミン誘導体と前記一般式（III）で表されるカルボン酸
誘導体とを縮合することにより、立体構造を保持して、
前記一般式（I）で表されるアミノアルコール誘導体を
製造する工程である。

【００２９】本工程の前記一般式（III）で表されるカ
ルボン酸誘導体は、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン等の塩基存在下、カルボキシル基を
ピバロイルクロリド、クロル炭酸イソブチル、クロル炭
酸エチル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンス
ルホニルクロリド等を用いて混合酸無水物に変換した
後、前記一般式（II）で表されるアミン誘導体と縮合す
ることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが望ま
しく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、酢酸エチル等を単独又は混合して使用することが
できる。反応温度は、−２０℃〜４０℃で実施すること
ができる。また、カルボン酸誘導体（III）とアミン誘
導体（II）との反応は、縮合剤の存在下に行うことで
き、縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、イソプロピルカルボジイミド等の
カルボジイミド試薬を用いることができる。さらに本工
程は、前記縮合剤を用いて、カルボン酸誘導体（III）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノー
ル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合して活
性エステル体とした後、アミン誘導体（II）と反応させ
ることもできる。

【００３０】この工程は、アミン誘導体（IIａ〜IIｄ）
の各立体構造に対応し、立体構造を保持して下表に示す
アミノアルコール誘導体（Iａ〜Iｄ）を製造することが
できる。

【表１】 （表中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記一般式（Ｉ）のＲ1〜Ｒ5と同
じである。）

【００３１】前記一般式（II）で表される製造原料は、
下式に従い立体選択的に製造することができる。

【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（Ｉ）のＲ1及びＲ2
と同じである。）

【００３２】（第２−１工程）本工程は、前記一般式
（IV）で表されるアルコール誘導体を酸化し、前記一般
式（V）で表されるエポキシアルコール誘導体を製造す
る工程である。

【００３３】この工程で用いる酸化反応としては、例え
ばＳｈａｒｐｌｅｓｓ酸化法を用いることができる。酸
化剤としては、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメン
ヒドロペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等
を、触媒としてはチタンテトライソプロポキシド等を用
いることができる。また、不斉源試薬としては、例え
ば、Ｄ−（−）−酒石酸ジイソプロピル、酒石酸ジエチ
ル、酒石酸ジメチル等の光学活性体の酒石酸エステルを
用いることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが
望ましく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類を使用することが
できる。尚、反応は、−４０℃から徐々に室温にあげる
ことにより実施することができる。

【００３４】この工程は、アルコール誘導体（IV）及び
不斉試薬の立体構造により、下表に示す4種のエポキシ
アルコール誘導体（V）を立体選択的に製造することが
できる。

【表２】 （表中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）のＲ1と同じである。）

【００３５】（第２−２工程）本工程は、前記一般式
（V）で表されるエポキシアルコール誘導体を酸化する
ことにより、立体構造を保持して、前記一般式（VI）で
表されるエポキシカルボン酸誘導体を製造する工程であ
る。

【００３６】本工程の前記一般式（V）で表されるエポ
キシアルコール誘導体を酸化する反応は、酸化剤とし
て、過ヨウ素ナトリウム、過ヨウ素酸等の酸化試薬を、
触媒として塩化ルテニウムを用いることができる。反応
溶媒は、アセトニトリル／四塩化炭素／水の混合溶媒を
用いることが望ましく、反応温度は、−１０℃〜３０℃
で実施することができる。

【００３７】（第２−３工程）本工程は、前記一般式
（VI）で表されるエポキシカルボン酸誘導体とアミン体
（VII）を縮合することにより、立体構造を保持して、
前記一般式（VIII）で表されるエポキシカルボン酸アミ
ド誘導体を製造する工程である。

【００３８】本工程は、縮合反応であり、前記第１工程
と同じ縮合剤を用い、同じ反応試薬及び反応条件により
製造を行うことができる。

【００３９】（第２−４工程）本工程は、前記一般式
（VIII）で表されるエポキシカルボン酸アミド誘導体
を、位置選択的に開環することにより、立体選択的に前
記一般式（IX）で表されるアジド誘導体を製造する工程
である。

【００４０】この工程で用いる開環試薬としては、アジ
化ナトリウム−無水硫酸マグネシウムを用いることがで
き、無水硫酸マグネシウムの代わりに塩化アンモニウム
を用いることができる。また、反応溶媒は、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−メトキシエタ
ノール等のアルコール溶媒、アセトニトリル等を用いる
ことができる。尚、反応は、５０℃〜１５０℃で実施す
ることができる。

【００４１】この工程は、エポキシカルボン酸アミド誘
導体（VIII）の各立体構造に対応して、立体選択的に下
表に示すアジド誘導体（IX）を製造することができる。

【表３】 （表中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（Ｉ）のＲ1及びＲ2
と同じである。）

【００４２】（第２−５工程）本工程は、前記一般式
（IX）で表されるアジド誘導体を還元することにより、
立体構造を保持して、前記一般式（II）で表されるアミ
ン誘導体を製造する工程である。

【００４３】この工程で用いる還元反応としては、接触
還元法を用いることができ、触媒として、例えばＰｄ−
Ｃ、Ｐｄ−黒等を使用することができる。反応溶媒はメ
タノール、エタノール等のアルコール溶媒を用いること
ができ、反応温度は、室温から４０℃で行うことができ
る。また、本工程は、トリフェニルホスフィンと水を用
いて還元することもでき、反応溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いること
が好ましい。

【００４４】また、前記一般式（III）で表される製造
原料は、Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−の場合には市販アミノ酸の
アミノ基を保護することにより得ることができる（泉屋
ら「ペプチド合成の基礎と実験」（１９８６）丸善株式
会社）。また、Ｘが−Ｏ−の場合には、文献（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３２６（１９６
４）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，７６５
９（１９９０））の方法に準じて合成することができ
る。

【００４５】前記一般式（I）で表されるアミノアルコ
ール誘導体は、例えば下式の反応に供することにより、
カテプシンＫ阻害活性を有するα−ケトアミド誘導体
（X）に導くことができる。

【化９】 （式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記一般式（I）のＲ1〜Ｒ5と同じ
である。）

