JPH08509708A - 血小板糖蛋白▲ＩＩ▼ｂ／▲ＩＩＩ▼ａ抑制剤の調製のための新規な方法および中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は血小板糖蛋白IIｂ／IIIａ抑制剤の合成のための方法およびその方法に用いる中間体化合物を提供する。本発明により得られる化合物は式（Ｉ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 血小板糖蛋白IIｂ／IIIａ抑制剤の調製のための 新規な方法および中間体化合物 産業上の利用分野 本発明は、血小板糖蛋白IIｂ／IIIａ抑制剤の合成のための方法およびその方 法で用いる中間体化合物に関する。 発明の背景 血小板の活性化およびその結果としての血小板の凝集および血小板による因子 類の分泌には、心臓血管および脳血管の血栓塞栓性の疾患、例えば不安定アンジ ナを伴う血栓塞栓性疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動 脈硬化症および糖尿病を含む種々の病理生理学的症状が伴う。これらの疾患過程 への血小板の寄与は、特に損傷後の動脈壁において、凝血または血小板血栓を形 成する能力に由来している。 血小板は止血の維持と動脈血栓の発症において必須の役割を演じていることが 知られている。血小板の活性化は、冠静脈血栓溶解の間に増強されることが示さ れており、これは、遅延した再潅流および再閉塞の原因となる。アスピリン、チ クロピジンおよび血小板糖蛋白IIｂ／IIIａに対するモノクローナル抗体を用い た臨床試験によれば、不安定アンジナ、早期の急性心筋梗塞、一過性虚血性発作 、脳虚血および卒中に血小板が関与しているという生化学的証拠が認められた。 血小板は、血小板の形状の変化、顆粒分の分泌および凝血をもたらす広範囲の 種類のアゴニストにより活性化される。血小板の凝集は、１ケ所に活性化凝固因 子を濃縮することにより、凝血体の形成を更に集中させる。アデノシンジホスフ ェート(ADP)、セロトニン、アラキドン酸、トロンビンおよびコラーゲンを包含 する幾つかの内因性アゴニストが同定されている。血小板の機能との凝集の活性 化に幾つかの内因性アゴニストが関与し ているため、全てのアゴニストに対抗して作用する抑制剤はアゴニスト特異性の 現在使用できる抗血小板剤よりも効果的な抗血小板剤となり得ると考えられる。 現在の抗血小板剤は１種類のアゴニストに対してのみ有効であり、これらには 、アラキドン酸に対抗して作用するアスピリン、ADPに対抗して作用するチクロ ピジン、トロンボキサンA2に対抗して作用するトロンボキサンA2シンセターゼ阻 害剤または受容体拮抗剤およびトロンビンに対抗して作用するヒルジンが含まれ る。 最近、全ての知られたアゴニストに共通する経路が発見され、これは血小板糖 蛋白IIｂ／IIIａ複合体（GP IIｂ／IIIａ）と称されており、血小板凝集を媒介 する糖蛋白である。GP IIｂ／IIIａに関する最近の研究は、Phillips等によりCe ll65：359〜362（1991）に記載されている。GP IIｂ／IIIａ拮抗剤の開発は、抗 血小板剤療法を目的とした確実で新しい方法となっている。GP IIｂ／IIIａに対 するモノクローナル抗体を用いたヒトにおける最近の研究によれば、GP IIｂ／I IIａ拮抗剤は抗血栓剤として有益であることが解っている。 いずれのアゴニストにも応答して血小板の活性化および凝集を抑制するような Gp IIｂ／IIIａ特異的抗血小板剤が現在求められている。このような薬剤は現在 使用できるアゴニスト特異的血小板抑制剤よりも効果的な抗血小板療法をもたら すはずである。 GP IIｂ／IIIａは未剌激血小板上の可溶性蛋白には結合しないが、活性化血小 板中のGP IIｂ／IIIａは４種の可溶性接着蛋白、即ちフィブリノーゲン、von Wi llebrand因子、フィブロネクチンおよびビトロネクチンに結合することが知られ ている。フィブリノーゲンおよびvon Willebrand因子のGP IIｂ／IIIａへの結合 により血小板が凝集する。フィブリノーゲンの結合は部分的にはGP IIｂ／IIIａ に結合する接着蛋白に共通のArg-Gly-Asp(RGD)認識配列により媒介される。 フィブリノーゲン結合をブロックし血小板血栓の形成を防止する幾つかのRGD 含有ペプチドおよび関連化合物が報告されている。例えば、Cadroy等(1989)のJ. Clin．Invest．84：939〜944；Klein等の米国特許4,952,562号(8/28/90発行)； 欧州特許出願EP 0319506 A；欧州特許出願EP 0422938 A1；欧州特許出願EP 0422 937 A1；欧州特許出願EP 0341915 A2；PCT特許出願WO 89/07609；PCT特許出願WO 90/02751；PCT特許出願WO 91/042447；および欧州特許出願EP 0343085 A1に記 載されている。 式（Ｉ）の化合物の調製は困難である。例えば、米国特許出願07/949,085号に 記載されている方法は合成において固相法の変法を用いている。この方法は、薬 剤のバルク調製には適用できない。即ち、容易に入手できる出発物質、より安価 なカップリング剤および大量希釈を必要としない方法を用いてこれらの化合物を 提供することのできる方法が求められている。本発明の目的は血小板糖蛋白II／ IIIａ抑制剤の調製方法を提供することである。このような方法で用いる中間体 化合物を提供することも本発明の目的である。最後に、その中間体化合物の調製 方法を提供することも本発明の目的である。 本発明の詳細な説明 本発明は、下記式： の化合物の調製方法において、 （a）下記式： （式中Ｚはカルボン酸保護基であり、Ｙはアミン保護基である）のアミノトリペ プチドを、下記式： （式中Ｇはアミン保護基である）のカルボン酸誘導体と結合させて、下記式： の保護直鎖ペプチドを生成し、 （b）一段階で段階（a）の生成物のＺおよびＧ保護基を除去して下記式： の脱保護直鎖ペプチドを生成し、 （c）段階（b）の脱保護直鎖ペプチドを環化して、下記式： の環状ペプチドを生成し、 （d）段階（c）の生成物のＹ基およびｔ−ブチル基を除去して、上記式（Ｉ）の アミンを生成する ことからなる上記式（Ｉ）の化合物の調製方法、 ただし上記式中、 ｗは０または１であり； R¹は （ただしｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族炭素環系であるか、またはＮ、Ｏ、 Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系 であり；すべてこれらの環系は場合によりR⁷０〜２個で置換されていることがで き； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れたもの）、C₁〜C₂アルコキシ、ベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、水素、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸ ０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキ ニル、R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で置換された C₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、場合によりR¹³ ０〜２個で置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を含む原子５ 〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹¹は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜８員 の炭素環系を形成するが、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキルただし 場合により-NR²⁰R²¹で置換されたものよりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=０、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R^{2 1} 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰ R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-（C₁〜C₆アルキル）ア リールまたはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SC_H3、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR^{2 1} （ただしここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-、（ここでｍ＝１、２） -(CH₂)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-、（ここでｍ＝１、２）よりなる群から選択され、 R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成し、 R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであるような上記方法に関する。 