JP2003525294A - C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの阻害剤Info
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、HCV NS3プロテアーゼの阻害剤として有用な(I)の化合物であって、式中、A1はメチレン、エチレン、またはプロピレン基、A2はN、またはCR5である化合物、あるいはその立体異性体形態、立体異性体混合物、または薬剤として許容される塩形態、ならびにそれを含む薬剤組成物および診断用キット、ならびにウイルス感染を治療するために、あるいは検定の標準または試薬としてそれを使用する方法に関する。
【化1】
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は一般に、セリンプロテアーゼ阻害剤、より詳細にはC型肝炎ウイルス
NS3プロテアーゼ阻害剤として有用な新規なクラスのピロロピラジノンに関す
る。本発明はさらに、それらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれを使用する
方法に関する。
NS3プロテアーゼ阻害剤として有用な新規なクラスのピロロピラジノンに関す
る。本発明はさらに、それらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれを使用する
方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)は全世界で、輸血および市中感染性非A、非B型
肝炎の主要な原因となっている。世界の人口のおよそ2%がこのウイルスに感染
している。米国においては、C型肝炎は急性肝炎の症例のおよそ20%を占めて
いる。残念ながら、自己限定性肝炎は急性HCV感染のもっとも一般的な経過で
はない。患者の大多数において、急性肝炎の症状は消散するが、アラニンアミノ
トランスフェラーゼ(肝障害の診断となる肝酵素)のレベルは多くの場合上昇し
たままで、HCVRNAは残存する。実際は、慢性化の傾向がC型肝炎のもっと
も特徴的な性質であり、急性HCV感染の患者の少なくとも85%に起こる。C
型肝炎が慢性となる要因は、明確に定義されていない。慢性HCV感染は、肝硬
変、および肝臓癌の出現数の上昇を伴う。このウイルスに関して有用なワクチン
はなく、現在の治療はインターフェロンαの使用に限られており、これは患者の
15〜20%にしか有効でない。最近の臨床研究は、インターフェロンαとリバ
ビリンとの併用治療が患者の40%に持続性効力をもたらすことを示している(
Poynard,T等、Lancet、1998、352、1426〜1432
)。しかしながら、患者の大多数は依然として反応できないか、あるいは治療の
終了後に再発する。したがって明らかに、HCV関連肝炎を治療するための、よ
り有効な治療法を開発することが求められている。
肝炎の主要な原因となっている。世界の人口のおよそ2%がこのウイルスに感染
している。米国においては、C型肝炎は急性肝炎の症例のおよそ20%を占めて
いる。残念ながら、自己限定性肝炎は急性HCV感染のもっとも一般的な経過で
はない。患者の大多数において、急性肝炎の症状は消散するが、アラニンアミノ
トランスフェラーゼ(肝障害の診断となる肝酵素)のレベルは多くの場合上昇し
たままで、HCVRNAは残存する。実際は、慢性化の傾向がC型肝炎のもっと
も特徴的な性質であり、急性HCV感染の患者の少なくとも85%に起こる。C
型肝炎が慢性となる要因は、明確に定義されていない。慢性HCV感染は、肝硬
変、および肝臓癌の出現数の上昇を伴う。このウイルスに関して有用なワクチン
はなく、現在の治療はインターフェロンαの使用に限られており、これは患者の
15〜20%にしか有効でない。最近の臨床研究は、インターフェロンαとリバ
ビリンとの併用治療が患者の40%に持続性効力をもたらすことを示している(
Poynard,T等、Lancet、1998、352、1426〜1432
)。しかしながら、患者の大多数は依然として反応できないか、あるいは治療の
終了後に再発する。したがって明らかに、HCV関連肝炎を治療するための、よ
り有効な治療法を開発することが求められている。
【0003】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列の比較、および5
′非翻訳領域における広範な類似に基づいて、HCVは黄熱病ウイルスなどのフ
ラビウイルス、ならびにウシウイルス性下痢ウイルス、および豚コレラウイルス
などの動物ペスチウイルスも含まれるフラビウイルス科内の、1つの別個の属と
して分類されてきた。フラビウイルス科のすべてのウイルスは、単一の連続オー
プンリーディングフレームの翻訳を経てすべて既知のウイルス特異タンパク質を
コードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープされたビリオンを有す
る。
′非翻訳領域における広範な類似に基づいて、HCVは黄熱病ウイルスなどのフ
ラビウイルス、ならびにウシウイルス性下痢ウイルス、および豚コレラウイルス
などの動物ペスチウイルスも含まれるフラビウイルス科内の、1つの別個の属と
して分類されてきた。フラビウイルス科のすべてのウイルスは、単一の連続オー
プンリーディングフレームの翻訳を経てすべて既知のウイルス特異タンパク質を
コードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープされたビリオンを有す
る。
【0004】
HCVゲノム全体にわたってヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内
に、相当な異質性が見出されている。これまでに少なくとも6つの主要な遺伝子
型の特徴が記述され、少なくとも50を超えるサブタイプが記載されている。H
CVの主要な遺伝子型は全世界において分布が異なっており、病因論および治療
における遺伝子型の見込まれる効果に関する多数の研究にもかかわらずHCVの
遺伝子異質性の臨床的重要性は定義されないままである。
に、相当な異質性が見出されている。これまでに少なくとも6つの主要な遺伝子
型の特徴が記述され、少なくとも50を超えるサブタイプが記載されている。H
CVの主要な遺伝子型は全世界において分布が異なっており、病因論および治療
における遺伝子型の見込まれる効果に関する多数の研究にもかかわらずHCVの
遺伝子異質性の臨床的重要性は定義されないままである。
【0005】
このRNAゲノムは約9.6Kbの長さであり、約3000アミノ酸の単一ポ
リペプチドをコードする。5′非翻訳領域は、細胞リボソームを翻訳開始の正し
いAUGに導く、内部リボソーム結合部位(IRES)を含有する。クローンH
CVcDNAの一過性発現によって決定されたとおり、この前駆体タンパク質は
共翻訳的および後翻訳的に、宿主シグナルペプチダーゼの作用によって、および
2つの異なるウイルスプロテイナーゼの活性によって少なくとも10種のウイル
ス構造および非構造(NS)タンパク質にプロセシングされる。翻訳生成物は以
下のタンパク質、コア−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4
B−NS5A−NS5Bを含有する。
リペプチドをコードする。5′非翻訳領域は、細胞リボソームを翻訳開始の正し
いAUGに導く、内部リボソーム結合部位(IRES)を含有する。クローンH
CVcDNAの一過性発現によって決定されたとおり、この前駆体タンパク質は
共翻訳的および後翻訳的に、宿主シグナルペプチダーゼの作用によって、および
2つの異なるウイルスプロテイナーゼの活性によって少なくとも10種のウイル
ス構造および非構造(NS)タンパク質にプロセシングされる。翻訳生成物は以
下のタンパク質、コア−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4
B−NS5A−NS5Bを含有する。
【0006】
NS3のN末端部分は、非構造タンパク質NS4A、NS4B、NS5A、お
よびNS5Bを遊離する部位の開裂の原因であるタンパク分解酵素として機能す
る。NS3はさらに、セリンプロテアーゼであることが示されている。NSタン
パク質の機能は完全に定義されているわけではないが、NS4Aはプロテアーゼ
補因子であり、NS5Bはウイルス複製に含まれるRNAポリメラーゼであるこ
とが知られている。したがって、ウイルスポリタンパク質のNS3タンパク分解
プロセシングを阻害する薬剤は、抗ウイルス活性を有することが予期される。
よびNS5Bを遊離する部位の開裂の原因であるタンパク分解酵素として機能す
る。NS3はさらに、セリンプロテアーゼであることが示されている。NSタン
パク質の機能は完全に定義されているわけではないが、NS4Aはプロテアーゼ
補因子であり、NS5Bはウイルス複製に含まれるRNAポリメラーゼであるこ
とが知られている。したがって、ウイルスポリタンパク質のNS3タンパク分解
プロセシングを阻害する薬剤は、抗ウイルス活性を有することが予期される。
【0007】
HCV NS3プロテアーゼ阻害剤を開示しているいくつかの特許がある。W
O98/17679は、以下の式、U−E8−E7−E6−E5−E4−NH−CH
(CH2G1)−W1を有するペプチドおよびペプチド様阻害剤を記載しており、
式中、Wは多様な求電子基の1つであって、ボロン酸またはエステルを含む。E
4は、アミノ酸、またはその合成が例示されていない一連のペプチド様基の1つ
を表す。本件に記載のHCVプロテアーゼ阻害剤は含まれていない。
O98/17679は、以下の式、U−E8−E7−E6−E5−E4−NH−CH
(CH2G1)−W1を有するペプチドおよびペプチド様阻害剤を記載しており、
式中、Wは多様な求電子基の1つであって、ボロン酸またはエステルを含む。E
4は、アミノ酸、またはその合成が例示されていない一連のペプチド様基の1つ
を表す。本件に記載のHCVプロテアーゼ阻害剤は含まれていない。
【0008】
現在多数の人々がHCVに感染し、利用できる治療法が限られていることから
、HCV NS3プロテアーゼの新しい阻害剤を発見することが望ましい。
、HCV NS3プロテアーゼの新しい阻害剤を発見することが望ましい。
【0009】
(発明の概要)
したがって、本発明の一目的は、新規なHCV NS3プロテアーゼ阻害剤を
提供することである。
提供することである。
【0010】
本発明の他の目的は、HCV感染を治療する新規な方法を提供することであり
、方法は、治療上有効量の少なくとも1種の本発明による化合物、または薬剤と
して許容されるその塩形態を、そのような治療を必要としている宿主に投与する
ことを含む。
、方法は、治療上有効量の少なくとも1種の本発明による化合物、または薬剤と
して許容されるその塩形態を、そのような治療を必要としている宿主に投与する
ことを含む。
【0011】
本発明の他の目的は、HCV NS3プロテアーゼ阻害活性を有する薬剤組成
物を提供することであり、組成物は、薬剤として許容される担体、および治療上
有効量の少なくとも1種の本発明による化合物、または薬剤として許容されるそ
の塩形態を含む。
物を提供することであり、組成物は、薬剤として許容される担体、および治療上
有効量の少なくとも1種の本発明による化合物、または薬剤として許容されるそ
の塩形態を含む。
【0012】
本発明の他の目的は、体液サンプルを有効量の本発明の化合物で処理すること
を含む、体液サンプルに存在するHCVを阻害する方法を提供することである。
を含む、体液サンプルに存在するHCVを阻害する方法を提供することである。
【0013】
本発明の他の目的は、HCV NS3プロテアーゼ、またはHCVの増殖、あ
るいはその両方を阻害する可能性のある薬剤の能力を判定する試験または検定に
おいて標準または試薬として用いるために、有効な量で少なくとも1種の本発明
の化合物を含有するキットまたは容器を提供することである。
るいはその両方を阻害する可能性のある薬剤の能力を判定する試験または検定に
おいて標準または試薬として用いるために、有効な量で少なくとも1種の本発明
の化合物を含有するキットまたは容器を提供することである。
【0014】
本発明の他の目的は、治療に用いるための新規な化合物を提供することである
。
。
【0015】
本発明の他の目的は、HCV治療用の薬剤を製造するための新規な化合物の使
用を提供することである。
用を提供することである。
【0016】
これらの目的、および以下の詳細な説明において明らかとなるであろう他の目
的は、式(I)の化合物であって、
的は、式(I)の化合物であって、
【0017】
【化8】
【0018】
式中、W、R1、R2、R3、R8、R13、A1、A2、およびA3は以下に定義され
る化合物、その立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、または薬剤として許
容される塩形態が有効なHCV NS3プロテアーゼ阻害剤であるという本発明
者等の発見によって達成された。
る化合物、その立体異性体形態、立体異性体形態の混合物、または薬剤として許
容される塩形態が有効なHCV NS3プロテアーゼ阻害剤であるという本発明
者等の発見によって達成された。
【0019】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
[1]したがって、第1の実施形態では、本発明は、式Iで示される新規な化
合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0020】
【化9】
【0021】
[式中、
A1は、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2CH2CH2−であり、
A2は、−N=、または−CR6=であり、
A3は、−R9、−A4−R9、−A4−A5−R9、および−A4−A5−A6−R9
から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、 −C(=O)C(=O)−Q、 −C(=O)C(=O)NH−Q、 −C(=O)C(=O)−O−Q、 −C(=O)CF2C(=O)NH−Q、 −C(=O)CF3、 −C(=O)CF2CF3、 −C(=O)H、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9からなる群より選択され、 Qは、−(CR10R10c)n−Q1、−(CR10R10c)n−Q2、 Q1で置換されたC1〜C4アルキル、 Q1で置換されたC2〜C4アルケニル、 Q1で置換されたC2〜C4アルキニル、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9から選択され、 Q1は、−CO2R11、−SO2R11、−SO3R11、−P(O)2R11、−P(
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、−CF3、
−OCF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現
時に選択され、 R1dは、H、C1〜C4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、F、Cl、Br、I、 0〜3個のR6aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6aは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6bは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜3個のR6cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6cは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6dは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2からなる群より選択され、 R8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 A4、A5、A6、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され
、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 nは、1、2、3、または4であり、 qは、0、1、または2である。]
から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、 −C(=O)C(=O)−Q、 −C(=O)C(=O)NH−Q、 −C(=O)C(=O)−O−Q、 −C(=O)CF2C(=O)NH−Q、 −C(=O)CF3、 −C(=O)CF2CF3、 −C(=O)H、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9からなる群より選択され、 Qは、−(CR10R10c)n−Q1、−(CR10R10c)n−Q2、 Q1で置換されたC1〜C4アルキル、 Q1で置換されたC2〜C4アルケニル、 Q1で置換されたC2〜C4アルキニル、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9から選択され、 Q1は、−CO2R11、−SO2R11、−SO3R11、−P(O)2R11、−P(
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、−CF3、
−OCF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現
時に選択され、 R1dは、H、C1〜C4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、F、Cl、Br、I、 0〜3個のR6aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6aは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6bは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜3個のR6cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6cは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6dは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2からなる群より選択され、 R8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 A4、A5、A6、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され
、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 nは、1、2、3、または4であり、 qは、0、1、または2である。]
【0022】
[2]好ましい実施形態では、本発明は、式(Ia)、(Ib)、または(I
c)で示される新規な化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容さ
れる塩形態を提供する。
c)で示される新規な化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容さ
れる塩形態を提供する。
【0023】
【化10】
【0024】
[3]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式(Ia)で示される化合物
、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0025】
【化11】
【0026】
[式中、
A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、
Wは、−B(OR26)(OR27)、
−C(=O)C(=O)−Q、
−C(=O)C(=O)NH−Q、
−C(=O)C(=O)−O−Q、
−C(=O)CF2C(=O)NH−Q、
−C(=O)CF3、
−C(=O)CF2CF3、
−C(=O)H、
アミノ酸残基、
−A7−A8、および
−A7−A8−A9からなる群より選択され、
Qは、−(CR10R10c)n−Q1、−(CR10R10c)n−Q2、
Q1で置換されたC1〜C4アルキル、
Q1で置換されたC2〜C4アルケニル、
Q1で置換されたC2〜C4アルキニル、
アミノ酸残基、
−A7−A8、および
−A7−A8−A9から選択され、
Q1は、−CO2R11、−SO2R11、−SO3R11、−P(O)2R11、−P(
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、−CF3、
OCF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時
に選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピル、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピル、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4、A5、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 nは、1、2、または3であり、 qは、0、1、または2である。]
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、−CF3、
OCF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時
に選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピル、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピル、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4、A5、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 nは、1、2、または3であり、 qは、0、1、または2である。]
【0027】
[4]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式(Ia)で示される新規な
化合物であって、 A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、−C(=O)C(=O)NH−Q、−C(
=O)CF2C(=O)NH−Q、−C(=O)CF3、−C(=O)H、または
アミノ酸残基である化合物を提供する。
化合物であって、 A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、−C(=O)C(=O)NH−Q、−C(
=O)CF2C(=O)NH−Q、−C(=O)CF3、−C(=O)H、または
アミノ酸残基である化合物を提供する。
【0028】
[5]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式(II)の新規な化合物、
あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0029】
【化12】
【0030】
[式中、
A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、
OR26およびOR27は、
a)−OH、
b)−F、
c)−NR28R29、
d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは
一緒になったとき、OR26およびOR27は、
e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4およびA5は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、Ala、Arg、Asn、Asp、A
ze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、I
le、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオ
ロ)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValを含み
、 R28およびR29は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択され、 qは、0、1、または2である。]
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4およびA5は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、Ala、Arg、Asn、Asp、A
ze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、I
le、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオ
ロ)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValを含み
、 R28およびR29は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択され、 qは、0、1、または2である。]
【0031】
[6]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式(II)で示される新規な
化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する
。
化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する
。
【0032】
【化13】
【0033】
[式中、
A3は、−R9、または−A4−R9であり、
OR26およびOR27は、
a)−OH、
b)−F、
c)C1〜C6アルコキシから独立して選択され、あるいは
一緒になったとき、OR26およびOR27は、
d)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から16個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環であって、0〜3個のR4bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチル
メチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルエチル−、シクロブチルエ
チル−、シクロペンチルエチル−、およびシクロヘキシルエチル−からなる群よ
り選択され、 R6は、H、Cl、Br、またはメチルであり、 R8は、H、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4は、Ala、Arg、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa
、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile、Irg、Leu、Lys
、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオロ)、Pro、Sar、Ser
、Thr、Trp、Tyr、またはValから選択され、 qは、0、1、または2である。]
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環であって、0〜3個のR4bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチル
メチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルエチル−、シクロブチルエ
チル−、シクロペンチルエチル−、およびシクロヘキシルエチル−からなる群よ
り選択され、 R6は、H、Cl、Br、またはメチルであり、 R8は、H、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4は、Ala、Arg、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa
、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile、Irg、Leu、Lys
、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオロ)、Pro、Sar、Ser
、Thr、Trp、Tyr、またはValから選択され、 qは、0、1、または2である。]
【0034】
[7]最も好ましい実施形態では、本発明は、式(II)で示される化合物、
あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0035】
【化14】
【0036】
[式中、
A3は、−R9であり、
OR26およびOR27は、
a)−OH、
b)−F、
c)メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から12個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができるヘテロ原子を含有す
る環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、OC
F3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に選
択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはフェニルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
らなる群より各出現時に選択され、 R2は、Hであり、 R3は、−R4、または−OR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R6は、H、Cl、またはBrであり、 R8は、Hであり、 R9は、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=O)NHR9a、−C
H2−R9a、−CH2CH2−R9a、または−CH2CH2CH2−R9aであり、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR9dで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、またはブチルで
あり、 R11aは、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェ
ニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 qは、0、1、または2である。]
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から12個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができるヘテロ原子を含有す
る環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、OC
F3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に選
択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはフェニルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
らなる群より各出現時に選択され、 R2は、Hであり、 R3は、−R4、または−OR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R6は、H、Cl、またはBrであり、 R8は、Hであり、 R9は、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=O)NHR9a、−C
H2−R9a、−CH2CH2−R9a、または−CH2CH2CH2−R9aであり、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR9dで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、またはブチルで
あり、 R11aは、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェ
ニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 qは、0、1、または2である。]
【0037】
[8]さらに好ましい実施形態では、本発明は、式(IIa)で示される新規
な化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供す
る。
な化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態を提供す
る。
【0038】
【化15】
【0039】
[式中、
OR26およびOR27は、
a)−OH、
b)−F
c)メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)ピナンジオール、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパ
ンジオール、1,3−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,2−ジ
イソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオール、または1,2−ジシク
ロヘキシルエタンジオールを形成し、 R1は、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2 CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(
CH3)3、−CH2CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH(CH3)2 、−CH2CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH3、−
CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH2CH3、−CH2CF3 、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2CH 2 CHF2、−CH2CH2CH2CHF2、−CH=CH2、−CH2CH=CH2、
−CH=CHCH3、シス−CH2CH=CH(CH3)、トランス−CH2CH=
CH(CH3)、−CH2CH2CH=CH、−CH2CH=C(CH3)2、−CH 2 CH2CH=C(CH3)2、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2C
O2C(CH3)3、−CH2CH2CO2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH2N
H2、 フェニル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(2−メ
チルフェニル)エチル−、(3−メチルフェニル)エチル−、(4−メチルフェ
ニル)エチル−、(4−エチルフェニル)エチル−、(4−i−プロピルフェニ
ル)エチル−、(4−t−ブチルフェニル)エチル−、(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル−、(4−フェニル−フェニル)エチル−、(4−フェノキシ−フェ
ニル)エチル−、(4−シクロヘキシル−フェニル)エチル−、(4−シクロプ
ロピル−フェニル)エチル−、(2,5−ジメチルフェニル)エチル−、(2,
4−ジメチルフェニル)エチル−、(2,6−ジフルオロフェニル)エチル−、
(4−シクロペンチル−フェニル)エチル−、(4−シクロブチル−フェニル)
エチル−、(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(3−トリフルオロ
メチルフェニル)エチル−、(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(
2−フルオロフェニル)エチル−、(3−フルオロフェニル)エチル−、(4−
フルオロフェニル)エチル−、(2−クロロフェニル)エチル−、(3−クロロ
フェニル)エチル−、(4−クロロフェニル)エチル−、(2−ブロモフェニル
)エチル−、(3−ブロモフェニル)エチル−、(4−ブロモフェニル)エチル
−、(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)エチル−、(ナフタ−2
−イル)エチル、(シクロブチル)メチル、(シクロブチル)エチル、(シクロ
ブチル)プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群より選択され、 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル
メチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(シクロプロピル)メチル、(シ
クロプロピル)エチル、(シクロプロピル)プロピル、(シクロヘキシル)メチ
ル、(シクロヘキシル)エチル、(シクロヘキシル)プロピル、(3−メチルフ
ェニル)メチル−、(4−メチルフェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル
)メチル−、(4−CF3−フェニル)メチル−、(3−メトキシフェニル)メ
チル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、フェニルメチル−O−、フェニル
エチル−O−、(ナフタ−1−イル)メチル−O−、および(ナフタ−2−イル
)メチル−O−からなる群より選択され、 R6は、H、またはClであり、 R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフル
オロメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(3−フェ
ニル−フェニル)メチル−、(4−フェニル−フェニル)メチル−、(2−メチ
ルフェニル)メチル−、(3−メチルフェニル)メチル−、(4−メチルフェニ
ル)メチル−、(2−フルオロフェニル)メチル−、(3−フルオロフェニル)
メチル−、(4−フルオロフェニル)メチル−、(2−クロロフェニル)メチル
−、(3−クロロフェニル)メチル−、(4−クロロフェニル)メチル−、(2
−ブロモフェニル)メチル−、(3−ブロモフェニル)メチル−、(4−ブロモ
フェニル)メチル−、(2−シアノフェニル)メチル−、(3−シアノフェニル
)メチル−、(4−シアノフェニル)メチル−、(2−ニトロフェニル)メチル
−、(3−ニトロフェニル)メチル−、(4−ニトロフェニル)メチル−、(2
−アミノフェニル)メチル−、(3−アミノフェニル)メチル−、(4−アミノ
フェニル)メチル−、(2−CF3SO2−フェニル)メチル−、(3−CF3S
O2−フェニル)メチル−、(4−CF3SO2−フェニル)メチル−、(2−C
F3−フェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル)メチル−、(4−CF3−
フェニル)メチル−、(2−メトキシフェニル)メチル−、(3−メトキシフェ
ニル)メチル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、(2−CF3O−フェニ
ル)メチル−、(3−CF3O−フェニル)メチル−、(4−CF3O−フェニル
)メチル−、(2−CF3S−フェニル)メチル−、(3−CF3S−フェニル)
メチル−、(4−CF3S−フェニル)メチル−、(3,5−ジCF3−フェニル
)メチル−、(3,4−ジCF3−フェニル)メチル−、(3,5−ジCl−フ
ェニル)メチル−、(2,5−ジCl−フェニル)メチル−、(3,4−ジCl
−フェニル)メチル−、(3,5−ジF−フェニル)メチル−、(2,5−ジF
−フェニル)メチル−、(3,4−ジF−フェニル)メチル−、(2−フラニル
)メチル−、(3−フラニル)メチル−、(2−ピリジル)メチル−、(3−ピ
リジル)メチル−、(4−ピリジル)メチル−、(1,3−ベンゾジオキソロ−
5−イル)メチル−、(シクロプロピル)メチル−、(シクロブチル)メチル−
、(シクロペンチル)メチル−、および(シクロヘキシル)メチルからなる群よ
り選択され、 R11は、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチル
であり、 R11aは、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ま
たはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、またはメチルであり、 qは、0、1、または2である。]
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)ピナンジオール、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパ
ンジオール、1,3−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,2−ジ
イソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオール、または1,2−ジシク
ロヘキシルエタンジオールを形成し、 R1は、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2 CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(
CH3)3、−CH2CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH(CH3)2 、−CH2CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH3、−
CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH2CH3、−CH2CF3 、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2CH 2 CHF2、−CH2CH2CH2CHF2、−CH=CH2、−CH2CH=CH2、
−CH=CHCH3、シス−CH2CH=CH(CH3)、トランス−CH2CH=
CH(CH3)、−CH2CH2CH=CH、−CH2CH=C(CH3)2、−CH 2 CH2CH=C(CH3)2、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2C
O2C(CH3)3、−CH2CH2CO2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH2N
H2、 フェニル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(2−メ
チルフェニル)エチル−、(3−メチルフェニル)エチル−、(4−メチルフェ
ニル)エチル−、(4−エチルフェニル)エチル−、(4−i−プロピルフェニ
ル)エチル−、(4−t−ブチルフェニル)エチル−、(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル−、(4−フェニル−フェニル)エチル−、(4−フェノキシ−フェ
ニル)エチル−、(4−シクロヘキシル−フェニル)エチル−、(4−シクロプ
ロピル−フェニル)エチル−、(2,5−ジメチルフェニル)エチル−、(2,
4−ジメチルフェニル)エチル−、(2,6−ジフルオロフェニル)エチル−、
(4−シクロペンチル−フェニル)エチル−、(4−シクロブチル−フェニル)
エチル−、(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(3−トリフルオロ
メチルフェニル)エチル−、(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(
2−フルオロフェニル)エチル−、(3−フルオロフェニル)エチル−、(4−
フルオロフェニル)エチル−、(2−クロロフェニル)エチル−、(3−クロロ
フェニル)エチル−、(4−クロロフェニル)エチル−、(2−ブロモフェニル
)エチル−、(3−ブロモフェニル)エチル−、(4−ブロモフェニル)エチル
−、(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)エチル−、(ナフタ−2
−イル)エチル、(シクロブチル)メチル、(シクロブチル)エチル、(シクロ
ブチル)プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群より選択され、 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル
メチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(シクロプロピル)メチル、(シ
クロプロピル)エチル、(シクロプロピル)プロピル、(シクロヘキシル)メチ
ル、(シクロヘキシル)エチル、(シクロヘキシル)プロピル、(3−メチルフ
ェニル)メチル−、(4−メチルフェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル
)メチル−、(4−CF3−フェニル)メチル−、(3−メトキシフェニル)メ
チル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、フェニルメチル−O−、フェニル
エチル−O−、(ナフタ−1−イル)メチル−O−、および(ナフタ−2−イル
)メチル−O−からなる群より選択され、 R6は、H、またはClであり、 R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフル
オロメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(3−フェ
ニル−フェニル)メチル−、(4−フェニル−フェニル)メチル−、(2−メチ
ルフェニル)メチル−、(3−メチルフェニル)メチル−、(4−メチルフェニ
ル)メチル−、(2−フルオロフェニル)メチル−、(3−フルオロフェニル)
メチル−、(4−フルオロフェニル)メチル−、(2−クロロフェニル)メチル
−、(3−クロロフェニル)メチル−、(4−クロロフェニル)メチル−、(2
−ブロモフェニル)メチル−、(3−ブロモフェニル)メチル−、(4−ブロモ
フェニル)メチル−、(2−シアノフェニル)メチル−、(3−シアノフェニル
)メチル−、(4−シアノフェニル)メチル−、(2−ニトロフェニル)メチル
−、(3−ニトロフェニル)メチル−、(4−ニトロフェニル)メチル−、(2
−アミノフェニル)メチル−、(3−アミノフェニル)メチル−、(4−アミノ
フェニル)メチル−、(2−CF3SO2−フェニル)メチル−、(3−CF3S
O2−フェニル)メチル−、(4−CF3SO2−フェニル)メチル−、(2−C
F3−フェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル)メチル−、(4−CF3−
フェニル)メチル−、(2−メトキシフェニル)メチル−、(3−メトキシフェ
ニル)メチル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、(2−CF3O−フェニ
ル)メチル−、(3−CF3O−フェニル)メチル−、(4−CF3O−フェニル
)メチル−、(2−CF3S−フェニル)メチル−、(3−CF3S−フェニル)
メチル−、(4−CF3S−フェニル)メチル−、(3,5−ジCF3−フェニル
)メチル−、(3,4−ジCF3−フェニル)メチル−、(3,5−ジCl−フ
ェニル)メチル−、(2,5−ジCl−フェニル)メチル−、(3,4−ジCl
−フェニル)メチル−、(3,5−ジF−フェニル)メチル−、(2,5−ジF
−フェニル)メチル−、(3,4−ジF−フェニル)メチル−、(2−フラニル
)メチル−、(3−フラニル)メチル−、(2−ピリジル)メチル−、(3−ピ
リジル)メチル−、(4−ピリジル)メチル−、(1,3−ベンゾジオキソロ−
5−イル)メチル−、(シクロプロピル)メチル−、(シクロブチル)メチル−
、(シクロペンチル)メチル−、および(シクロヘキシル)メチルからなる群よ
り選択され、 R11は、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチル
であり、 R11aは、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ま
たはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、またはメチルであり、 qは、0、1、または2である。]
【0040】
[9]より好ましい実施形態では、本発明は、以下の化合物からなる群:
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[4−メトキシフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]
ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
,5−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カ
ルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)チオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,4−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[1,
3−ベンゾジオキソロ−5−メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロ
ピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ビフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ニトロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−フラニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキ
サミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[1−ヘ
キシル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[(メチ
ル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[フェ
ニルメチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−フルオロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−クロロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−シアノ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−トリフルオロメ
チル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カル
ボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメチル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−ジメチルエチルベンジル)−3−[
[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−シアノ−フェニ
ル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3,5−ジメチルベンジル)−3−[[
[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メトキシベンジル)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオ
ロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオロメチル−フ
ェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジ−(3−フェニルプロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメトキシ)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル)]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−
メトキシベンジル)−3−[[[3−トリフルロメチル−フェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2
−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ
]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[2−プ
ロピル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(2−メ
チルプロピル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド
、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(シクロ
ヘキシルメチル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミ
ド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ジフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]
メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[5−メチル−2−ピラジニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[tert−ブトキシカルボニル]メ
チル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[(2−tert−ブトキシカルボニル
)エチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリ
フルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピラジン−
6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、および [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−エチル]−ボロン酸 から選択される。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[4−メトキシフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]
ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
,5−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カ
ルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)チオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,4−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[1,
3−ベンゾジオキソロ−5−メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロ
ピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ビフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ニトロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−フラニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキ
サミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[1−ヘ
キシル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[(メチ
ル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[フェ
ニルメチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−フルオロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−クロロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−シアノ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−トリフルオロメ
チル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カル
ボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメチル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−ジメチルエチルベンジル)−3−[
[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−シアノ−フェニ
ル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3,5−ジメチルベンジル)−3−[[
[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メトキシベンジル)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオ
ロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオロメチル−フ
ェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジ−(3−フェニルプロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメトキシ)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル)]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−
メトキシベンジル)−3−[[[3−トリフルロメチル−フェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2
−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ
]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[2−プ
ロピル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(2−メ
チルプロピル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド
、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(シクロ
ヘキシルメチル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミ
ド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ジフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]
メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[5−メチル−2−ピラジニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[tert−ブトキシカルボニル]メ
チル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[(2−tert−ブトキシカルボニル
)エチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリ
フルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピラジン−
6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、および [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−エチル]−ボロン酸 から選択される。
【0041】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式(II−r)で示される化合物、
【0042】
【化16】
【0043】
またはその薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0044】
より特に好ましい実施形態では、本発明は、式(IIa−r)で示される化合
物、またはその薬剤として許容される塩形態を提供する。
物、またはその薬剤として許容される塩形態を提供する。
【0045】
【化17】
【0046】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として許容される担体、および治療上有効
量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)で示され
る化合物、または薬剤として許容されるその塩形態を含む、新規な薬剤組成物を
提供する。
量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)で示され
る化合物、または薬剤として許容されるその塩形態を含む、新規な薬剤組成物を
提供する。
【0047】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)
、(Ic)、(II)、(IIa)で示される化合物、または薬剤として許容さ
れるその塩形態を、そのような治療を必要としている宿主に投与することを含む
、HCV感染を治療する新規な方法を提供する。
、(Ic)、(II)、(IIa)で示される化合物、または薬剤として許容さ
れるその塩形態を、そのような治療を必要としている宿主に投与することを含む
、HCV感染を治療する新規な方法を提供する。
【0048】
別の実施形態では、本発明は、治療に用いるための式(I)、(Ia)、(I
b)、(Ic)、(II)、(IIa)で示される新規な化合物、または薬剤と
して許容されるその塩形態を提供する。
b)、(Ic)、(II)、(IIa)で示される新規な化合物、または薬剤と
して許容されるその塩形態を提供する。
【0049】
別の実施形態では、本発明は、HCV治療用の薬剤を製造するための式(I)
、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)で示される新規な化合
物、または薬剤として許容されるその塩形態の使用を提供する。
、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)で示される新規な化合
物、または薬剤として許容されるその塩形態の使用を提供する。
【0050】
(定義)
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含
有する本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体で単離することができる
。ラセミ体の分割によって、または光学活性出発原料からの合成によってなど、
光学活性体を調製する方法は当技術分野でよく知られている。さらにオレフィン
、およびC=N2重結合など、2重結合の幾何異性体も本明細書に記載の化合物
に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて本発明中に企図される
。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体
の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。特定の
立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、一構造のすべてのキラル
、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何異性体の形態が意図される
。本発明の化合物を調製するために用いるすべてのプロセス、およびそこで製造
される中間体は、本発明の一部であるものとみなされる。
有する本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体で単離することができる
。ラセミ体の分割によって、または光学活性出発原料からの合成によってなど、
光学活性体を調製する方法は当技術分野でよく知られている。さらにオレフィン
、およびC=N2重結合など、2重結合の幾何異性体も本明細書に記載の化合物
に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて本発明中に企図される
。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体
の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。特定の
立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、一構造のすべてのキラル
、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何異性体の形態が意図される
。本発明の化合物を調製するために用いるすべてのプロセス、およびそこで製造
される中間体は、本発明の一部であるものとみなされる。
【0051】
本明細書では、「置換された」という用語は、指定された原子において任意の
1つまたは複数の水素が、示された群より選択されたもので置換されており、た
だし指定された原子の通常の原子価を超えないこと、およびその置換が安定な化
合物をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、
原子の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない
。環構造(たとえば、炭素環、または複素環)がカルボニル基、または2重結合
で置換されたと言うとき、そのカルボニル基、または2重結合は環の一部である
(すなわち、環の内部にある)ことが意図される。
1つまたは複数の水素が、示された群より選択されたもので置換されており、た
だし指定された原子の通常の原子価を超えないこと、およびその置換が安定な化
合物をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、
原子の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない
。環構造(たとえば、炭素環、または複素環)がカルボニル基、または2重結合
で置換されたと言うとき、そのカルボニル基、または2重結合は環の一部である
(すなわち、環の内部にある)ことが意図される。
【0052】
本発明は、本化合物に出現するすべての原子の同位体を含むものとする。同位
体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。これに限定
されるものではない一般的な例として、水素の同位体には、トリチウム、および
ジュウテリウムが含まれる。炭素の同位体には、C−13、およびC−14が含
まれる。
体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。これに限定
されるものではない一般的な例として、水素の同位体には、トリチウム、および
ジュウテリウムが含まれる。炭素の同位体には、C−13、およびC−14が含
まれる。
【0053】
化合物の任意の構成成分または式において、任意の変数(たとえば、R1a)
が2回以上出現するとき、各出現時における定義は、他のすべての出現時におけ
る定義から独立している。したがって、たとえばある基が0〜3個のR1aで置
換されると示されている場合、前記基は場合によって3個までのR1aで置換さ
れることができ、各出現時のR1aはR1aの定義から独立して選択される。さら
に、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な
化合物をもたらす場合にのみ許容される。
が2回以上出現するとき、各出現時における定義は、他のすべての出現時におけ
る定義から独立している。したがって、たとえばある基が0〜3個のR1aで置
換されると示されている場合、前記基は場合によって3個までのR1aで置換さ
れることができ、各出現時のR1aはR1aの定義から独立して選択される。さら
に、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な
化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0054】
置換基への結合が環内の2つの原子を連結する結合と交差することが示される
とき、そのような置換基は環内の任意の原子と結合することができる。そのよう
な置換基が指定の式の化合物残部にその原子を経て結合する原子を示すことなく
、置換基が挙げられているとき、そのような置換基はその置換基内の任意の原子
を経て結合することができる。置換基および/または変数の組み合わせは、その
ような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
とき、そのような置換基は環内の任意の原子と結合することができる。そのよう
な置換基が指定の式の化合物残部にその原子を経て結合する原子を示すことなく
、置換基が挙げられているとき、そのような置換基はその置換基内の任意の原子
を経て結合することができる。置換基および/または変数の組み合わせは、その
ような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0055】
本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原
子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する
。たとえば、「C1〜C10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、
C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことを意図する。
さらに、たとえば、「C1〜C6アルキル」は、1から6個の炭素原子を有するア
ルキルを示す。アルキルの例には、これに限定されるものではないが、メチル、
エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルブチル、2−メチルペン
チル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、および4−メチルペンチルが含
まれる。
子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する
。たとえば、「C1〜C10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、
C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことを意図する。
さらに、たとえば、「C1〜C6アルキル」は、1から6個の炭素原子を有するア
ルキルを示す。アルキルの例には、これに限定されるものではないが、メチル、
エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルブチル、2−メチルペン
チル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、および4−メチルペンチルが含
まれる。
【0056】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子、および
鎖の任意の安定な場所に出現することのできる1つまたは複数の不飽和炭素−炭
素結合を有する直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。たと
えば、「C2〜C6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5 、およびC6アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、これに
限定されるものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−
ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、
2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチ
ル−2−プロペニル、4−メチル−3−ペンテニルなどが含まれる。
鎖の任意の安定な場所に出現することのできる1つまたは複数の不飽和炭素−炭
素結合を有する直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。たと
えば、「C2〜C6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5 、およびC6アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、これに
限定されるものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−
ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、
2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチ
ル−2−プロペニル、4−メチル−3−ペンテニルなどが含まれる。
【0057】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖構造で、鎖の任
意の安定な場所に出現することのできる1つまたは複数の炭素−炭素3重結合の
炭化水素鎖を含むことを意図する。たとえば、「C2〜C6アルキニル」(または
アルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基、たとえばエ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むことを意図
する。
意の安定な場所に出現することのできる1つまたは複数の炭素−炭素3重結合の
炭化水素鎖を含むことを意図する。たとえば、「C2〜C6アルキニル」(または
アルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基、たとえばエ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むことを意図
する。
【0058】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和環基を含むこと
を意図する。たとえば、「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを示す。
を意図する。たとえば、「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを示す。
【0059】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した指示
された数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を表す。たとえば、「C1
〜C6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、お
よびC6アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例には、これに限定
されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペ
ントキシが含まれる。同様に「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、た
とえばメチル−S−、エチル−S−など、硫黄架橋を介して結合した指示された
数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を表す。
された数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を表す。たとえば、「C1
〜C6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、お
よびC6アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例には、これに限定
されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペ
ントキシが含まれる。同様に「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、た
とえばメチル−S−、エチル−S−など、硫黄架橋を介して結合した指示された
数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を表す。
【0060】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
およびヨードを指し、「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫
酸塩など、負に電荷された小さな化学種を表すために用いられる。
およびヨードを指し、「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫
酸塩など、負に電荷された小さな化学種を表すために用いられる。
【0061】
「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロゲンで置換された、指定された数
の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを
意図する(たとえば、−CVFWで、v=1から3、w=1から(2v+1)であ
る)。ハロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、トリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプ
ロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはさらに「フルオロアルキル」が含まれ
、1つまたは複数のフッ素原子で置換された、指定された数の炭素原子を有する
分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。
の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを
意図する(たとえば、−CVFWで、v=1から3、w=1から(2v+1)であ
る)。ハロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、トリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプ
ロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはさらに「フルオロアルキル」が含まれ
、1つまたは複数のフッ素原子で置換された、指定された数の炭素原子を有する
分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。
【0062】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合
した指示された数の炭素原子を有する上に定義したハロアルキル基を表す。たと
えば、「C1〜C6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハ
ロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例には、これに限定さ
れるものではないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキ
シ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同様に「ハロアルキルチオ」また
は「チオハロアルコキシ」は、たとえばトリフルオロメチル−S−、ペンタフル
オロエチル−S−など、硫黄架橋を介して結合した指示された数の炭素原子を有
する上に定義したハロアルキル基を表す。
した指示された数の炭素原子を有する上に定義したハロアルキル基を表す。たと
えば、「C1〜C6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハ
ロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例には、これに限定さ
れるものではないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキ
シ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同様に「ハロアルキルチオ」また
は「チオハロアルコキシ」は、たとえばトリフルオロメチル−S−、ペンタフル
オロエチル−S−など、硫黄架橋を介して結合した指示された数の炭素原子を有
する上に定義したハロアルキル基を表す。
【0063】
本明細書では、「炭素環」は、任意の安定な3、4、5、6、または7員の単
環または2環、あるいは7、8、9、10、11、12、または13員の2環ま
たは3環を意味することを意図し、そのいずれも飽和、部分不飽和、または芳香
族であることができる。そのような炭素環の例には、これに限定されるものでは
ないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタ
ン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン
)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、イ
ンダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれ
る。好ましい炭素環は、別に指定のない限り、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。
環または2環、あるいは7、8、9、10、11、12、または13員の2環ま
たは3環を意味することを意図し、そのいずれも飽和、部分不飽和、または芳香
族であることができる。そのような炭素環の例には、これに限定されるものでは
ないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタ
ン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン
)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、イ
ンダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれ
る。好ましい炭素環は、別に指定のない限り、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。
【0064】
本明細書では、「複素環」または「複素環基」という用語は、飽和、部分不飽
和、または不飽和(すなわち、芳香族、または「ヘテロアリール」)であり、炭
素原子、およびN、O、およびSからなる群より独立して選択された1、2、3
、または4個のヘテロ原子からなる、安定な5、6、または7員の単環または2
環、あるいは7、8、9、10、11、12、13、または14員の2環複素環
を意味することを意図し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合し
た任意の2環基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって、−NO−
、−SO−、または−SO2−に酸化されることができる。複素環は、任意のヘ
テロ原子または炭素原子においてペンダント基に結合することができ、それが安
定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、結果として生じる化合物が安
定である場合、炭素または窒素原子上で置換されることができる。詳細に述べる
ならば、複素環の窒素は、場合によって四級化することができる。複素環のSお
よびO原子の総数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないこ
とが好ましい。複素環のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。
和、または不飽和(すなわち、芳香族、または「ヘテロアリール」)であり、炭
素原子、およびN、O、およびSからなる群より独立して選択された1、2、3
、または4個のヘテロ原子からなる、安定な5、6、または7員の単環または2
環、あるいは7、8、9、10、11、12、13、または14員の2環複素環
を意味することを意図し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合し
た任意の2環基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって、−NO−
、−SO−、または−SO2−に酸化されることができる。複素環は、任意のヘ
テロ原子または炭素原子においてペンダント基に結合することができ、それが安
定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、結果として生じる化合物が安
定である場合、炭素または窒素原子上で置換されることができる。詳細に述べる
ならば、複素環の窒素は、場合によって四級化することができる。複素環のSお
よびO原子の総数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないこ
とが好ましい。複素環のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。
【0065】
複素環の例には、これに限定されるものではないが、2−ピロリドニル、2H
,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−
ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5
−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリ
ル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、
カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、b−カルボリニル、クロマニル、クロメ
ニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチア
ジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル
、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インド
リル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル
、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソ
チアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリ
ニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキ
サジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリ
ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニ
ル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル
、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニ
ル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール
、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−
キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2
,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾ
リル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチ
アゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジ
ニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−ト
リアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−
ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5
−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリ
ル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、
カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、b−カルボリニル、クロマニル、クロメ
ニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチア
ジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル
、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インド
リル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル
、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソ
チアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリ
ニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキ
サジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリ
ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニ
ル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル
、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニ
ル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール
、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−
キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2
,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾ
リル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチ
アゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジ
ニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−ト
リアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【0066】
好ましい5から10員複素環には、これに限定されるものではないが、ピリジ
ニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル
、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル
、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオ
キサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、
ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オ
クタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピ
リジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル
、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
ニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル
、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル
、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオ
キサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、
ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オ
クタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピ
リジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル
、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【0067】
好ましい5から6員複素環には、これに限定されるものではないが、ピリジニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、
イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、
およびトリアゾリルが含まれる。さらに、たとえば上述の複素環を含有する縮合
環、およびスピロ化合物も含まれる。
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、
イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、
およびトリアゾリルが含まれる。さらに、たとえば上述の複素環を含有する縮合
環、およびスピロ化合物も含まれる。
【0068】
本明細書では、「アリール」、「C6〜C10アリール」、または「芳香族残基
」という用語は、具体的に述べるならば、特定の数の炭素原子を含有する芳香族
部分を意味することを意図し、たとえばフェニル、ピリジニル、またはナフチル
である。別に指定のない限り、「アリール」、「C6〜C10アリール」、または
「芳香族残基」は、非置換であっても、H、OH、OCH3、Cl、F、Br、
I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C
(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2
CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択された0から3個の基で置換されて
いてもよい。
」という用語は、具体的に述べるならば、特定の数の炭素原子を含有する芳香族
部分を意味することを意図し、たとえばフェニル、ピリジニル、またはナフチル
である。別に指定のない限り、「アリール」、「C6〜C10アリール」、または
「芳香族残基」は、非置換であっても、H、OH、OCH3、Cl、F、Br、
I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C
(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2
CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択された0から3個の基で置換されて
いてもよい。
【0069】
本明細書では、「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基、および酸性カル
ボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ
酸(たとえば、L−アミノ酸)、変性および異常アミノ酸(D−アミノ酸)、な
らびに遊離または結合形態で生物学的に存在することが知られているが、通常は
タンパク質に存在しないアミノ酸が含まれる。この用語には、たとえばその教示
を参照により本明細書の一部とするRobertsおよびVellaccio(
1983)のThe Peptides、5、342〜429に開示されている
ものなど変性および異常アミノ酸が含まれる。「天然アミノ酸」には、これに限
定されるものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン
酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイ
シン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン
、チロシン、チロシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれる。
天然非タンパク質アミノ酸には、これに限定されるものではないが、アルギノコ
ハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、3,4−ジヒドロキシフェニル
アラニン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、3−モノヨードチロシン
、3,5−ジヨードトリオシン、3,5,5′−トリヨードサイロニン、および
3,3′,5,5′−テトラヨードサイロニンが含まれる。本発明を実施するた
めに用いることのできる変性または異常アミノ酸には、これに限定されるもので
はないが、D−アミノ酸、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリン、N−C
BZ保護アミノ酸、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、N
−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロ
リン、t−ロイシン、4−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチル−ノルロ
イシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、N−メ
チルアミノグリシン、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸、6−アミノカプ
ロン酸、トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸、2−、
3−、および4−(アミノメチル)−安息香酸、1−アミノシクロペンタンカル
ボン酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸、および2−ベンジル−5−アミ
ノペンタン酸が含まれる。
ボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ
酸(たとえば、L−アミノ酸)、変性および異常アミノ酸(D−アミノ酸)、な
らびに遊離または結合形態で生物学的に存在することが知られているが、通常は
タンパク質に存在しないアミノ酸が含まれる。この用語には、たとえばその教示
を参照により本明細書の一部とするRobertsおよびVellaccio(
1983)のThe Peptides、5、342〜429に開示されている
ものなど変性および異常アミノ酸が含まれる。「天然アミノ酸」には、これに限
定されるものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン
酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイ
シン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン
、チロシン、チロシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれる。
天然非タンパク質アミノ酸には、これに限定されるものではないが、アルギノコ
ハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、3,4−ジヒドロキシフェニル
アラニン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、3−モノヨードチロシン
、3,5−ジヨードトリオシン、3,5,5′−トリヨードサイロニン、および
3,3′,5,5′−テトラヨードサイロニンが含まれる。本発明を実施するた
めに用いることのできる変性または異常アミノ酸には、これに限定されるもので
はないが、D−アミノ酸、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリン、N−C
BZ保護アミノ酸、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、N
−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロ
リン、t−ロイシン、4−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチル−ノルロ
イシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、N−メ
チルアミノグリシン、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸、6−アミノカプ
ロン酸、トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸、2−、
3−、および4−(アミノメチル)−安息香酸、1−アミノシクロペンタンカル
ボン酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸、および2−ベンジル−5−アミ
ノペンタン酸が含まれる。
【0070】
本明細書を通して、アミノ酸残基、またはアミノ酸に関する以下の略語が用い
られ、 Abuは、L−アミノ酪酸、 Alaは、L−アラニン、 Algは、L−2−アミノ−4−ペンテン酸、 Apeは、L−2−アミノペンタン酸、 Argは、L−アルギニン、 Asnは、L−アスパラギン、 Aspは、L−アスパラギン酸、 Azeは、アゼジン−2−カルボン酸、 Chaは、L−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピオン酸、 Cpaは、L−2−アミノ−3−シクロプロピルプロピオン酸、 Cpgは、L−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸、 Cysは、L−システイン、 Dfbは、L−4,4′−ジフルオロ−1−アミノ酪酸、 Dpaは、L−2−アミノ−3,3−ジフェニルプロピオン酸、 Glnは、L−グルタミン、 Gluは、L−グルタミン酸、 Glyは、グリシン、 Hisは、L−ヒスチジン、 HomoLysは、L−ホモリシン、 Hypは、L−4−ヒドロキシプロリン、 Ileは、L−イソロイシン、 Irgは、L−Argのイソチオウロニウム類似体、 Leuは、L−ロイシン、 Lysは、L−リシン、 Metは、L−メチオニン、 Ornは、L−オルニチン、 Pheは、L−フェニルアラニン、 Phe(4−フルオロ)は、p−フルオロフェニルアラニン、 Proは、L−プロリン、 Sarは、L−サルコシン、 Serは、L−セリン、 Thrは、L−トレオニン、 Tpaは、L−2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタン酸、 Trpは、L−トリプトファン、 Tyrは、L−チロシン、 Valは、L−バリンである。
られ、 Abuは、L−アミノ酪酸、 Alaは、L−アラニン、 Algは、L−2−アミノ−4−ペンテン酸、 Apeは、L−2−アミノペンタン酸、 Argは、L−アルギニン、 Asnは、L−アスパラギン、 Aspは、L−アスパラギン酸、 Azeは、アゼジン−2−カルボン酸、 Chaは、L−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピオン酸、 Cpaは、L−2−アミノ−3−シクロプロピルプロピオン酸、 Cpgは、L−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸、 Cysは、L−システイン、 Dfbは、L−4,4′−ジフルオロ−1−アミノ酪酸、 Dpaは、L−2−アミノ−3,3−ジフェニルプロピオン酸、 Glnは、L−グルタミン、 Gluは、L−グルタミン酸、 Glyは、グリシン、 Hisは、L−ヒスチジン、 HomoLysは、L−ホモリシン、 Hypは、L−4−ヒドロキシプロリン、 Ileは、L−イソロイシン、 Irgは、L−Argのイソチオウロニウム類似体、 Leuは、L−ロイシン、 Lysは、L−リシン、 Metは、L−メチオニン、 Ornは、L−オルニチン、 Pheは、L−フェニルアラニン、 Phe(4−フルオロ)は、p−フルオロフェニルアラニン、 Proは、L−プロリン、 Sarは、L−サルコシン、 Serは、L−セリン、 Thrは、L−トレオニン、 Tpaは、L−2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタン酸、 Trpは、L−トリプトファン、 Tyrは、L−チロシン、 Valは、L−バリンである。
【0071】
本明細書では、「アミノ酸残基」は、D−またはL−構造の天然、変性、また
は非天然アミノ酸を指し、塩基性アミノ基、および酸性カルボキシル基の両方を
含有する有機化合物を意味する。天然アミノ酸残基は、Ala、Arg、Asn
、Asp、Aze、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile
、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオロ)
、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValである。R
obertsおよびVellaccio、The Peptides、Vol5
、341〜449(1983)、Academic Press、New Yo
rkは、多数の適した非天然アミノ酸を開示しており、参照により本明細書の一
部とする。さらに前記参考文献は、広範には挙げていないが、非環式N−アルキ
ル、および非環式α,α−2置換アミノ酸を記載している。本発明の範囲に含ま
れるのは、アミノ酸残基のN−アルキル、アリール、およびアルキルアリール類
似体である。同様に、α水素はアルキル、アリール、およびアルキルアリールで
置換されることができる。
は非天然アミノ酸を指し、塩基性アミノ基、および酸性カルボキシル基の両方を
含有する有機化合物を意味する。天然アミノ酸残基は、Ala、Arg、Asn
、Asp、Aze、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile
、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオロ)
、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValである。R
obertsおよびVellaccio、The Peptides、Vol5
、341〜449(1983)、Academic Press、New Yo
rkは、多数の適した非天然アミノ酸を開示しており、参照により本明細書の一
部とする。さらに前記参考文献は、広範には挙げていないが、非環式N−アルキ
ル、および非環式α,α−2置換アミノ酸を記載している。本発明の範囲に含ま
れるのは、アミノ酸残基のN−アルキル、アリール、およびアルキルアリール類
似体である。同様に、α水素はアルキル、アリール、およびアルキルアリールで
置換されることができる。
【0072】
下に例示するのは、それぞれ、N−アルキル、およびαアルキルアミノ酸残基
の例である。
の例である。
【0073】
【化18】
【0074】
「アミノ酸残基」の範囲に入る非天然アミノ酸は、限定的なものではなく例と
して、2−アミノブタン酸、2−アミノペンタン酸、2−アミノヘキサン酸、2
−アミノヘプタン酸、2−アミノオクタン酸、2−アミノノナン酸、2−アミノ
デカン酸、2−アミノウンデカン酸、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸、
2−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸、2−アミノ−3−メチルへキサン酸
、2−アミノ−3−メチルヘプタン酸、2−アミノ−3−メチルオクタン酸、2
−アミノ−3−メチルノナン酸、2−アミノ−4−メチルへキサン酸、2−アミ
ノ−3−エチルペンタン酸、2−アミノ−3,4−ジメチルペンタン酸、2−ア
ミノ−3,5−ジメチルへキサン酸、2−アミノ−3,3−ジメチルペンタン酸