【００４６】本工程は、前記一般式（I）で表されるア
ミノアルコール誘導体を酸化し、前記一般式（X）で表
されるα−ケトアミド誘導体を製造する工程である。

【００４７】この工程で用いる酸化反応としては、例え
ば活性ジメチルスルホキシド酸化法を用いることができ
る。酸化剤としては、ジメチルスルホキシドを用い、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン
−三酸化イオウ錯体、塩化オギザリル、無水酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の活性化剤を合わせて使用する。活性化
剤の使用量は、前記一般式（I）で表されるアミノアル
コール誘導体に対して１〜１２当量用いることができ
る。また、反応は溶媒中で行うことが好ましく、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類を用いることができるが、酸化剤と
して用いるジメチルスルホキシドを過剰量用い溶媒とす
ることもできる。反応は、−７８℃〜３０℃で実施する
ことができる。

【００４８】この工程は、アミノアルコール誘導体
（I）の各立体構造に対応し、Ｒ1の立体構造を保持して
下表に示すα−ケトアミド誘導体（X）を製造すること
ができる。

【表４】 （表中、Ｒ1〜Ｒ5は、前記一般式（Ｉ）のＲ1〜Ｒ5と同
じである。）

【発明の実施の形態】以下、参考例及び実施例により本
発明をさらに詳細に説明する。

【００４９】参考例１ １−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成

【化１０】 １−アミノシクロヘキサンカルボン酸５０.８ｇ（３５
５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８１ｇ
（４２６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１８０ｍｌ及
びトルエン３６０ｍｌをフラスコにいれ、還流冷却器を
つけたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて油浴（１６０
℃）中一晩加熱した。生成する水はトルエンとの共沸に
より除去した。反応終了後、反応液を大量の酢酸エチル
にあけると、結晶が析出した。この結晶を再度酢酸エチ
ルで洗浄して、標記化合物を１２８ｇ（８９％）得た。

【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.２５
−１.４３（２Ｈ, ｍ）, １.４３−１.５８（２Ｈ,
ｍ）, １.５９−１.７０（２Ｈ, ｍ）, １.８３−１.９
４（２Ｈ,ｍ）, １.９４−２.０２（２Ｈ, ｍ）, ２.８
３（３Ｈ, ｓ）, ５.１３（２Ｈ,ｓ）, ７.１０（２Ｈ,
ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２４−７.３１（５Ｈ, ｍ）,
７.７６（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ８.３０（２Ｈ, ｂ
ｒｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３４６８, １７４６, １
６０８ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４０６（Ｍ+＋１,
２）, ２３４（１００）

【００５１】参考例２ １−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステルの合成

【化１１】 １−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチル
エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩２０３ｇ（５００
ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム溶液で中和後クロロ
ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固
形物を濾過し、このクロロホルム層にトリエチルアミン
５６ｇ（５５０ｍｍｏｌ）を加えた後、４−モルホリン
カルボニルクロリド７５ｇ（５００ｍｍｏｌ）を滴下
し、油浴（６０℃）中３日間加温した。反応終了後、反
応溶液を、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した
後、得られた結晶をエーテルで洗浄して標記化合物を１
５１ｇ（８７％）得た。

【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.２２
−１.８８（６Ｈ, ｍ）, １.８５−１.９２（２Ｈ,
ｍ）, ２.０７−２.３０（２Ｈ, ｍ）, ３.４５（４Ｈ,
ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.６７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈ
ｚ）, ４.５３（１Ｈ, ｓ）, ５.１５（２Ｈ, ｓ）,
７.３１−７.３４（５Ｈ, ｍ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３１６, １７３２, １
６９０ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３４７（Ｍ+＋１,
１００）, ２３４（４４）

【００５３】参考例３ １−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸の合成

【化１２】 １−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル１５
１ｇ（４５２ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、５％
パラジウム−活性炭素１５ｇを加え、水素気流下室温で
１晩撹拌させた。触媒を濾過した後、触媒をクロロホル
ム−メタノールの混合溶媒で３度洗浄し、有機層を合わ
せて減圧下で留去し標記化合物１１２ｇ（１００％）得
た。

【００５４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：１.３５
−１.３９（３Ｈ, ｍ）, １.６４−１.７２（３Ｈ,
ｍ）, １.９１−１.９７（２Ｈ, ｍ）, ２.０６−２.１
０（２Ｈ,ｍ）, ３.４３（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）,
３.７３（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）,４.５０（１Ｈ,
ｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３８２４, ２５６８, １
９７０ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２５７（Ｍ+＋１,
８）, ９８（１００）

【００５５】参考例４ ２−ヘプチン−１−オールの合成

【化１３】 リチウム６.０ｇ（０.９ｍｏｌ）を硝酸鉄（III）九水
和物１８０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の液体アンモニア
３００ｍｌ溶液に−３０〜−４０℃で加えた。さらに同
温で２−プロピン−１−オール２５.２ｇ（０.４５ｍｏ
ｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を加え１.５時間撹拌
後、ｎ−ブチルブロマイド４１.１ｇ（０.３０ｍｏｌ）
を加えた。反応溶液を室温に戻し一夜撹拌した。反応終
了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル
（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を減圧蒸留し、標記化合物、２１.０ｇ（６
２.４％）を得た。

【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３６−１.５４（５Ｈ,
ｍ）,２.２２（２Ｈ, ｔｔ, Ｊ＝７Ｈｚ, ２Ｈｚ）,
４.２５（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈｚ）

【００５７】参考例５ （ｔｒａｎｓ）− ２−ヘプテン−１−オールの合成

【化１４】 氷冷下、６５％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）トルエン溶液１
６ｍｌ（５３.４９ｍｍｏｌ）を ２−ヘプチン−１−オ
ール４.０ｇ（３５.６６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５
ｍｌ）に加え、室温に戻し３時間撹拌した。反応終了
後、氷水を加え石油エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、標記
化合物、３.３ｇ（８０.６％）を得た。

【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２７−１.４１（５Ｈ,
ｍ）, ２.３１（２Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６Ｈｚ）,
４.０９（２Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝５Ｈｚ,５Ｈｚ）, ５.６０
−５.７４（２Ｈ, ｍ）

【００５９】参考例６ （２Ｒ−ｔｒａnｓ）−３−ブチルオキシランメタノー
ルの合成

【化１５】 アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブス４A３.４ｇの
無水塩化メチレン懸濁液（１５０ｍｌ）にＤ−（−）−
酒石酸ジイソプロピル３.３ｇ（１４.０８ｍｍｏｌ）、
チタンテトライソプロポキシド３.３ｇ（１１.７３ｍｍ
ｏｌ）及び２−ヘプテン−１−オール１３.４ｇ（１１
７.３０ｍｍｏｌ）を−３０〜−４０℃で加え１０分間
撹拌した。反応溶液を−６０℃に冷却し、撹拌下、２.
２３Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのトルエン溶液
１０５ｍｌを２０分で滴下し、２時間かけて室温に戻し
た。反応終了後、反応液を硫酸鉄（III）七水和物（８
０ｇ）及びＬ−酒石酸（４０ｇ）の水溶液（４００ｍ
ｌ）に加え、塩化メチレン（４００ｍｌ）で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にエーテル（４００
ｍｌ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、有機層を分離
し、水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、標記化合物、
１１.６ｇ（７６.２％）を得た。