好ましい実施態様においては、上記した方法はR¹⁹が よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシよりなる群から選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 -(CH₂)_mS(CH₂)₂-（ここでｍ＝１、２） （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -(CH₂)_m-O-(C₁〜C₄アルキル)-NH-（C₁〜C₆アルキル（ここでｍ＝１〜２）よりな る群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルであるような式（Ｉ）の化合物を提供する。 最も好ましい実施態様においては上記した方法は、 Ｚ＝ベンジル； Ｙ＝トシル； Ｇ＝CBZ； R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルであるような式（Ｉ）の化合物を提供する。 上記した方法は特に ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-であるような式の化合物を提供する。 本発明はまた、下記式： の中間体化合物の調製方法において、 下記式： の化合物を環化することを包含する上記調製方法、但し、 式中、ＹはTosであり； R¹は （ここでｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁4飽和、部分飽和または芳香族炭素環系またはＮ、Ｏ、Ｓよりなる 群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系であり；こ こでこれらの全ての環系はR⁷０〜２個で場合により置換されていてよく； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れているもの）、C₁〜C₂アルコキシおよびベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、水素、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸ ０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキ ニル、R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で置換された C₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換 されたアリール、R¹³０〜２個で場合により置換された窒素、酸素またはイオウ ヘテロ原子１〜３個を含む原子５〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択 され； R¹⁵およびR¹⁷は、あるいは一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の 炭素環を形成し； R¹⁸およびR¹⁶は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員 の炭素環を形成し； R¹⁵およびR¹¹は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜８員 の炭素環を形成し、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（場合 により-NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=０、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R^{2 1} 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰ R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-(C₁〜C₆アルキ ル)アリールまたはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR^{2 1} （ただしここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成し、 R⁹はＨ、C₁−C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであるような調製方法を提供する。 好ましい実施態様においては、上記した方法はR¹⁹は よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシよりなる群から選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり；そして R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルであるような式（II）の中間体化合物を提供する。 より好ましい実施態様においては上記した好ましい方法は、 R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルであるような式（II）の中間体化合物を提供する 。 上記した方法は特に、 ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-であるような式（II）の中間体化合物を提供する。 本発明はまた、下記式： 本発明はさらにまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための請求項記載の方法で用 いる中間体化合物を提供する。そのような中間体化合物は、下記式： 〔式中 ｗ＝０または１； ＹはＨまたはトシルであり； ＺはＨまたはベンジルであり； ＧはＨ、CBZであり； R¹は （ここでｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族カルボン酸系またはＮ、Ｏ、Ｓより なる群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系であり 、これらの環系は全て場合によりR⁷０〜２個で置換されていてよく； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れたもの）、C₁〜C₂アルコキシ、ベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸０〜２ 個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂ 〜C₈アルキニル、R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で 置換されたC₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、場合 によりR¹³０〜２個で置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を 