、2−アミノ−3−エチル−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−3,3−ジエ
チルペンタン酸、2−アミノ−5−メチルへキサン酸、2−アミノ−6−メチル
ヘプタン酸、2−アミノ−7−メチルオクタン酸、2−アミノ−2−シクロペン
チル酢酸、2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸、2−アミノ−2−(1−メチ
ルシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−2−(2−メチル−1−メチルシクロヘ
キシル)酢酸、2−アミノ−2−(3−メチル−1−メチルシクロヘキシル)酢
酸、2−アミノ−2−(4−メチル−1−メチルシクロヘキシル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(1−エチルシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3−(シクロヘキ
シル)プロパン酸、2−アミノ−4−(シクロヘキシル)ブタン酸、2−アミノ
−3−(1−アダマンチル)プロパン酸、2−アミノ−3−ブテン酸、2−アミ
ノ−3−メチル−3−ブテン酸、2−アミノ−4−ペンテン酸、2−アミノ−4
−ヘキセン酸、2−アミノ−5−ヘプテン酸、2−アミノ−4−メチル−4−ヘ
キセン酸、2−アミノ−5−メチル−4−ヘキセン酸、2−アミノ−4−メチル
−5−ヘキセン酸、2−アミノ−6−ヘプテン酸、2−アミノ−3,3,4−ト
リメチル−4−ペンテン酸、2−アミノ−4−クロロ−4−ペンテン酸、2−ア
ミノ−4,4−ジクロロ−3−ブテン酸、2−アミノ−3−(2−メチレンシク
ロプロピル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−シクロペンテニル)酢酸、2
−アミノ−2−(シクロヘキセニル)酢酸、2−アミノ−3−(2−シクロペン
テニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−シクロペンテニル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(1−シクロヘキシル)プロパン酸、2−アミノ−2−(1−
シクロペンテニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シクロヘキシル)酢酸、2−
アミノ−2−(1−シクロヘプテニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シクロオ
クテニル)酢酸、2−アミノ−3−(1−シクロヘプテニル)プロパン酸、2−
アミノ−3−(1,4−シクロヘキサジエニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2,5−シクロヘキサジエニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(7−シクロ
ヘプタトリエニル)酢酸、2−アミノ−4,5−ヘキサジエン酸、2−アミノ−
3−ブチン酸、2−アミノ−4−ペンチン酸、2−アミノ−4−へキシン酸、2
−アミノ−4−ヘプテン−6−イン酸、2−アミノ−3−フルオロプロパン酸、
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン酸、2−アミノ−3−フルオロ
ブタン酸、2−アミノ−3−フルオロペンタン酸、2−アミノ−3−フルオロへ
キサン酸、2−アミノ−3,3−ジフルオロブタン酸、2−アミノ−3,3−ジ
フルオロ−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ペルフルオロエチルプロ
パン酸、2−アミノ−3−ペルフルオロプロピルプロパン酸、2−アミノ−3−
フルオロ−3−メチルブタン酸、2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタ
ン酸、2−アミノ−3−メチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、2−アミ
ノ−3−トリフルオロメチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、2−アミノ
−3,3,4,4,5,5−ヘプタフルオロペンタン酸、2−アミノ−3−メチ
ル−5−フルオロペンタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−フルオロペンタン
酸、2−アミノ−5,5−ジフルオロへキサン酸、2−アミノ−4−(フルオロ
メチル)−5−フルオロペンタン酸、2−アミノ−4−トリフルオロメチル−5
,5,5−トリフルオロペンタン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブ
タン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−フェニルペンタン酸、2−アミノ−2
−(1−フルオロシクロペンチル)酢酸、2−アミノ−2−(1−フルオロシク
ロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3−クロロプロパン酸、2−アミノ−3−クロ
ロブタン酸、2−アミノ−4,4−ジクロロブタン酸、2−アミノ−4,4,4
−トリクロロブタン酸、2−アミノ−3,4,4−トリクロロブタン酸、2−ア
ミノ−6−クロロへキサン酸、2−アミノ−4−ブロモブタン酸、2−アミノ−
3−ブロモブタン酸、2−アミノ−3−メルカプトブタン酸、2−アミノ−4−
メルカプトブタン酸、2−アミノ−3−メルカプト−3,3−ジメチルプロパン
酸、2−アミノ−3−メルカプト−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−メ
ルカプトペンタン酸、2−アミノ−3−メルカプト−4−メチルペンタン酸、2
−アミノ−3−メチル−4−メルカプトペンタン酸、2−アミノ−5−メルカプ
ト−5−メチルへキサン酸、2−アミノ−2−(1−メルカプトシクロブチル)
酢酸、2−アミノ−2−(1−メルカプトシクロペンチル)酢酸、2−アミノ−
2−(1−メルカプトシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−5−(メチルチオ)
ペンタン酸、2−アミノ−6−(メチルチオ)へキサン酸、2−アミノ−4−メ
チルチオ−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−5−エチルチオ−5−メチルペ
ンタン酸、2−アミノ−5−エチルチオ−3,5,5−トリメチルペンタン酸、
2−アミノ−5−エチルチオ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−5−エチ
ルチオ−5−ペンタン酸、2−アミノ−5−ブチルチオ−5−メチルペンタン酸
、2−アミノ−5−ブチルチオ−3,5,5−トリメチルペンタン酸、2−アミ
ノ−5−ブチルチオ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−5−(ブチルチオ
)ペンタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−ヒドロセレノペンタン酸、2−ア
ミノ−4−メチルセレノブタン酸、2−アミノ−4−エチルセレノブタン酸、2
−アミノ−4−ベンジルセレノブタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−(メチ
ルセレノ)ブタン酸、2−アミノ−3−(アミノメチルセレノ)プロパン酸、2
−アミノ−3−(3−アミノプロピルセレノ)プロパン酸、2−アミノ−4−メ
チルテルロブタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−4−
ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシペンタン酸、2−アミノ−
3−ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−メチル−4−ヒドロキシブタン酸
、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、2−アミノ−6−ヒドロ
キシへキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルペ
ンタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸、2−アミ
ノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシブタ
ン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸、2−アミノ
−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
ヒドロキシ−3−(3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−2−(1−ヒドロ
キシシクロプロピル)酢酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロヘキシル
)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸、2−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−3−[3−ビス(2−クロロエチル)アミノフェニル]
プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)プロパン酸、2−アミノ−4−フルオロ−3−ヒドロキシブタン酸
、2−アミノ−4,4,4−トリクロロ−3−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ
−3−ヒドロキシ−4−へキシン酸、2−アミノ−3,4−ジヒドロキシブタン
酸、2−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−
4,5−ジヒドロキシ−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−5,6−ジヒドロ
キシへキサン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ペン
タン酸、2−アミノ−4,5−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ペンタ
ン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシペンタン酸、2−アミ
ノ−3−(2−アミノエトキシ)プロパン酸、2−アミノ−4−(2−アミノエ
トキシ)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソブタン酸、2−アミノ−3−オキソ
ブタン酸、2−アミノ−4−メチル−3−オキソペンタン酸、2−アミノ−3−
フェニル−3−オキソプロパン酸、2−アミノ−4−フェニル−3−オキソブタ
ン酸、2−アミノ−3−メチル−4−オキソペンタン酸、2−アミノ−4−オキ
ソ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−
(2−フリル)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ニトロフェニル
)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−(2−アミノ−4−クロロフェニル
)ブタン酸、2−アミノ−3−(4−オキソ−1−シクロヘキセニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(4−オキソシクロヘキサニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(2,5−ジメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシ−5−メチル−7−オキソ−
シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(1−ヒドロキシ−7−オキソ−シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−3−
イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシ−7−オキソ−シクロヘ
プタ−1,3,5−トリエン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−4−メトキ
シ−3−ブテン酸、2−アミノ−4−(2−アミノエトキシ)−3−ブテン酸、
2−アミノ−4−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−3−ブテン酸、2
−アミノ−2−(4−メトキシ−1,4−シクロヘキサジエニル)酢酸、2−ア
ミノ−3,3−ジエトキシプロパン酸、2−アミノ−4,4−ジメチルブタン酸
、2−アミノ−2−(2,3−エポキシシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3
−(2,3−エポキシシクロヘキシル)プロパン酸、2−アミノ−8−オキソ−
9,10−エポキシデカン酸、2−アミノ−プロパン二酸、2−アミノ−3−メ
チルブタン二酸、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン二酸、2−アミノ−4−
メチルペンタン二酸、2−アミノ−3−メチルペンタン二酸、2−アミノ−3−
フェニルペンタン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ
−3−カルボキシペンタン二酸、2−アミノ−4−エチルペンタン二酸、2−ア
ミノ−4−プロピルペンタン二酸、2−アミノ−4−イソアミルペンタン二酸、
2−アミノ−4−フェニルペンタン二酸、2−アミノ−ヘキサン二酸、2−アミ
ノ−ヘプタン二酸、2−アミノ−デカン二酸、2−アミノ−オクタン二酸、2−
アミノ−ドデカン二酸、2−アミノ−3−メチレンブタン二酸、2−アミノ−4
メチレンペンタン二酸、2−アミノ−3−フルオロブタン二酸、2−アミノ−4
−フルオロペンタン二酸、2−アミノ−3,3−ジフルオロブタン二酸、2−ア
ミノ−3−クロロペンタン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシブタン二酸、2−
アミノ−4−ヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ−4−ヒドロキシへキサン二
酸、2−アミノ−3,4−ジヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ−3−(3−
ヒドロキシプロピル)ブタン二酸、2−アミノ−3−(1−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシ−2−シクロジエニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(アセト)ブタ
ン二酸、2−アミノ−3−シアノブタン二酸、2−アミノ−3−(2−カルボキ
シ−6−オキソ−6H−ピラニル)プロパン酸、2−アミノ−3−カルボキシブ
タン二酸、2−アミノ−4−カルボキシペンタン二酸、3−アミド−2−アミノ
−3−ヒドロキシプロパン酸、3−アミド−2−アミノ−3−メチルプロパン酸
、3−アミド−2−アミノ−3−フェニルプロパン酸、3−アミド−2,3−ジ
アミノプロパン酸、3−アミド−2−アミノ−3−[N−(4−ヒドロキシフェ
ニル)アミノ]プロパン酸、2,3−ジアミノプロパン酸、2,3−ジアミノブ
タン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2,4−ジアミノ−3−メチルブタン酸、
2,4−ジアミノ−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−3−(メチルアミノ)
ブタン酸、2,5−ジアミノ−3−メチルペンタン酸、2,7−ジアミノヘプタ
ン酸、2,4−ジアミノヘプタン酸、2−アミノ−2−(2−ピペリジル)酢酸
、2−アミノ−2−(1−アミノシクロヘキシル)酢酸、2,3−ジアミノ−3
−フェニルプロパン酸、2,3−ジアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プ
ロパン酸、2,3−ジアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸、2,
3−ジアミノ−3−[4−(N,N′−ジメチルアミノ)フェニル]プロパン酸
、2,3−ジアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン酸、2,3
−ジアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロパン酸、2,3−
ジアミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパン酸、2,3
−ジアミノ−3−(2−フェニルエチル)プロパン酸、2,3−ジアミノ−3−
プロピルプロパン酸、2,6−ジアミノ−4−ヘキセン酸、2,5−ジアミノ−
4−フルオロペンタン酸、2,6−ジアミノ−5−フルオロへキサン酸、2,6
−ジアミノ−4−へキシン酸、2,6−ジアミノ−5,5−ジフルオロへキサン
酸、2,6−ジアミノ−5,5−ジメチルへキサン酸、2,5−ジアミノ−3−
ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ−3−ヒドロキシへキサン酸、2,5
−ジアミノ−4−ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ−4−ヒドロキシへ
キサン酸、2,6−ジアミノ−4−オキソへキサン酸、2,7−ジアミノオクタ
ン二酸、2,6−ジアミノ−3−カルボキシへキサン酸、2,5−ジアミノ−4
−カルボキシペンタン酸、2−アミノ−4−(2−(N,N′−ジエチルアミノ
)エチル)ペンタン二酸、2−アミノ−4−(N,N′−ジエチルアミノ)ペン
タン二酸、2−アミノ−4−(N−モルホリノ)ペンタン二酸、2−アミノ−4
−(N,N′−ビス(2−クロロエチル)アミノ)ペンタン二酸、2−アミノ−
4−(N,N′−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ペンタン二酸、2,3
,5−トリアミノペンタン酸、2−アミノ−3−(N−(2−アミノエチル)ア
ミノ)プロパン酸、2−アミノ−3−((2−アミノエチル)セレノ)プロパン
酸、2−アミノ−3−[(2−アミノエチル)チオ]プロパン酸、2−アミノ−
4−アミノオキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシアミノペンタン酸、2
−アミノ−5−[N−(5−ニトロ−2−ピリミジニル)アミノ]ペンタン酸、
2−アミノ−4−[(7−ニトロ−2,1,3−ベンズオキサジアゾル−4−イ
ル)アミノ]ブタン酸、2−アミノ−3−グアニジノプロパン酸、2−アミノ−
3−グアニジノブタン酸、2−アミノ−4−グアニドブタン酸、2−アミノ−6
−グアニドへキサン酸、2−アミノ−6−ウレイドへキサン酸、2−アミノ−3
−(2−イミノイミジアゾリン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2
−イミノヘキサヒドロピリミジン−4−イル)酢酸、2−アミノ−3−(2−イ
ミノヘキサヒドロピリミジン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−4−フルオ
ロ−5−グアニドペンタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−グアニドペン
タン酸、2−アミノ−4−グアニドオキシブタン酸、2−アミノ−6−アミジノ
へキサン酸、2−アミノ−5−(N−アセトイミドイルアミノ)ペンタン酸、1
−アミノシクロプロパンカルボン酸、1−アミノ−4−エチルシクロプロパンカ
ルボン酸、1−アミノシクロペンタンカルボン酸、1−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸、1−アミノ−2,2,5,5−テトラメチル−シクロヘキサンカルボ
ン酸、1−アミノシクロヘプタンカルボン酸、1−アミノシクロノナンカルボン
酸、2−アミノインダン−2−カルボン酸、2−アミノノルボルナン−2−カル
ボン酸、2−アミノ−3−フェニルノルボルナン−2−カルボン酸、3−アミノ
テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸、1−アミノ−1,3−シクロヘキサ
ンジカルボン酸、3−アミノピロリジン−3−カルボン酸、1,4−ジアミノシ
クロヘキサンカルボン酸、6−アルコキシ−3−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバゾール−3−カルボン酸、2−アミノベンゾビシクロ[2,2,
2]オクタン−2−カルボン酸、2−アミノインダン−2−カルボン酸、1−ア
ミノ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸、5,
6−ジアルコキシ−2−アミノインダン−2−カルボン酸、4,5−ジヒドロキ
シ−2−アミノインダン−2−カルボン酸、5,6−ジヒドロキシ−2−アミノ
テトラリン−2−カルボン酸、2−アミノ−2−シアノ酢酸、2−アミノ−3−
シアノプロパン酸、2−アミノ−4−シアノブタン酸、2−アミノ−5−ニトロ
ペンタン酸、2−アミノ−6−ニトロへキサン酸、2−アミノ−4−アミノオキ
シブタン酸、2−アミノ−3−(N−ニトロソヒドロキシアミノ)プロパン酸、
2−アミノ−3−ウレイドプロパン酸、2−アミノ−4−ウレイドブタン酸、2
−アミノ−3−ホスホプロパン酸、2−アミノ−3−チオホスホプロパン酸、2
−アミノ−4−メタンホスホニルブタン酸、2−アミノ−3−(トリメチルシリ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(ジメチル(トリメチルシリルメチルシリル
)プロパン酸、2−アミノ−2−フェニル酢酸、2−アミノ−2−(3−クロロ
フェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)酢酸、2−アミノ−
2−(3−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−メチルフェニル)
酢酸、2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4
−メチルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)酢酸、2
−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(2−メチル
フェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−クロロメチルフェニル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−[4−(
メチルチオメチル)フェニル]酢酸、2−アミノ−2−(4−ブロモメチルフェ
ニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸、2−
アミノ−2−(4−((N−ベンジルアミノ)メチル)フェニル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(4−ヒドロキシルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−ヒドロ
キシルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−カルボキシフェニル)酢酸、2
−アミノ−2−(4−アミノフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−アジドフ
ェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
酢酸、2−アミノ−2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸
、2−アミノ−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−2−
(3−カルボキシ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3,5
−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−3−(2−メ
チルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−エチルフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(4−フェニルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−ベンジルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−フルオロフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−クロ
ロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2
−ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(4−メルカプトフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸、2−ア
ミノ−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3
−[3−(アミノメチル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カル
ボキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(4−アミノフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−アジドフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(4−アセトフェニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(4−グアニジノフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−[4−(フェ
ニルアゾ)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−[4−(2−フェニルエチ
レニル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−(4−トリアルキルシリルフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4−ジメチルフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2,5−ジメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,5−ジ
メチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリメチルフェニル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2
,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,6−ジフルオ
ロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,5−ジクロロ−2,4,6−ト
リフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジフルオロフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ビストリフルオロメチルフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4−ビストリフルオロメチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(2,3−ジブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2,5−ジブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジ
ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリヨードフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(2,6−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
3−ブロモ−5−メトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−
ジメトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジメトキシ−4
−メチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ブロモ−2,5−ジメ
トキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カルボキシ−4−ヒドロ
キシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カルボキシ−4−アミノフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−アジド−2−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
2,4−ビス−トリメチルシリルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−3−ベンジルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−
ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(4−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−カルボキシフェニル)プロパン酸、2−
アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)プロパン酸、置換
サイロニン、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−クロロフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−ブロモフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−フルオロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−ニトロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−メチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−エチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−イソプロピルフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−t−ブチル−4,5−ジヒドロキ
シフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−フルオロ−4,5−ジヒドロ
キシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−4,5−ジヒド
ロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5,6−トリフルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,6−ジブ
ロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6
−ジブロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
2,4,5−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3
,4−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒ
ドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−メチル−3−
フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−エチル−3−フェニルプロパン酸、2−
アミノ−3−イソプロピル−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ブチル
−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ベンジル−3−フェニルプロパン
酸、2−アミノ−3−フェニルエチル−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−
3−(4−クロロフェニル)−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−(4
−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3,3−ジフェ
ニルプロパン酸、2−アミノ−3−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル
]ヘプタン酸、2−アミノ−3−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル]
ペンタン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸、2
−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ペンタン酸、2−アミノ−3
−メチル−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−3−エチル−3−フェニルペン
タン酸、2−アミノ−3−メチル−3−フェニルペンタン酸、2−アミノ−3,
3−ジフェニルブタン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−フェニルプロパン酸
、2−アミノ−3−メチレン−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−メチ
ルメルカプト−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−4−メチルメルカプト−
4−フェニルブタン酸、2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ブ
タン酸、2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸、2−アミノ−
4−フェニルブタン酸、2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−3
,3−ジメチル−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−4−フェニル−3−ブ
タン酸、2−アミノ−4−フェノキシブタン酸、2−アミノ−5−フェノキシペ
ンタン酸、2−アミノ−2−(インダニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−テト
ラリル)酢酸、2−アミノ−4,4−ジフェニルブタン酸、2−アミノ−2−(
2−ナフチル)酢酸、2−アミノ−3−(1−ナフチル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)ペンタン酸、2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(1−クロロ−2−ナフチル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(1−ブロモ−2−ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒ
ドロキシ−1−ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メトキシ−1−
ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−2−クロロ−1−
ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−4−メトキシ−1−ナ
フチル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−アントリル)酢酸、2−アミノ−
3−(9−アントリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオレニル)プ
ロパン酸、2−アミノ−3−(4−フルオレニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(カルボラニル)プロパン酸、3−メチルプロリン、4−メチルプロリン、5
−メチルプロリン、4,4−ジメチルプロリン、4−フルオロプロリン、4,4
−ジフルオロプロリン、4−ブロモプロリン、4−クロロプロリン、4−アミノ
プロリン、3,4−デヒドロプロリン、4−メチルプロリン、4−メチレンプロ
リン、4−メルカプトプロリン、4−(4−メトキシベンジルメルカプト)プロ
リン、4−ヒドロキシメチルプロリン、3−ヒドロキシプロリン、3−ヒドロキ
シ−5−メチルプロリン、3,4−ジヒドロキシプロリン、3−フェノキシプロ
リン、2−アミノプロリン、5−アミノプロリン、3−カルバミルアルキルプロ
リン、4−シアノ−5−メチル−5−カルボキシプロリン、4,5−ジカルボキ
シル−5−メチルプロリン、2−アジリジンカルボン酸、2−アゼチジンカルボ
ン酸、4−メチル−2−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸、1,2,3,6
−テトラヒドロピコリン酸、3,4−メチレンプロリン、2,4−メチレンプロ
リン、4−アミノピペコリン酸、5−ヒドロキシピペコリン酸、4,5−ジヒド
ロキシピペコリン酸、5,6−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロインドール−2
−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸、6,
7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸、6−ヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−カルボン酸、6,7−ジヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、1,3−オキサゾリジン−4−カルボ
ン酸、1,2−オキサゾリジン−3−カルボン酸、ペルヒドロ−1,4−チアジ
ン−3−カルボン酸、2,2−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸、ペルヒ
ドロ−1,3−チアジン−2−カルボン酸、セレナゾリジン−4−カルボン酸、
2−フェニルチアゾリジン−4−カルボン酸、2−(4−カルボキシリシル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸、1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β
−カルボリン−3−カルボン酸、2,3,3a,8a−テトラヒドロピロロ(2
,3b)インドール−2−カルボン酸、2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4
−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ブロモ−3−ピリジル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−ピリジル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(2−ブロモ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ブ
ロモ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ピリジ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−4−ピリジル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(2−クロロ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2−クロロ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−
3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−4−ピリジル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ピリジル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(2−フルオロ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(5−ヒドロキシ−2−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5
−ヒドロキシ−6−ヨード−2−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)プロパン酸、N
−(5−カルボキシル−5−アミノペンチル)ピリジニウムクロリド、1,2,
5−トリメチル−4−(2−アミノ−2−カルボキシ−1−ヒドロキシエチル)
ピリジニウムクロリド、2−アミノ−2−(5−クロロ−2−ピリジル)酢酸、
N−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ピリジニウムクロリド、2−アミ
ノ−3−(2−ピリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ピリル)プロパン
酸、2−アミノ−4−(1−ピリル)ブタン酸、2−アミノ−5−(1−ピリル
)ペンタン酸、2−アミノ−3−(5−イミダゾリル)−3−メチルプロパン酸
、2−アミノ−3−(5−イミダゾリル)−3−エチルプロパン酸、2−アミノ
−3−ヘキシル−3−(5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒド
ロキシ−3−(5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニトロ
−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチル−5−イミダ
ゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−メチル−5−イミダゾリル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(4−フルオロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(2−フルオロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2−アミノ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フ
ェニルアザ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
2−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
4−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
5−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−メルカプ
ト−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−4−(5−イミダゾリル)ブ
タン酸、2−アミノ−3−(1−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−(1−ピラゾリル)プロパン酸
、2−アミノ−(3−ピラゾリル)プロパン酸、2−アミノ−(3,5−ジアル
キル−4−ピラゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−アミノ−1,2,
4−トリアゾル−1−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(テトラゾル−5−
イル)プロパン酸、2−アミノ−4−(5−テトラゾリル)ブタン酸、2−アミ
ノ−3−(6−メチル−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−
フルオロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−フルオロ−3
−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(6−フルオロ−3−インドリル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,5,6,7−テトラフルオロ−3−イン
ドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−インドリル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(7−クロロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−
ブロモ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−ブロモ−3−イ
ンドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシ−3−インドリル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−インドリル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(7−ヒドロキシ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(2−アルキルメルカプト−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(7−アミノ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニ
トロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−ニトロ−3−イン
ドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−カルボキシ−3−インドリル)プ
ロパン酸、2−アミノ−3−(3−インドリル)ブタン酸、2−アミノ−3−(
2,3−ジヒドロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−
ジヒドロ−2−オキソ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−アルキ
ルメルカプト−3−(3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ア
ザ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−アザ−3−インドリ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−アザ−6−クロロ−4−メチル−3−
インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−
3−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−メチル−5,7−ジアルキルベ
ンゾフラン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(ベンゾチオフェン−3
−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−ヒドロキシベンゾチオフェン−3
−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−ベンゾセレノール−3−イル)プロパン
酸、2−アミノ−3−キノリルプロパン酸、2−アミノ−3−(8−ヒドロキシ
−5−キノリル)プロパン酸、2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロキノール−5−イル)酢酸、2−アミノ−3−(3−クマリニル)プロパン酸
、2−アミノ−2−(ベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−
2−(5−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−
(6−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−(7
−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−(5−ブ
ロモベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−3−(ベンゾイミ
ダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6−ジクロロベンゾ
イミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6−ジメチルベ
ンゾイミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,5,6,7
−ヒドロベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ベン
ゾイミダゾール−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(1,3−ジヒドロ−2,
2−ジオキソイソベンゾチオフェン−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(1,
3−ジヒドロ−2,2−ジオキソ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)酢酸、2−アミノ−2−(2−オキソベンゾイミダゾール−5−イル)酢酸
、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシベンゾチアゾール−6−イル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(ベンズオキサゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(9−ア
デニニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(6−クロロ−9−プリニル)酢酸、
2−アミノ−2−(6−アミノ−9−プリニル)酢酸、2−アミノ−3−(6−
プリニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(8−テオブロミニル)プロパン酸、
2−アミノ−2−(1−ウラシリル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シトシニル
)酢酸、2−アミノ−3−(1−ウラシリル)酢酸、2−アミノ−3−(1−シ
トシニル)プロパン酸、2−アミノ−4−(1−ピリミジニル)ブタン酸、2−
アミノ−4−(4−アミノ−1−ピリミジニル)ブタン酸、2−アミノ−4−(
4−ヒドロキシ−1−ピリミジニル)ブタン酸、2−アミノ−5−(1−ピリミ
ジニル)ペンタン酸、2−アミノ−5−(4−アミノ−1−ピリミジニル)ペン
タン酸、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−1−ピリミジニル)ペンタン酸、
2−アミノ−3−(5−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(6−ウ
ラシリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ピリミジニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(6−アミノ−4−クロロ−2−ピリミジニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,
5−ジヒドロキシピリミジン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−
チオウラシル−6−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(5−アルキル−2−
テトラヒドロフリル)酢酸、2−アミノ−2−(5−メチル−2,5−ジヒドロ
−2−フリル)酢酸、2−アミノ−2−(5−アルキル−2−フリル)酢酸、2
−アミノ−2−(2−フリル)酢酸、2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−5−
メチル−4−イソオキサゾリル)酢酸、2−アミノ−3−(4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチル
−3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−ヒドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−2−(3−ク
ロロ−D2−イソオキサゾリン−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(3−オキ
ソ−5−イソオキサゾリジニル)酢酸、2−アミノ−3−(3,5−ジオキソ−
1,2,4−オキサジアゾリン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−フェニル−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−[3−(4
−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロパン
酸、2−アミノ−3−(2−チエニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−フ
リル)酢酸、2−アミノ−2−(2−チエニル)酢酸、2−アミノ−2−(2−