【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９２
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３４−１.４８（４Ｈ,
ｍ）, １.５６−１.６１（２Ｈ, ｍ）, １.７３（１Ｈ,
ｂｒs）, ２.９１−２.９８（２Ｈ, ｍ）, ３.６３
（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ,８Ｈｚ, ４Ｈｚ）,
３.９２（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ６Ｈｚ, ３Ｈ
ｚ）ＩＲ（ν,ＮａＣｌ（ｆｉｌｍ）, ｃｍ-1）：３４
５６,２９３６,２８６４,１４７０,１０３０,８８０ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：１３１（Ｍ+＋１,
５８）, １１３（８４）,９５（１００）, ６９（９
３）

【００６１】参考例７ （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシランカルボ
ン酸・ジシクロヘキシルアミン塩の合成

【化１６】 氷冷下、（２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチルオキシラン
メタノール１.３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル２０ｍｌ、四塩化炭素２０ｍｌ、水３０ｍｌの混合溶
液に過ヨウ素酸５.７０ｇ（２５ｍｍｏｌ）、次いで塩
化ルテニウムｎ水和物４１ｍｇを加えた後、室温にて１
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水更に飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不
溶物を濾過し、濾液にジシクロヘキシルアミン１.６３
ｇ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去し
た。得られた残留物に石油エーテルを加えて２時間撹拌
した。結晶を濾取し、更に石油エーテルで洗浄して標記
化合物２.３０ｇ（７０％）を得た。

【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）： ０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１０−１.３０（６Ｈ,
ｍ）, １.３１−１.５７（９Ｈ, ｍ）, １.５８−１.７
１（３Ｈ, ｍ）, １.７４−１.８２（４Ｈ, ｍ）, １.
９６−２.０４（４Ｈ, ｍ）,２.９０−２.９４（１Ｈ,
ｍ）, ２.９７−３.０６（２Ｈ, ｍ）, ３.０８（１Ｈ,
ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８５６, １
６０４, １４００ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３２６（Ｍ+＋１,
７）, １８２（１００）

【００６３】参考例８ （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒ
ドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−ブチルオキ
シランカルボキサミドの合成

【化１７】 氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシラ
ンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２.３ｇ（７
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液にピ
バロイルクロリド８４４ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同温度で１５分間撹
拌した。さらに反応液を室温に戻して２時間撹拌した。
反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、（１Ｓ,２Ｓ）−
２−アミノシクロヘキサノール８０６ｍｇ（７ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に加え、室
温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸
エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去して標記化合物１.６９ｇ（１００％）を得た。

【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）： ０.９２
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１１−１.４８（８Ｈ,
ｍ）, １.５２−１.６２（１Ｈ, ｍ ）, １.６４− １.
７６（３Ｈ, ｍ）, １.８３−１.８９（１Ｈ, ｍ）,
２.０３−２.１０（１Ｈ, ｍ）, ２.９０−２.９５（１
Ｈ, ｍ）, ３.２７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ３.３
０−３.３８（１Ｈ, ｍ）, ３.５４−３.６５（１Ｈ,
ｍ）, ６.１３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８６０, １
６５０ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２４２（Ｍ+＋１,
１００）, ９８（９５）

【００６５】参考例９ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサン−１−イル］−３−アジド−２−ヒドロ
キシヘプタンアミドの合成

【化１８】 （２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒ
ドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−ブチルオキ
シランカルボキサミド１.６４ｇ（７ｍｍｏｌ）、アジ
化ナトリウム９１０ｍｇ（１４ｍｍｏｌ）及び無水硫酸
マグネシウム８６８ｍｇ（７.２ｍｍｏｌ）のメタノー
ル ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室
温に戻した後、３００ｍｌの水にあけ２時間撹拌した。
結晶を濾取しさらに水で洗浄後、乾燥して標記化合物
１.４５ｇ（７３％）を得た。

【００６６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１９−１.５３（９Ｈ,
ｍ）, １.５８−１.７８（３Ｈ, ｍ）, １.８９− １.
９８（１Ｈ, ｍ）, ２.０３−２.１１（１Ｈ, ｍ）,
３.３１−３.３９（１Ｈ, ｍ）,３.５２（１Ｈ, ｄ,
Ｊ＝６Ｈｚ）, ３.６１−３.７１（２Ｈ, ｍ）, ４.１
５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ４.２９（１Ｈ, ｔ, Ｊ
＝４Ｈｚ）, ６.７８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３６, ２８６４, ２
０９６, １６３６ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２８５（Ｍ+＋１,
１００）, １１６（９７）

【００６７】参考例１０ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロ
キシヘプタンアミドの合成

【化１９】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサン−１−イル］−３−アジド−２−ヒドロ
キシヘプタンアミド１.４５ｇ（５ｍｍｏｌ）のメタノ
ール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素１５０ｍｇを加
え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過
し、濾液を減圧下で留去して標記化合物１.１８ｇ（９
１％）を得た。

【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１８−１.４３（８Ｈ,
ｍ）, １.５１−１.７７（４Ｈ, ｍ）, １.８９−１.９
７（１Ｈ, ｍ）, ２.０２−２.０９（１Ｈ, ｍ）, ３.
０３−３.０９（１Ｈ, ｍ）, ３.３１−３.３９（１Ｈ,
ｍ）, ３.６１−３.６９（１Ｈ, ｍ）, ３,９０（１
Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ７.３１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３４４, ２９３６, ２
８６０, １６５０ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：２５９（Ｍ+＋１,
１００）, ８６（９２）

【００６９】実施例１ Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１
−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−１
−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シク
ロヘキサンカルボキサミドの合成

【化２０】 氷冷下、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）ア
ミノ］シクロヘキサンカルボン酸２５６ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にピバロイルクロ
リド１２１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン１ｍｌ溶液を加え、同温度で２時間撹拌した。更に反
応液を室温に戻して１８時間撹拌した。反応液中の不溶
物を濾過し、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２
−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］−３−アミノ
−２−ヒドロキシヘプタンアミド２５８ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）のクロロホルム８０ｍｌ溶液に加え、３時間撹拌し
た。反応液にクロロホルムを追加して１０％硫酸水素カ
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して標記化合物４６８ｍｇ（９４
％）を得た。