含む原子５〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁷はあるいは一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の炭 素環を形成することができ； R¹⁸およびR¹⁶はあるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の 炭素環を形成することができ； R¹⁵およびR¹¹はあるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜８員の 炭素環を形成し、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（場合 により-NR²⁰R²¹で置換されたもの）、よりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R²¹ 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰ R²¹で置換されたもの）よりなる群から 選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-（C₁〜C₆アルキル）ア リール、またはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR^{2 1} （ここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R¹⁴およびR²は一緒になって-(CH)_u-（ここでｕ＝２〜５）を形成することがで き； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）； -(CH)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２）、 -(CH)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２）よりなる群から選択さ れ； R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であり、ｗ＝０である）を形成することができ； R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであり；そして R²⁵はｔ−ブチル、C₅〜C₈シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでフェ ニル環は０〜５個のC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基またはハロゲン原子 １〜２個で置換されている〕の構造を有している。 好ましい式IIIおよびIVの中間体化合物は、 ＹはＨまたはトシルであり； ＺはＨまたはベンジルであり； ＧはＨまたはCBZであり； R¹⁹は よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁−C₄アルコキシから選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成することができ； R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり；そして R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルであるような化合物である。 もっとも好ましい式IIIおよびIVの中間体化合物は、 R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹5はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルであるような好ましい化合物である。 特に好ましい式IIおよびIVの化合物は、 ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-であるような化合物である。 本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する。特段の記載が無い限り、全ての キラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態は、本発明に包含されるものとする 。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた本明細書に記載した化 合物中に存在することができ、全てこれらの安定な異性体は本発明に包含される ものとする。ペプチド結合の２つの異なる異性体（シスおよびトランス）が存在 することが知られているが、これらは両方とも明細書に記載した化合物中に存在 でき、全てこのような安定な異性体は本発明に包含されるものとする。特に記載 しにい限り、アミノ酸のＬ−異性体は本発明の好ましい立体異性体である。特定 のアミノ酸のＤおよびＬ−異性体は、例えばD-LeuまたはL-Leuのようにアミノ酸 で従来用いられている３文字の略記方法で記載する。 変数（例えばR¹〜R⁸、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙなど）が何れかの構成成分または何 れかの式において１つより多く存在する場合は、存在する各々につき、その定義 はその他各々のものにおける定義と独立したものとする。また、置換基および／ または変数の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物を与える場合の み許されるものとする。 本明細書においては、「アルキル」とは炭素原子を特定された個数有する分枝 鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものであり、「アルコキ シ」とは酸素架橋を介して連結した炭素原子を指定の数有するアルキル基を指し 、「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル のような飽和環基を包含するものとし、そして、「ビシクロアルキル」とは、〔 3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカ ン（デカリン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなどのような飽和２環基を包含す るものとする。「アルケニル」とは、エテニル、プロペニル等のような、直鎖ま たは分枝鎖の構造を有し、そして鎖に沿っていずれかの安定な点に存在する１つ 以上の不飽和炭素−炭素結合を有するような炭化水素鎖を包含し、「アルキニル 」とは、エチニル、プロピニル等のような、直鎖または分枝鎖の構造を有し、そ して鎖に沿っていずれかの安定な点に存在する１つ以上の炭素−炭素三重結合を 有するような炭化水素鎖を包含する。「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細 書においては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指すものとし、そして 「対イオン」とはクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェー ト等のような小形の負電荷を有する化学種を指すために用いる。 本明細書においては、「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する ものとし、「炭素環」とはいずれかの安定な５員〜７員の単環または２環の、ま たは、７員〜14員の２環または３環の炭素環を意味するものとし、これらはいず れも、飽和、部分不飽和または芳香族のものであってよい。このような炭素環の 例には、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル 、ビフェニル、ナフチル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン ）が包含される。 