チアゾリル)酢酸、2−アミノ−3−(2−チアゾリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−4−(4−カルボキシ−2−チアゾリル)ブタン酸、2−アミノ−3−(4
−チアゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−セレノリル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(2−アミノ−4−セレノリル)プロパン酸、および2−アミ
ノ−3−(β−リボフラノシル)プロパン酸である。
して、2−アミノブタン酸、2−アミノペンタン酸、2−アミノヘキサン酸、2
−アミノヘプタン酸、2−アミノオクタン酸、2−アミノノナン酸、2−アミノ
デカン酸、2−アミノウンデカン酸、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸、
2−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸、2−アミノ−3−メチルへキサン酸
、2−アミノ−3−メチルヘプタン酸、2−アミノ−3−メチルオクタン酸、2
−アミノ−3−メチルノナン酸、2−アミノ−4−メチルへキサン酸、2−アミ
ノ−3−エチルペンタン酸、2−アミノ−3,4−ジメチルペンタン酸、2−ア
ミノ−3,5−ジメチルへキサン酸、2−アミノ−3,3−ジメチルペンタン酸
、2−アミノ−3−エチル−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−3,3−ジエ
チルペンタン酸、2−アミノ−5−メチルへキサン酸、2−アミノ−6−メチル
ヘプタン酸、2−アミノ−7−メチルオクタン酸、2−アミノ−2−シクロペン
チル酢酸、2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸、2−アミノ−2−(1−メチ
ルシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−2−(2−メチル−1−メチルシクロヘ
キシル)酢酸、2−アミノ−2−(3−メチル−1−メチルシクロヘキシル)酢
酸、2−アミノ−2−(4−メチル−1−メチルシクロヘキシル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(1−エチルシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3−(シクロヘキ
シル)プロパン酸、2−アミノ−4−(シクロヘキシル)ブタン酸、2−アミノ
−3−(1−アダマンチル)プロパン酸、2−アミノ−3−ブテン酸、2−アミ
ノ−3−メチル−3−ブテン酸、2−アミノ−4−ペンテン酸、2−アミノ−4
−ヘキセン酸、2−アミノ−5−ヘプテン酸、2−アミノ−4−メチル−4−ヘ
キセン酸、2−アミノ−5−メチル−4−ヘキセン酸、2−アミノ−4−メチル
−5−ヘキセン酸、2−アミノ−6−ヘプテン酸、2−アミノ−3,3,4−ト
リメチル−4−ペンテン酸、2−アミノ−4−クロロ−4−ペンテン酸、2−ア
ミノ−4,4−ジクロロ−3−ブテン酸、2−アミノ−3−(2−メチレンシク
ロプロピル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−シクロペンテニル)酢酸、2
−アミノ−2−(シクロヘキセニル)酢酸、2−アミノ−3−(2−シクロペン
テニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−シクロペンテニル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(1−シクロヘキシル)プロパン酸、2−アミノ−2−(1−
シクロペンテニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シクロヘキシル)酢酸、2−
アミノ−2−(1−シクロヘプテニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シクロオ
クテニル)酢酸、2−アミノ−3−(1−シクロヘプテニル)プロパン酸、2−
アミノ−3−(1,4−シクロヘキサジエニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2,5−シクロヘキサジエニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(7−シクロ
ヘプタトリエニル)酢酸、2−アミノ−4,5−ヘキサジエン酸、2−アミノ−
3−ブチン酸、2−アミノ−4−ペンチン酸、2−アミノ−4−へキシン酸、2
−アミノ−4−ヘプテン−6−イン酸、2−アミノ−3−フルオロプロパン酸、
2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン酸、2−アミノ−3−フルオロ
ブタン酸、2−アミノ−3−フルオロペンタン酸、2−アミノ−3−フルオロへ
キサン酸、2−アミノ−3,3−ジフルオロブタン酸、2−アミノ−3,3−ジ
フルオロ−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ペルフルオロエチルプロ
パン酸、2−アミノ−3−ペルフルオロプロピルプロパン酸、2−アミノ−3−
フルオロ−3−メチルブタン酸、2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタ
ン酸、2−アミノ−3−メチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、2−アミ
ノ−3−トリフルオロメチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、2−アミノ
−3,3,4,4,5,5−ヘプタフルオロペンタン酸、2−アミノ−3−メチ
ル−5−フルオロペンタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−フルオロペンタン
酸、2−アミノ−5,5−ジフルオロへキサン酸、2−アミノ−4−(フルオロ
メチル)−5−フルオロペンタン酸、2−アミノ−4−トリフルオロメチル−5
,5,5−トリフルオロペンタン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブ
タン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−フェニルペンタン酸、2−アミノ−2
−(1−フルオロシクロペンチル)酢酸、2−アミノ−2−(1−フルオロシク
ロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3−クロロプロパン酸、2−アミノ−3−クロ
ロブタン酸、2−アミノ−4,4−ジクロロブタン酸、2−アミノ−4,4,4
−トリクロロブタン酸、2−アミノ−3,4,4−トリクロロブタン酸、2−ア
ミノ−6−クロロへキサン酸、2−アミノ−4−ブロモブタン酸、2−アミノ−
3−ブロモブタン酸、2−アミノ−3−メルカプトブタン酸、2−アミノ−4−
メルカプトブタン酸、2−アミノ−3−メルカプト−3,3−ジメチルプロパン
酸、2−アミノ−3−メルカプト−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−メ
ルカプトペンタン酸、2−アミノ−3−メルカプト−4−メチルペンタン酸、2
−アミノ−3−メチル−4−メルカプトペンタン酸、2−アミノ−5−メルカプ
ト−5−メチルへキサン酸、2−アミノ−2−(1−メルカプトシクロブチル)
酢酸、2−アミノ−2−(1−メルカプトシクロペンチル)酢酸、2−アミノ−
2−(1−メルカプトシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−5−(メチルチオ)
ペンタン酸、2−アミノ−6−(メチルチオ)へキサン酸、2−アミノ−4−メ
チルチオ−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−5−エチルチオ−5−メチルペ
ンタン酸、2−アミノ−5−エチルチオ−3,5,5−トリメチルペンタン酸、
2−アミノ−5−エチルチオ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−5−エチ
ルチオ−5−ペンタン酸、2−アミノ−5−ブチルチオ−5−メチルペンタン酸
、2−アミノ−5−ブチルチオ−3,5,5−トリメチルペンタン酸、2−アミ
ノ−5−ブチルチオ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−5−(ブチルチオ
)ペンタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−ヒドロセレノペンタン酸、2−ア
ミノ−4−メチルセレノブタン酸、2−アミノ−4−エチルセレノブタン酸、2
−アミノ−4−ベンジルセレノブタン酸、2−アミノ−3−メチル−4−(メチ
ルセレノ)ブタン酸、2−アミノ−3−(アミノメチルセレノ)プロパン酸、2
−アミノ−3−(3−アミノプロピルセレノ)プロパン酸、2−アミノ−4−メ
チルテルロブタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−4−
ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシペンタン酸、2−アミノ−
3−ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−メチル−4−ヒドロキシブタン酸
、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸、2−アミノ−6−ヒドロ
キシへキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−3−ヒ
ドロキシ−4−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルペ
ンタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸、2−アミ
ノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシブタ
ン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸、2−アミノ
−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
ヒドロキシ−3−(3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−2−(1−ヒドロ
キシシクロプロピル)酢酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシシクロヘキシル
)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸、2−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−3−[3−ビス(2−クロロエチル)アミノフェニル]
プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)プロパン酸、2−アミノ−4−フルオロ−3−ヒドロキシブタン酸
、2−アミノ−4,4,4−トリクロロ−3−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ
−3−ヒドロキシ−4−へキシン酸、2−アミノ−3,4−ジヒドロキシブタン
酸、2−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロキシへキサン酸、2−アミノ−
4,5−ジヒドロキシ−3−メチルペンタン酸、2−アミノ−5,6−ジヒドロ
キシへキサン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ペン
タン酸、2−アミノ−4,5−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ペンタ
ン酸、2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシペンタン酸、2−アミ
ノ−3−(2−アミノエトキシ)プロパン酸、2−アミノ−4−(2−アミノエ
トキシ)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソブタン酸、2−アミノ−3−オキソ
ブタン酸、2−アミノ−4−メチル−3−オキソペンタン酸、2−アミノ−3−
フェニル−3−オキソプロパン酸、2−アミノ−4−フェニル−3−オキソブタ
ン酸、2−アミノ−3−メチル−4−オキソペンタン酸、2−アミノ−4−オキ
ソ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−
(2−フリル)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ニトロフェニル
)ブタン酸、2−アミノ−4−オキソ−4−(2−アミノ−4−クロロフェニル
)ブタン酸、2−アミノ−3−(4−オキソ−1−シクロヘキセニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(4−オキソシクロヘキサニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(2,5−ジメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシ−5−メチル−7−オキソ−
シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(1−ヒドロキシ−7−オキソ−シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−3−
イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ヒドロキシ−7−オキソ−シクロヘ
プタ−1,3,5−トリエン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−4−メトキ
シ−3−ブテン酸、2−アミノ−4−(2−アミノエトキシ)−3−ブテン酸、
2−アミノ−4−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−3−ブテン酸、2
−アミノ−2−(4−メトキシ−1,4−シクロヘキサジエニル)酢酸、2−ア
ミノ−3,3−ジエトキシプロパン酸、2−アミノ−4,4−ジメチルブタン酸
、2−アミノ−2−(2,3−エポキシシクロヘキシル)酢酸、2−アミノ−3
−(2,3−エポキシシクロヘキシル)プロパン酸、2−アミノ−8−オキソ−
9,10−エポキシデカン酸、2−アミノ−プロパン二酸、2−アミノ−3−メ
チルブタン二酸、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン二酸、2−アミノ−4−
メチルペンタン二酸、2−アミノ−3−メチルペンタン二酸、2−アミノ−3−
フェニルペンタン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ
−3−カルボキシペンタン二酸、2−アミノ−4−エチルペンタン二酸、2−ア
ミノ−4−プロピルペンタン二酸、2−アミノ−4−イソアミルペンタン二酸、
2−アミノ−4−フェニルペンタン二酸、2−アミノ−ヘキサン二酸、2−アミ
ノ−ヘプタン二酸、2−アミノ−デカン二酸、2−アミノ−オクタン二酸、2−
アミノ−ドデカン二酸、2−アミノ−3−メチレンブタン二酸、2−アミノ−4
メチレンペンタン二酸、2−アミノ−3−フルオロブタン二酸、2−アミノ−4
−フルオロペンタン二酸、2−アミノ−3,3−ジフルオロブタン二酸、2−ア
ミノ−3−クロロペンタン二酸、2−アミノ−3−ヒドロキシブタン二酸、2−
アミノ−4−ヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ−4−ヒドロキシへキサン二
酸、2−アミノ−3,4−ジヒドロキシペンタン二酸、2−アミノ−3−(3−
ヒドロキシプロピル)ブタン二酸、2−アミノ−3−(1−カルボキシ−4−ヒ
ドロキシ−2−シクロジエニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(アセト)ブタ
ン二酸、2−アミノ−3−シアノブタン二酸、2−アミノ−3−(2−カルボキ
シ−6−オキソ−6H−ピラニル)プロパン酸、2−アミノ−3−カルボキシブ
タン二酸、2−アミノ−4−カルボキシペンタン二酸、3−アミド−2−アミノ
−3−ヒドロキシプロパン酸、3−アミド−2−アミノ−3−メチルプロパン酸
、3−アミド−2−アミノ−3−フェニルプロパン酸、3−アミド−2,3−ジ
アミノプロパン酸、3−アミド−2−アミノ−3−[N−(4−ヒドロキシフェ
ニル)アミノ]プロパン酸、2,3−ジアミノプロパン酸、2,3−ジアミノブ
タン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2,4−ジアミノ−3−メチルブタン酸、
2,4−ジアミノ−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−3−(メチルアミノ)
ブタン酸、2,5−ジアミノ−3−メチルペンタン酸、2,7−ジアミノヘプタ
ン酸、2,4−ジアミノヘプタン酸、2−アミノ−2−(2−ピペリジル)酢酸
、2−アミノ−2−(1−アミノシクロヘキシル)酢酸、2,3−ジアミノ−3
−フェニルプロパン酸、2,3−ジアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プ
ロパン酸、2,3−ジアミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸、2,
3−ジアミノ−3−[4−(N,N′−ジメチルアミノ)フェニル]プロパン酸
、2,3−ジアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン酸、2,3
−ジアミノ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロパン酸、2,3−
ジアミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパン酸、2,3
−ジアミノ−3−(2−フェニルエチル)プロパン酸、2,3−ジアミノ−3−
プロピルプロパン酸、2,6−ジアミノ−4−ヘキセン酸、2,5−ジアミノ−
4−フルオロペンタン酸、2,6−ジアミノ−5−フルオロへキサン酸、2,6
−ジアミノ−4−へキシン酸、2,6−ジアミノ−5,5−ジフルオロへキサン
酸、2,6−ジアミノ−5,5−ジメチルへキサン酸、2,5−ジアミノ−3−
ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ−3−ヒドロキシへキサン酸、2,5
−ジアミノ−4−ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ−4−ヒドロキシへ
キサン酸、2,6−ジアミノ−4−オキソへキサン酸、2,7−ジアミノオクタ
ン二酸、2,6−ジアミノ−3−カルボキシへキサン酸、2,5−ジアミノ−4
−カルボキシペンタン酸、2−アミノ−4−(2−(N,N′−ジエチルアミノ
)エチル)ペンタン二酸、2−アミノ−4−(N,N′−ジエチルアミノ)ペン
タン二酸、2−アミノ−4−(N−モルホリノ)ペンタン二酸、2−アミノ−4
−(N,N′−ビス(2−クロロエチル)アミノ)ペンタン二酸、2−アミノ−
4−(N,N′−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ペンタン二酸、2,3
,5−トリアミノペンタン酸、2−アミノ−3−(N−(2−アミノエチル)ア
ミノ)プロパン酸、2−アミノ−3−((2−アミノエチル)セレノ)プロパン
酸、2−アミノ−3−[(2−アミノエチル)チオ]プロパン酸、2−アミノ−
4−アミノオキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシアミノペンタン酸、2
−アミノ−5−[N−(5−ニトロ−2−ピリミジニル)アミノ]ペンタン酸、
2−アミノ−4−[(7−ニトロ−2,1,3−ベンズオキサジアゾル−4−イ
ル)アミノ]ブタン酸、2−アミノ−3−グアニジノプロパン酸、2−アミノ−
3−グアニジノブタン酸、2−アミノ−4−グアニドブタン酸、2−アミノ−6
−グアニドへキサン酸、2−アミノ−6−ウレイドへキサン酸、2−アミノ−3
−(2−イミノイミジアゾリン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2
−イミノヘキサヒドロピリミジン−4−イル)酢酸、2−アミノ−3−(2−イ
ミノヘキサヒドロピリミジン−4−イル)プロパン酸、2−アミノ−4−フルオ
ロ−5−グアニドペンタン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−グアニドペン
タン酸、2−アミノ−4−グアニドオキシブタン酸、2−アミノ−6−アミジノ
へキサン酸、2−アミノ−5−(N−アセトイミドイルアミノ)ペンタン酸、1
−アミノシクロプロパンカルボン酸、1−アミノ−4−エチルシクロプロパンカ
ルボン酸、1−アミノシクロペンタンカルボン酸、1−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸、1−アミノ−2,2,5,5−テトラメチル−シクロヘキサンカルボ
ン酸、1−アミノシクロヘプタンカルボン酸、1−アミノシクロノナンカルボン
酸、2−アミノインダン−2−カルボン酸、2−アミノノルボルナン−2−カル
ボン酸、2−アミノ−3−フェニルノルボルナン−2−カルボン酸、3−アミノ
テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸、1−アミノ−1,3−シクロヘキサ
ンジカルボン酸、3−アミノピロリジン−3−カルボン酸、1,4−ジアミノシ
クロヘキサンカルボン酸、6−アルコキシ−3−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロカルバゾール−3−カルボン酸、2−アミノベンゾビシクロ[2,2,
2]オクタン−2−カルボン酸、2−アミノインダン−2−カルボン酸、1−ア
ミノ−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸、5,
6−ジアルコキシ−2−アミノインダン−2−カルボン酸、4,5−ジヒドロキ
シ−2−アミノインダン−2−カルボン酸、5,6−ジヒドロキシ−2−アミノ
テトラリン−2−カルボン酸、2−アミノ−2−シアノ酢酸、2−アミノ−3−
シアノプロパン酸、2−アミノ−4−シアノブタン酸、2−アミノ−5−ニトロ
ペンタン酸、2−アミノ−6−ニトロへキサン酸、2−アミノ−4−アミノオキ
シブタン酸、2−アミノ−3−(N−ニトロソヒドロキシアミノ)プロパン酸、
2−アミノ−3−ウレイドプロパン酸、2−アミノ−4−ウレイドブタン酸、2
−アミノ−3−ホスホプロパン酸、2−アミノ−3−チオホスホプロパン酸、2
−アミノ−4−メタンホスホニルブタン酸、2−アミノ−3−(トリメチルシリ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(ジメチル(トリメチルシリルメチルシリル
)プロパン酸、2−アミノ−2−フェニル酢酸、2−アミノ−2−(3−クロロ
フェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)酢酸、2−アミノ−
2−(3−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−メチルフェニル)
酢酸、2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4
−メチルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)酢酸、2
−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(2−メチル
フェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−クロロメチルフェニル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−[4−(
メチルチオメチル)フェニル]酢酸、2−アミノ−2−(4−ブロモメチルフェ
ニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−(メトキシメチル)フェニル)酢酸、2−
アミノ−2−(4−((N−ベンジルアミノ)メチル)フェニル)酢酸、2−ア
ミノ−2−(4−ヒドロキシルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−ヒドロ
キシルフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−カルボキシフェニル)酢酸、2
−アミノ−2−(4−アミノフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(4−アジドフ
ェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
酢酸、2−アミノ−2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸
、2−アミノ−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−2−
(3−カルボキシ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−2−(3,5
−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、2−アミノ−3−(2−メ
チルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−エチルフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(4−フェニルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−ベンジルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−フルオロフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−クロ
ロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2
−ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(4−メルカプトフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸、2−ア
ミノ−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3
−[3−(アミノメチル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カル
ボキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(4−アミノフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−アジドフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(4−アセトフェニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(4−グアニジノフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−[4−(フェ
ニルアゾ)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−[4−(2−フェニルエチ
レニル)フェニル]プロパン酸、2−アミノ−3−(4−トリアルキルシリルフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4−ジメチルフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2,5−ジメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,5−ジ
メチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリメチルフェニル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2
,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,6−ジフルオ
ロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3,5,6−テトラフルオロ
フェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,5−ジクロロ−2,4,6−ト
リフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジフルオロフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ビストリフルオロメチルフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,4−ビストリフルオロメチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)プロパン
酸、2−アミノ−3−(2,3−ジブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2,5−ジブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジ
ブロモフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリヨードフェ
ニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロキシフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−ア
ミノ−3−(2,6−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
3−ブロモ−5−メトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−
ジメトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5−ジメトキシ−4
−メチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ブロモ−2,5−ジメ
トキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カルボキシ−4−ヒドロ
キシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−カルボキシ−4−アミノフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−エトキシ−5−ニトロフェニル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−アジド−2−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
2,4−ビス−トリメチルシリルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−3−ベンジルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−
ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(4−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3−カルボキシフェニル)プロパン酸、2−
アミノ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)プロパン酸、置換
サイロニン、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−クロロフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−ブロモフェニル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−フルオロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−ニトロフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−メチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−エチルフェニル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−2−イソプロピルフ
ェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−t−ブチル−4,5−ジヒドロキ
シフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−フルオロ−4,5−ジヒドロ
キシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−4,5−ジヒド
ロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,5,6−トリフルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,6−ジブ
ロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6
−ジブロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(
2,4,5−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3
,4−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジヒ
ドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−メチル−3−
フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−エチル−3−フェニルプロパン酸、2−
アミノ−3−イソプロピル−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ブチル
−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−ベンジル−3−フェニルプロパン
酸、2−アミノ−3−フェニルエチル−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−
3−(4−クロロフェニル)−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−(4
−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3,3−ジフェ
ニルプロパン酸、2−アミノ−3−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル
]ヘプタン酸、2−アミノ−3−[4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル]
ペンタン酸、2−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン酸、2
−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ペンタン酸、2−アミノ−3
−メチル−3−フェニルブタン酸、2−アミノ−3−エチル−3−フェニルペン
タン酸、2−アミノ−3−メチル−3−フェニルペンタン酸、2−アミノ−3,
3−ジフェニルブタン酸、2−アミノ−3−フルオロ−3−フェニルプロパン酸
、2−アミノ−3−メチレン−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−3−メチ
ルメルカプト−3−フェニルプロパン酸、2−アミノ−4−メチルメルカプト−
4−フェニルブタン酸、2−アミノ−4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)ブ
タン酸、2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸、2−アミノ−
4−フェニルブタン酸、2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−3
,3−ジメチル−5−フェニルペンタン酸、2−アミノ−4−フェニル−3−ブ
タン酸、2−アミノ−4−フェノキシブタン酸、2−アミノ−5−フェノキシペ
ンタン酸、2−アミノ−2−(インダニル)酢酸、2−アミノ−2−(1−テト
ラリル)酢酸、2−アミノ−4,4−ジフェニルブタン酸、2−アミノ−2−(
2−ナフチル)酢酸、2−アミノ−3−(1−ナフチル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(1−ナフチル)ペンタン酸、2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(1−クロロ−2−ナフチル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(1−ブロモ−2−ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒ
ドロキシ−1−ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メトキシ−1−
ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−2−クロロ−1−
ナフチル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−4−メトキシ−1−ナ
フチル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−アントリル)酢酸、2−アミノ−
3−(9−アントリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオレニル)プ
ロパン酸、2−アミノ−3−(4−フルオレニル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(カルボラニル)プロパン酸、3−メチルプロリン、4−メチルプロリン、5
−メチルプロリン、4,4−ジメチルプロリン、4−フルオロプロリン、4,4
−ジフルオロプロリン、4−ブロモプロリン、4−クロロプロリン、4−アミノ
プロリン、3,4−デヒドロプロリン、4−メチルプロリン、4−メチレンプロ
リン、4−メルカプトプロリン、4−(4−メトキシベンジルメルカプト)プロ
リン、4−ヒドロキシメチルプロリン、3−ヒドロキシプロリン、3−ヒドロキ
シ−5−メチルプロリン、3,4−ジヒドロキシプロリン、3−フェノキシプロ
リン、2−アミノプロリン、5−アミノプロリン、3−カルバミルアルキルプロ
リン、4−シアノ−5−メチル−5−カルボキシプロリン、4,5−ジカルボキ
シル−5−メチルプロリン、2−アジリジンカルボン酸、2−アゼチジンカルボ
ン酸、4−メチル−2−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸、1,2,3,6
−テトラヒドロピコリン酸、3,4−メチレンプロリン、2,4−メチレンプロ
リン、4−アミノピペコリン酸、5−ヒドロキシピペコリン酸、4,5−ジヒド
ロキシピペコリン酸、5,6−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロインドール−2
−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸、6,
7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸、6−ヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−3−カルボン酸、6,7−ジヒドロキシ−1−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、1,3−オキサゾリジン−4−カルボ
ン酸、1,2−オキサゾリジン−3−カルボン酸、ペルヒドロ−1,4−チアジ
ン−3−カルボン酸、2,2−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸、ペルヒ
ドロ−1,3−チアジン−2−カルボン酸、セレナゾリジン−4−カルボン酸、
2−フェニルチアゾリジン−4−カルボン酸、2−(4−カルボキシリシル)チ
アゾリジン−4−カルボン酸、1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β
−カルボリン−3−カルボン酸、2,3,3a,8a−テトラヒドロピロロ(2
,3b)インドール−2−カルボン酸、2−アミノ−3−(2−ピリジル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4
−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ブロモ−3−ピリジル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(2−ブロモ−4−ピリジル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(2−ブロモ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ブ
ロモ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ピリジ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−クロロ−4−ピリジル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(2−クロロ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2−クロロ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−
3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−4−ピリジル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ピリジル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(2−フルオロ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3
−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−5−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−6−ピリジル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(5−ヒドロキシ−2−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5
−ヒドロキシ−6−ヨード−2−ピリジル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)プロパン酸、N
−(5−カルボキシル−5−アミノペンチル)ピリジニウムクロリド、1,2,
5−トリメチル−4−(2−アミノ−2−カルボキシ−1−ヒドロキシエチル)
ピリジニウムクロリド、2−アミノ−2−(5−クロロ−2−ピリジル)酢酸、
N−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ピリジニウムクロリド、2−アミ
ノ−3−(2−ピリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−ピリル)プロパン
酸、2−アミノ−4−(1−ピリル)ブタン酸、2−アミノ−5−(1−ピリル
)ペンタン酸、2−アミノ−3−(5−イミダゾリル)−3−メチルプロパン酸
、2−アミノ−3−(5−イミダゾリル)−3−エチルプロパン酸、2−アミノ
−3−ヘキシル−3−(5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−ヒド
ロキシ−3−(5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニトロ
−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチル−5−イミダ
ゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−メチル−5−イミダゾリル)プロ
パン酸、2−アミノ−3−(4−フルオロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(2−フルオロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−
3−(2−アミノ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−フ
ェニルアザ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
2−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
4−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(1−メチル−
5−ニトロ−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−メルカプ
ト−5−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−4−(5−イミダゾリル)ブ
タン酸、2−アミノ−3−(1−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−
(2−イミダゾリル)プロパン酸、2−アミノ−(1−ピラゾリル)プロパン酸
、2−アミノ−(3−ピラゾリル)プロパン酸、2−アミノ−(3,5−ジアル
キル−4−ピラゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−アミノ−1,2,
4−トリアゾル−1−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(テトラゾル−5−
イル)プロパン酸、2−アミノ−4−(5−テトラゾリル)ブタン酸、2−アミ
ノ−3−(6−メチル−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−
フルオロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−フルオロ−3
−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(6−フルオロ−3−インドリル
)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,5,6,7−テトラフルオロ−3−イン
ドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−インドリル)プロパ
ン酸、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(7−クロロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−
ブロモ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−ブロモ−3−イ
ンドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ヒドロキシ−3−インドリル)
プロパン酸、2−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−3−インドリル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(7−ヒドロキシ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−3−(2−アルキルメルカプト−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(7−アミノ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ニ
トロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−ニトロ−3−イン
ドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−カルボキシ−3−インドリル)プ
ロパン酸、2−アミノ−3−(3−インドリル)ブタン酸、2−アミノ−3−(
2,3−ジヒドロ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−
ジヒドロ−2−オキソ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−アルキ
ルメルカプト−3−(3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−ア
ザ−3−インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−アザ−3−インドリ
ル)プロパン酸、2−アミノ−3−(7−アザ−6−クロロ−4−メチル−3−
インドリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−
3−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−メチル−5,7−ジアルキルベ
ンゾフラン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(ベンゾチオフェン−3
−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−ヒドロキシベンゾチオフェン−3
−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−ベンゾセレノール−3−イル)プロパン
酸、2−アミノ−3−キノリルプロパン酸、2−アミノ−3−(8−ヒドロキシ
−5−キノリル)プロパン酸、2−アミノ−2−(5,6,7,8−テトラヒド
ロキノール−5−イル)酢酸、2−アミノ−3−(3−クマリニル)プロパン酸
、2−アミノ−2−(ベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−
2−(5−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−
(6−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−(7
−メチルベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−2−(5−ブ
ロモベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸、2−アミノ−3−(ベンゾイミ
ダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6−ジクロロベンゾ
イミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5,6−ジメチルベ
ンゾイミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,5,6,7
−ヒドロベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(ベン
ゾイミダゾール−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(1,3−ジヒドロ−2,
2−ジオキソイソベンゾチオフェン−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(1,
3−ジヒドロ−2,2−ジオキソ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)酢酸、2−アミノ−2−(2−オキソベンゾイミダゾール−5−イル)酢酸
、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシベンゾチアゾール−6−イル)プロパン酸
、2−アミノ−3−(ベンズオキサゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(ベンゾチアゾール−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(9−ア
デニニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(6−クロロ−9−プリニル)酢酸、
2−アミノ−2−(6−アミノ−9−プリニル)酢酸、2−アミノ−3−(6−
プリニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(8−テオブロミニル)プロパン酸、
2−アミノ−2−(1−ウラシリル)酢酸、2−アミノ−2−(1−シトシニル
)酢酸、2−アミノ−3−(1−ウラシリル)酢酸、2−アミノ−3−(1−シ
トシニル)プロパン酸、2−アミノ−4−(1−ピリミジニル)ブタン酸、2−
アミノ−4−(4−アミノ−1−ピリミジニル)ブタン酸、2−アミノ−4−(
4−ヒドロキシ−1−ピリミジニル)ブタン酸、2−アミノ−5−(1−ピリミ
ジニル)ペンタン酸、2−アミノ−5−(4−アミノ−1−ピリミジニル)ペン
タン酸、2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−1−ピリミジニル)ペンタン酸、
2−アミノ−3−(5−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(6−ウ
ラシリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−ピリミジニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(6−アミノ−4−クロロ−2−ピリミジニル)プロパン酸、2
−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ
−3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4,
5−ジヒドロキシピリミジン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−
チオウラシル−6−イル)プロパン酸、2−アミノ−2−(5−アルキル−2−
テトラヒドロフリル)酢酸、2−アミノ−2−(5−メチル−2,5−ジヒドロ
−2−フリル)酢酸、2−アミノ−2−(5−アルキル−2−フリル)酢酸、2