【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１７−１.４４（１１
Ｈ, ｍ）, １.４５−１.５８（１Ｈ, ｍ）, １.５９−
１.７７（６Ｈ, ｍ）, １.８２−１.９７（４Ｈ, ｍ）,
２.０１−２.０７（２Ｈ, ｍ）,３.３１−３.４４（５
Ｈ, ｍ）, ３.５９−３.６９（１Ｈ, ｍ）, ３.７２
（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝
４Ｈｚ）, ４.０５−４.１４（２Ｈ, ｍ）, ４.７５
（１Ｈ, ｓ）, ５.０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ６.
５６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.０３（１Ｈ, ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８０, ２９３１, ２
８５９, １６７５, １６２９ ＦＡＢ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４９７（Ｍ+＋１,
５５）, ２１１（１００）

【００７１】参考例１１ Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（Ｓ）
−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３−ヘプチ
ル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミ
ノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成

【化２１】 窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン１.４５ｇ （１１.２ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリ
ジン錯塩１.７８ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）の無水ジメチル
スルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒ
ドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オ
キソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−
カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
４６５ｍｇ （０.９４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４０２ｍ
ｇ（８７％）を得た。

【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２３−１.４６（８Ｈ,
ｍ ）, １.５６−２.００（１０Ｈ, ｍ）, ２.０３−
２.２０（３Ｈ, ｍ）, ２.３６−２.７０（３Ｈ, ｍ）,
３.３９（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７２（４Ｈ,
ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.３６−４.４７（１Ｈ , ｍ）,
４.４６（１Ｈ, ｓ）, ５.２０−５.２５（１Ｈ, ｍ）,
７.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ７.９３（１Ｈ,
ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８０, ２９３１, ２
８５９, １６７５, １６２９ FAB−Ｍａｓｓ（ｍ/ｚ, ％）：４９３（Ｍ+＋１, ２
５）, ２３９（５４）,２１１（１００）

【００７３】参考例１２ （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオ
キシ）フェニル］−３−ブチルオキシランカルボキサミ
ドの合成

【化２２】 氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシラ
ンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ
（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同
温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して
２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、
３,４−メチレンジオキシアニリン２５２ｍｇ（１.８４
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加
え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮し
て酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去して標記化合物４８４ｍｇ（１００％）を
得た。

【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２２−１.５１（４Ｈ,
ｍ）, １.５８−１.８０（２Ｈ, ｍ）, ３.０５−３.０
９（１Ｈ, ｍ）, ３.３３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）,
５.９５（２Ｈ, ｓ）, ６.７４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈ
ｚ）, ６.８１（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）,
７.２５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ７.７２（１Ｈ,
ｓ） ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２,
１６７４

【００７５】参考例１３ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［(３,４−メチレンジオキシ）フ
ェニル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド
の合成

【化２３】 （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオ
キシ）フェニル］−３−ブチルオキシランカルボキサミ
ド４８４ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム
２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシ
ウム２２８ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）のメタノール ３０
ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し
た後、減圧下反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、水次
いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物３９
５ｍｇ（７０％）を得た。

【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.３０−１.４１（２Ｈ,
ｍ）, １.４２−１.８０（４Ｈ, ｍ）, ３.０４（１Ｈ,
ｂｒｓ）, ３.８２−３.８５（１Ｈ, ｍ）, ４.４０
（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ５.９６（２Ｈ, ｓ）, ６.
７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８６（１Ｈ, ｄｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈ
ｚ）, ８.３２（１Ｈ, ｓ） ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２,
２１０４, １６５８

【００７７】参考例１４ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フ
ェニル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド
の合成

【化２４】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フ
ェニル］−３−アジド−２−ヒドロキシヘプタンアミド
３９５ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ
溶液に５％パラジウム炭素４０ｍｇを加え、水素雰囲気
下に１８時間撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下
で留去して標記化合物３４４ｍｇ（９５％）を得た。

【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）:０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.７５（６Ｈ,
ｍ）, ３.１０（１Ｈ, ｂｒｓ）, ３.９２（１Ｈ, ｄ,
Ｊ＝６Ｈｚ）, ５.９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ５.
９５（２Ｈ, ｓ）, ６.７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）,
６.８６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２
８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ９.８１（１Ｈ, ｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８４, ２９５６, ２
８７２, １６５８

【００７９】実施例２ Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
［（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］アミノ］−
１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン
−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサ
ミドの合成

【化２５】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（３,４−メチレンジオキシ）フ
ェニル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド
３４４ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、１−［Ｎ−（モルホ
リン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボ
ン酸３１５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２３３（１.４８ｍｍｏｌ）を無
水塩化メチレンに溶解し、続いて窒素気流下、０℃で１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド２８４ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の後、反応液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減
圧濃縮し、残留物を酢酸エチル８０ｍｌに溶かして、
水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し目的物を５７４ｍｇ
（９０％）を得た。

【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２４−１.４２（６Ｈ,
ｍ）, １.５２−１.７２（１０Ｈ, ｍ）, １.８０−２.
１０（４Ｈ, ｍ）, ３.３２（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）,
３.６７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.１９−４.２２
（１Ｈ, ｍ）, ４.４１−４.４３（１Ｈ, ｍ）, ４.６
４（１Ｈ, ｓ）, ５.５０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）,
５.９４（２Ｈ, ｓ）, ６.７０（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈ
ｚ）, ６.８９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）,
７.３３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ８.６９（１Ｈ,
ｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３８４, ２９３２, ２
８６０, １６５８

【００８１】参考例１５ Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（３,４
−メチレンジオキシ）フェニル］アミノ］−１−オキソ
−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カル
ボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成

【化２６】 窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン８６１ｍｇ （６.６６ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリ
ジン錯塩１.０６ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）の無水ジメチル
スルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液 に滴下した。さらに、 Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（３,４−メチレンジオ
キシフェニル−１−イル）アミノ］−１−オキソ−３−
ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニ
ル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド ５７４ｍ
ｇ （１.１１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）
溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応
溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０
％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、標記化合物４９９ｍｇ（８７
％）を得た。

【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８９
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２８−１.４２（７Ｈ,
ｍ）, １.５８−１.７２（４Ｈ, ｍ）, １.８５−２.１
７（５Ｈ, ｍ）, ３.３７（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）,
３.７１（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.４３（１Ｈ,
ｓ）, ５.２０−５.２６（１Ｈ, ｍ）, ５.９７（２Ｈ,
ｓ）, ６.７７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.９５
（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.３５（１Ｈ,
ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ８.０６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈ
ｚ）, ８.５６（１Ｈ, ｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９２８, ２８６０, １
６６６