本明細書においては、「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」という用語は安定な ５員〜７員の単環または２環または７環〜10環の２環のヘテロ環を意味するもの とし、これらは、飽和、部分不飽和、または芳香族のものであってよく、そして 、炭素原子および１〜３個のＮ、ＯおよびＳなる群から選択されるヘテロ原子よ りなり、そして、その窒素およびイオウヘテロ原子は、場合により酸化されてい てよく、そして窒素は場合により第４化 合物の形態であってよく、そして、上記したヘテロ環がベンゼン環と縮合した２ 環の基も包含される。ヘテロ環は安定な構造をもたらすような何れかのヘテロ原 子または炭素原子においてその懸垂基に連結していてよい。ヘテロ環は、得られ る化合物が安定である場合は、炭素原子または窒素原子において置換されていて もよい。限定するものではないが、本明細書に記載するヘテロ環には、例えば、 ピリジル、ピリミジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ リル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イン ドレニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリル、ピペリジニ ル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラ ヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカ ヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニルが包含される。 「安定な化合物」または「安定な構造」とは、本明細書においては、反応混合 物から有用な程度の純度までの単離工程、そして薬効のある治療薬への製剤化に 耐えるのに十分な安定性を有する化合物を指す。 「置換された」という表現は、本明細書では、指定された原子上の水素１つ以 上が記載した群から選択されるものにより置き換えられていることを指すが、そ の際、指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、また置換により安定 な化合物が生じなければならないものとする。 本明細書においては、「アミン保護基」という用語は、アミン基を保護するた めの有機合成分野で知られた何れかの基を指す。このようなアミン保護基は、Gr eeneの「有機合成における保護基」（“Protectiv Groups in Organic Synthesi s”John Wily & Sons，New York(1981)）および「ペプチド」（The Petides：An a1ysis，Synthesis，Biology，Vol．3，Academic Press，NewYork(1981)）に記 載されているものを包含し、その開示内容は参考のために本明細書に組み込まれ る。当該分野でいられている何れかのアミン保護基を使用できる。限定するもの ではないが、アミン保護基の例 には、以下のものが包含される。１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ ルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシル型；２）ベンジルオキシカルボ ニル（Cbz）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）− １−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル (Fmoc)のような芳香族カーバメート型；３）ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、 エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカ ルボニルのような脂肪族カーバメート型；４）シクロペンチルオキシカルボニル およびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカーバメート型；５ ）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキル型；６）トリメチルシラ ンのようなトリアルキルシラン型；および、７）フェニルチオカルボニルおよび ジチアスクシノイルのようなチオール含有型。 本明細書においては、「薬学的に許容される塩およびプロドラッグ」とは、酸 または塩基の塩を形成することにより、または、通常の操作によりあるいはin v ivoで修飾が除去され親化合物となるような方法で化合物中に存在する官能基を 修飾することにより、変性されるような開示された化合物の誘導体を指す。限定 するものではないがこれらの例には、アミンのような塩基性残基の無機または有 機性の酸の塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機性の塩；カル ボキシレートのエステル；アルコールおよびアミンのアセテート、ホルメートお よびベンゾエート誘導体などが包含される。 本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、水または有機性溶媒またはこれら の混合物中、適切な塩基あるいは酸の化学量論的な量と上記した化合物の遊離の 酸または塩基の形態と反応させることにより調製することができ、一般的に、非 水性の媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールま たはアセトニトリルが好ましい。適当な塩の例は、レミントンの薬剤科学（Remi ngton's Pharmaceutical Sciences，17版， Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p1418）に記載されており、その 開示内容は参考のために本明細書に組み込まれる。 「アミノ酸」という用語は、本明細書では塩基性のアミノ基および酸性のカル ボキシル基の両方を有する有機化合物を意味する。この用語には、修飾された特 殊なアミノ酸、例えばRobertsとVellaccio(1983)の「ペプチド」（The Peptides ，５：342〜429）に記載されているようなものも包含され、その記載は参考のた めに本明細書に組み込まれる。 「アミノ酸残基」という用語は、本明細書では、ペプチドまたは疑似ペプチド 中に存在するアミノ酸（本明細書で定義）の部分を意味するものとする。本明細 書においては「ペプチド」という用語は、ペプチドまたは疑似ペプチド結合で連 結されている２つ以上のアミノ酸（本明細書で定義）よりなる線状化合物を意味 するものとする。 本明細書では以下に示す従来の３文字アミノ酸略記法を用いる。従来の１文字 アミノ酸略記法は本明細書では使用しない。 Ala＝アラニン Arg＝アラギニン Asn＝アスパラギン Asp＝アスパラギン酸 Cys＝システイン Gln＝グルタミン Glu＝グルタミン酸 Gly＝グリシン His＝ヒスチジン Ile＝イソロイシン Leu＝ロイシン Lys＝リジン Met＝メチオニン Nle＝ノルロイシン Orn＝オルニチン Phe＝フェニルアラニン Phg＝フェニルグリシン Pro＝プロリン Ser＝セリン Thr＝スレオニン Trp＝トリプトファン Tyr=チロシン Val＝バリン 本発明は式（Ｉ）の化合物の合成のための短い工程を提供する。提供される工 程は市販の物質を用いて実施される。全体の工程は新規なものであり、新しい反 応段階、新しい反応順序、および新しい反応中間体を用いている。発明を実施す る際には、当業者の知る多くの標準的な方法に関する知識を必要とする。以下の 記載および参考例はこのような知識を示すために提示した。 一般的に、ペプチドは、記載した方法を用いてＣ末端残基のαアミンを脱保護 し、ペプチド結合を介して次の適当に保護されたアミノ酸を結合させることによ り伸長される。この脱保護と結合の工程を所望の配列が得られるまで反復する。 この結合は段階的に、あるいはフラグメントの縮合（２個からの数個のアミノ酸 ）により、または、両方の方法の組み合わせにより、成分アミノ酸を用いて実施 することができ、その方法はMerrifield（J．Am．Chem．Soc.，85，2149〜2154( 1963)，“The Peptides：Analvsis， Synthesis，Biology（ペプチド：分析、合成、生物学）、Vol．