−アミノ−2−(2−フリル)酢酸、2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−5−
メチル−4−イソオキサゾリル)酢酸、2−アミノ−3−(4−ブロモ−3−ヒ
ドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(4−メチル
−3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−ヒドロキシ−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−2−(3−ク
ロロ−D2−イソオキサゾリン−5−イル)酢酸、2−アミノ−2−(3−オキ
ソ−5−イソオキサゾリジニル)酢酸、2−アミノ−3−(3,5−ジオキソ−
1,2,4−オキサジアゾリン−2−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3
−フェニル−5−イソオキサゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−[3−(4
−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロパン
酸、2−アミノ−3−(2−チエニル)プロパン酸、2−アミノ−2−(2−フ
リル)酢酸、2−アミノ−2−(2−チエニル)酢酸、2−アミノ−2−(2−
チアゾリル)酢酸、2−アミノ−3−(2−チアゾリル)プロパン酸、2−アミ
ノ−4−(4−カルボキシ−2−チアゾリル)ブタン酸、2−アミノ−3−(4
−チアゾリル)プロパン酸、2−アミノ−3−(2−セレノリル)プロパン酸、
2−アミノ−3−(2−アミノ−4−セレノリル)プロパン酸、および2−アミ
ノ−3−(β−リボフラノシル)プロパン酸である。
【0075】
「アミノ酸残基」はさらに、側鎖官能基が当業者に知られている適切な保護基
と結合している多様なアミノ酸を指す。「The Peptides」、Vol
3、3〜88(1981)は、多数の適切な保護基を開示しており、参照により
本明細書の一部とする。側鎖官能基が適切な保護基と結合しているアミノ酸の例
には、これに限定されるものではないが、Asp(OMe)、Glu(OMe)
、Hyp(OMe)、Asp(OtBu)、Glu(OtBu)、Hyp(OtB
u)、Thr(OtBu)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Hyp
(OBzl)、およびThr(OBzl)が含まれる。
と結合している多様なアミノ酸を指す。「The Peptides」、Vol
3、3〜88(1981)は、多数の適切な保護基を開示しており、参照により
本明細書の一部とする。側鎖官能基が適切な保護基と結合しているアミノ酸の例
には、これに限定されるものではないが、Asp(OMe)、Glu(OMe)
、Hyp(OMe)、Asp(OtBu)、Glu(OtBu)、Hyp(OtB
u)、Thr(OtBu)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Hyp
(OBzl)、およびThr(OBzl)が含まれる。
【0076】
本明細書では、「薬剤として許容される」という語句は、適切な医学的判断の
範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー性反応、あるいは他の問題また
は合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適して
おり、妥当な利益/リスク比率に相応する化合物、材料、組成物、および/また
は剤形を指すために用いられる。
範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー性反応、あるいは他の問題また
は合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適して
おり、妥当な利益/リスク比率に相応する化合物、材料、組成物、および/また
は剤形を指すために用いられる。
【0077】
本明細書では、「薬剤として許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩
を作ることによって親化合物が変性される、開示化合物の誘導体を指す。薬剤と
して許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩
基性基の鉱酸または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは
有機塩が含まれる。薬剤として許容される塩には、たとえば非毒性無機酸または
有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩、または第四級アンモニウム塩
が含まれる。たとえば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導されたもの、な
らびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調
製された塩が含まれる。
を作ることによって親化合物が変性される、開示化合物の誘導体を指す。薬剤と
して許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩
基性基の鉱酸または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは
有機塩が含まれる。薬剤として許容される塩には、たとえば非毒性無機酸または
有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩、または第四級アンモニウム塩
が含まれる。たとえば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導されたもの、な
らびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調
製された塩が含まれる。
【0078】
本発明の薬剤として許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性また
は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩
は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適切な塩基または酸と、
水、または有機溶媒、あるいは2つの混合物中で反応させることによって調製す
ることができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
、またはアセトニトリルなど非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remi
ngton′s Pharmaceutical Sciences、17th
ed.、Mack Publishing Company、Easton、
PA、1985、1418頁に見出され、その開示を参照により本明細書の一部
とする。
は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩
は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を理論量の適切な塩基または酸と、
水、または有機溶媒、あるいは2つの混合物中で反応させることによって調製す
ることができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
、またはアセトニトリルなど非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remi
ngton′s Pharmaceutical Sciences、17th
ed.、Mack Publishing Company、Easton、
PA、1985、1418頁に見出され、その開示を参照により本明細書の一部
とする。
【0079】
プロドラッグは、薬剤の多数の望ましい性質(たとえば、溶解性、生物学的利
用能、製造など)を向上させることが知られているので、本発明の化合物はプロ
ドラッグの形態で送達することができる。したがって、本発明は、本発明の化合
物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含す
ることを意図する。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対
象に投与されるとき、in vivoで本発明の活性な親薬剤を放出する共有結
合した任意の担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、日常の操作
、またはin vivoで、修飾が開裂されて親化合物となるような方法で、化
合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、
本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるとき、開裂してそれぞれ遊離
ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基に
ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が結合している本発明の化合物が
含まれる。プロドラッグの例には、これに限定されるものではないが、本発明の
化合物のアルコール、およびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体
が含まれる。
用能、製造など)を向上させることが知られているので、本発明の化合物はプロ
ドラッグの形態で送達することができる。したがって、本発明は、本発明の化合
物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含す
ることを意図する。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対
象に投与されるとき、in vivoで本発明の活性な親薬剤を放出する共有結
合した任意の担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、日常の操作
、またはin vivoで、修飾が開裂されて親化合物となるような方法で、化
合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、
本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるとき、開裂してそれぞれ遊離
ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基に
ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が結合している本発明の化合物が
含まれる。プロドラッグの例には、これに限定されるものではないが、本発明の
化合物のアルコール、およびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体
が含まれる。
【0080】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度に単離
され、有効な治療薬剤への製剤化に耐えられるほど充分に強い化合物を示すこと
を意味する。
され、有効な治療薬剤への製剤化に耐えられるほど充分に強い化合物を示すこと
を意味する。
【0081】
「治療上有効量」は、ある宿主においてHCV感染を阻害する、またはHCV
感染の症状を治療するのに有効であると主張された、本発明の化合物の量、また
は化合物の併用量を含むことを意図する。化合物の併用は、好ましくは相乗作用
を持つ組み合わせである。相乗作用は、たとえばChouおよびTalalay
のAdv.Enzyme Regul.1984、22、27〜55に記載され
ているように、併用して投与されるときの化合物の効果(この場合は、所望の標
的の阻害)が、単一の薬剤として単独で投与されるときの化合物の相加効果より
高いときに起こる。一般に、相乗効果は、最適以下の化合物濃度において非常に
明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較して低い細胞毒性、高い抗ウ
イルス作用、または他のいくつかの有益な併用効果に見ることができる。
感染の症状を治療するのに有効であると主張された、本発明の化合物の量、また
は化合物の併用量を含むことを意図する。化合物の併用は、好ましくは相乗作用
を持つ組み合わせである。相乗作用は、たとえばChouおよびTalalay
のAdv.Enzyme Regul.1984、22、27〜55に記載され
ているように、併用して投与されるときの化合物の効果(この場合は、所望の標
的の阻害)が、単一の薬剤として単独で投与されるときの化合物の相加効果より
高いときに起こる。一般に、相乗効果は、最適以下の化合物濃度において非常に
明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較して低い細胞毒性、高い抗ウ
イルス作用、または他のいくつかの有益な併用効果に見ることができる。
【0082】
(合成)
本発明の化合物は、有機合成の技術者によく知られているいくつかの方法で調
製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合
成方法、または当分野の技術によって理解されるその変法と合わせて、下に記載
の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、これに限定されるも
のではないが、下に記載されるものが含まれる。本明細書に引用されるすべての
参考文献は、参照によりその全体を本明細書の一部とする。
製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合
成方法、または当分野の技術によって理解されるその変法と合わせて、下に記載
の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、これに限定されるも
のではないが、下に記載されるものが含まれる。本明細書に引用されるすべての
参考文献は、参照によりその全体を本明細書の一部とする。
【0083】
本発明の新規な化合物は、本項に記載の反応および技法を用いて調製すること
ができる。反応は、用いられる試薬および材料に適切で、行われる変換に適した
溶媒中で実施される。さらに、下に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択
、反応雰囲気、反応温度、実験継続時間、および完了手順を含む提示したすべて
の反応条件は、その反応に関して標準的な条件となるように選択され、それらは
当業者に容易に理解されるはずである。分子の様々な部分に存在する官能基が、
提示される試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の技
術者によって理解されている。そのような反応条件に適合性である置換基に対す
る制限は、当業者には容易に明らかとなり、その場合には別法を用いなければな
らない。
ができる。反応は、用いられる試薬および材料に適切で、行われる変換に適した
溶媒中で実施される。さらに、下に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択
、反応雰囲気、反応温度、実験継続時間、および完了手順を含む提示したすべて
の反応条件は、その反応に関して標準的な条件となるように選択され、それらは
当業者に容易に理解されるはずである。分子の様々な部分に存在する官能基が、
提示される試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の技
術者によって理解されている。そのような反応条件に適合性である置換基に対す
る制限は、当業者には容易に明らかとなり、その場合には別法を用いなければな
らない。
【0084】
本発明の化合物は、C型肝炎NS3プロテアーゼの触媒セリンヒドロキシルと
相互に作用し、したがってそのような相互作用をすることのできる求電子部分を
組み込むことが意図されている。下記の合成スキームにおいて、この部分、ある
いはその合成等価物または前駆体は「セリントラップ」と呼ばれ、構造1−10
によって定義される。
相互に作用し、したがってそのような相互作用をすることのできる求電子部分を
組み込むことが意図されている。下記の合成スキームにおいて、この部分、ある
いはその合成等価物または前駆体は「セリントラップ」と呼ばれ、構造1−10
によって定義される。
【0085】
阻害剤1−11、1−12、および1−13の合成
スキーム1は、構造1−11、1−12、および1−13の阻害剤の合成を例
示するものである。スキーム1において、R3、A3、R8、R1、およびWは、上
に定義したとおりであり、R1″は、H、または小さいアルキル基、たとえばメ
チル、またはエチル、Pは、窒素保護基、Rは、カルボン酸の標準の脱離基であ
り、そのような保護基および脱離基は当業者に知られている。
示するものである。スキーム1において、R3、A3、R8、R1、およびWは、上
に定義したとおりであり、R1″は、H、または小さいアルキル基、たとえばメ
チル、またはエチル、Pは、窒素保護基、Rは、カルボン酸の標準の脱離基であ
り、そのような保護基および脱離基は当業者に知られている。
【0086】
a)保護環式アミン(n=1〜3)を2相系において酸化ルテニウムで酸化し
て(Yoshifuji,S.等、Chem.Pharma.Bull.198
6、34、3873〜3878)対応するラクタム1−1(n=1〜3)とし、
次いで強塩基で処理し、求電子体でアルキル化する。R3−X″およびR13−
X″でモノアルキル化、またはジアルキル化して、4置換ピログルタメート1−
2を得ることができる。ピログルタメート1−2を、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド(DIBAL)、またはリチウムトリエチルボロヒドリド(超水素化物
)によって還元して、対応するアミナール1−3とし、これを酸性条件下でアシ
ル−イミニウムイオン化学を経てメタノールを用いて交換し、5−メトキシル−
1−t−ブトキシカルボニルピログルタメート1−4とする。化合物1−4の合
成は、スキーム2に略述した化学を用いて達成することもできる。簡潔には、N
−保護グルタミン酸誘導体2−4aを、EDC/DMAPによって触媒されたチ
オエステル2−4bに変換する。このチオエステル2−4bを、トリエチルシラ
ンによってアルデヒドに還元し(Fukuyama,T等、J.Am.Chem
.Soc.1990、112、7050〜7051)、これを分子内的な方法で
反応させ、メタノール中で化合物1−4を得る。
て(Yoshifuji,S.等、Chem.Pharma.Bull.198
6、34、3873〜3878)対応するラクタム1−1(n=1〜3)とし、
次いで強塩基で処理し、求電子体でアルキル化する。R3−X″およびR13−
X″でモノアルキル化、またはジアルキル化して、4置換ピログルタメート1−
2を得ることができる。ピログルタメート1−2を、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド(DIBAL)、またはリチウムトリエチルボロヒドリド(超水素化物
)によって還元して、対応するアミナール1−3とし、これを酸性条件下でアシ
ル−イミニウムイオン化学を経てメタノールを用いて交換し、5−メトキシル−
1−t−ブトキシカルボニルピログルタメート1−4とする。化合物1−4の合
成は、スキーム2に略述した化学を用いて達成することもできる。簡潔には、N
−保護グルタミン酸誘導体2−4aを、EDC/DMAPによって触媒されたチ
オエステル2−4bに変換する。このチオエステル2−4bを、トリエチルシラ
ンによってアルデヒドに還元し(Fukuyama,T等、J.Am.Chem
.Soc.1990、112、7050〜7051)、これを分子内的な方法で
反応させ、メタノール中で化合物1−4を得る。
【0087】
b)5−メトキシピログルタメート1−4を、ジクロロメタン中ZnCl2、
またはBF3エーテラートなどのルイス酸によって触媒されたトリメチルシリル
シアニドと反応させ、5−シアノピログルタメート1−5を得る。この保護基を
除去して、アミノニトリル塩1−6を生成する。この塩を、高温で塩化オキサリ
ル、または臭化オキサリルと反応させ、R6がClまたはBrであるジヒドロピ
ロロピラジノン1−7を生成する。
またはBF3エーテラートなどのルイス酸によって触媒されたトリメチルシリル
シアニドと反応させ、5−シアノピログルタメート1−5を得る。この保護基を
除去して、アミノニトリル塩1−6を生成する。この塩を、高温で塩化オキサリ
ル、または臭化オキサリルと反応させ、R6がClまたはBrであるジヒドロピ
ロロピラジノン1−7を生成する。
【0088】
【化19】
【0089】
【化20】
【0090】
【化21】
【0091】
c)酢酸エチルまたはジオキサン中、ジヒドロピロロピラジノン1−7を、ア
ミンA3R8NH2とレジオ特異的に反応させ、3−アミノ−ジヒドロピロロピラ
ジノン1−8を得る。A3=R8=Hであるとき、このアミノ基は当業者に知られ
ている方法によって、適切に保護されたペプチドフラグメントに結合させること
ができる。次いで残存する塩素または臭素を場合によって水素添加分解で除去す
るか、あるいはHeck、Suzukiカップリングとして知られる化学を用い
て有機金属試薬と結合させることができる(Suzuki等、Chem.Rev
.1995、95、2457〜2483)。エステル1−8の遊離酸への加水分
解、およびセリントラップH2NC(R1R1″)W(1−10)とのペプチドカ
ップリングによって、阻害剤1−11を得る。同様に、上述の類似の化学に従っ
て、前駆体1−1aから式1−12、または1−13の阻害剤を製造することが
できる。1−1aは、Sardina等によって記載の化学によって製造される
(Blanco、M.等、J.Org.Chem.1999、64、8786〜
8793)。
ミンA3R8NH2とレジオ特異的に反応させ、3−アミノ−ジヒドロピロロピラ
ジノン1−8を得る。A3=R8=Hであるとき、このアミノ基は当業者に知られ
ている方法によって、適切に保護されたペプチドフラグメントに結合させること
ができる。次いで残存する塩素または臭素を場合によって水素添加分解で除去す
るか、あるいはHeck、Suzukiカップリングとして知られる化学を用い
て有機金属試薬と結合させることができる(Suzuki等、Chem.Rev
.1995、95、2457〜2483)。エステル1−8の遊離酸への加水分
解、およびセリントラップH2NC(R1R1″)W(1−10)とのペプチドカ
ップリングによって、阻害剤1−11を得る。同様に、上述の類似の化学に従っ
て、前駆体1−1aから式1−12、または1−13の阻害剤を製造することが
できる。1−1aは、Sardina等によって記載の化学によって製造される
(Blanco、M.等、J.Org.Chem.1999、64、8786〜
8793)。
【0092】
化合物1−11、1−12、または1−13を、当業者に知られている技法に
よってさらに精製する。これらの技法には、シリカゲルクロマトグラフィ、逆相
HPLC、およびSephedex(商標)LH−20を用いるサイズ排除クロ
マトグラフィが含まれる。
よってさらに精製する。これらの技法には、シリカゲルクロマトグラフィ、逆相
HPLC、およびSephedex(商標)LH−20を用いるサイズ排除クロ
マトグラフィが含まれる。
【0093】
構造1−10のセリントラップの合成
a)・−アミノボロン酸エステルの合成
スキーム3は、一置換アミノボロン酸エステルへの経路を略述するものである
。スキーム3において、グリニャール試薬を、ピナンジオールとホウ酸トリアル
キルとの反応によって調製できるボロネート3−12aと反応させ、ボロン酸エ
ステル3−12bを得る。ジクロロメタンのアニオンを用いた3−12bの同族
体化によって、・−クロロボロン酸エステル3−12cを得る(Matteso
n,D.S.、Majumdar,D.、Organometallics、1
983、2、1529〜1535)。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
によるクロリドの置換によってシリルアミン3−12dを得て、無水HClを用
いてこれをアミン塩酸塩3−12eに変換する(Matteson,D.S.、
Sadhu,K.M.、Organometallics、1984、3、12
84〜1288)。3−12eは、ピナンジオールエステルとしての保護を示し
ていることに留意されたい。これは好ましい保護基であるが、他のジオール保護
基が当業者に知られており、使用可能で既知のジオール保護基の非限定的な例に
は、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,3
−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,2−ジイソプロピルエタン
ジオール、5,6−デカンジオール、1,2−ジシクロヘキシルエタンジオール
がある。
。スキーム3において、グリニャール試薬を、ピナンジオールとホウ酸トリアル
キルとの反応によって調製できるボロネート3−12aと反応させ、ボロン酸エ
ステル3−12bを得る。ジクロロメタンのアニオンを用いた3−12bの同族
体化によって、・−クロロボロン酸エステル3−12cを得る(Matteso
n,D.S.、Majumdar,D.、Organometallics、1
983、2、1529〜1535)。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
によるクロリドの置換によってシリルアミン3−12dを得て、無水HClを用
いてこれをアミン塩酸塩3−12eに変換する(Matteson,D.S.、
Sadhu,K.M.、Organometallics、1984、3、12
84〜1288)。3−12eは、ピナンジオールエステルとしての保護を示し
ていることに留意されたい。これは好ましい保護基であるが、他のジオール保護
基が当業者に知られており、使用可能で既知のジオール保護基の非限定的な例に
は、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,3
−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,2−ジイソプロピルエタン
ジオール、5,6−デカンジオール、1,2−ジシクロヘキシルエタンジオール
がある。
【0094】
ペプチドボロン酸エステルは、有機合成分野の技術者に知られている方法によ
って、市販の材料から調製することができる。ペプチドボロン酸およびエステル
は一般に当分野でよく知られているが、ペプチドボロン酸エステル合成の全般的
な参考文献としては、Kettner,C.、Forsyth,T.、Houb
en−Weyl Methods of Organic Chemistry
、1999(印刷中)を参照されたい。フッ素化ペプチド残基合成の参考文献と
しては、1999年12月12日公開の、Matassa,V.他、PCT出願
WO9964442号を参照されたい。より好ましくは、参照によりその全体を
本明細書の一部とする、1999年7月7日出願の本願の譲受人に譲渡された同
時係属の米国仮特許出願USSN60/142561号、ならびに参照によりそ
の全体を本明細書の一部とする、1999年7月26日出願の本願の譲受人に譲
渡された同時係属の米国仮特許出願USSN60/145631号に開示の技法
を参照されたい。
って、市販の材料から調製することができる。ペプチドボロン酸およびエステル
は一般に当分野でよく知られているが、ペプチドボロン酸エステル合成の全般的
な参考文献としては、Kettner,C.、Forsyth,T.、Houb
en−Weyl Methods of Organic Chemistry
、1999(印刷中)を参照されたい。フッ素化ペプチド残基合成の参考文献と
しては、1999年12月12日公開の、Matassa,V.他、PCT出願
WO9964442号を参照されたい。より好ましくは、参照によりその全体を
本明細書の一部とする、1999年7月7日出願の本願の譲受人に譲渡された同
時係属の米国仮特許出願USSN60/142561号、ならびに参照によりそ
の全体を本明細書の一部とする、1999年7月26日出願の本願の譲受人に譲
渡された同時係属の米国仮特許出願USSN60/145631号に開示の技法
を参照されたい。
【0095】
【化22】
【0096】
b)α−ケトアミド、α−ケトエステル、およびα−ジケトンの合成
α−ケトアミド、および他のα−ケト誘導体は、一般にヒドロキシ形態で導入
され、ピラジノンカルボン酸1−9と結合させた後に、最終合成ステップにおい
て活性ケトン形態に酸化する。スキーム4は、α−ヒドロキシエステル、および
α−ヒドロキシアミドの合成を略述するものである。スキーム4において、置換
アクリル酸エステル4−13aを、Sharplessの手順を用いてアミノ水
酸化して(Tao,B.、Sharpless、K.B.等、Tetrahed
ron Lett.1998、39、2507〜2510)、Cbz保護アミノ
アルコール4−13bとする。4−13bの触媒水素添加によって、α−ヒドロ
キシケトエステル4−13cを得る。別法として、4−13bを加水分解して遊
離酸4−13dとし、アミンH2N−Qと結合させて、Cbz保護アミノα−ヒ
ドロキシアミド4−13eを得る。4−13eの触媒水素添加によって、α−ヒ
ドロキシケトアミド4−13fを得る。α−ケトエステル、アミド、または他の
求電子カルボニル誘導体を調製する他の方法に関しては、N.P.等、Tetr
ahedron Lett.Peet、1988、3433〜3436、Edw
ards,P.D.、Bernstein,P.R.、Medicinal R
es.Reviews、1994、14、127〜194、ならびにその中に引
用された参考文献、Sharpless,K.B.等、Angew.Chem.
Int.Ed.Engl.、1996、35、451、およびSharples
s,K.B.等、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、1996
、35、2813を参照されたい。多くのα、β−不飽和エステル4−13aは
、市販されており、あるいは市販の材料から容易に調製することができる。
され、ピラジノンカルボン酸1−9と結合させた後に、最終合成ステップにおい
て活性ケトン形態に酸化する。スキーム4は、α−ヒドロキシエステル、および
α−ヒドロキシアミドの合成を略述するものである。スキーム4において、置換
アクリル酸エステル4−13aを、Sharplessの手順を用いてアミノ水
酸化して(Tao,B.、Sharpless、K.B.等、Tetrahed
ron Lett.1998、39、2507〜2510)、Cbz保護アミノ
アルコール4−13bとする。4−13bの触媒水素添加によって、α−ヒドロ
キシケトエステル4−13cを得る。別法として、4−13bを加水分解して遊
離酸4−13dとし、アミンH2N−Qと結合させて、Cbz保護アミノα−ヒ
ドロキシアミド4−13eを得る。4−13eの触媒水素添加によって、α−ヒ
ドロキシケトアミド4−13fを得る。α−ケトエステル、アミド、または他の
求電子カルボニル誘導体を調製する他の方法に関しては、N.P.等、Tetr
ahedron Lett.Peet、1988、3433〜3436、Edw
ards,P.D.、Bernstein,P.R.、Medicinal R
es.Reviews、1994、14、127〜194、ならびにその中に引
用された参考文献、Sharpless,K.B.等、Angew.Chem.
Int.Ed.Engl.、1996、35、451、およびSharples
s,K.B.等、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、1996
、35、2813を参照されたい。多くのα、β−不飽和エステル4−13aは
、市販されており、あるいは市販の材料から容易に調製することができる。
【0097】
式H2N−Qのアミンは、有機合成分野の技術者に知られている方法によって
、市販の材料から調製することができる。より好ましくは、参照によりその全体
を本明細書の一部とする、1999年12月3日出願の本願の譲受人に譲渡され
た同時係属の米国仮特許出願USSN60/168998号に開示の技法を参照
されたい。
、市販の材料から調製することができる。より好ましくは、参照によりその全体
を本明細書の一部とする、1999年12月3日出願の本願の譲受人に譲渡され
た同時係属の米国仮特許出願USSN60/168998号に開示の技法を参照
されたい。
【0098】
【化23】
【0099】
c)アミノトリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルケトンの合成
α−ケトアミド、および他のα−ケト誘導体と同様に、トリフルオロメチル、
またはペンタフルオロエチルケトン官能基もヒドロキシ形態で導入され、最終ス
テップで活性ケトン形態に酸化される。スキーム5は、アミノトリフルオロメチ
ルアルコールの合成(Skiles,J.W.等、J.Med.Chem.、1
992、35、641〜662)、およびアミノペンタフルオロエチルアルコー
ルの合成(Ogilvie,W.等、J.Med.Chem.、1997、40
、4113〜4135)を略述するものである。スキーム5において、ニトロア
ルカンR1NO2とトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとの間の
Henry反応によってニトロアルコール5−14aを得て、これをRa−Ni
で水素化し、結果として生じたアミノアルコール5−14bを、N−Boc誘導
体5−14cに変換する。Bocアミンを無水HClで処理することによって、
塩酸塩5−14dを得る。ペプチジルトリフルオロメチルケトンの固相合成も知
られており、Poupart,M.A.等、J.Org.Chem.、1999
、64、1356〜1361を参照されたい。別法として、Weinrebアミ
ド5−15aのCF3CF2Liとの縮合、それに次ぐNaBH4での還元によっ
て、ペンタフルオロエチル置換アルコール5−15bを得る。5−15bの脱保
護によって、アミノアルコール塩5−15dを得る。
またはペンタフルオロエチルケトン官能基もヒドロキシ形態で導入され、最終ス
テップで活性ケトン形態に酸化される。スキーム5は、アミノトリフルオロメチ
ルアルコールの合成(Skiles,J.W.等、J.Med.Chem.、1
992、35、641〜662)、およびアミノペンタフルオロエチルアルコー
ルの合成(Ogilvie,W.等、J.Med.Chem.、1997、40
、4113〜4135)を略述するものである。スキーム5において、ニトロア
ルカンR1NO2とトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとの間の
Henry反応によってニトロアルコール5−14aを得て、これをRa−Ni
で水素化し、結果として生じたアミノアルコール5−14bを、N−Boc誘導
体5−14cに変換する。Bocアミンを無水HClで処理することによって、
塩酸塩5−14dを得る。ペプチジルトリフルオロメチルケトンの固相合成も知
られており、Poupart,M.A.等、J.Org.Chem.、1999
、64、1356〜1361を参照されたい。別法として、Weinrebアミ
ド5−15aのCF3CF2Liとの縮合、それに次ぐNaBH4での還元によっ
て、ペンタフルオロエチル置換アルコール5−15bを得る。5−15bの脱保
護によって、アミノアルコール塩5−15dを得る。
【0100】
【化24】
【0101】
d)ジフルオロβ−ケトアミドの合成
スキーム6は、ヒドロキシジフルオロβ−ケトアミドの合成を略述するもので
ある(Veale,C.A.等、J.Med.Chem.、1997、40、3
173〜3181、Wolfe,M.S.等、J.Med.Chem.、199
8、41、6〜9参照)。スキーム6において、保護アミノアルデヒド6−16
a(α−アミノアルデヒドの調製に関しては、Fukuyama,T.等、J.
Am.Chem.Soc.、1990、112、7050〜7051、およびS
cheidt,K.A.等、Bioorg.Med.Chem.、1998、6
、2477〜2499を参照)を、2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
と反応させて、ジフルオロアルコール6−16bを生成する。アルコール6−1
6bを酸に加水分解し、アミンH2N−Qに結合させて、6−16cを得る。当
業者に知られている手順に従って窒素保護基Pgを除去し(Greene,T.
W.、Protective Groups in Organic Synt
hesis、John Wiley & Sons、第2版、1991を参照)
、ジフルオロβ−ケトアミド6−16dを生成する。
ある(Veale,C.A.等、J.Med.Chem.、1997、40、3
173〜3181、Wolfe,M.S.等、J.Med.Chem.、199
8、41、6〜9参照)。スキーム6において、保護アミノアルデヒド6−16
a(α−アミノアルデヒドの調製に関しては、Fukuyama,T.等、J.
Am.Chem.Soc.、1990、112、7050〜7051、およびS
cheidt,K.A.等、Bioorg.Med.Chem.、1998、6
、2477〜2499を参照)を、2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
と反応させて、ジフルオロアルコール6−16bを生成する。アルコール6−1
6bを酸に加水分解し、アミンH2N−Qに結合させて、6−16cを得る。当
業者に知られている手順に従って窒素保護基Pgを除去し(Greene,T.
W.、Protective Groups in Organic Synt
hesis、John Wiley & Sons、第2版、1991を参照)
、ジフルオロβ−ケトアミド6−16dを生成する。
【0102】
【化25】
【0103】
前述のセリントラップは一般に、既知のペプチドカップリング手順を用いて、
好ましくはホスホニウム塩PyAOPによって、ジヒドロピロロピラジノンの遊
離酸に結合させる(Carpino等、J.Chem.Soc.、Chem.C
ommun.、1994、201〜203)。ヒドロキシセリントラップのアル
コール官能基は、最終ステップにおいて、Dess−Martinペルヨージナ
ン法(Dess,D.B.、Martin,J.C.、J.Org.Chem.
、1983、48、4155〜4156)など、当業者に知られている手順によ
って酸化させることで、Wが活性化カルボニルを含有する構造1−11、および
1−12の化合物が得られる。
好ましくはホスホニウム塩PyAOPによって、ジヒドロピロロピラジノンの遊
離酸に結合させる(Carpino等、J.Chem.Soc.、Chem.C
ommun.、1994、201〜203)。ヒドロキシセリントラップのアル
コール官能基は、最終ステップにおいて、Dess−Martinペルヨージナ
ン法(Dess,D.B.、Martin,J.C.、J.Org.Chem.
、1983、48、4155〜4156)など、当業者に知られている手順によ
って酸化させることで、Wが活性化カルボニルを含有する構造1−11、および
1−12の化合物が得られる。
【0104】
必要な場合、ラセミ体の分離は、キラルカラムを用いるHPLC、または樟脳
酸クロリドなどの分割剤を用いる分割によって達成することができる(Stev
en D.Young等、Antimicrobial Agents and
Chemotheraphy、1995、2602〜2605)。キラル化合
物はまた、キラル触媒、またはキラルリガンドを用いて、直接合成することもで
きる(Andrew S.Thompson等、Tet.lett.、1995
、36、8937〜8940)。
酸クロリドなどの分割剤を用いる分割によって達成することができる(Stev
en D.Young等、Antimicrobial Agents and
Chemotheraphy、1995、2602〜2605)。キラル化合
物はまた、キラル触媒、またはキラルリガンドを用いて、直接合成することもで
きる(Andrew S.Thompson等、Tet.lett.、1995
、36、8937〜8940)。
【0105】
本発明の他の特徴は、以下の代表的な実施形態の説明によって明らかとなるで
あろうが、実施形態は本発明を例示するために提供されるもので、本発明を限定
するものではない。
あろうが、実施形態は本発明を例示するために提供されるもので、本発明を限定
するものではない。
【0106】
(実施例)
溶液比は、別段の記述がない限り容量関係を表す。NMR化学シフト(δ)は
、百万分率で報告される。フラッシュクロマトグラフィは、Still法に従っ
てシリカゲルで行った(Still,W.C.等、J.Org.Chem.、1
978、43、2923)。実施例において用いる略語は、以下のように定義さ
れる。「℃」は摂氏温度、「MS」は質量分析、「CIMS」は化学イオン化質
量分析、「ESMS」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「eq」は単数
または複数の当量、「g」は単数または複数のグラム、「h」は単数または複数
の時間、「mg」は単数または複数のミリグラム、「mL」は単数または複数の
ミリリットル、「mmol」はミリモル、「M」はモル、「分」は単数または複
数の分、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィ、「rt」は室温、「NMR
」は核磁気共鳴分光、「tlc」は薄層クロマトグラフィ、「atm」は雰囲気
であり、「α」「β」「R」および「S」は当業者によく知られている立体化学
の記号である。
、百万分率で報告される。フラッシュクロマトグラフィは、Still法に従っ
てシリカゲルで行った(Still,W.C.等、J.Org.Chem.、1
978、43、2923)。実施例において用いる略語は、以下のように定義さ
れる。「℃」は摂氏温度、「MS」は質量分析、「CIMS」は化学イオン化質
量分析、「ESMS」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「eq」は単数
または複数の当量、「g」は単数または複数のグラム、「h」は単数または複数
の時間、「mg」は単数または複数のミリグラム、「mL」は単数または複数の
ミリリットル、「mmol」はミリモル、「M」はモル、「分」は単数または複
数の分、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィ、「rt」は室温、「NMR
」は核磁気共鳴分光、「tlc」は薄層クロマトグラフィ、「atm」は雰囲気
であり、「α」「β」「R」および「S」は当業者によく知られている立体化学
の記号である。
【0107】
本明細書を通じて、化学試薬に以下の略語が適用される。
Bocは、t−ブチルオキシカルボニルである。
Cbzは、カルボニルベンジルオキシである。
(DHQ)2PHALは、ヒドロキノン1,4−フタラジンジイルジエーテル
である。 DIBALは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。 DIEAは、ジエチルプロピルアミンである。 DMAPは、ジメチルアミノピリジンである。 DMFは、ジメチルホルムアミドである。 EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリドである。 PTSAは、p−トルエンスルホン酸である。 PyAOPは、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリ
ジノ)−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。 TFAは、トリフルオロ酢酸である。 TMSCNは、トリメチルシリルシアニドである。 p−TsOHは、p−トルエンスルホン酸である。
である。 DIBALは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。 DIEAは、ジエチルプロピルアミンである。 DMAPは、ジメチルアミノピリジンである。 DMFは、ジメチルホルムアミドである。 EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリドである。 PTSAは、p−トルエンスルホン酸である。 PyAOPは、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリ
ジノ)−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。 TFAは、トリフルオロ酢酸である。 TMSCNは、トリメチルシリルシアニドである。 p−TsOHは、p−トルエンスルホン酸である。
【0108】
実施例1
(6S,8R)−N[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−
ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベン
ゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[4−メトキシフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド
ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベン
ゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[4−メトキシフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド
【0109】
【化26】
【0110】
ステップ1.チオエステル中間体1aの合成:
THF(200mL)中、Boc−Glu−OMe(12.5g、47.8m
mol)およびエチルメルカプタン(9.30mL、143mmol)の混合物
に、EDC(9.17g、47.8mmol)およびDMAP(0.47g、3
.82mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌し、その後、減圧下で
THFを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、1.0N
のHCl、5%NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、溶媒
の蒸発によって、無色粘性油として実質的に純粋な生成物1a(11.1g)を
得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.04(b,1H)、4.
38(m,1H)、4.14(q,J=7.3Hz,2H)、2.90(q,J
=7.3Hz,2H)、2.64(m,2H)、2.20(m,1H)、1.9
8(m,1H)、1.44(s,9H)、1.24(t,3H)。
mol)およびエチルメルカプタン(9.30mL、143mmol)の混合物
に、EDC(9.17g、47.8mmol)およびDMAP(0.47g、3
.82mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌し、その後、減圧下で
THFを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、1.0N
のHCl、5%NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、溶媒
の蒸発によって、無色粘性油として実質的に純粋な生成物1a(11.1g)を
得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.04(b,1H)、4.
38(m,1H)、4.14(q,J=7.3Hz,2H)、2.90(q,J
=7.3Hz,2H)、2.64(m,2H)、2.20(m,1H)、1.9
8(m,1H)、1.44(s,9H)、1.24(t,3H)。
【0111】
ステップ2.ピロリジン中間体1bの合成:
チオエステル1a(9.5g、31.1mmol)およびpd/C(10%、
2.4g)のTHF(30mL)溶液に、0℃で、トリエチルシラン(9.94
mL、62mmol)をゆっくり添加した。この混合物を0℃から室温で2時間
攪拌し、その後、メタノール(100mL)、PTSA(0.296g、1.5
5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、セライトのパッドを通
して濾過した。溶媒の除去、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサ
ン/酢酸エチル、2:1)によって、無色粘性油として、生成物1b(6.5g
)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、2つの異性体の混合物
を示し、2つの回転異性体(rotomer)の存在によって複雑になった。C
IMS m/e228(M−OMe)。
2.4g)のTHF(30mL)溶液に、0℃で、トリエチルシラン(9.94
mL、62mmol)をゆっくり添加した。この混合物を0℃から室温で2時間
攪拌し、その後、メタノール(100mL)、PTSA(0.296g、1.5
5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、セライトのパッドを通
して濾過した。溶媒の除去、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサ
ン/酢酸エチル、2:1)によって、無色粘性油として、生成物1b(6.5g
)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、2つの異性体の混合物
を示し、2つの回転異性体(rotomer)の存在によって複雑になった。C
IMS m/e228(M−OMe)。
【0112】
ステップ3.ピロリジン中間体1cの合成:
メトキシ−1−t−ブトキシカルボニルピログルタメート(4.10g、15
.81mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、−30℃で、トリメチルシ
リルシアニド(6.3mL、47.4mmol)およびZnCl2(Et2O中
1.0M、5.53mL、5.53mmol)を添加した。混合物を−30℃か
ら室温で一晩攪拌し、その後、飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離
し、水相部をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO 4 で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(
ヘキサン/酢酸エチル、3:1)によって、生成物1c(2.20g)の分離し
たシスおよびトランス異性体を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ異性体1:1Hについて4.68(dd,J=4.0,2.0Hz)および4
.55(t,J=5.4Hz)、1Hについて4.40(t,J=7.7Hz)
および4.26(t,J=6.9Hz)、9Hについて3.79(s,3H)、
2.42〜1.98(m,4H)、1.52(s)および1.44(s);異性
体2:1Hについて4.78(dd,J=8.8,1.5Hz)および4.67
(d,J=8.0Hz)、1Hについて4.45(d,J=8.8Hz)および
4.34(d,J=8.0Hz)、3Hについて3.75(s)および3.73
(s)、9Hについて2.56〜2.12(m,4H)、1.52(s)および
1.43(s);CIMS 255(M+H)。
.81mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、−30℃で、トリメチルシ
リルシアニド(6.3mL、47.4mmol)およびZnCl2(Et2O中
1.0M、5.53mL、5.53mmol)を添加した。混合物を−30℃か
ら室温で一晩攪拌し、その後、飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離
し、水相部をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO 4 で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(
ヘキサン/酢酸エチル、3:1)によって、生成物1c(2.20g)の分離し
たシスおよびトランス異性体を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ異性体1:1Hについて4.68(dd,J=4.0,2.0Hz)および4
.55(t,J=5.4Hz)、1Hについて4.40(t,J=7.7Hz)
および4.26(t,J=6.9Hz)、9Hについて3.79(s,3H)、
2.42〜1.98(m,4H)、1.52(s)および1.44(s);異性
体2:1Hについて4.78(dd,J=8.8,1.5Hz)および4.67
(d,J=8.0Hz)、1Hについて4.45(d,J=8.8Hz)および
4.34(d,J=8.0Hz)、3Hについて3.75(s)および3.73
(s)、9Hについて2.56〜2.12(m,4H)、1.52(s)および
1.43(s);CIMS 255(M+H)。
【0113】
ステップ4.ピロロピラジノン中間体1eの合成:
ピロリジン中間体1c(2.20g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、トリ
フルオロ酢酸(11.0mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その
後、減圧下で溶媒を除去した。1dを含有する残渣をさらにトルエンで処理して
残留トリフルオロ酢酸を除去した。得られたTFA塩をトルエン(15mL)お
よび塩化オキサリル(3.02mL、34.0mmol)に懸濁した。この混合
物を圧力容器内で一晩、85℃で加熱した。トルエンおよび塩化オキサリルを減
圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エ
チル、1:1)で精製し、粘性の茶色がかった油として、生成物1e(1.10
g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.17(dd,J=
9.5,2.9Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.20(m,2H)、
2.62(m,1H)、2.41(m,1H)。
フルオロ酢酸(11.0mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その
後、減圧下で溶媒を除去した。1dを含有する残渣をさらにトルエンで処理して
残留トリフルオロ酢酸を除去した。得られたTFA塩をトルエン(15mL)お
よび塩化オキサリル(3.02mL、34.0mmol)に懸濁した。この混合
物を圧力容器内で一晩、85℃で加熱した。トルエンおよび塩化オキサリルを減
圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エ
チル、1:1)で精製し、粘性の茶色がかった油として、生成物1e(1.10
g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.17(dd,J=
9.5,2.9Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.20(m,2H)、
2.62(m,1H)、2.41(m,1H)。
【0114】
ステップ5.ピロロピラジノン中間体1fの合成:
酢酸エチル(0.5mL)中、ピロロピラジノン中間体1e(27mg、0.