【００８３】参考例１６ （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−ブチル−３−ブチルオキシ
ランカルボキサミドの合成

【化２７】 氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシラ
ンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ
（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同
温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して
２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、
n−ブチルアミン１３５ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に加え、室温にて２時
間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを加
え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して
標記化合物３６６ｍｇ（１００％）を得た。

【００８４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝
７Ｈｚ）, １.２６−１.７０（１０Ｈ, ｍ）, ２.８９
−２.９３（１Ｈ, ｍ）, ３.１７−３.２５（３Ｈ,
ｍ）, ６.１０（１Ｈ, ｓ） ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８７２,
１６６２

【００８５】参考例１７ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アジド−２−ヒドロ
キシヘプタンアミドの合成

【化２８】 （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−ブチル−３−ブチルオキシ
ランカルボキサミド３６６ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）、
アジ化ナトリウム２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）及び
無水硫酸マグネシウム２２８ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）
のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還流した。
反応液を室温に戻した後、減圧下反応液を濃縮して酢酸
エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し標記化合物３０４ｍｇ（６８％）を得た。

【００８６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９３
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９５（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝
７Ｈｚ）, １.２０−１.７０（１０Ｈ, ｍ）, ２.８６
（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ３.２５−３.３５（２Ｈ,
ｍ）, ３.６８−３.７２（１Ｈ,ｍ）, ４.２１（１Ｈ,
ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ６.５４（１Ｈ, ｂｒｓ） ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９６０, ２８７２,
２１００, １６４８

【００８７】参考例１８ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アミノ−２−ヒドロ
キシヘプタンアミドの合成

【化２９】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アジド−２−ヒドロ
キシヘプタンアミド３０４ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）の
メタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素３０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。不溶物を濾
過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物２５４ｍｇ
（９４％）を得た。

【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝
７Ｈｚ）, １.１８−１.８０（１０Ｈ, ｍ）, ３.０１
−３.５０（１Ｈ, ｍ）, ３.２３−３.２９（３Ｈ,
ｍ）, ３.８３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ７.４５（１
Ｈ, ｂｒｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, ２９３２, ２
８６０, １６４２

【００８９】実施例３ Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
（ブチル）−アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−
１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボキサミドの合成

【化３０】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−ブチル−３−アミノ−２−ヒドロ
キシヘプタンアミド２５４ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）、
１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸３１０ｍｇ（１.２１ｍｍｏ
ｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２３０
（１.４５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶かし、続
いて窒素気流下、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド２７８ｍｇ（１.４
５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を室温に戻し一
晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル８０ｍｌに溶かして、水、１０％硫酸水素カリウム水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し目的物を４８９ｍｇ（８９％）を得た。

【００９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝
７Ｈｚ）, １.２４−１.４１（８Ｈ, ｍ）, １.４５−
１.７８（８Ｈ, ｍ）, １.８４−１.９４（２Ｈ, ｍ）,
１.９８−２.０５（２Ｈ, ｍ）,３.１８−３.３０（２
Ｈ, ｍ）, ３.７０（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.８９
（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.１０−４.１４（１Ｈ,
ｍ）, ４.２６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ６Ｈｚ）,
４.６５（１Ｈ, ｓ）, ５.１８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈ
ｚ）, ６.７３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.８０（１
Ｈ, ｂｒｓ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３６８, ２９３２, ２
８６０, １６５０

【００９１】参考例１９ Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−（ブチ
ル）アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ
−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘ
キサンカルボキサミドの合成

【化３１】 窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン８３８ｍｇ （６.４８ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリ
ジン錯塩１.０３ｇ（６.４８ｍｍｏｌ）の無水ジメチル
スルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（ブチル）−アミノ］−１
−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリン−
４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミ
ド４８９ｍｇ （１.０８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４１５ｍ
ｇ（８５％）を得た。

【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８８
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９３（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝
７Ｈｚ）, １.２２−１.４２（９Ｈ, ｍ）, １.４９−
１.７０（６Ｈ, ｍ）, １.８５−２.００（３Ｈ, ｍ）,
２.０６−２.１５（２Ｈ, ｍ）,３.２６−３.３８（２
Ｈ, ｍ）, ３.３８（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７２
（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.４４（１Ｈ, ｓ）, ５.
１７−５.２０（１Ｈ, ｍ）, ６.８６（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝
６Ｈｚ）, ７.９４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３４４, ２９３２, ２
８６０, １６５８

【００９３】参考例２０ （２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ
−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−ブ
チルオキシランカルボキサミドの合成

【化３２】 氷冷下、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−ブチル−オキシラ
ンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩２９９ｍｇ
（１.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液にピバロイルクロリド２２２ｍｇ（１.８４ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、同
温度で１５分間撹拌した。さらに反応液を室温に戻して
２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過後、氷冷下、
トリエチルアミン１８７ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を加
えた後、Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩
３９７ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２
時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮して酢酸エチルを
加え、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
て標記化合物５５８ｍｇ（１００％）を得た。

【００９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９１
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.４５（４Ｈ,
ｍ）, １.４６−１.６３（２Ｈ, ｍ）, ２.５８−２.６
１（１Ｈ, ｍ）, ３.０１（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ,
７Ｈｚ）, ３.１６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ）, ３.２
０（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.７４
（３Ｈ, ｓ）, ４.８１−４.８７（１Ｈ, ｍ）, ６.４
８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）,７.０５−７.１０（２Ｈ,
ｍ）, ７.２４−７.３１（３Ｈ, ｍ） ＩＲ（ν, ＮａＣｌ, ｃｍ-1）：２９６０, ２８６８,
１６８４

【００９５】参考例２１ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−
オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アジド−
２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成

【化３３】 （２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ
−１−オキソ−３−フェニル−２−イル］−３−ブチル
オキシランカルボキサミド５５８ｍｇ（１.８４ｍｍｏ
ｌ）、アジ化ナトリウム２３９ｍｇ（３.６８ｍｍｏ
ｌ）及び無水硫酸マグネシウム２２８ｍｇ（１.８９ｍ
ｍｏｌ）のメタノール ３０ｍｌ懸濁液を５時間加熱還
流した。反応液を室温に戻した後、減圧下反応液を濃縮
して酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し標記化合物４４２ｍｇ（６９％）を得
た。