１、２、３、５ および９、Academic Press，New York，(1980〜1987)）；Bodanszky(“Peptide Chemistry：APractical Textbook（ペプチド化学：実用テキスト）”，Springer -Verlag，New York(1988)）；およびBodanszky等“The Practice of Peptide Sy nthesis（ペプチド合成の実際）”Springer-Verlag，New York(1984)）がはじめ に記載した方法に従うことができ、その記載内容は参考のために本明細書に組み 込まれる。 ２個のアミノ酸誘導体、アミノ酸とペプチド、２個のペプチドフラグメントの 結合、または、ペプチドの環化は、アジド法のような標準的な結合方法、カルボ ン酸混合無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロ ヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは、水溶性カルボ ジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシス クシンイミドエステル）法、Woodward試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、 BOP-C1のようなリン試薬を用いる方法、または、酸化還元法を用いて実施できる 。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド）は１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールを添加することにより促進することができる。これらの結合反応は溶液中 （液相）または固相で行なってよい。 成分アミノ酸の官能基は、望ましくない結合の形成を回避するために結合反応 の間は保護しなければならない。使用できる保護基、アミノ酸を保護するために それらを用いる方法、および、それらの除去方法は、Greeneの「有機合成におけ る保護基」（“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons ，NewYork(1981)）および「ペプチド」（The Peptides：Analysis，Synthesis， Biology（ペプチド：分析、合成、生物学）、Vol．３，Academic Perss，New Yo rk(1981)）に記載されており、その記載内容は参考のために本明細書に組み込ま れる。 Ｃ末端残基のαカルボキシル基は通常は脱離してカルボン酸を与えるこ とができるようなエステルにより保護する。これらの保護基には、１）チメルお よびｔ−ブチルのようなアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルの ようなアリールエステル、または、３）穏やかな塩基処理または穏やかな還元方 法、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルによる処理により脱離で きるエステルが包含される。固相の場合、Ｃ末端アミノ酸を不溶性担体（通常は ポリスチレン）に連結する。これらの不溶性担体はカルボキシル基と反応して伸 長条件に対しては安定であるが後に容易に分解できるような結合を形成する基を 有する。その例としては、オキシム樹脂(DeGradoおよびKaiser(1980)J．Org．Ch em．45，1295〜1330)クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂お よびアミノメチル樹脂が包含される。これらの樹脂の多くは、所望のＣ末端アミ ノ酸が既に導入された状態で市販されている。 各アミノ酸のαアミノ基は保護しなければならない。当該分野で知られた何れ かの保護基を使用できる。それらの例としては、１）ホルミル、トリフルオロア セチル、フタリルおよびｐ−トルエンカルボニルのようなアシル型；２）ベンジ ルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビ フェニル）−１−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキ シカルボニル(Fmoc)のような芳香族カーバメート型：３）ｔ−ブチルオキシカル ボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよ びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カーバメート型；４）シクロペンチル オキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカ ーバメート型；５）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキル型；６ ）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン；および７）フェニルチオカル ボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有型が挙げられる。好まし いαアミノ保護基はCbz、BocまたはFmocである。ペプチド合成のために適当に保 護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。 αアミノ保護基は次のアミノ酸の結合の前に脱離させる。Cbz基を用いる場合 は、適する試薬は大気圧下またはParr装置内で高圧水素を用いた水素化条件に適 するものであるか、シクロヘキセンまたはパラジウム上のギ酸アンモニウム、炭 素上の水酸化パラジウムまたはメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラ ン、またはこれらの溶媒の組み合わせ中の酸化白金である（P．N．Rylander，水 素化方法（Hydrogenation Methods），AcademicPress，1985）。Boc基を用いる 場合は、トリフルオロ酢酸を未希釈で、またはジクロロメタン中用いるか、また はジオキサン中の塩酸を用いる方法が適する。次に得られるアンモニウム塩を結 合の前かまたは容器内で、水性の緩衝液またはジクロロメタンまたはジメチルホ ルムアミド中の第３アミンのような塩基性溶液で中和する。Fmoc基を用いる場合 は、ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンを選択するが、 第２アミンまたは水性の塩基性溶液も使用できる。脱保護は０℃〜室温で行なう 。 側鎖官能基を有するアミノ酸は何れも、上記した基の何れかを用いてペプチド 調製の間保護しなければならない。当該分野の技術者が知るとおり、このような 側鎖官能基のための適切な保護基の選択と使用はペプチド中のアミノ酸およびそ の他の保護基の存在により異なる。このような保護基の選択では、それがαアミ ノ基の脱保護および結合の間に除去されないようにすることが重要である。 例えば、αアミン保護のためにCbzを用いる場合は、以下に示す保護基、即ち アルギニンに対してはｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分；リジンまたはオ ルニチンに対してはｔ−ブチルオキシカルボニル、フタリルまたはトシル；グル タミン酸およびアスパラギン酸にに対してはシクロペンチルのようなアルキルエ ステル；セリンおよびスレオニンに対してはアルキルエステルが許容され、そし て、トトリプトファンのインドールは未保護のままとするか、または、ホルミル 基で保護することができる。 αアミノ保護のためにBocを選択する場合は、以下に示す保護基、即ち、アル ギニンに対してはｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リジン に対してはベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはト シル；グルタミン酸およびアスパラギン酸に対してはベンジルまたはシクロペン チルのようなアルキルエステル；セリンおよびスレオニンに対してはベンジルエ ーテル；チロシンに対してはベンジルエーテル、置換ベンジルエーテルまたは２ −ブロモベンジルオキシカルボニル；システインに対してはｐ−メチルベンジル 、ｐ−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジルまたはｔ−ブチルスル ホニルが許容され、そして、トリプトファンのインドールは未保護のままとする か、または、ホルミル基で保護することができる。 