1mmol)およびp−メトキシベンジルアミン(0.067mL、0.5mm
ol)の混合物を75℃で3時間加熱した。この混合物をそのままカラムに充填
し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して、白色固体として、生成物1f
(21mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d
,J=8.8Hz,2H)、6.88(d,J=8.8Hz,2H)、6.34
(br,t,J=5.5Hz,1H)、5.07(dd,J=9.5,3,3H
z,IH)、4.51(d,J=5.5Hz,2H)、3.80(s,3H)、
3.05(m,2H)、2.51(m,1H)、2.34(m,1H)。ESM
S m/e C17H19N3O4の計算値 364.1037、実測値 364.1
064。
1mmol)およびp−メトキシベンジルアミン(0.067mL、0.5mm
ol)の混合物を75℃で3時間加熱した。この混合物をそのままカラムに充填
し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して、白色固体として、生成物1f
(21mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d
,J=8.8Hz,2H)、6.88(d,J=8.8Hz,2H)、6.34
(br,t,J=5.5Hz,1H)、5.07(dd,J=9.5,3,3H
z,IH)、4.51(d,J=5.5Hz,2H)、3.80(s,3H)、
3.05(m,2H)、2.51(m,1H)、2.34(m,1H)。ESM
S m/e C17H19N3O4の計算値 364.1037、実測値 364.1
064。
【0115】
ステップ6.実施例1の合成の最終ステップ:
ピロロピラジノン中間体1f(21mg、0.061mmol)のTHF(0
.4mL)溶液に、0℃で、LiOH(H2O中1.0M、0.15mL、0.
15mmol)を添加した。この混合物を0℃で3時間攪拌し、その後、pH5
〜6まで5%クエン酸を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩
水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発によって、遊離酸を得て
、これをそのまま次のステップに用いた。
.4mL)溶液に、0℃で、LiOH(H2O中1.0M、0.15mL、0.
15mmol)を添加した。この混合物を0℃で3時間攪拌し、その後、pH5
〜6まで5%クエン酸を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩
水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発によって、遊離酸を得て
、これをそのまま次のステップに用いた。
【0116】
DMF(0.6mL)中、遊離酸(20mg、.0.061mmol)、Al
g−ボロ−C10H16O2(17.4mg、0.061mmol)、PyAOP(
39.8mg、0.076mmol)の混合物に、DIEA(0.043mL、
0.24mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。これを酢酸エ
チル、および5%NaHCO3で希釈した。有機層を分離、濃縮した。残渣をH
PLC(C18)によって精製し、白色固体として、生成物、実施例1(5.0
mg)を得た。7.26(d,J=8.6Hz,2H)、6.89(d,J=8
.6Hz,2H)、6.21(br,t,J=5.4Hz,1H)、5.71(
m,1H)、5.01(d,J=8.0Hz,1H)、4.95(m,2H)、
4.51(d,J=5.4Hz,2H)、4.52(m,1H)、3.18(m
,2H)、2.95(m,1H)、2.8〜1.79(m,9H)、1.42〜
1.20(m)、0.94(S,3H)、0.84(s,3H);ESMS m
/e C30H39BClN4O5の計算値 581.2719、実測値 581.2
717。
g−ボロ−C10H16O2(17.4mg、0.061mmol)、PyAOP(
39.8mg、0.076mmol)の混合物に、DIEA(0.043mL、
0.24mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。これを酢酸エ
チル、および5%NaHCO3で希釈した。有機層を分離、濃縮した。残渣をH
PLC(C18)によって精製し、白色固体として、生成物、実施例1(5.0
mg)を得た。7.26(d,J=8.6Hz,2H)、6.89(d,J=8
.6Hz,2H)、6.21(br,t,J=5.4Hz,1H)、5.71(
m,1H)、5.01(d,J=8.0Hz,1H)、4.95(m,2H)、
4.51(d,J=5.4Hz,2H)、4.52(m,1H)、3.18(m
,2H)、2.95(m,1H)、2.8〜1.79(m,9H)、1.42〜
1.20(m)、0.94(S,3H)、0.84(s,3H);ESMS m
/e C30H39BClN4O5の計算値 581.2719、実測値 581.2
717。
【0117】
実施例2
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]
ピラジン−6−カルボキサミド
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]
ピラジン−6−カルボキサミド
【0118】
【化27】
【0119】
ステップ1.ピロリジン中間体2aの合成:
(S)−ピログルタミン酸エチル(2.0g、12.7mmol)のTHF(
40mL)溶液に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(T
HF中1.0M、13.3mL、13.3mmol)を添加した。この混合物を
−78℃で30分間攪拌し、次いでTHF(10mL)中ジ−t−ブチルジカー
ボネート(3.60g、16.5mmol)を添加した。混合物を−78℃で2
0分間攪拌し、その後、5%クエン酸でクエンチした。THFを除去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキ
サン/酢酸エチル、1:1)によって、固体として、生成物2a(3.40g)
を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59(dd,J=9.
2,2.6Hz,1H)、4.23(q,J=7.30Hz,2H)、2.67
〜2.30(m,3H)、2.06(m,1H)、1.50(s,9H)、1.
28(t,J=7.30Hz,3H)。
40mL)溶液に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(T
HF中1.0M、13.3mL、13.3mmol)を添加した。この混合物を
−78℃で30分間攪拌し、次いでTHF(10mL)中ジ−t−ブチルジカー
ボネート(3.60g、16.5mmol)を添加した。混合物を−78℃で2
0分間攪拌し、その後、5%クエン酸でクエンチした。THFを除去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキ
サン/酢酸エチル、1:1)によって、固体として、生成物2a(3.40g)
を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59(dd,J=9.
2,2.6Hz,1H)、4.23(q,J=7.30Hz,2H)、2.67
〜2.30(m,3H)、2.06(m,1H)、1.50(s,9H)、1.
28(t,J=7.30Hz,3H)。
【0120】
ステップ2.ピロリジン中間体2bの合成:
ピロリジン中間体2a(8.80g、34.2mmol)のTHF(200m
L)溶液に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1.0M、41mL、41.0mmol)をゆっくりと添加した。混合物を−7
8℃で1時間攪拌した後、臭化シンナミル(7.6mL、51mmol)を添加
し、−78℃で2時間攪拌を継続した。この混合物を、5%クエン酸を用いて−
78℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を5%NaHCO 3 、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発、フラッシュカラムクロマ
トグラフィ(ヘキサン/EtOAc、5:1)によって、粘性油として、中間体
2b(6.0g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35
〜7.20(m,5H)、6.46(d,J=16.0Hz,1H)、6.15
(dt,J=16.0,7.3Hz,1H)、4.50(d,J=9.5Hz,
1H)、4.20(q,J=7.3Hz,2H)、2.80(m,2H)、2.
40(m,1H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.50(s,9H)、
1.27(t,J=7.3Hz,3H)。ESMS m/e 512(M+Na
)。
L)溶液に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中
1.0M、41mL、41.0mmol)をゆっくりと添加した。混合物を−7
8℃で1時間攪拌した後、臭化シンナミル(7.6mL、51mmol)を添加
し、−78℃で2時間攪拌を継続した。この混合物を、5%クエン酸を用いて−
78℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を5%NaHCO 3 、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発、フラッシュカラムクロマ
トグラフィ(ヘキサン/EtOAc、5:1)によって、粘性油として、中間体
2b(6.0g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35
〜7.20(m,5H)、6.46(d,J=16.0Hz,1H)、6.15
(dt,J=16.0,7.3Hz,1H)、4.50(d,J=9.5Hz,
1H)、4.20(q,J=7.3Hz,2H)、2.80(m,2H)、2.
40(m,1H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.50(s,9H)、
1.27(t,J=7.3Hz,3H)。ESMS m/e 512(M+Na
)。
【0121】
ステップ3.ピロリジン中間体2cの合成:
ピロリジン中間体2b(6.0g)およびPd/C(10%、620mg)の
メタノール(150mL)溶液を、パーシェーカー、40psiで、3時間水素
化した。Pd/Cをセライトのパッドを通して濾過により除去した。減圧下での
溶媒の除去によって、粘性油として、実質的に純粋な中間体2cを得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29〜7.14(m,5H)、4.
53(d,J=9.5Hz,1H)、4.22(q,J=7.0Hz,2H)、
2.60(m,3H)、2.20(m,1H)、1.98(m,2H)、1.6
4(m,2H)、1.50(s,9H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H
)。
メタノール(150mL)溶液を、パーシェーカー、40psiで、3時間水素
化した。Pd/Cをセライトのパッドを通して濾過により除去した。減圧下での
溶媒の除去によって、粘性油として、実質的に純粋な中間体2cを得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29〜7.14(m,5H)、4.
53(d,J=9.5Hz,1H)、4.22(q,J=7.0Hz,2H)、
2.60(m,3H)、2.20(m,1H)、1.98(m,2H)、1.6
4(m,2H)、1.50(s,9H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H
)。
【0122】
ステップ4.ピロリジン中間体2dの合成:
ピロリジン中間体2c(220mg、0.586mmol)のTHF(5.0
mL)溶液に、−78℃で、LiBEt3H(THF中1.0M、0.7mL、
0.7mmol)を添加した。この反応物を−78℃で30分間攪拌し、その後
、飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機相を塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥した。濾過、および溶媒の蒸発によって
、生成物2dとして、無色粘性油を得た。ESMS m/e400.2(M+N
a)。1H NMRは、この生成物が2種のジアステレオマーの混合物、比率2
:1であることを示した。粗生成物2dは充分に純粋であり、さらに精製するこ
となくそのまま次のステップに用いた。
mL)溶液に、−78℃で、LiBEt3H(THF中1.0M、0.7mL、
0.7mmol)を添加した。この反応物を−78℃で30分間攪拌し、その後
、飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機相を塩水で洗浄し、K2CO3で乾燥した。濾過、および溶媒の蒸発によって
、生成物2dとして、無色粘性油を得た。ESMS m/e400.2(M+N
a)。1H NMRは、この生成物が2種のジアステレオマーの混合物、比率2
:1であることを示した。粗生成物2dは充分に純粋であり、さらに精製するこ
となくそのまま次のステップに用いた。
【0123】
ステップ5.ピロリジン中間体2eの合成:
ピロリジン中間体2d(1.25g、3.31mmol)のメタノール(25
mL)の溶液に、濃H2SO4(0.060mL)を添加した。混合物を室温で3
0分間攪拌し、その後、飽和NaHCO3でクエンチした。メタノールを減圧下
で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(
ヘキサン/酢酸エチル、6:1)によって、粘性油として、生成物2e(990
mg)を得た。1H NMRは、C−4での部分エピマー化を示した。1H NM
R(300MHz,CDCl3)δ7.30〜7.15(m,5H)、5.17
〜4.99(m,1H)、4.20(m,3H)、3.45、3.43、3.3
9(s,3H)、2.61(m,2H)、2.22〜1.60(m,9H)、1
.56、1.48、1.43、1.40(s,9H)、1.28(m,3H)、
ESMS m/e 414.2(M+Na)。
mL)の溶液に、濃H2SO4(0.060mL)を添加した。混合物を室温で3
0分間攪拌し、その後、飽和NaHCO3でクエンチした。メタノールを減圧下
で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ(
ヘキサン/酢酸エチル、6:1)によって、粘性油として、生成物2e(990
mg)を得た。1H NMRは、C−4での部分エピマー化を示した。1H NM
R(300MHz,CDCl3)δ7.30〜7.15(m,5H)、5.17
〜4.99(m,1H)、4.20(m,3H)、3.45、3.43、3.3
9(s,3H)、2.61(m,2H)、2.22〜1.60(m,9H)、1
.56、1.48、1.43、1.40(s,9H)、1.28(m,3H)、
ESMS m/e 414.2(M+Na)。
【0124】
ステップ6.ピロリジン中間体2fの合成:
ピロリジン中間体2e(237mg、0.61mmol)のCH2Cl2(3.
0mL)溶液に、−30℃で、トリメチルシリルシアニド(0.234mL、1
.83mmol)およびZnCl2(Et2O中1.0M、0.40mL、0.4
mmol)を添加した。この反応物を−30℃から室温で一晩攪拌し、その後、
飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、およびフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、6:1)によって、粘性油とし
て、生成物2f(150mg)を得た。ESMS m/e450.3(M+Na
+CH3CN)。
0mL)溶液に、−30℃で、トリメチルシリルシアニド(0.234mL、1
.83mmol)およびZnCl2(Et2O中1.0M、0.40mL、0.4
mmol)を添加した。この反応物を−30℃から室温で一晩攪拌し、その後、
飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発、およびフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、6:1)によって、粘性油とし
て、生成物2f(150mg)を得た。ESMS m/e450.3(M+Na
+CH3CN)。
【0125】
ステップ7.ピロリジニウム中間体2gの合成:
ピロリジン中間体2f(170mg、0.44mmol)のCH2Cl2(0.
35mL)溶液に、TFA(0.35mL、4.4mmol)を添加した。混合
物を室温で1時間攪拌し、溶媒およびTFAを減圧下で除去した。残渣をさらに
トルエンで処理した。生成物2gは、さらに精製することなしに、そのまま次の
ステップに用いた。ESMS m/e287.3(M+H)。
35mL)溶液に、TFA(0.35mL、4.4mmol)を添加した。混合
物を室温で1時間攪拌し、溶媒およびTFAを減圧下で除去した。残渣をさらに
トルエンで処理した。生成物2gは、さらに精製することなしに、そのまま次の
ステップに用いた。ESMS m/e287.3(M+H)。
【0126】
ステップ8.ピロロピラジノン中間体2hの合成:
トルエン(10mL)中のピロリジニウム中間体2g(1.36g、3.40
mmol)および塩化オキサリル(1.18mL、13.6mmol)の混合物
を密閉反応器内で、86℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)で精製して、茶色がかった固
体として、生成物2h(410mg)を得た。1H NMR(300MHz,C
DCl3)δ7.33〜7.15(m,5H)、4.98(dd,J=8.8,
6.5Hz,1H)、4.22(m,2H)、3.51(m,1H)、2.64
(m,2H)、2.40(m,2H)、2.04(m,1H)、1.45(m,
3H)、1.30(t,J=6.9Hz,3H)。
mmol)および塩化オキサリル(1.18mL、13.6mmol)の混合物
を密閉反応器内で、86℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)で精製して、茶色がかった固
体として、生成物2h(410mg)を得た。1H NMR(300MHz,C
DCl3)δ7.33〜7.15(m,5H)、4.98(dd,J=8.8,
6.5Hz,1H)、4.22(m,2H)、3.51(m,1H)、2.64
(m,2H)、2.40(m,2H)、2.04(m,1H)、1.45(m,
3H)、1.30(t,J=6.9Hz,3H)。
【0127】
ステップ9.ピロロピラジノン中間体2iの合成:
酢酸エチル(0.8mL)中のピロロピラジノン中間体2h(35mg、0.
09mmol)およびm−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.051
mL、0.36mmol)の混合物を、75℃で5時間加熱し、5%クエン酸を
用いて室温でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMg
SO4で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィによって
、固体として生成物2i(45mg)を得た。1H NMR(300MHz,C
D3OD)δ7.62〜7.40(m,4H)、7.20(m,5H)、4.9
6(t,J=7.6Hz,1H)、4.60(s,2H)、4.20(q,J=
7.40Hz,2H)、3.38(m,1H)、2.62(m,2H)、2.3
3(t,J=7.00Hz,2H)、1.98(m,1H)、1.60(m,3
H)、1.22(t,J=7.40Hz,3H)、13C NMR(75MHz,
CD3OD)δ172.03、152.03、151.22、144.29、1
42.68、133.58、131.13、130.45、129.85、12
7.85、126.59、125.80、123.51、64.11、63.3
8、46.09、43.24、37.61、34.50、33.61、30.4
9、15.33;19F NMR(282.2MHz,CD3OD)δ−62.0
1(s)。
09mmol)およびm−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.051
mL、0.36mmol)の混合物を、75℃で5時間加熱し、5%クエン酸を
用いて室温でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMg
SO4で乾燥した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィによって
、固体として生成物2i(45mg)を得た。1H NMR(300MHz,C
D3OD)δ7.62〜7.40(m,4H)、7.20(m,5H)、4.9
6(t,J=7.6Hz,1H)、4.60(s,2H)、4.20(q,J=
7.40Hz,2H)、3.38(m,1H)、2.62(m,2H)、2.3
3(t,J=7.00Hz,2H)、1.98(m,1H)、1.60(m,3
H)、1.22(t,J=7.40Hz,3H)、13C NMR(75MHz,
CD3OD)δ172.03、152.03、151.22、144.29、1
42.68、133.58、131.13、130.45、129.85、12
7.85、126.59、125.80、123.51、64.11、63.3
8、46.09、43.24、37.61、34.50、33.61、30.4
9、15.33;19F NMR(282.2MHz,CD3OD)δ−62.0
1(s)。
【0128】
ステップ10.ピロロピラジノン中間体2jの合成:
ピロロピラジノン中間体2i(45mg、0.084mmol)のメタノール
(0.6mL)溶液に、0℃で、LiOH溶液(H2O中1.0M、0.3mL
、0.3mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時
間攪拌し、その後、5%クエン酸でpH5〜6に酸性化した。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、および溶
媒の蒸発によって、白色固体として、生成物2j(39mg)を得た。生成物は
充分に純粋であり、さらに精製することなしに用いた。1H NMR(300M
Hz,CD3OD)δ7.66〜7.42(m,4H)、7.19(m,6H)
、4.92(m,1H)、4.60(s,2H)、3.38(m,1H)、2.
62(m,2H)、2.37(m,2H)、2.03(m,1H)、1.60(
m,3H);19F NMR(282MHz,CD3OD)δ−64.5(s);
ESMS m/e 504.2(M−H)。
(0.6mL)溶液に、0℃で、LiOH溶液(H2O中1.0M、0.3mL
、0.3mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時
間攪拌し、その後、5%クエン酸でpH5〜6に酸性化した。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過、および溶
媒の蒸発によって、白色固体として、生成物2j(39mg)を得た。生成物は
充分に純粋であり、さらに精製することなしに用いた。1H NMR(300M
Hz,CD3OD)δ7.66〜7.42(m,4H)、7.19(m,6H)
、4.92(m,1H)、4.60(s,2H)、3.38(m,1H)、2.
62(m,2H)、2.37(m,2H)、2.03(m,1H)、1.60(
m,3H);19F NMR(282MHz,CD3OD)δ−64.5(s);
ESMS m/e 504.2(M−H)。
【0129】
ステップ11.最終生成物、実施例2の合成:
DMF(0.6mL)中、ピロロピラジノン中間体2j(33mg、0.06
5mmol)、PyAOP(43mg、0.082mmol)、Alg−ボロ−
C10H16O2(22mg、0.070mmol)の混合物に、DIEA(0.0
45mL、0.26mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。そ
れを酢酸エチル、および5%NaHCO3で希釈した。有機層を分離、濃縮した
。分取HPLC(C18)によって、白色固体として、最終生成物、実施例2(2
0mg)を得た。ESMS m/e C39H46BClF3N4O4の計算値737.
3234、実測値737.3236。
5mmol)、PyAOP(43mg、0.082mmol)、Alg−ボロ−
C10H16O2(22mg、0.070mmol)の混合物に、DIEA(0.0
45mL、0.26mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。そ
れを酢酸エチル、および5%NaHCO3で希釈した。有機層を分離、濃縮した
。分取HPLC(C18)によって、白色固体として、最終生成物、実施例2(2
0mg)を得た。ESMS m/e C39H46BClF3N4O4の計算値737.
3234、実測値737.3236。
【0130】
実施例3
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
,5−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H45BC1F2N4O4の計算値705.3191、実測値705.3200。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
,5−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H45BC1F2N4O4の計算値705.3191、実測値705.3200。
【0131】
実施例4
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 9 H49BC1N4O4の計算値683.3535、実測値683.3544。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 9 H49BC1N4O4の計算値683.3535、実測値683.3544。
【0132】
実施例5
(6S,8R)−N−[[(1R)−l−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)チオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H46BC1F3N4O4Sの計算値769.2973、実測値769.2972。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)チオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H46BC1F3N4O4Sの計算値769.2973、実測値769.2972。
【0133】
実施例6
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,4−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H45BC1F2N4O4の計算値705.3191、実測値705.3217。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,4−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 8 H45BC1F2N4O4の計算値705.3191、実測値705.3217。
【0134】
実施例7
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[l,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C4 0 H45BC1F6N4O4の計算値805.3127、実測値805.3143。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[l,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C4 0 H45BC1F6N4O4の計算値805.3127、実測値805.3143。
【0135】
実施例8
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[1,
3−ベンゾジオキソロ−5−メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 9 H47BC1N4O6の計算値713.3278、実測値713.3282。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[1,
3−ベンゾジオキソロ−5−メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 9 H47BC1N4O6の計算値713.3278、実測値713.3282。
【0136】
実施例9
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロ
ピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e C38H44
BC1F5N4O4 の計算値761.3065、実測値761.3090。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロ
ピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e C38H44
BC1F5N4O4 の計算値761.3065、実測値761.3090。
【0137】
実施例10
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ビフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.4(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ビフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.4(M+H)。
【0138】
実施例11
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ニトロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
14.3(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ニトロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
14.3(M+H)。
【0139】
実施例12
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−フラニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキ
サミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
81.4(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−フラニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキ
サミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
81.4(M+Na)。
【0140】
実施例13
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[1−ヘ
キシル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
63.4(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[1−ヘ
キシル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
63.4(M+H)。
【0141】
実施例14
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[(メチ
ル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 5
93.3(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[(メチ
ル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 5
93.3(M+H)。
【0142】
実施例15
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[フェ
ニルメチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
91.3(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[フェ
ニルメチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
91.3(M+Na)。
【0143】
実施例16
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−フルオロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
09.3(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−フルオロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
09.3(M+Na)。
【0144】
実施例17
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−クロロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
25.3(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−クロロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
25.3(M+Na)。
【0145】
実施例18
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
21.3(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
21.3(M+Na)。
【0146】
実施例19
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
21.4(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
21.4(M+Na)。
【0147】
実施例20
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−l−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−シアノ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
16.2(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−l−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−シアノ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
16.2(M+Na)。
【0148】
実施例21
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−トリフルオロメ
チル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カル
ボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
31.3(M+Na)、C37H42BClF3N4O4の計算値709.2930、
実測値709.2935。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−トリフルオロメ
チル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カル
ボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
31.3(M+Na)、C37H42BClF3N4O4の計算値709.2930、
実測値709.2935。
【0149】
実施例22
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメチル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
81.3(M+Na)、C41H44BClF3N4O4 の計算値759.3073
、実測値759.3085。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメチル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
81.3(M+Na)、C41H44BClF3N4O4 の計算値759.3073
、実測値759.3085。
【0150】
実施例23
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−ジメチルエチルベンジル)−3−[
[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
87.4(M+Na)、C41H50BClF3N4O4の計算値765.3603、
実測値765.3584。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−ジメチルエチルベンジル)−3−[
[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
87.4(M+Na)、C41H50BClF3N4O4の計算値765.3603、
実測値765.3584。
【0151】
実施例24
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.3(M+Na)、C38H44BClF3N4O4の計算値723.3143、
実測値723.3120。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.3(M+Na)、C38H44BClF3N4O4の計算値723.3143、
実測値723.3120。
【0152】
実施例25
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
99.3(M+Na)、C38H41BClF6N4O4の計算値777.2821、
実測値777.2817。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
99.3(M+Na)、C38H41BClF6N4O4の計算値777.2821、
実測値777.2817。
【0153】
実施例26
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−シアノ−フェニ
ル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
02.2(M+Na)、C38H44BClN5O4の計算値680.3231、実測
値680.3203。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−シアノ−フェニ
ル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
02.2(M+Na)、C38H44BClN5O4の計算値680.3231、実測
値680.3203。
【0154】
実施例27
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−l−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.2(M+Na)、C38H44BC1F3N4O4の計算値723.3096、
実測値723.3094。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−l−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
45.2(M+Na)、C38H44BC1F3N4O4の計算値723.3096、
実測値723.3094。
【0155】
実施例28
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3,5−ジメチルベンジル)−3−[[
[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
59.2(M+Na)、C39H46BClF3N4O4の計算値737.3300、
実測値737.3276。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−l,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3,5−ジメチルベンジル)−3−[[
[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
59.2(M+Na)、C39H46BClF3N4O4の計算値737.3300、
実測値737.3276。
【0156】
実施例29
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メトキシベンジル)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
61.2(M+Na)、C38H44BClF3N4O5の計算値739.3093、
実測値739.3069。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メトキシベンジル)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
61.2(M+Na)、C38H44BClF3N4O5の計算値739.3093、
実測値739.3069。
【0157】
実施例30
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオ
ロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e66
9.3(M+Na)、C32H40BClF3N4O4の計算値647.2795、実
測値647.2789。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオ
ロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e66
9.3(M+Na)、C32H40BClF3N4O4の計算値647.2795、実
測値647.2789。
【0158】
実施例31
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
73.2(M+Na)、C40H48BC1F3N4O4の計算値751.3393、
実測値751.3381。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
73.2(M+Na)、C40H48BC1F3N4O4の計算値751.3393、
実測値751.3381。
【0159】
実施例32
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
73.2(M+Na)、C40H48BClF3N4O4の計算値751.3393、
実測値751.3428。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
73.2(M+Na)、C40H48BClF3N4O4の計算値751.3393、
実測値751.3428。
【0160】
実施例33
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオロメチル−フ
ェニル]メチル]アミノ]−、(6S)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
13.3(M+H)、C32H41BF3N4O4の計算値613.3180、実測値
613.3183。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオロメチル−フ
ェニル]メチル]アミノ]−、(6S)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
13.3(M+H)、C32H41BF3N4O4の計算値613.3180、実測値
613.3183。
【0161】
実施例34
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
17.3(M+H)、C40H49BF3N4O4の計算値717.3787、実測値
717.3793。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
17.3(M+H)、C40H49BF3N4O4の計算値717.3787、実測値
717.3793。
【0162】
実施例35
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
17.3(M+H)、C40H49BF3N4O4の計算値717.3787、実測値
717.3814。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
17.3(M+H)、C40H49BF3N4O4の計算値717.3787、実測値
717.3814。
【0163】
実施例36
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジ−(3−フェニルプロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6R)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
55.3(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジ−(3−フェニルプロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6R)− 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
55.3(M+H)。
【0164】
実施例37
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメトキシ)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
97.3(M+Na)、C41H44BClF3N4O5の計算値775.3030、
実測値775.3038。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメトキシ)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
97.3(M+Na)、C41H44BClF3N4O5の計算値775.3030、
実測値775.3038。
【0165】
実施例38
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル)]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−
メトキシベンジル)−3−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]
アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 9
07.2(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル)]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−
メトキシベンジル)−3−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]
アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 9
07.2(M+H)。
【0166】
実施例39
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
09.2(M+Na)、C43H48BClF3N4O4の計算値787.3395、
実測値787.3402。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
09.2(M+Na)、C43H48BClF3N4O4の計算値787.3395、
実測値787.3402。
【0167】
実施例40
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
97.2(M+Na)、C42H48BC1F3N4O4の計算値775.3407、
実測値775.3388。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
97.2(M+Na)、C42H48BC1F3N4O4の計算値775.3407、
実測値775.3388。
【0168】
実施例41
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
41.1(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
41.1(M+Na)。
【0169】
実施例42
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2
−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
29.1(M+Na)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2
−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 8
29.1(M+Na)。
【0170】
実施例43
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ
]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e 811.
2(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ
]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e 811.
2(M+H)。
【0171】
実施例44
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e 843.
1(M+H)。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製したが、セリントラップとし
てジフルオロエチルボロン酸エステルを使用した。ESMS m/e 843.