【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.９０
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２１−１.６２（６Ｈ,
ｍ）, ２.８７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ）, ３.０９（１
Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１６（１Ｈ,
ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）,３.５９−３.６３（１
Ｈ, ｍ）, ３.７５（３Ｈ, ｓ）, ４.２０（１Ｈ, ｄ
ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ, ４Ｈｚ）, ４.８８−４.９３（１Ｈ,
ｍ）, ７.００（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１４（２
Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２５−７.３３（３Ｈ,ｍ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２８５６, ２１００, １
６５８

【００９７】参考例２２ （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−
オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アミノ−
２−ヒドロキシヘプタンアミドの合成

【化３４】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−
オキソ−３−フェニル−２−プロピル］−３−アジド−
２−ヒドロキシヘプタンアミド４４２ｍｇ（１.２７ｍ
ｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭
素４５ｍｇを加え、水素雰囲気下に１８時間撹拌した。
不溶物を濾過し、濾液を減圧下で留去して標記化合物３
８５ｍｇ（９４％）を得た。

【００９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８９
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１８−１.７０（６Ｈ,
ｍ）, ２.８６−２.９１（１Ｈ, ｍ）, ３.０６（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.１８（１Ｈ, ｄｄ,
１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.７３（３Ｈ, ｓ）, ３.７６
（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ４.８６−４.９２（１Ｈ,
ｍ）, ７.１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ７.２１−
７.３１（５Ｈ, ｍ）, ８.１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３６４, ２９５６, ２
８６０, １６５２

【００９９】実施例４ Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−
［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル
−２−プロピル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチ
ル］−１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミ
ノ］シクロヘキサンカルボキサミドの合成

【化３５】 （２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−
オキソ−３−フェニル−２−イル］−３−アミノ−２−
ヒドロキシヘプタンアミド３８５ｍｇ（１.１９ｍｍｏ
ｌ）、１−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）アミ
ノ］シクロヘキサンカルボン酸３０５ｍｇ（１.１９ｍ
ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２６
（１.４３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解し、続
いて窒素気流下、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド２７４ｍｇ（１.４
３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を室温に戻し一
晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル８０ｍｌに溶かして、水、１０％硫酸水素カリウム水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し標記化合物を５８７ｍｇ（８８％）を得た。

【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８６
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.７０（１２
Ｈ, ｍ）, １.８０−１.９０（２Ｈ, ｍ）, １.９２−
２.０２（２Ｈ, ｍ）, ３.０５−３.１７（２Ｈ, ｍ）,
３.３６（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.６９（４Ｈ,
ｔ, J＝５Ｈｚ）, ３.７０（３Ｈ, ｓ）, ４.０９−４.
１４（１Ｈ, ｍ）, ４.３４（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝６Ｈｚ,
６Ｈｚ）, ４.６３（１Ｈ, ｓ）, ４.８０−４.８６
（１Ｈ, ｍ）, ５.００（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）,６.
５７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１４（１Ｈ, ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２０−７.３０（５Ｈ, ｍ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３９２, ２９３２, ２
８６０, １６５８

【０１０１】参考例２３ Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ−［（２
Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２−
プロピル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチル］−１
−［Ｎ−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］シ
クロヘキサンカルボキサミドの合成

【化３６】 窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン８１４ｍｇ （６.３０ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリ
ジン錯塩１.００ｇ（６.３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチル
スルホキシド（５ｍｌ）及び無水塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液 に滴下した。さらに、Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシ
−１−オキソ−３−フェニル−２−プロピル］アミノ］
−１−オキソ−３−ヘプチル］−１−［Ｎ−（モルホリ
ン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキ
サミド５８７ｍｇ （１.０５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反
応終了後、反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４
８７ｍｇ（８３％）を得た。

【０１０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２０−１.４２（７Ｈ,
ｍ）, １.５４−１.７６（４Ｈ, ｍ）, １.８０−１.９
６（３Ｈ, ｍ）, ２.０５−２.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.
０６−３.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.３６（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝
５Ｈｚ）, ３.７１（４Ｈ, ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ３.７２
（３Ｈ, ｓ）, ４.４６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ）, ４.
８０−４.８５（１Ｈ,ｍ）, ５.１７−５.１９（１Ｈ,
ｍ）, ７.０９（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１２（１
Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈｚ）, ７.２３−７.３１
（４Ｈ, ｍ）, ７.９６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：２９３２, ２８６０, １
６７８

【０１０３】実施例５ （２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキ
サン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３− ヘプチ
ル］−２−（２−メチルカルボニルオキシ）−３−フェ
ニルプロピルアミドの合成

【化３７】 （Ｓ）−［２−アセチルオキシ−３−フェニル］プロパ
ン酸１.０ｇ（５.５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−
［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１
−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド
１.４ｇ（５.５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１.０ｇ（６.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
２０ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド１.３ｇ（６.６ｍ
ｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を留
去し残留物に酢酸エチルを加え、１０％硫酸水素カリウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧下で
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して標記化合物２.２ｇ（８４％）を
得た。

【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８４
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９９−１.３７（８Ｈ,
ｍ）, １.４３−１.５８（２Ｈ, ｍ）, １.６８−１.７
４（２Ｈ, ｍ）, ２.０１−２.１０（１Ｈ, ｍ）, ２.
０７（３Ｈ, ｓ）, ３.１０（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈ
ｚ, ７Ｈｚ）, ３.１７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ,
６Ｈｚ）, ３.３８（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１０Ｈｚ, ４Ｈ
ｚ）, ３.５５−３.６２（１Ｈ, ｍ）, ３.９７−４.０
３（１Ｈ, ｍ）, ４.１６（１Ｈ, ｓ）, ４.９７（１
Ｈ, ｂｒｓ ）, ５.２４（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６
Ｈｚ）, ６.３５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.９３
（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.１８−７.３１（５Ｈ,
ｍ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３１４, ２９３５, １
６７１, １６３６

【０１０５】参考例２４ （２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ
−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３
−ヘプチル］−２−（アセチルオキシ）−３−フェニル
プロピルアミドの合成

【化３８】 窒素気流下、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン７００ｍｇ （５.４ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジ
ン錯塩８５４ｍｇ（５.４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルス
ルホキシド（２０ｍｌ）及び無水塩化メチレン（１５ｍ
ｌ）溶液 に滴下した。さらに、（２Ｓ）−Ｎ−［（２
Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２
Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］アミ
ノ］−１−オキソ−３− ヘプチル］−２−（アセチル
オキシ）−３−フェニルプロピルアミド２００ｍｇ
（０.４５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶
液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。残留物をエーテル洗浄し、標記化合物１１
５ｍｇ（５８％）を得た。