αアミン保護のためにFmocを使用する場合は、通常はｔ−ブチル系の保護基が 許容される。例えば、Bocはリジンに対して、ｔ−ブチルエーテルはセリン、ス レオニンおよびチロシンに対して、そして、ｔ−ブチルエステルはグルタミン酸 およびアスパラギン酸に対して使用できる。 ペプチドの伸長および環化が終了した後、保護基は全て除去する。液相合成の 場合は、保護基は選択された保護基に応じた方法で除去する。これらの方法は当 業者が知るものである。 本発明で用いる特殊なアミノ酸は、当業者の知る標準的な方法で合成できる（ The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology（ペプチド：分析、合成、生物学 ），Vol．5，pp．342〜449，Academic Press，New York，(1981)）。Ｎ−アルキ ルアミノ酸は既に記載された方法（Cheung等，(1977)，Can．J．Chem．55，906 ；Freidinger等，(1982)，J．Org．Chem．48，77(1982)）を用いて調製でき、こ れらの文献は参考のために本明細書に組み込まれる。 本発明の方法は下記式（Ｉ）： の化合物を調製するための以下に記載する新しい方法を併用しながら一般的な方 法を利用するものである。 本発明の方法はスキーム１に示す一連の段階により開始される。 段階１では、ジペプチド３を適切に置換されたカルボキシ保護アミノ酸２とア ミノ酸１を縮合させることにより調製する。段階１では以前に記載したアミド結 合形成反応を用いている。Ｚがベンジルであり、ＸがBocでありそしてＹがトシ ルであるような式３の化合物を調製するための段階１の好ましい方法は、雰囲気 温度で、酸捕獲剤としてジイソプロピルエチルアミンを用いながら、溶媒THF中 のHBTUの存在下、グリシンベンジルエステルと式１の相当するカルボン酸との反 応を介して行なう。 段階２では、Ｎ−アルファ−アルキルジペプチド４を、スキーム１に示すとお り、選択された保護基の除去のための適切な条件を用いて式３の相当する化合物 を脱保護することにより調製する。例えば、ＸがBocであるような式３の化合物 については、文献記載の多くの脱保護方法の何れかを用いてよい（M．Bodanszku およびA．Bodanszky，ThePractice of Peptide Synthesis（ペプチド合成の実際 ）、Springer-Verlag参照）。Ｚがベンジルである化合物４の調製のための好ま しい方法は、TFAを用いたＸがBocである化合物３の酸処理を含んでいる。あるい は、反応は酢酸エチルのような溶媒中、塩酸または硫酸を用いて行ってもよい。 方法の段階３は、Ｎ−アルファ−アルキルジペプチド化合物４との式５の適切 に置換されたＮ−α保護アミノ酸化合物の結合によるトリペプチド６の調製を含 んでいる。式５の化合物は市販されている(Sigma，BOCHEM)。段階３はアミド結 合を形成するための前記した方法の何れかを用いて行なってよい。段階３につい ては、ＸがBocであり、R³がアルキルであり、そしてＺがベンジルであるような 化合物６を調製するための好ましい方法は、雰囲気温度でアセトニトリル中、R³ がアルキルであり、Ｚがベンジルであり、そしてＹが保護基であるような式４の 化合物の存在下、HBTUまたはカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールを用いて式５の相当する化合物のＮ−αBoc保護アミノ酸を活性化する操 作である。 段階４では、上記した条件を用いたＮ−α−Boc保護トリペプチド６の 酸性脱保護により化合物７を調製する。ＸがBocであるような化合物６からＺが ベンゾであるような式７の化合物の調製するための好ましい脱保護方法には、雰 囲気温度〜40℃で酢酸エチルのような溶媒中のTFAまたは塩酸との反応が包含さ れる。 本発明の方法の段階５〜８をスキーム２に示す。段階５では、完全に合成され 保護された線状ペプチド化合物９を、カルボン酸化合物８とアミノトリペプチド 化合物７を結合させることにより調製する。この段階はアミド結合を形成するた めの前に記載した方法の何れかを用いて行なってよい。Ｚがベンジルであるよう なアミノ化合物７とＧがCbzであるような式８のカルボン酸化合物からＺがベン ジルでありCbzであるような式９の線状ペンタペプチド化合物の調製のための好 ましい結合方法では、雰囲気温度でアセトニトリル中HBTU、ジイソプロピルエチ ルアミンを用いる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸塩またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−N,N,N',N'−テトラメ チルウリオンヘキサフルオロホスフェートカルボニルジイミダゾール、ヒドロキ シスクシネートエステルまたはイソブチルクロロホルメートおよび１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールとＮ−メチルモルホリンのようなその他の結合試薬を用い て同様の結果を得てもよい。 段階６では、遊離のアミノ酸ペプチド化合物10を化合物９の脱保護により調製 する。例えば、Ｚがベンジルであり、ＧがCbzであるような化合物９の脱保護は 、ベンジルおよびCbzの脱保護に関する文献に記載の良く知られた種々の方法の 何れかの方法を用いて実施してよい。このような方法には、雰囲気温度〜70℃で 温度範囲で、アルコール溶媒中、炭素上５〜10％パラジウムおよびギ酸アンモニ ウムまたはシクロヘキサン、または、１気圧またはより高い水素圧力下、アルコ ール溶媒中、炭素５〜10％パラジウムを用いた反応が包含される。ＧがCbzであ り、Ｚがベンジルであるような化合物９の脱保護による遊離アミノ酸化合物10を 調製するための好ましい方法は、雰囲気温度で５気圧の水素下、メタノール中の 炭素上10％パラジウムとの反応を介したものである。 段階７では、環状化合物11は線状ペプチド10の環化により調製する。この段階 は、既に記載したアミド結合形成反応の何れかを用いて行なってよ い。線状化合物10から式11の化合物を調製するための好ましい環化方法は、雰囲 気温度でアセトニトリルのような溶媒中HBTUおよびジイソプロピルエチルアミン を用いる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、または、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１ −N,N,N',N'−テトラメチルウリオンヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾールとＮ−メチルモルホリンもまたこの段階で使用して よい。 段階８では、式（Ｉ）の化合物は式11の相当する化合物を反応させて使用した 保護基を除去することにより調製する。保護基がｔ−ブチルおよびトシルである 場合は、式11の化合物をまずTFAと反応させてｔ−ブチル保護基を除去し、次に 、トリフリック酸およびアニソールと反応させて−40℃〜−６℃の温度範囲でト シル基を除去する。 中間体化合物８の調製をスキーム３に示す。式13のアミノカルボン酸化合物を 、前記したアミド結合形成反応の何れかを用いてＧがCbzのような保護基である 式14の適切に置換されたＮ−α保護アミノ酸の活性カルボン酸と結合させること により、疑似ペプチド８を調製する。R¹がフェニルであるカルボン酸化合物８を 調製するための好ましい方法は、R¹がフェニル であるような遊離のアミノ酸化合物13を、雰囲気温度で溶媒N,N−ジメチルホル ムアミド中、N,N'−カルボニルジイミダゾールで活性化された、カルボン酸14と 反応させることにより行なう。あるいは、カルボン酸は、塩化メチレンまたは、 N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、Ｎ−ヒドロキシスクシネートとし て活性化することができる。 