1(M+H)。
【0172】
実施例45
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[2−プ
ロピル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
43.3(M+H)、C34H47BClN4O4の計算値621.3341、実測値
621.3351。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[2−プ
ロピル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
43.3(M+H)、C34H47BClN4O4の計算値621.3341、実測値
621.3351。
【0173】
実施例46
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(2−メ
チルプロピル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
57.3(M+H)、C35H49BClN4O4の計算値635.3583、実測値
635.3559。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(2−メ
チルプロピル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
57.3(M+H)、C35H49BClN4O4の計算値635.3583、実測値
635.3559。
【0174】
実施例47
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(シクロ
ヘキシルメチル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミ
ド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
97.3(M+H)、C38H53BClF3N4O4の計算値675.3815、実
測値675.3832。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(シクロ
ヘキシルメチル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミ
ド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
97.3(M+H)、C38H53BClF3N4O4の計算値675.3815、実
測値675.3832。
【0175】
実施例48
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
75.3(M+Na)、C39H46BClN4O5の計算値753.3223、実測
値753.3221。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
75.3(M+Na)、C39H46BClN4O5の計算値753.3223、実測
値753.3221。
【0176】
実施例49
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2−
ジフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジ
ン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
57.3(M+Na)、C39H47BClF2N4O5の計算値735.3314、
実測値735.3314。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2−
ジフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジ
ン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
57.3(M+Na)、C39H47BClF2N4O5の計算値735.3314、
実測値735.3314。
【0177】
実施例50
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 7 H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値670.3333。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e C3 7 H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値670.3333。
【0178】
実施例51
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
70.3(M+H)、C37H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値
670.3361。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
70.3(M+H)、C37H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値
670.3361。
【0179】
実施例52
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
70.3(M+H)、C37H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値
670.3355。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
70.3(M+H)、C37H46BClN5O4の計算値670.3334、実測値
670.3355。
【0180】
実施例53
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]
メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
41.2(M+Na)、C30H36BClF3N4O4の計算値619.2530、
実測値619.2500。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]
メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 6
41.2(M+Na)、C30H36BClF3N4O4の計算値619.2530、
実測値619.2500。
【0181】
実施例54
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[5−メチル−2−ピラジニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
07.3(M+Na)、C37H47BClN6O4の計算値685.3429、実測
値685.3435。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[5−メチル−2−ピラジニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
07.3(M+Na)、C37H47BClN6O4の計算値685.3429、実測
値685.3435。
【0182】
実施例55
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
25.5(M+Na)、C39H47BF3N4O4の計算値703.3632、実測
値703.3633。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
25.5(M+Na)、C39H47BF3N4O4の計算値703.3632、実測
値703.3633。
【0183】
実施例56
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[tert−ブトキシカルボニル]メ
チル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
15.4(M+Na)、C37H51BClN4O6の計算値693.3603、実測
値693.3602。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[tert−ブトキシカルボニル]メ
チル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
15.4(M+Na)、C37H51BClN4O6の計算値693.3603、実測
値693.3602。
【0184】
実施例57
(6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[(2−tert−ブトキシルカルボニ
ル)エチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
29.3(M+Na)、C38H53BClN4O6の計算値707.3711、実測
値707.3720。
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[(2−tert−ブトキシルカルボニ
ル)エチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド 実施例2の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e 7
29.3(M+Na)、C38H53BClN4O6の計算値707.3711、実測
値707.3720。
【0185】
実施例58
[(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリ
フルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピラジン−
6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸 CH2Cl2(0.6mL)、Et2O(0.3mL)および水(0.3mL)
の混合物中の実施例2(25mg、0.034ミリモル)、フェニルボロン酸(
21mg、0.17ミリモル)を24時間、激しく攪拌した。次いで、混合物を
CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、標題化合物を分取TLCプレート
で精製して、白色の固形物8mgを得た。ESMS m/e 625.1(M+
Na)。
ラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリ
フルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピラジン−
6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸 CH2Cl2(0.6mL)、Et2O(0.3mL)および水(0.3mL)
の混合物中の実施例2(25mg、0.034ミリモル)、フェニルボロン酸(
21mg、0.17ミリモル)を24時間、激しく攪拌した。次いで、混合物を
CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、標題化合物を分取TLCプレート
で精製して、白色の固形物8mgを得た。ESMS m/e 625.1(M+
Na)。
【0186】
実施例59
[(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸 実施例58の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e
675.1(M+Na)。
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸 実施例58の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e
675.1(M+Na)。
【0187】
実施例60
[(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−エチル]−ボロン酸 実施例58の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e
663.1(M+Na)。
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−エチル]−ボロン酸 実施例58の手順と同様の手順で標題化合物を調製した。ESMS m/e
663.1(M+Na)。
【0188】
【表1】
【0189】
【表2】
【0190】
【表3】
【0191】
【表4】
【0192】
次の表4は、本発明によって予見された代表的な実施例を含む。各表の最初に
は1つの式があり、所期のR1の置換を例示する置換基1aから1bw、所期の
R3の置換を例示する置換基3aから3an、および所期のR9の置換を例示する
置換基9aから9bnがそれに続く。各リストの各項目は、表4の最初の各式と
対になることが意図されている。たとえば、表4の実施例1100は、表4の式
1a、1b、1c、1dから...1bwまでのそれぞれ、ならびに表4の式3
a、3b、3c、3dから...3anまでのそれぞれ、ならびに表4の式9a
、9b、9c、9dから...9bnまでのそれぞれと対になり、したがって実
施例1100−9a−3a−1a、1100−9a−3a−1b、1100−9
a−3a−1cから...1104−9bn−3an−1bwまでを表すことを
意図する。
は1つの式があり、所期のR1の置換を例示する置換基1aから1bw、所期の
R3の置換を例示する置換基3aから3an、および所期のR9の置換を例示する
置換基9aから9bnがそれに続く。各リストの各項目は、表4の最初の各式と
対になることが意図されている。たとえば、表4の実施例1100は、表4の式
1a、1b、1c、1dから...1bwまでのそれぞれ、ならびに表4の式3
a、3b、3c、3dから...3anまでのそれぞれ、ならびに表4の式9a
、9b、9c、9dから...9bnまでのそれぞれと対になり、したがって実
施例1100−9a−3a−1a、1100−9a−3a−1b、1100−9
a−3a−1cから...1104−9bn−3an−1bwまでを表すことを
意図する。
【0193】
実例として、実施例1101−9az−3l−1kは、N−[[(1R)−1
−[(3as,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチ
ル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブ
テニル]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3
−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミドである。
−[(3as,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチ
ル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブ
テニル]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3
−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミドである。
【0194】
【表5】
【0195】
【表6】
【0196】
【表7】
【0197】
【表8】
【0198】
【表9】
【0199】
(有用性)
式(I)の化合物は、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの活性を阻害し、
したがってHCV感染の治癒、および予防に有用性を持つことが予期される。N
S3プロテアーゼの阻害は、NS3プロテアーゼ活性の検定、たとえばNS3プ
ロテアーゼの阻害剤を検定するために以下に記載した検定を用いて実証される。
式(I)の化合物は、以下に記載の細胞検定によって実証されるように、細胞に
おいてNS3プロテアーゼに対する活性を示すことが予期される。この検定にお
いて、約100uM未満のIC50値を有する場合、化合物は有効であるとみなさ
れる。約60uM未満のIC50値を有する場合が、より好ましい。さらに好まし
くは、約1uM未満のIC50値を有する。もっとも好ましくは、0.1uM未満
のIC50値を有する。本発明の化合物はこの検定において、約100uMのIC 50 値を有することが示された。
したがってHCV感染の治癒、および予防に有用性を持つことが予期される。N
S3プロテアーゼの阻害は、NS3プロテアーゼ活性の検定、たとえばNS3プ
ロテアーゼの阻害剤を検定するために以下に記載した検定を用いて実証される。
式(I)の化合物は、以下に記載の細胞検定によって実証されるように、細胞に
おいてNS3プロテアーゼに対する活性を示すことが予期される。この検定にお
いて、約100uM未満のIC50値を有する場合、化合物は有効であるとみなさ
れる。約60uM未満のIC50値を有する場合が、より好ましい。さらに好まし
くは、約1uM未満のIC50値を有する。もっとも好ましくは、0.1uM未満
のIC50値を有する。本発明の化合物はこの検定において、約100uMのIC 50 値を有することが示された。
【0200】
NS3プロテアーゼの発現および精製
HCV NS3プロテアーゼの全コーディング領域を含有するプラスミドcf
1SODp600、遺伝子型1aをATCCから得た(データベースアクセッシ
ョン:DNA Seq.Acc.M62321、元はChiron Corpo
rationにより寄託)。PCRプライマーは、NS3プロテアーゼ触媒領域
(アミノ酸1から192)、ならびにその2つのN末端融合物、5アミノ酸リー
ダー配列MGAQH(発現標識として働く)、および15アミノ酸His標識M
RGSHHHHHHMGAQHをコードするDNAフラグメントの増幅を可能に
するように設計された。NS3プロテアーゼコンストラクトを、T7プロモータ
のコントロール下、細菌発現ベクターでクローン化し、E.coli BL21
(DE3)細胞に転換した。NS3プロテアーゼの発現は、1mMのIPTGの
添加によって得られ、さらに3時間、25℃で細胞を増殖させた。NS3プロテ
アーゼコンストラクトは、発現レベルに数倍の相違を有するが、同じレベルの溶
解性、および酵素特異活性を示す。典型的な10Lの発酵によって約200gの
湿潤細胞ペーストが産出された。この細胞ペーストは、−80℃で貯蔵した。N
S3プロテアーゼは、いくらかの変更を加え、公表されている手順に基づいて精
製した(Steinkuhler C.等、Journal of Virol
ogy 70、6694〜6700、1996、およびSteinkuhler
C.等、Journal of Biological Chemistry
271、6367〜6373、1996)。簡潔には、細胞を、PBSバッフ
ァ(20mMリン酸ナトリウム、pH7.4、140mMのNaCl)、50%
グリセロール、10mMのDTT、2%CHAPS、および1mMのPMSFを
含有する溶解バッファ(10mL/g)に再懸濁した。細胞溶解は、マイクロフ
ルイダイザを用いて行った。均質化後、最終濃度70U/mLまでDNアーゼを
添加、細胞溶解産物を4℃で20分間インキュベートした。18000rpm、
4℃で30分間遠心分離した後、上澄みをバッファA(PBSバッファ、10%
グリセロール、3mM DTT)中で流量3mL/分にあらかじめ平衡させたS
P Sepharoseカラム(Pharmacia)に加えた。このカラムは
バッファAで広範に洗浄し、25カラム容量の0.14〜1.0MのNaCL直
線グラジエントを適用することによってプロテアーゼを溶出した。NS3含有画
分をプールし、YM−10メンブランを用いてAmicon攪拌限外濾過セルで
濃縮した。この酵素をさらに、バッファA中で平衡させた26/60Super
dex75カラム(Pharmacia)で精製した。サンプルを流量1mL/
分で充填し、その後、バッファAを用いて流量2mL/分でカラムを洗浄した。
最後に、NS3プロテアーゼ含有画分を、50mMのTris.HClバッファ
、pH7.5、10%グリセロール、および1mMのDTT中で平衡させ、流量
2mL/分で操作するMonoS10/10カラム(Pharmacia)に加
えた。20カラム容量の0.1〜0.5MのNaCL直線グラジエントを適用す
ることによって酵素を溶出した。SDS−PAGE分析、ならびにHPLC分析
、および活性部位滴定によると、HCV NS31aプロテアーゼの純度は、9
5%より高かった。酵素は−70℃で貯蔵し、使用直前に希釈した。
1SODp600、遺伝子型1aをATCCから得た(データベースアクセッシ
ョン:DNA Seq.Acc.M62321、元はChiron Corpo
rationにより寄託)。PCRプライマーは、NS3プロテアーゼ触媒領域
(アミノ酸1から192)、ならびにその2つのN末端融合物、5アミノ酸リー
ダー配列MGAQH(発現標識として働く)、および15アミノ酸His標識M
RGSHHHHHHMGAQHをコードするDNAフラグメントの増幅を可能に
するように設計された。NS3プロテアーゼコンストラクトを、T7プロモータ
のコントロール下、細菌発現ベクターでクローン化し、E.coli BL21
(DE3)細胞に転換した。NS3プロテアーゼの発現は、1mMのIPTGの
添加によって得られ、さらに3時間、25℃で細胞を増殖させた。NS3プロテ
アーゼコンストラクトは、発現レベルに数倍の相違を有するが、同じレベルの溶
解性、および酵素特異活性を示す。典型的な10Lの発酵によって約200gの
湿潤細胞ペーストが産出された。この細胞ペーストは、−80℃で貯蔵した。N
S3プロテアーゼは、いくらかの変更を加え、公表されている手順に基づいて精
製した(Steinkuhler C.等、Journal of Virol
ogy 70、6694〜6700、1996、およびSteinkuhler
C.等、Journal of Biological Chemistry
271、6367〜6373、1996)。簡潔には、細胞を、PBSバッフ
ァ(20mMリン酸ナトリウム、pH7.4、140mMのNaCl)、50%
グリセロール、10mMのDTT、2%CHAPS、および1mMのPMSFを
含有する溶解バッファ(10mL/g)に再懸濁した。細胞溶解は、マイクロフ
ルイダイザを用いて行った。均質化後、最終濃度70U/mLまでDNアーゼを
添加、細胞溶解産物を4℃で20分間インキュベートした。18000rpm、
4℃で30分間遠心分離した後、上澄みをバッファA(PBSバッファ、10%
グリセロール、3mM DTT)中で流量3mL/分にあらかじめ平衡させたS
P Sepharoseカラム(Pharmacia)に加えた。このカラムは
バッファAで広範に洗浄し、25カラム容量の0.14〜1.0MのNaCL直
線グラジエントを適用することによってプロテアーゼを溶出した。NS3含有画
分をプールし、YM−10メンブランを用いてAmicon攪拌限外濾過セルで
濃縮した。この酵素をさらに、バッファA中で平衡させた26/60Super
dex75カラム(Pharmacia)で精製した。サンプルを流量1mL/
分で充填し、その後、バッファAを用いて流量2mL/分でカラムを洗浄した。
最後に、NS3プロテアーゼ含有画分を、50mMのTris.HClバッファ
、pH7.5、10%グリセロール、および1mMのDTT中で平衡させ、流量
2mL/分で操作するMonoS10/10カラム(Pharmacia)に加
えた。20カラム容量の0.1〜0.5MのNaCL直線グラジエントを適用す
ることによって酵素を溶出した。SDS−PAGE分析、ならびにHPLC分析
、および活性部位滴定によると、HCV NS31aプロテアーゼの純度は、9
5%より高かった。酵素は−70℃で貯蔵し、使用直前に希釈した。
【0201】
酵素アッセイ
プロテアーゼの濃度は、NS4aの非存在下で、ペプチドエステル基質Ac−
DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2
(Taliani等、Anal.Biochem.240、60〜67、199
6)、および阻害剤H−Asp−Glu−Val−Val−Pro−ボロAlg
−OH(ボロン酸に加水分解する実施例Q9701として実施)を用い、タイト
バインディング反応条件(Bieth、Methods Enzymol.24
8、59〜85、1995)を用いることによって求めた。最良のデータは、酵
素レベル50nMに関して得られた。あるいは、プロテアーゼ(63μg/mL
)を、3μMのNS4a、0.10mMのAc−Glu−Glu−Ala−Cy
s−pNA、および多様な量のQ9701(0〜6μM)と反応させた。プロテ
アーゼの濃度は、活性対[Q9701]の直線プロットから求めた。プロテアー
ゼのモル濃度は、x切片から求めた。
DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2
(Taliani等、Anal.Biochem.240、60〜67、199
6)、および阻害剤H−Asp−Glu−Val−Val−Pro−ボロAlg
−OH(ボロン酸に加水分解する実施例Q9701として実施)を用い、タイト
バインディング反応条件(Bieth、Methods Enzymol.24
8、59〜85、1995)を用いることによって求めた。最良のデータは、酵
素レベル50nMに関して得られた。あるいは、プロテアーゼ(63μg/mL
)を、3μMのNS4a、0.10mMのAc−Glu−Glu−Ala−Cy
s−pNA、および多様な量のQ9701(0〜6μM)と反応させた。プロテ
アーゼの濃度は、活性対[Q9701]の直線プロットから求めた。プロテアー
ゼのモル濃度は、x切片から求めた。
【0202】
Km値は、3μMのKKNS4a(KKGSVVIVGRIVLSGKPAI
IPKK)の存在下、5.0から100μMの濃度範囲に渡って、エステル基質
の加水分解速度を測定して求めた。検定は、148μlのバッファ(50mMの
Triバッファ、pH7.0、50%グリセロール、2%Chaps、および5
.0mMのDTT)中で、NS4aと共に約1nMの酵素を5分間インキュベー
トすることによって、25℃で行った。バッファ中の基質(2.0μl)を添加
し、15分間反応を進行させた。10%TFA3.0μLを添加することによっ
て反応をクエンチし、加水分解のレベルをHPLCによって求めた。アリコート
(50μL)をHPLCに注入し、90%水、10%アセトニトリル、および0
.10%TFAから10%水、90%アセトニトリル、および0.10%TFA
の直線グラジエントを、流量1.0mL/分で30分かけて行った。HPLCは
、Rainin4.6×250mmC18カラム(カタログ番号83−201−
C)を用い、蛍光検出はそれぞれ励起および放出波長として350および500
nmを用い、HP1090で行った。加水分解のレベルは、5.3分の蛍光ピー
ク面積を測定することによって求めた。サンプル5.0μMの100%加水分解
は、7.95±0.38蛍光単位の面積を提供した。反応速度定数は、データに
対するミハエリス式の反復適合度から求めた。結果は、Liveweaver
Burk適合度、および520nmで測定した12.8分のピークに関して集め
たデータに一致する。
IPKK)の存在下、5.0から100μMの濃度範囲に渡って、エステル基質
の加水分解速度を測定して求めた。検定は、148μlのバッファ(50mMの
Triバッファ、pH7.0、50%グリセロール、2%Chaps、および5
.0mMのDTT)中で、NS4aと共に約1nMの酵素を5分間インキュベー
トすることによって、25℃で行った。バッファ中の基質(2.0μl)を添加
し、15分間反応を進行させた。10%TFA3.0μLを添加することによっ
て反応をクエンチし、加水分解のレベルをHPLCによって求めた。アリコート
(50μL)をHPLCに注入し、90%水、10%アセトニトリル、および0
.10%TFAから10%水、90%アセトニトリル、および0.10%TFA
の直線グラジエントを、流量1.0mL/分で30分かけて行った。HPLCは
、Rainin4.6×250mmC18カラム(カタログ番号83−201−
C)を用い、蛍光検出はそれぞれ励起および放出波長として350および500
nmを用い、HP1090で行った。加水分解のレベルは、5.3分の蛍光ピー
ク面積を測定することによって求めた。サンプル5.0μMの100%加水分解
は、7.95±0.38蛍光単位の面積を提供した。反応速度定数は、データに
対するミハエリス式の反復適合度から求めた。結果は、Liveweaver
Burk適合度、および520nmで測定した12.8分のピークに関して集め
たデータに一致する。
【0203】
さらに酵素活性は、Perkin Elmer LS50分光計を用い、35
5nmで励起、495nmで放出を測定することによって、時間に伴う蛍光の増
加を測定することによって求めた。5.0μMの基質レベルは、分光計で行った
すべての蛍光検定に用いた。
5nmで励起、495nmで放出を測定することによって、時間に伴う蛍光の増
加を測定することによって求めた。5.0μMの基質レベルは、分光計で行った
すべての蛍光検定に用いた。
【0204】
in vitroでの阻害剤評価
阻害剤の有効度は、阻害剤の存在下、非存在下の両方で酵素活性を測定するこ
とによって求めた。速度は、その酵素を用いる阻害剤の個々の反応に関する競合
的阻害の式に適合した。
とによって求めた。速度は、その酵素を用いる阻害剤の個々の反応に関する競合
的阻害の式に適合した。
【0205】
Vi/Vo=[Km(1+I/Ki)+S]/[Km+S]
【0206】
Vi/Voの比は、阻害剤の存在下(Vi)および非存在下(Vo)で測定し
た速度のミハエリス式の比に等しい。Vi/Voの値は、Excel(商標)S
preadsheetを利用して、阻害剤の濃度範囲に渡って測定した。報告さ
れたKi値は、3〜5個の独立した測定値の平均である。この検定の条件下で、
IC50およびKiは、阻害剤有効度の比較可能な尺度である。
た速度のミハエリス式の比に等しい。Vi/Voの値は、Excel(商標)S
preadsheetを利用して、阻害剤の濃度範囲に渡って測定した。報告さ
れたKi値は、3〜5個の独立した測定値の平均である。この検定の条件下で、
IC50およびKiは、阻害剤有効度の比較可能な尺度である。
【0207】
上述の方法を用いて、本発明のいくつかの化合物は、Ki≦60μMを示すこ
とが見出され、それによって有効なNS3プロテアーゼ阻害剤としての、本発明
の化合物の有用性が確認された。
とが見出され、それによって有効なNS3プロテアーゼ阻害剤としての、本発明
の化合物の有用性が確認された。
【0208】
細胞検定での阻害剤評価
以下の方法は、培養細胞においてHCV NS3プロテアーゼに対する試験化
合物の阻害作用を評価するために案出された。C型肝炎ウイルスを有効に細胞に
感染させることは可能ではないので、検定は、1つはNS3プロテアーゼの合成
を誘導でき、もう1つはそのプロテアーゼによる開裂に非常に感受性の高い単一
の既知のペプチド配列を含有するHCV非構造タンパク質の一部に類似のポリペ
プチドを提供する、2つのプラスミドのトランスフェクト細胞系統における共発
現に基づいて開発された。多様な標準的な方法の1つによって培養細胞に導入さ
れたとき、基質プラスミドは、約50KDの安定なポリペプチドを生じるが、ウ
イルスプロテアーゼをコードするプラスミドが共発現であるとき、プロテアーゼ
の酵素作用は、システインおよびセリン対の間の特有な配列で基質を加水分解し
、抗体をベースにした技術、たとえばウエスタンブロットによって検出すること
のできる生成物を産出する。前駆体および生成物量の定量化は、市販のスキャニ
ング装置で、ブロットのフィルムオートラジオグラム、またはブロットからのル
ミネセンスベースの直接放出をスキャニングすることによって行うことができる
。2つのプラスミドの一般的な構成はスキーム6に提供される。NS3プロテア
ーゼおよび基質のコード配列はHCVの遺伝子型1aから取ったが、他の遺伝子
型、たとえば2aに置き換え、類似の結果を得ることもできる。
合物の阻害作用を評価するために案出された。C型肝炎ウイルスを有効に細胞に
感染させることは可能ではないので、検定は、1つはNS3プロテアーゼの合成
を誘導でき、もう1つはそのプロテアーゼによる開裂に非常に感受性の高い単一
の既知のペプチド配列を含有するHCV非構造タンパク質の一部に類似のポリペ
プチドを提供する、2つのプラスミドのトランスフェクト細胞系統における共発
現に基づいて開発された。多様な標準的な方法の1つによって培養細胞に導入さ
れたとき、基質プラスミドは、約50KDの安定なポリペプチドを生じるが、ウ
イルスプロテアーゼをコードするプラスミドが共発現であるとき、プロテアーゼ
の酵素作用は、システインおよびセリン対の間の特有な配列で基質を加水分解し
、抗体をベースにした技術、たとえばウエスタンブロットによって検出すること
のできる生成物を産出する。前駆体および生成物量の定量化は、市販のスキャニ
ング装置で、ブロットのフィルムオートラジオグラム、またはブロットからのル
ミネセンスベースの直接放出をスキャニングすることによって行うことができる
。2つのプラスミドの一般的な構成はスキーム6に提供される。NS3プロテア
ーゼおよび基質のコード配列はHCVの遺伝子型1aから取ったが、他の遺伝子
型、たとえば2aに置き換え、類似の結果を得ることもできる。
【0209】
DNAプラスミドは、電気穿孔法、リポソーム、または他の手段を用いて培養
細胞に導入される。プロテアーゼおよび基質の合成は、導入後すぐに開始し、数
時間内に免疫学的手段によって検出することができる。したがって、試験化合物
は、プラスミド導入後数分内に所望の濃度で細胞に添加される。この細胞を次い
で組織培養培地、たとえば10%ウシ血清含有Dulbecco変性MEM中、
37℃で標準のCO2インキュベータに入れる。6〜48時間後、細胞が増殖し
たプラスチック皿から細胞を物理的にかき取ることによって集め、遠心分離して
、約106の濃縮細胞を最小量の緩衝洗浄剤、たとえば1%メルカプタエタノー
ル、および7%グリセロールを含有する0.10MのTris−HCl、pH6
.5中1%ドデシル硫酸ナトリウム20μlに溶解する。その後、サンプルを標
準のSDSポリアクリルアミドゲルに充填し、ポリペプチドを電気泳動によって
分離、ゲル内容物をニトロセルロース、または他の適切な紙支持体に電気ブロッ
トし、基質および生成物を特定の抗体の装飾によって検出する。
細胞に導入される。プロテアーゼおよび基質の合成は、導入後すぐに開始し、数
時間内に免疫学的手段によって検出することができる。したがって、試験化合物
は、プラスミド導入後数分内に所望の濃度で細胞に添加される。この細胞を次い
で組織培養培地、たとえば10%ウシ血清含有Dulbecco変性MEM中、
37℃で標準のCO2インキュベータに入れる。6〜48時間後、細胞が増殖し
たプラスチック皿から細胞を物理的にかき取ることによって集め、遠心分離して
、約106の濃縮細胞を最小量の緩衝洗浄剤、たとえば1%メルカプタエタノー
ル、および7%グリセロールを含有する0.10MのTris−HCl、pH6
.5中1%ドデシル硫酸ナトリウム20μlに溶解する。その後、サンプルを標
準のSDSポリアクリルアミドゲルに充填し、ポリペプチドを電気泳動によって
分離、ゲル内容物をニトロセルロース、または他の適切な紙支持体に電気ブロッ
トし、基質および生成物を特定の抗体の装飾によって検出する。
【0210】
本発明を特定の実施形態に関して述べたが、これらの実施形態の詳細は限定と
して解釈されるものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、
様々な等価物、変更、および修正が可能であり、そのような等価形態は本発明の
一部であることが理解される。
して解釈されるものではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、
様々な等価物、変更、および修正が可能であり、そのような等価形態は本発明の
一部であることが理解される。
【0211】
実施例Q9701
H−Asp−Glu−Val−Val−Pro−ボロAlgピナンジオールエ
ステルトリフルオロアセテートの調製 Boc−Asp(OtBu)−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−
OHの調製 H−Pro−OBzl(20g、83mmol)を50mLのクロロホルムに
溶解し、Boc−Val−OH(18.0g、83mmol)、HOBt(23
.0g、165mmol)、NMM(9.0mL、83mmol)、およびDC
C(17.0g、83mmol)を添加して、Boc−Val−Pro−OBz
lを調製した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発
した。酢酸エチルを添加し、不溶性材料を濾過で除去した。その濾液を、0.2
NのHCl、5%NaHCO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。それを
Na2SO4で乾燥、濾過、蒸発して、白色固体(30g、75mmol、90%
)を得た。ESI/MS C22H32N2O5+Hの計算値405.2、実測値40
5.6。
ステルトリフルオロアセテートの調製 Boc−Asp(OtBu)−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−
OHの調製 H−Pro−OBzl(20g、83mmol)を50mLのクロロホルムに
溶解し、Boc−Val−OH(18.0g、83mmol)、HOBt(23
.0g、165mmol)、NMM(9.0mL、83mmol)、およびDC
C(17.0g、83mmol)を添加して、Boc−Val−Pro−OBz
lを調製した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発
した。酢酸エチルを添加し、不溶性材料を濾過で除去した。その濾液を、0.2
NのHCl、5%NaHCO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。それを
Na2SO4で乾燥、濾過、蒸発して、白色固体(30g、75mmol、90%
)を得た。ESI/MS C22H32N2O5+Hの計算値405.2、実測値40
5.6。
【0212】
Boc−Val−Pro−OBzl(14.0g、35.0mmol)をジオ
キサン(20mL)中の4NのHClに溶解し、反応物を不活性雰囲気下、室温
で2時間攪拌させることによって、Boc−Val−Val−Pro−OBzl
を調製した。この反応混合物を真空中で蒸発によって濃縮し、エーテルを添加し
て、沈殿物を生じた。それを窒素下で濾過によって集めた。真空中でP2O5を用
いて乾燥した後、白色固体(22.6g、30.3mmol、89%)としてH
−Val−Pro−OBzlを得た(ESI/MS C17H24N2O3+Hの計算
値305.2、実測値305.2)。H−Val−Pro−OBzl(9.2g
、27mmol)を50mLのCH2Cl2に溶解し、Boc−Val−OH(7
.3g、27mmol)、HOBt(7.3g、54mmol)、NMM(3.
0mL、27mmol)、およびDCC(5.6g、27mmol)を添加した
。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、溶液を再濾過した。濾液を、0.2NのHCl、5%N
aHCO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥、
濾過、蒸発して、黄色油(10.6g、21.1mmol、78%)を得た。E
SI/MS C27H41N3O6+Naの計算値526.3、実測値526.4。
キサン(20mL)中の4NのHClに溶解し、反応物を不活性雰囲気下、室温
で2時間攪拌させることによって、Boc−Val−Val−Pro−OBzl
を調製した。この反応混合物を真空中で蒸発によって濃縮し、エーテルを添加し
て、沈殿物を生じた。それを窒素下で濾過によって集めた。真空中でP2O5を用
いて乾燥した後、白色固体(22.6g、30.3mmol、89%)としてH
−Val−Pro−OBzlを得た(ESI/MS C17H24N2O3+Hの計算
値305.2、実測値305.2)。H−Val−Pro−OBzl(9.2g
、27mmol)を50mLのCH2Cl2に溶解し、Boc−Val−OH(7
.3g、27mmol)、HOBt(7.3g、54mmol)、NMM(3.
0mL、27mmol)、およびDCC(5.6g、27mmol)を添加した
。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を酢酸エチルに溶解し、溶液を再濾過した。濾液を、0.2NのHCl、5%N
aHCO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥、
濾過、蒸発して、黄色油(10.6g、21.1mmol、78%)を得た。E
SI/MS C27H41N3O6+Naの計算値526.3、実測値526.4。
【0213】
さらにZ−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OBzlをDCC
カップリングによって調製した。H−Val−Pro−OBzlに関して記載し
た手順を用いて、対応するBoc化合物を無水HClで処理することによって1
00%の収率でH−Val−Val−Pro−OBzl塩酸塩を得た(ESI/
MS C22H33N3O4+Hの計算値404.2、実測値404.3)。このアミ
ン塩酸塩(7.40g、16.8mmol)を185mLのDMF、および25
mLのTHFに溶解した。Z−Glu(OtBu)−OH(5.60g、16.
8mmol)、HOBt(4.60g、33.6mmol)、NMM(1.85
mL、16.8mmol)、およびDCC(3.5g、16.8mmol)を添
加した。反応を行い、Boc−Val−Val−Pro−OBzlに関して記載
した手順によって生成物を単離した。白色気泡体(12.0g、16.1mmo
l、96%)として、テトラペプチドを得た。ESI/MS C39H54N4O9+
Naの計算値745.4、実測値745.4。
カップリングによって調製した。H−Val−Pro−OBzlに関して記載し
た手順を用いて、対応するBoc化合物を無水HClで処理することによって1
00%の収率でH−Val−Val−Pro−OBzl塩酸塩を得た(ESI/
MS C22H33N3O4+Hの計算値404.2、実測値404.3)。このアミ
ン塩酸塩(7.40g、16.8mmol)を185mLのDMF、および25
mLのTHFに溶解した。Z−Glu(OtBu)−OH(5.60g、16.
8mmol)、HOBt(4.60g、33.6mmol)、NMM(1.85
mL、16.8mmol)、およびDCC(3.5g、16.8mmol)を添
加した。反応を行い、Boc−Val−Val−Pro−OBzlに関して記載
した手順によって生成物を単離した。白色気泡体(12.0g、16.1mmo
l、96%)として、テトラペプチドを得た。ESI/MS C39H54N4O9+
Naの計算値745.4、実測値745.4。
【0214】
Z−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OBzl(2.90g、
3.89mmol)を、1%酢酸を含有する100mLのメタノールに溶解する
ことによって、H−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OHを調製
した。Pearlman触媒、Pd(OH)2(100mg)を添加し、そのフ
ラスコを、初期H2圧力34psiのParr水素添加装置に置いた。3時間後
、セライトパッドを通して濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で蒸発して
、黄色油を得た(1.30g、2.61mmol、67%)。ESI/MS C 24 H42N4O7+Hの計算値499.3、実測値499.4。
3.89mmol)を、1%酢酸を含有する100mLのメタノールに溶解する
ことによって、H−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OHを調製
した。Pearlman触媒、Pd(OH)2(100mg)を添加し、そのフ
ラスコを、初期H2圧力34psiのParr水素添加装置に置いた。3時間後
、セライトパッドを通して濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で蒸発して
、黄色油を得た(1.30g、2.61mmol、67%)。ESI/MS C 24 H42N4O7+Hの計算値499.3、実測値499.4。
【0215】
Boc−Asp(OtBu)−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−
OHを、活性エステルカップリングによって調製した。エチレングリコールジメ
チルエーテル50mL中、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.19g、10.