【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８５
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１０−１.９４（１０
Ｈ, ｍ）, ２.１０（３Ｈ, ｓ）, ２.１５−２.２０
（１Ｈ, ｍ）, ２.４３（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１３Ｈｚ,６
Ｈｚ）, ２.５６−２.６８（２Ｈ, ｍ）, ３.０７（１
Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ７Ｈｚ）, ３.３２（１Ｈ,
ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ５Ｈｚ）, ４.３８−４.４４（１
Ｈ, ｍ）, ５.２６（１Ｈ, ｄｔ,Ｊ＝８Ｈｚ, ５Ｈ
ｚ）, ５.３９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, ５Ｈｚ）,
６.５５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ ）, ７.１６−７.２９
（５Ｈ, ｍ ）, ７.７５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３３４, ２９３４, ２
８６２, １７４０, １６７１

【０１０７】実施例６ （２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキ
サン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチ
ル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメトキシカル
ボニル）アミノ］ペンタンアミドの合成

【化３９】 アルゴンガス気流下 ０℃で Ｌ−Ｎ−フェニルメトキシ
カルボニルロイシン７６１ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ） の無
水テトラヒドロフラン ２５ｍｌ 溶液にピバロイルクロ
リド ０.２３ｍｌ（１.９ｍｍｏｌ）、次いで （２Ｓ,
３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−イル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘ
プタンアミド ４００ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ） の無水テ
トラヒドロフラン−クロロホルム （５:３）４０ｍｌ
懸濁液を滴下し、同温で ２ 時間撹拌した。更に反応液
を室温に戻して １０ 時間撹拌した。反応終了後、反応
液に飽和塩化アンモニウム水 ３０ｍｌ を加えテトラヒ
ドロフランとクロロホルムを留去した。残留物を ５％
−メタノール/クロロホルム ５０ｍｌ で ３ 回抽出し
た。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １
００ｍｌ、次いで飽和食塩水 １００ｍｌ で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をエタ
ノール−ジエチルエーテル （５:２）３５ｍｌ から再
結晶し、標記化合物 ２１０ｍｇ（２６.８％） を得
た。

【０１０８】1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, δ） :
０.７９ （３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）,０.８５ （３Ｈ,
ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８７ （３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈ
ｚ）, １.０４−１.３１ （９Ｈ, ｍ）, １.３４−１.
５０ （３Ｈ, ｍ）, １.５２−１.６６ （３Ｈ, ｍ）,
１.７６−１.８７ （２Ｈ, ｍ）, ３.２６−３.４２
（２Ｈ, ｍ）, ３.８４ （１Ｈ, ｄｄ, Ｊ ＝ 6Ｈｚ，3
Ｈｚ）, ４.００−４.１３（２Ｈ, ｍ）, ４.５１ （１
Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ ５Ｈｚ）, ５.０２ （２Ｈ, ｓ）,５.７
１ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ） ,７.２８−７.４０ （６
Ｈ , ｍ）, ７.４３ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.４
７ （１Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２２, ２９３７, １
６６０, １５３１

【０１０９】参考例２５ （２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ
−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３
−ヘプチル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメト
キシカルボニル）アミノ］ペンタンアミドの合成

【化４０】 アルゴンガス気流下 ０℃で三酸化イオウピリジン錯塩
５６７ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキ
シド−塩化メチレン （１:１）４ｍｌ 溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン ０.６２ｍｌ （３.６ｍｍｏｌ）、
次いで、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシ
クロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−
ヘプチル］−４−メチル−２−［Ｎ−（フェニルメトキ
シカルボニル）アミノ］ペンタンアミド １５０ｍｇ
（０.３ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド ２ｍ
ｌ 溶液を滴下し、同温で ５ 時間撹拌した。反応終了
後、反応液に氷水 ２５ｍｌ を加え酢酸エチル ２０ｍ
ｌ で ３ 回抽出した。有機層を合わせ １０％−クエン
酸水溶液 ５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ５
０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍｌ で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル （１１:９） 溶出液より標記化合物 １２０ｍ
ｇ を得、更に酢酸エチル−ヘキサン （３:２）５ｍｌ
から再結晶し標記化合物 ９０ｍｇ（６０.５％）を得
た。

【０１１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, δ）：０.８７
（３Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝
６Ｈｚ）, １.２０−１.５５（６Ｈ, ｍ）, １.５８−
１.７４（４Ｈ, ｍ）, １.７４−１.８７（１Ｈ, ｍ）,
１.８７−２.００（２Ｈ, ｍ）,２.１２−２.２１（１
Ｈ, ｍ）, ２.４０（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ６Ｈ
ｚ）, ２.５３−２.６１（１Ｈ, ｍ）,２.６１−２.７
０（１Ｈ, ｍ）, ４.１６−４.２５（１Ｈ, ｍ）, ４.
３７−４.４５（１Ｈ, ｍ）, ５.０８−５.１８（３Ｈ,
ｍ）, ５.２８（１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝8Ｈｚ，5Ｈｚ）,
６.５４（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝8Ｈｚ）, ７.２９−７.４０
（５Ｈ, ｍ）, ７.７７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, １６８９, １
６６１, １５２６

【０１１１】実施例７ （２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキ
サン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−３−ヘプチ
ル］−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン
−２−カルボキサミドの合成

【化４１】 Ｌ−Ｎ−フェニルメトキシカルボニルプロリン ５２３
ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イ
ル］−３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド５１
８ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）及び １−ヒドロキシベンゾト
リアゾール ３３８ｍｇ （２.２ ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶かし、氷冷下１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド４２３
ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。反
応溶液に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧下で溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製して標記化合物７０９ｍｇ（７２％）を得
た。

【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ） :
０.６８（１.８Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）,０.８０（１.２
Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.９４−１.４４（１０Ｈ,
ｍ）, １.５２−１.６４（２Ｈ, ｍ）, １.７４−１.９
４（５Ｈ, ｍ）, １.９７−２.１８（１Ｈ, ｍ）, ３.
２６−３.４９（４Ｈ, ｍ）, ３.８１−３.８６ （１
Ｈ,ｍ）, ４.００−４.０９（１Ｈ, ｍ）, ４.２３
（０.４Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈｚ）, ４.３０
（０.６Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８Hz, ３Ｈｚ）, ４.５０（１
Ｈ, ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）, ４.９３−５.１１（２Ｈ, ｍ）,
５.７０（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ５.７５（０.
６Ｈ, ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ）, ７.２４−７.４０（６Ｈ,
ｍ）, ７.６２（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.７０
（０.６Ｈ, ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３４０１, ２９３３, １
６６４, １６３７

【０１１３】参考例２６ （２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１,２−ジオキソ−１−［Ｎ
−［（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ］−３
−ヘプチル］−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピ
ロリジン−２−カルボキサミドの合成