式13のアミノカルボン酸化合物は、購入することもできるが、Tetra.Lett.，4 393(1975)；Modern Synthetic Reactions，H．O．House(1972)；またはHarting 等のJ．Am．Chem．Soc.，50：3370(1928)に記載のとおり、シアノ基を還元する ための文献既知の方法により、適切に置換されたシアノカルボン酸化合物(12)を 還元することにより調製することもできる。式13の化合物のその他の類縁体は、 例えばOlsenのJ．Org．Chem．(1970)35：1912のような文献に記載された多くの 良く知られた方法の何れかにより調製してよい。 実施例 全ての薬品および溶媒（試薬等級）は更に精製することなく記載した製造元か ら供給された状態で使用した。ｔ−ブチルオキシカルボニル(Boc)アミノ酸およ びその他の出発アミノ酸は、Bachem Inc.，Bachem Biosciences Inc．(Philadel phis，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，Peninsula Laboratories(Bel mont，CA)またはSigma(St．Louis，MO)から入手できる。２−（1H−ベンゾトリ アゾール−１−イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ ェート（HBTS）およびTBTUはAdvanced ChemTechから購入した。Ｎ−メチルモル ホリン（NMM）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Abu）、トリメチルアセ チルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、３−シアノ安息香酸およ び〔２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシルイミノ）−フェニルアセトニト リル〕（Boc−ON）はAldrich Chemical Companyから購入した。ジメチルホルム アミド（DMF）、酢酸エチル、クロロホルム（CHCl₃）、メタノール（MeOH）、ピ リジン および塩酸（HCl）はBakerから購入した。アセトニトリル、ジクロロメタン（DC M）、酢酸（HOAc）、トリフルオロ酢酸（TFA）、トリフリック酸、アニソールエ チルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムはEM Scien ceから購入した。Pd／C触媒（10％Pd）はAldrich Chemical CompanyまたはFluka Chemical Companyより購入した。無水エタノールはQuantum Chemical Corporat ionから購入した。薄層クロマトグラフィー（TCL）はEM Separationsから購入し たシリカゲル60F₂₅₄TLCプレート（層厚さ0.2mm）上で実施した。TLCの可視化はU V光、ヨウ素、および／またはニンヒドリン噴霧を用いて行った。融点はThomas HooverまたはElectro-thermal9200融点装置を用いて測定し、未補正のまま表示 した。NMRスペクトルは300MHzのGeneral Electric QE-300，Varian300またはVar ian400分光光度計上で記録した。高速原子衝撃質量スペクトル分析（FAB-MS）は イオン源としてXenon FAB電子銃またはFinnigan MAT8230を用いて、VGZab-E二重 焦点質量スペクトル分析器上で実施した。 実施例 １ 段階１：カルボベンジルオキシ−アスパラギン酸（ｔ−ブチル）−ｍ−ア ミノメチル安息香酸 磁気撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（250ml）に10分間窒素をパージした。こ のフラスコにＮ−カルボベンジルオキシ−β−ｔ−ブチルアスパルテート（15.0 g、0.05モル）、1,1−カルボニルジイミダゾール（8.3g、0.05モル）およびDMF （70ml）を入れた。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、ｍ−アミノメチル安 息香酸ナトリウム塩（7.8g、0.05モル）を１回で添加した。この混合物を室温で 24時間撹拌した。酢酸エチル（900ml）を添加し、有機層を水性クエン酸（５％ 、２×150ml）、水（２×150ml）、塩水（２×150ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マ グネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチルとヘキサンの混 合溶媒から結晶化させ、 所望の生成物（16.6g、73％収率）を得た。MS（FAB）m/e457.3（M＋１） 段階２：ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアルギニン（トシル） グリシンベンジルエステル 機械撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（500ml）に10分間窒素をパージした。こ のフラスコにｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）（ 45.0g、0.10モル）、グリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（41. 2g、0.12モル）、Ｏ−ベンゾトリアゾールN,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘ キサフルオロホスフェート（HBTU）（39.0g、0.1モル）およびTHF（100ml）を添 加した。得られた混合物を氷水バス（５℃）中で冷却し、ジイソプロピルエチル アミン（33.4g、45ml）を５分間かけて滴下添加した。氷水バスをはずし、溶液 を6.5時間室温（〜22℃）で撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（600ml）を添加 し、有機層を水性クエン酸（５％、３×250ml）、水（300ml）、塩水（３×300m l）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム40g）で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し 、残存物を真空下に乾燥して所望の生成物ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メ チルアルギニン（トシル）グリシンベンジルエステル（84.4g、100％収率）を得 た。MS（FAB）m/e590.3（M＋１） 段階３：Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グリシンベンジルエステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グリシンベン ジルエステル（84.3g）を33℃でトリフルオロ酢酸（250ml）に溶解した。溶液を 30分間同じ温度で撹拌し、トリフルオロ酢酸を40〜50℃の温度範囲で減圧下に除 去した。残存物（176.2g）を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、有機層を塩水（２× 350ml）で洗浄した。この有機層に水性重炭酸ナトリウム（飽和、900ml）を添加 し、混合物のpHを7.02に調節した。層を分離させ、有機層を乾燥（硫酸マグネシ ウム）した。溶媒を減圧下に除去して所望の生成物Ｎ−メチルアルギニン（トシ ル）グリシンベンジルエステ ル（71.5g、100％）を得た。MS（FAB）m/e490.1（M＋１、遊離塩基） 段階４：ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチル アルギニン（トシル）グリシンベンジルエステル 機械撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（500ml）に10分間窒素をパージした。