4mmol)にBoc−Asp(OtBu)−OH(3.00g、10.4mm
ol)をカップリングすることによって、Boc−Asp(OtBu)−N−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを調製した。反応フラスコを0℃で氷浴に入れ
、DCCを添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。混合
物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、再濾過し
た。濾液を蒸発して、白色固体を得た。酢酸エチル:ヘキサンからの再結晶によ
って、活性エステル(3.38g、8.80mmol、84%)を得た。(ES
I/MS C17H26N2O8+Hの計算値387.2、実測値387.4)。H−
Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OH(5.40g、10.8m
mol)を100mLの水に溶解した。重炭酸ナトリウム(0.92g、11.
0mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(2.30mL、16.5mm
ol)を添加した。N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(3.84g、10
.0mmol)を100mLのジオキサンに溶解、H−Glu(OtBu)−V
al−Val−Pro−OH溶液に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した
。ジオキサンを真空中で除去し、1.0MのHClを添加してpH〜1とした。
生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を0.2NのHClで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸発して黄色油(7.7g、10.0mmol、
100%)を得た。ESI/MS C37H63N5O12+Naの計算値792.4
、実測値792.4。
OHを、活性エステルカップリングによって調製した。エチレングリコールジメ
チルエーテル50mL中、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.19g、10.
4mmol)にBoc−Asp(OtBu)−OH(3.00g、10.4mm
ol)をカップリングすることによって、Boc−Asp(OtBu)−N−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを調製した。反応フラスコを0℃で氷浴に入れ
、DCCを添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。混合
物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、再濾過し
た。濾液を蒸発して、白色固体を得た。酢酸エチル:ヘキサンからの再結晶によ
って、活性エステル(3.38g、8.80mmol、84%)を得た。(ES
I/MS C17H26N2O8+Hの計算値387.2、実測値387.4)。H−
Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OH(5.40g、10.8m
mol)を100mLの水に溶解した。重炭酸ナトリウム(0.92g、11.
0mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(2.30mL、16.5mm
ol)を添加した。N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(3.84g、10
.0mmol)を100mLのジオキサンに溶解、H−Glu(OtBu)−V
al−Val−Pro−OH溶液に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した
。ジオキサンを真空中で除去し、1.0MのHClを添加してpH〜1とした。
生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を0.2NのHClで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、蒸発して黄色油(7.7g、10.0mmol、
100%)を得た。ESI/MS C37H63N5O12+Naの計算値792.4
、実測値792.4。
【0216】
保護ペンタペプチドをH−ボロAlg−ピナンジオールにカップリングするこ
とによって、Boc−Asp(OtBu)−Glu(OtBu)−Val−Val
−Pro−ボロAlg−ピナンジオールを調製した。Boc−Asp(OtBu
)−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OH(1.8g、2.3m
mol)を10mLのTHFに溶解し、−20℃に冷却した。クロロ蟻酸イソブ
チル(0.30mL、2.3mmol)、およびNMM(0.25mL、2.3
mmol)を添加した。5分後、この混合物を−20℃で、THF(8mL)に
溶解したH−ボロAlg−ピナンジオール(0.67g、2.3mmol)に添
加した。転移を促進するために冷THF(約5mL)を用いた。トリエチルアミ
ン(0.32mL、2.3mmol)を添加し、反応混合物を室温にし、一晩攪
拌した。混合物を濾過、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルに溶解
、0.2NのHCl、5%NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機
相をNa2SO4で乾燥、濾過、蒸発して、黄色油を得た。粗生成物の半分(1.
5g)を、4cm×30cmRaininC−18逆相カラムを用いてHPLC
によって250mgのロットに精製した。60:40アセトニトリル:水から1
00%アセトニトリルへのグラジエントを、流量40mL/分で28分かけて行
った。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、白色固体(46
mg)を得た。1H−NMR(CD3OD)δ0.9〜1.0(m,15H)、1
.28(s,3H)、1.3(s,3H)、1.44(3s,27H)、1.6
〜2.8(20H)、3.7(m,1H)、3.9(m,1H)、4.1〜4.
7(7H)、5.05(m,2H)、5.9(m,1H)。高分解能(ESI/
MS)C51H86N6O13B1+Hの計算値 1001.635。実測値 1001
.633。
とによって、Boc−Asp(OtBu)−Glu(OtBu)−Val−Val
−Pro−ボロAlg−ピナンジオールを調製した。Boc−Asp(OtBu
)−Glu(OtBu)−Val−Val−Pro−OH(1.8g、2.3m
mol)を10mLのTHFに溶解し、−20℃に冷却した。クロロ蟻酸イソブ
チル(0.30mL、2.3mmol)、およびNMM(0.25mL、2.3
mmol)を添加した。5分後、この混合物を−20℃で、THF(8mL)に
溶解したH−ボロAlg−ピナンジオール(0.67g、2.3mmol)に添
加した。転移を促進するために冷THF(約5mL)を用いた。トリエチルアミ
ン(0.32mL、2.3mmol)を添加し、反応混合物を室温にし、一晩攪
拌した。混合物を濾過、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルに溶解
、0.2NのHCl、5%NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機
相をNa2SO4で乾燥、濾過、蒸発して、黄色油を得た。粗生成物の半分(1.
5g)を、4cm×30cmRaininC−18逆相カラムを用いてHPLC
によって250mgのロットに精製した。60:40アセトニトリル:水から1
00%アセトニトリルへのグラジエントを、流量40mL/分で28分かけて行
った。所望の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、白色固体(46
mg)を得た。1H−NMR(CD3OD)δ0.9〜1.0(m,15H)、1
.28(s,3H)、1.3(s,3H)、1.44(3s,27H)、1.6
〜2.8(20H)、3.7(m,1H)、3.9(m,1H)、4.1〜4.
7(7H)、5.05(m,2H)、5.9(m,1H)。高分解能(ESI/
MS)C51H86N6O13B1+Hの計算値 1001.635。実測値 1001
.633。
【0217】
Q9701の調製:ヘキサペプチド類似体、Boc−Asp(OtBu)−G
lu(OtBu)−Val−Val−Pro−ボロAlg−ピナンジオール(2
2.5mg、0.023mmol)を2mLのTFA:CH2Cl2(1:1)で
2時間処理した。この材料を真空中で濃縮し、C−18Vydac逆相(2.2
×25cm)カラムを用い、流量8mL/分で25分かけて、0.1%TFAを
含む60:40アセトニトリル/水から95:5へのグラジエントでHPLCに
よって精製した。生成物を80%アセトニトリルで溶出した。画分を蒸発、高真
空で乾燥し、白色非晶質固体として所望の生成物8.9mg(49%)を得た。 1 H−NMR(CD3OD)δ5.82(m,1H)、5.02(m,2H)、4
.58(m,1H)、4.42(m,3H)、4.18(m,4H)、3.90
(m,1H)、3.62(m,1H)、3.01(dd,1H)、2.78(m
,1H)、2.62(m,1H)、2.41〜1.78(m,17H)、1.3
1(s,3H)、1.28(s,3H)、1.10〜0.82(m,15H)。
ESI/MS C38H62N6O11B+Hの計算値 789.2。実測値:789
.2。
lu(OtBu)−Val−Val−Pro−ボロAlg−ピナンジオール(2
2.5mg、0.023mmol)を2mLのTFA:CH2Cl2(1:1)で
2時間処理した。この材料を真空中で濃縮し、C−18Vydac逆相(2.2
×25cm)カラムを用い、流量8mL/分で25分かけて、0.1%TFAを
含む60:40アセトニトリル/水から95:5へのグラジエントでHPLCに
よって精製した。生成物を80%アセトニトリルで溶出した。画分を蒸発、高真
空で乾燥し、白色非晶質固体として所望の生成物8.9mg(49%)を得た。 1 H−NMR(CD3OD)δ5.82(m,1H)、5.02(m,2H)、4
.58(m,1H)、4.42(m,3H)、4.18(m,4H)、3.90
(m,1H)、3.62(m,1H)、3.01(dd,1H)、2.78(m
,1H)、2.62(m,1H)、2.41〜1.78(m,17H)、1.3
1(s,3H)、1.28(s,3H)、1.10〜0.82(m,15H)。
ESI/MS C38H62N6O11B+Hの計算値 789.2。実測値:789
.2。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 43/00 111 A61P 43/00 111
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),EA(AM
,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM)
,AT,AU,BR,CA,CH,CZ,DE,DK,
EE,ES,FI,GB,HU,IL,IN,JP,K
R,LT,LU,LV,MX,NO,NZ,PL,PT
,RO,SE,SG,SI,SK,UA,VN,ZA
(72)発明者 ウェイ ハン
アメリカ合衆国 19711 デラウェア州
ニューアーク スプリングブルック レー
ン 17
Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA43
MA01 MA04 NA14 ZA75 ZB33
ZC20
4H048 AA01 AB20 VA11 VA20 VA22
VA32 VA40 VA75 VA77 VB10
Claims (13)
- 【請求項1】 式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体または
薬剤として許容される塩形態であって、 【化1】 式中、 A1は、−CH2−、−CH2CH2−、または−CH2CH2CH2−であり、 A2は、−N=、または−CR6=であり、 A3は、−R9、−A4−R9、−A4−A5−R9、および−A4−A5−A6−R9
から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、 −C(=O)C(=O)−Q、 −C(=O)C(=O)NH−Q、 −C(=O)C(=O)−O−Q、 −C(=O)CF2C(=O)NH−Q、 −C(=O)CF3、 −C(=O)CF2CF3、 −C(=O)H、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および−A7−A8−A9からなる群より選択され、 Qは、−(CR10R10c)n−Q1、−(CR10R10c)n−Q2、 Q1で置換されたC1〜C4アルキル、 Q1で置換されたC2〜C4アルケニル、 Q1で置換されたC2〜C4アルキニル、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9から選択され、 Q1は、−CO2R11、−SO2R11、−SO3R11、−P(O)2R11、−P(
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環であって、0〜4個のR1cで置換された前記複
素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、−CF3、
−OCF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現
時に選択され、 R1dは、H、C1〜C4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環であって、0〜3個のR4bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、F、Cl、Br、I、 0〜3個のR6aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6aは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6bは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜3個のR6cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR6cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6cは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2、 0〜4個のR6dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR6dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR6dで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R6dは、H、F、Cl、Br、I、−CO2R11、−NR11R11、−OR11、
−SR11、−C(=NH)NH2からなる群より選択され、 R8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、
またはC3〜C4シクロアルキルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 A4、A5、A6、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され
、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 nは、1、2、3、または4であり、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項2】 式(Ia)、(Ib)、または(Ic)で示される請求項1
に記載の化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される塩形態で
あって、 【化2】 式中、R1、R2、R3、R6、R8、R13、A、およびWは請求項1に定義したと
おりであることを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として
許容される塩形態。 - 【請求項3】 式(Ia)で示される請求項2に記載の化合物、あるいはそ
の立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化3】 式中、 A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、 −C(=O)C(=O)−Q、 −C(=O)C(=O)NH−Q、 −C(=O)C(=O)−O−Q、 −C(=O)CF2C(=O)NH−Q、 −C(=O)CF3、 −C(=O)CF2CF3、 −C(=O)H、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9からなる群より選択され、 Qは、−(CR10R10c)n−Q1、−(CR10R10c)n−Q2、 Q1で置換されたC1〜C4アルキル、 Q1で置換されたC2〜C4アルケニル、 Q1で置換されたC2〜C4アルキニル、 アミノ酸残基、 −A7−A8、および −A7−A8−A9から選択され、 Q1は、−CO2R11、−SO2R11、−SO3R11、−P(O)2R11、−P(
O)3R11、 0〜4個のQ1aで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のQ1aで置換された前記
複素環基から選択され、 Q1aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R19、−C(=O)NR19R19、−NH
C(=O)R19、−SO2R19、−SO2NR19R19、−NR19R19、−OR19、
−SR19、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C 1 〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR19R19は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 Q2は、−X−NR12−Z、−NR12−Y−Z、または−X−NR12−Y−Z
であり、 Xは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Yは、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−P(
O)−、−P(O)2−、および−P(O)3−からなる群より選択され、 Zは、C1〜C4ハロアルキル、 0〜3個のZaで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のZaで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基、 アミノ酸残基、 −A7−A8、または −A7−A8−A9であり、 Zaは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZbで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZbで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZbで置換された前
記複素環基であり、 Zbは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のZcで置換されたC3〜C10炭素環、 0〜5個のZcで置換されたアリール、または 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜4個のZcで置換された前
記複素環基であり、 Zcは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、−CO2R20、−C(=O)NR20R20、−NH
C(=O)R20、−NR20R20、−OR20、−SR20、−S(=O)R20、−S
O2R20、−SO2NR20R20、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜
C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシであるか、 あるいは、NR20R20は、炭素原子、窒素原子、ならびに場合によりO、S、
およびNからなる群より選択された別のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基を
形成することができ、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピル、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピル、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R10は、−CO2R11、−NR11R11、および0〜1個のR10aで置換されたC 1 〜C6アルキルからなる群より選択され、 R10aは、ハロ、−NO2、−CN、−CF3、−CO2R11、−NR11R11、−
OR11、−SR11、−C(=NH)NH2、および0〜1個のR10bで置換された
アリールからなる群より選択され、 R10bは、−CO2H、−NH2、−OH、−SH、および−C(=NH)NH2 からなる群より選択され、 R10cは、H、またはC1〜C4アルキルであるか、 あるいは、R10およびR10cは合わせて、0〜1個のR10aで置換されたC3〜
C6シクロアルキル基を形成することができ、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R12は、H、またはC1〜C4アルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4、A5、A7、A8、およびA9は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、天然アミノ酸、変性アミノ酸、または
非天然アミノ酸を含み、前記天然、変性、または非天然アミノ酸は、DまたはL
構造であり、 R19は、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール(C 1 〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキル(
C1〜C4アルキル)であり、 R20は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、アリール
(C1〜C4アルキル)−、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアル
キル(C1〜C4アルキル)−であり、 R28およびR29は、H、C1〜C4アルキル、アリール(C1〜C4アルキル)−
、およびC3〜C7シクロアルキルから独立して選択され、 nは、1、2、または3であり、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項4】 式(Ia)で示される請求項3に記載の化合物であって、 A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、 Wは、−B(OR26)(OR27)、−C(=O)C(=O)NH−Q、−C(
=O)CF2C(=O)NH−Q、−C(=O)CF3、−C(=O)H、または
アミノ酸残基である ことを特徴とする化合物。 - 【請求項5】 式(II)で示される請求項4に記載の化合物、あるいはそ
の立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化4】 式中、 A3は、−R9、−A4−R9、および−A4−A5−R9から選択され、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)−NR28R29、 d)C1〜C8アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 e)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステル、 f)環式ボロンアミドであって、前記鎖または環が2から20個の炭素原子、
および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個の
ヘテロ原子を含有する環式ボロンアミド、 g)環式ボロンアミドエステルであって、前記鎖または環が2から20個の炭
素原子、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、また
は3個のヘテロ原子を含有する環式ボロンアミドエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜5個のR1aで置換されたアリール、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたアリールからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C8アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルメチル−、フェニルエチ
ル−、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル−、およびC3
〜C6シクロアルキルエチル−からなる群より選択され、 R6は、H、Cl、Br、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R8は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4およびA5は、アミノ酸残基から独立して選択され、 アミノ酸残基は、各出現時に独立して、Ala、Arg、Asn、Asp、A
ze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、I
le、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオ
ロ)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValを含み
、 R28およびR29は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択され、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項6】 式(II)で示される請求項5に記載の化合物、あるいはそ
の立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化5】 式中、 A3は、−R9、または−A4−R9であり、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)C1〜C6アルコキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から16個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができる1、2、または3個
のヘテロ原子を含有する環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−S−
(C1〜C6アルキル)、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 0〜5個のR1cで置換された−O−(CH2)q−アリール、 0〜5個のR1cで置換された−S−(CH2)q−アリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなり、0〜3個のR1cで置換された5〜10員複素環基からなる群
より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR1cで置換された前記
複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジル
であり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
ら各出現時に選択され、 R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであ
り、 R3は、−R4、−NR4R5、−OR4、または−SR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環であって、0〜3個のR4bで置換された前記
複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換された前
記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C6アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換された前記
複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R5は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルメチル
−、フェニルエチル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチル
メチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロプロピルエチル−、シクロブチルエ
チル−、シクロペンチルエチル−、およびシクロヘキシルエチル−からなる群よ
り選択され、 R6は、H、Cl、Br、またはメチルであり、 R8は、H、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、 R9は、−S(=O)R9a、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=
O)OR9a、−C(=O)NHR9a、C1〜C3アルキル−R9a、C2〜C6アルケ
ニル−R9a、およびC2〜C6アルキニル−R9aからなる群より選択され、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜14員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9cで置換された前
記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにO、S、およびNからなる群より選択された1〜4個のヘ
テロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜4個のR9dで置換された前記
複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、またはC1〜C4アルキルであり、 R11aは、各出現時に独立してH、C1〜C4アルキル、アリール、またはC1〜
C4ハロアルキルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 A4は、Ala、Arg、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa
、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile、Irg、Leu、Lys
、Met、Orn、Phe、Phe(4−フルオロ)、Pro、Sar、Ser
、Thr、Trp、Tyr、またはValから選択され、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項7】 式(II)で示される請求項6に記載の化合物、あるいはそ
の立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化6】 式中、 A3は、−R9であり、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F、 c)メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、あるいは 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)環式ボロンエステルであって、前記鎖または環が2から12個の炭素原子
、および場合により、N、S、またはOであることができるヘテロ原子を含有す
る環式ボロンエステルを形成し、 R1は、H、F、 0〜3個のR1aで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルケニル、 0〜3個のR1aで置換されたC2〜C6アルキニル、および 0〜3個のR1aで置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され
、 R1aは、Cl、F、Br、I、CF3、CHF2、OH、=O、SH、−CO2
R1b、−SO2R1b、−SO3R1b、−P(O)2R1b、−P(O)3R1b、−C(
=O)NHR1b、−NHC(=O)R1b、−SO2NHR1b、−OR1b、−SR1 b 、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R1bは、H、 0〜3個のR1cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR1cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR1cで置換されたC3〜C6炭素環、 0〜5個のR1cで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR1cで置換
された前記複素環基であり、 R1cは、C1〜C4アルキル、Cl、F、Br、I、OH、C1〜C4アルコキシ
、−CN、−NO2、−OR1d、−C(=O)OR1d、−NR1dR1d、CF3、O
CF3、および0〜3個のR1eで置換されたフェニルからなる群より各出現時に
選択され、 R1dは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはフェニルであり、 R1eは、メチル、エチル、Cl、F、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、
−CN、−NO2、−C(=O)OR1d、NR1dR1d、CF3、およびOCF3か
らなる群より各出現時に選択され、 R2は、Hであり、 R3は、−R4、または−OR4であり、 R4は、H、 0〜3個のR4aで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4aで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基からなる群より選択され、 R4aは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4bで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4bで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4bで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4bは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR4cで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルケニル、 0〜3個のR4cで置換されたC2〜C4アルキニル、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−C(=N
H)NH2、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、 −CO2R11、−C(=O)NR11R11、−NHC(=O)R11、−NR11R1 1 、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11a、−S(=O)R11a、−SO2R 11 、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜4個のR4dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR4dで置換されたアリール、 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR4dで置換
された前記複素環基から各出現時に独立して選択され、 R4dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
ら各出現時に独立して選択され、 R6は、H、Cl、またはBrであり、 R8は、Hであり、 R9は、−S(=O)2R9a、−C(=O)R9a、−C(=O)NHR9a、−C
H2−R9a、−CH2CH2−R9a、または−CH2CH2CH2−R9aであり、 R9aは、H、 0〜3個のR9bで置換されたC1〜C6アルキル、 0〜3個のR9cで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜3個のR9cで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9bは、 0〜3個のR9cで置換されたフェニル、 0〜3個のR9cで置換されたナフチル、 0〜3個のR9cで置換されたベンジル、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−イン
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノ
イル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キ
ノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニ
ル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルからなる群より選択され
た1〜4個のヘテロ原子からなる5〜10員複素環基であって、0〜3個のR9c で置換された前記複素環基からなる群より選択され、 R9cは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4ハロアルキ
ル、C1〜C4ハロアルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルキル、 0〜3個のR9dで置換されたC1〜C4アルコキシ、 0〜3個のR9dで置換されたC3〜C6シクロアルキル、 0〜5個のR9dで置換されたアリール、および 炭素原子、ならびにピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル
、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群より選択された1
〜4個のヘテロ原子からなる5〜6員複素環基であって、0〜3個のR9dで置換
された前記複素環基からなる群より各出現時に選択され、 R9dは、H、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−NCS、−CF3、−
OCF3、−CH3、−OCH3、=O、OH、−CO2H、フェニル、−NH2、
−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CO2R11、−C(=O)NR11R11、−
NHC(=O)R11、−NR11R11、−OR11a、−SR11a、−C(=O)R11 a 、−S(=O)R11a、−SO2R11、−SO2NR11R11、C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4ハロアルコキシか
らなる群より各出現時に選択され、 R11は、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、またはブチルで
あり、 R11aは、各出現時に独立してH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェ
ニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項8】 式(IIa)で示される請求項7に記載の化合物、あるいは
その立体異性体または薬剤として許容される塩形態であって、 【化7】 式中、 OR26およびOR27は、 a)−OH、 b)−F c)メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、またはヘキシルオキシから独立して選択され、 一緒になったとき、OR26およびOR27は、 d)ピナンジオール、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパ
ンジオール、1,3−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,2−ジ
イソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオール、または1,2−ジシク
ロヘキシルエタンジオールを形成し、 R1は、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2 CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(
CH3)3、−CH2CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH(CH3)2 、−CH2CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH3、−
CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH2CH2CH3、−CH2CF3 、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、−CH2CHF2、−CH2CH 2 CHF2、−CH2CH2CH2CHF2、−CH=CH2、−CH2CH=CH2、
−CH=CHCH3、シス−CH2CH=CH(CH3)、トランス−CH2CH=
CH(CH3)、−CH2CH2CH=CH、−CH2CH=C(CH3)2、−CH 2 CH2CH=C(CH3)2、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2C
O2C(CH3)3、−CH2CH2CO2C(CH3)3、−CH2CH2CH2CH2N
H2、 フェニル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(2−メ
チルフェニル)エチル−、(3−メチルフェニル)エチル−、(4−メチルフェ
ニル)エチル−、(4−エチルフェニル)エチル−、(4−i−プロピルフェニ
ル)エチル−、(4−t−ブチルフェニル)エチル−、(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル−、(4−フェニル−フェニル)エチル−、(4−フェノキシ−フェ
ニル)エチル−、(4−シクロヘキシル−フェニル)エチル−、(4−シクロプ
ロピル−フェニル)エチル−、(2,5−ジメチルフェニル)エチル−、(2,
4−ジメチルフェニル)エチル−、(2,6−ジフルオロフェニル)エチル−、
(4−シクロペンチル−フェニル)エチル−、(4−シクロブチル−フェニル)
エチル−、(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(3−トリフルオロ
メチルフェニル)エチル−、(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル−、(
2−フルオロフェニル)エチル−、(3−フルオロフェニル)エチル−、(4−
フルオロフェニル)エチル−、(2−クロロフェニル)エチル−、(3−クロロ
フェニル)エチル−、(4−クロロフェニル)エチル−、(2−ブロモフェニル
)エチル−、(3−ブロモフェニル)エチル−、(4−ブロモフェニル)エチル
−、(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)エチル−、(ナフタ−2
−イル)エチル、(シクロブチル)メチル、(シクロブチル)エチル、(シクロ
ブチル)プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群より選択され、 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル
メチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(シクロプロピル)メチル、(シ
クロプロピル)エチル、(シクロプロピル)プロピル、(シクロヘキシル)メチ
ル、(シクロヘキシル)エチル、(シクロヘキシル)プロピル、(3−メチルフ
ェニル)メチル−、(4−メチルフェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル
)メチル−、(4−CF3−フェニル)メチル−、(3−メトキシフェニル)メ
チル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、フェニルメチル−O−、フェニル
エチル−O−、(ナフタ−1−イル)メチル−O−、および(ナフタ−2−イル
)メチル−O−からなる群より選択され、 R6は、H、またはClであり、 R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフル
オロメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(3−フェ
ニル−フェニル)メチル−、(4−フェニル−フェニル)メチル−、(2−メチ
ルフェニル)メチル−、(3−メチルフェニル)メチル−、(4−メチルフェニ
ル)メチル−、(2−フルオロフェニル)メチル−、(3−フルオロフェニル)
メチル−、(4−フルオロフェニル)メチル−、(2−クロロフェニル)メチル
−、(3−クロロフェニル)メチル−、(4−クロロフェニル)メチル−、(2
−ブロモフェニル)メチル−、(3−ブロモフェニル)メチル−、(4−ブロモ
フェニル)メチル−、(2−シアノフェニル)メチル−、(3−シアノフェニル
)メチル−、(4−シアノフェニル)メチル−、(2−ニトロフェニル)メチル
−、(3−ニトロフェニル)メチル−、(4−ニトロフェニル)メチル−、(2
−アミノフェニル)メチル−、(3−アミノフェニル)メチル−、(4−アミノ
フェニル)メチル−、(2−CF3SO2−フェニル)メチル−、(3−CF3S
O2−フェニル)メチル−、(4−CF3SO2−フェニル)メチル−、(2−C
F3−フェニル)メチル−、(3−CF3−フェニル)メチル−、(4−CF3−
フェニル)メチル−、(2−メトキシフェニル)メチル−、(3−メトキシフェ
ニル)メチル−、(4−メトキシフェニル)メチル−、(2−CF3O−フェニ
ル)メチル−、(3−CF3O−フェニル)メチル−、(4−CF3O−フェニル
)メチル−、(2−CF3S−フェニル)メチル−、(3−CF3S−フェニル)
メチル−、(4−CF3S−フェニル)メチル−、(3,5−ジCF3−フェニル
)メチル−、(3,4−ジCF3−フェニル)メチル−、(3,5−ジCl−フ
ェニル)メチル−、(2,5−ジCl−フェニル)メチル−、(3,4−ジCl
−フェニル)メチル−、(3,5−ジF−フェニル)メチル−、(2,5−ジF
−フェニル)メチル−、(3,4−ジF−フェニル)メチル−、(2−フラニル
)メチル−、(3−フラニル)メチル−、(2−ピリジル)メチル−、(3−ピ
リジル)メチル−、(4−ピリジル)メチル−、(1,3−ベンゾジオキソロ−
5−イル)メチル−、(シクロプロピル)メチル−、(シクロブチル)メチル−
、(シクロペンチル)メチル−、および(シクロヘキシル)メチルからなる群よ
り選択され、 R11は、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチル
であり、 R11aは、各出現時に独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ま
たはトリフルオロメチルであり、 R13は、H、またはメチルであり、 qは、0、1、または2である ことを特徴とする化合物、あるいはその立体異性体または薬剤として許容される
塩形態。 - 【請求項9】 請求項8に記載の化合物であって、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[4−メトキシフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]
ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
,5−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カ
ルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)チオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,4−ジフルオロフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[1,
3−ベンゾジオキソロ−5−メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン
−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロ
ピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ビフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ニトロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−フラニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキ
サミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[1−ヘ
キシル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[(メチ
ル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[フェ
ニルメチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−フルオロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−クロロ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−メトキシ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6
−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−シアノ−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−
カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−トリフルオロメ
チル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カル
ボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメチル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−ジメチルエチルベンジル)−3−[
[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−ベンジル−3−[[[3−シアノ−フェニ
ル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メチルベンジル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3,5−ジメチルベンジル)−3−[[
[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−メトキシベンジル)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオ
ロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3
−[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8
S,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8,8−ジメチル−3−[[[3−トリフルオロメチル−フ
ェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8R,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−8−メチ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−
トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S,8S,)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8,8−ジ−(3−フェニルプロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−、(6S)−、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−ナフチルメトキシ)−3−[[[3
−トリフルオロメチル−フェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル)]−1−クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−
メトキシベンジル)−3−[[[3−トリフルロメチル−フェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−
a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a
]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−
[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−エチル]−1−クロロ−4,6,7,8
−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチル)プロピル)−3−[
[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2
−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ
]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−[2,2−ジフルオロエチル]]−1−
クロロ−4,6,7,8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−(2−ナフチ
ル)プロピル)−3−[[[3−トリフルオロメチルチオフェニル]メチル]ア
ミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[2−プ
ロピル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(2−メ
チルプロピル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド
、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−(シクロ
ヘキシルメチル)アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミ
ド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ジフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[2
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[4
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3
−ピリジニル]メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボ
キサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]
メチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[5−メチル−2−ピラジニル]メチ
ル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−4,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4−オキソ−3−[[[3−トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミ
ノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[[tert−ブトキシカルボニル]メ
チル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 (6S,8R)−N−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)
−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロル−2−イル]−3−ブテニル]−1−クロロ−4,6,7,
8−テトラヒドロ−4−オキソ−3−[[(2−tert−ブトキシカルボニル
)エチル]アミノ]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−(3−フェニルプロピル)−3−[[[3−(トリ
フルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピラジン−
6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、 [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−ブテニル]−ボロン酸、および [(1R)−1−[[[(6S,8R)−1−クロロ−4,6,7,8−テト
ラヒドロ−4−オキソ−8−[3−(2−ナフチル)プロピル]−3−[[[3
−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]ピロロ[1,2−a]ピ
ラジン−6−イル]カルボニル]アミノ]−3−エチル]−ボロン酸 からなる群より選択されることを特徴とする化合物。 - 【請求項10】 薬剤組成物であって、 薬剤として許容される担体、および 治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の化
合物、あるいは薬剤として許容されるその塩形態 を含むことを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項11】 HCV感染を治療する方法であって、そのような治療を必
要としている宿主に、治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、
または9に記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩形態を投与する
ことを含むことを特徴とするHCV感染を治療する方法。 - 【請求項12】 治療に使用するための請求項1、2、3、4、5、6、7
、8、または9に記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩形態。 - 【請求項13】 HCV治療用の薬剤を製造するための請求項1、2、3、
4、5、6、7、8、または9に記載の化合物、あるいは薬剤として許容される
その塩形態の使用。
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