【化４２】 アルゴンガス気流下 ０°C で三酸化イオウピリジン錯
塩 １.３８ｇ（８.６ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホ
キシド−塩化メチレン （１:１）１０ｍｌ 溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン １.４７ｍｌ （８.６ｍｍｏ
ｌ）、次いで、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−
ヒドロキシ−１−［Ｎ−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロ
キシシクロヘキサン−１−イル］アミノ］−１−オキソ
−３−ヘプチル］−１−（フェニルメトキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−カルボキサミド ３５０ｍｇ（０.
７ｍｍｏｌ） の無水ジメチルスルホキシド ５ｍｌ 溶
液を滴下し、同温で ５ 時間撹拌した。反応終了後、反
応液に氷水 ２５ｍｌ を加え酢酸エチル ３０ｍｌ で
３ 回抽出した。有機層を合わせ １０％−クエン酸水溶
液 １００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １００
ｍｌ、次いで飽和食塩水 １００ｍｌ で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を中性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合
物 ３００ｍｇ（８６.１％） を得た。

【０１１４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ）:０.
７７（１.８Ｈ, ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ０.８６（１.２Ｈ,
ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）, １.１２−１.５８（６Ｈ, ｍ）,
１.６３−１.９２（７Ｈ, ｍ）, １.９６−２.０５（１
Ｈ, ｍ）, ２.０７−２.２４（２Ｈ, ｍ）, ２.２７−
２.３４（１Ｈ, ｍ）,２.４８−２.５８（１Ｈ, ｍ）,
３.３２−３.４８（２Ｈ, ｍ）, ４.２８（０.４Ｈ, ｄ
ｄ, Ｊ＝９Hz, ３Ｈｚ）, ４.３３（０.６Ｈ, ｄｄ, Ｊ
＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）, ４.３９−４.４７（１Ｈ,ｍ）,
４.９５（１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝ ９Ｈｚ, ７Ｈｚ，３Ｈ
ｚ）, ４.９９−５.１１（２Ｈ, ｍ）, ７.２５−７.４
０（５Ｈ, ｍ）, ８.２８（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,８.３２（０.６Ｈ, ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ）, ８.５３
（０.４Ｈ, ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ）, ８.５５（０.６Ｈ, ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ν, ＫＢｒ, ｃｍ-1）：３３２０, ２９３５, ２
８６３, １７０４, １６６６

【０１１５】

【発明の効果】本発明により新規なアミノアルコール誘
導体を提供することができ、当該誘導体は、プロテアー
ゼ阻害活性を有する有用なα−ケトアミド誘導体を、極
めて経済的かつ立体選択的に導くことのできる製造中間
体として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤田 敬 東京都中央区日本橋浜町２丁目62番５号 富士レビオ株式会社内 (72)発明者 西村 智史 東京都中央区日本橋浜町２丁目62番５号 富士レビオ株式会社内 (72)発明者 細田 昭彦 東京都中央区日本橋浜町２丁目62番５号 富士レビオ株式会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AA17 BD04 BD06 4H006 AA01 AB84 BJ50 BN10 BN20 BT12 BV24 BV53 RA06

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表されるアミノアルコール誘導体（式中、Ｒ1及びＲ2
   は、同一若しくは異なって、置換若しくは無置換の直鎖
   状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは
   無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル
   基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若
   しくは無置換の複素環基である。Ｒ3は置換若しくは無
   置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置
   換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のア
   ルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、
   置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ6−Ｏ−又はＲ7−Ｎ
   （Ｒ8）−である。Ｒ6は、置換若しくは無置換の直鎖
   状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは
   無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル
   基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若
   しくは無置換の複素環基である。Ｒ7及びＲ8は同一若し
   くは異なって、水素原子、置換若しくは無置換の直鎖
   状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、置換若しくは
   無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル
   基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若
   しくは無置換の複素環基である。さらに、Ｒ4及びＲ5は
   前記Ｒ7及びＲ8と同一の基を挙げることができ、Ｒ4と
   Ｒ5は一体となって環を形成することもできる。Ｘは−
   Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｒ9は水素原子又は置換
   若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアル
   キル基であり、Ｒ4又はＲ5と一体をなって環を形成する
   こともできる。）。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 で表される請求項1記載のアミノアルコール誘導体。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 で表される請求項1記載のアミノアルコール誘導体。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 で表される請求項1記載のアミノアルコール誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ1は置換若しくは無置換の直鎖状、分
   枝鎖状若しくは環状のアルキル基又は置換若しくは無置
   換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基であ
   り、Ｒ2は置換又は無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状
   のアルキル基であり、Ｒ3は置換若しくは無置換の芳香
   族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基であ
   り、Ｒ4及びＲ5は、一方が水素原子、他方が置換若しく
   は無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基
   又はＲ4とＲ5が一体となって飽和環状アルキル基を形成
   することもでき、Ｘは−Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ9は水素原子、
   置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の
   アルキル基又は、Ｒ4若しくはＲ5と一体をなって環を形
   成することもできる。）である請求項１乃至４記載のア
   ミノアルコール誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ4とＲ5が一体となって炭素原子数５〜
   ７の飽和環状アルキル基を形成する請求項１乃至５記載
   のアミノアルコール誘導体。
7. 【請求項７】 Ｒ4とＲ5が一体となって炭素原子数６の
   飽和環状アルキル基を形成する請求項６記載のアミノア
   ルコール誘導体。
8. 【請求項８】 Ｘが−ＮＨ−である請求項１乃至７記載
   のアミノアルコール誘導体。
9. 【請求項９】 Ｒ1が無置換アルキル基である請求項１
   乃至８記載のアミノアルコール誘導体。
10. 【請求項１０】 Ｒ1がｎ−ブチル基である請求項９記
    載のアミノアルコール誘導体。
11. 【請求項１１】 Ｒ2が置換若しくは無置換の環状アル
    キル基である請求項１乃至１０記載のアミノアルコール
    誘導体。
12. 【請求項１２】 Ｒ2が置換若しくは無置換のシクロヘ
    キシル基である請求項１１記載のアミノアルコール誘導
    体。
13. 【請求項１３】 Ｒ2のアルキル基への置換基が、水酸
    基である請求項１１乃至１２記載のアミノアルコール誘
    導体。
14. 【請求項１４】 Ｒ2が構造式 【化５】 で表される請求項１３記載のアミノアルコール誘導体。
15. 【請求項１５】 Ｒ3が、モルホリノ基である請求項１
    乃至１４記載のアミノアルコール誘導体。