こ のフラスコに段階３のＮ−メチルアルギニン（トシル）グリシンベンジルエステ ル（70.4g）、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸ジシクロヘキ シルアミン塩（44.0g、0.11モル）、HBTU（45.0g、0.18モル）およびアセトニト リル（180ml）を添加した。得られた溶液を氷水バス中で冷却した。この溶液に ジイソプロピルエチルアミン（30.0g）を10分間かけて滴下添加した。得られた 溶液を22時間室温で撹拌し、酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。有機層を水性クエ ン酸（５％、３×240ml）、水（360ml）、飽和重炭酸ナトリウム（360ml）およ び塩水（360ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減 圧下に除去し更に真空下に乾燥し、所望の生成物（120.3g、100％）を得た。MS （FAB）m/e675.1（M＋１） 段階５：Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グリシン ベンジルエステル Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グリシンベンジルエス テル（118.1g）を33℃でトリフルオロ酢酸（200ml）に溶解した。溶液を同じ温 度で30分間撹拌し、トリフルオロ酢酸40〜50℃の温度範囲で減圧下に除去した。 残存物（234.4g）を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、有機層を塩水（２×800ml） で洗浄した。この有機層に水性重炭酸ナトリウム（飽和）を添加し、混合物のpH を7.00に合わせた。層を分離させ、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム、300g）し た。溶媒を減圧下に除去し、残存物を真空下に乾燥し、所望の生成物（94.24g、 100％）を得た。MS（FAB）m/e575.1（M＋１、遊離塩基） 段階６：カルボベンジルオキシアスパラギン酸（ｔ−ブチル）α−ｍ−ア ミノメチル安息香酸アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル） グリシンベンジルエステル 機械撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（1.0Ｌ）に10分間窒素をパージした。こ のフラスコに段階５のＤ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グ リシンベンジルエステル（93.2g）、段階１のカルボベンジルオキシアスパラギ ン酸（ｔ−ブチル）−ｍ−アミノメチル安息香酸（46.0g、0.1モル）、HBTU（40 .0g、0.11モル）およびアセトニトリル（500ml）を添加した。得られた溶液を氷 水バス中５℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（40.0g、0.3 1モル）を10分間かけて滴加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、酢酸エ チル（2.5Ｌ）を添加した。有機層を水性クエン酸（５％、２×1.0Ｌ）、飽和重 炭酸ナトリウム（２×550ml）および塩水（２×300ml）で洗浄した。有機層を乾 燥（硫酸マグネシウム150g）し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を更に真空下 に乾燥し、所望の生成物（142.6g、100％）を得た。MS（FAB）m/e1013.3（M＋１ ） 段階７：アスパラギン酸（ｔ−ブチル）−ｍ−アミノメチル安息香酸α− アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル）グリシン メタノール（1.2Ｌ）中のカルボベンジルオキシアスパラギン酸（ｔ−ブチル ）−ｍ−アミノメチル安息香酸α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル ）グリシンベンジルエステル（141.1g）の溶液に、少しづつPd/C（10％、22.0g ）を添加した。2.5時間５Psiの水素圧力下で脱ベンジル化を行った。反応混合物 をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノール（２×200ml）で洗浄した 。溶媒を減圧下に除去し、所望の生成物（110.3g、100％）を得た。MS（FAB）m/ e789.4（M＋１） 段階８：シクロ−Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニン（トシル） グリシンアスパラギン酸（ｔ−ブチルエステル）−ｍ−アミノメ チル安息香酸 機械撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（2.0Ｌ）に10分間窒素をパージした。こ のフラスコにHBTU（26.5g、0.07モル）およびアセトニトリル（400ml）を添加し た。DMF（88ml）とアセトニトリル（400ml）の混合溶媒中の段階７のアスパラギ ン酸（ｔ−ブチル）−ｍ−アミノメチル安息香酸α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルア ルギニン（トシル）グリシン（44.0g）およびジイソプロピルエチルアミン（11. 8g、0.09モル）の溶液を３時間かけた滴下添加した。反応混合物を添加終了後２ 時間撹拌し続けた。生成物を反応媒体から析出させ、濾過して収集した（10.5g ）溶媒を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチル（550ml）に溶解した。この酢酸 エチル層を水性重炭酸ナトリウム（飽和、２×200ml）および塩水（２×200ml） で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム、40g）し、溶媒を減圧下に除去 した。残存物をアセトニトリルから結晶化させて所望の生成物（11.5g）を得た 。この環化段階により所望の生成物（22.0g）を51％収率で得た。MS（FAB）m/e7 71.2（M＋１） 段階９：シクロ−Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−メチルアルギニングリシンア スパラギン酸ｍ−アミノメチル安息香酸 機械撹拌機、温度計および窒素ガス導入口管の付いたコンデンサーおよびバブ ラーの装着された４つ口丸底フラスコ（1.0Ｌ）に30分間窒素をパージした。こ のフラスコ氷水バス中で冷却し、段階８の化合物（13.5g、0.02モル）およびト リフルオロ酢酸（68ml）を添加した。氷水バスを取り外し、得られた混合物を20 分間室温（〜20℃）で撹拌した。溶液を−18℃に冷却し、トリフリック酸（68ml ）を−18℃〜−10℃の温度範囲で滴下添加した。添加後、反応混合物を−30℃に 冷却し、アニソール（13.5ml）を−30℃〜−10℃の温度範囲で添加した。反応混 合物を１時間−14℃〜−８℃の温度範囲で撹拌し、次に−30℃に冷却した。この 溶液にブチルエーテ ル（400ml）を−30℃〜−８℃の温度範囲で30分間で添加した。撹拌を停止し、 得られた混合物を30分間−30℃に維持した。生成物を濾過して収集し、フィルタ ーケーキをブチルエーテル（２×100ml）で洗浄した。このフィルターケーキを アセトンと水の混合溶媒（1/1、200ml）中に溶解し、得られた溶液を濾過（＃54 濾紙）した。AG-1-X8樹脂（164g）を添加し、１時間撹拌を継続することにより 濾液のpHを4.65〜4.95に調整した。混合物を濾過し。フィルターケーキをアセト ンと水の混合溶液（1/1、２×50ml）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残存 物をイソプロパノール（40mlおよび２×10ml）で洗浄し、濾過して収集した。生 成物を18時間で25℃で真空オーブン中窒素下に乾燥し、所望の生成物（Ｉ）（10 .9g、100％）を得た。MS（FAB）m/e561.3(Ｍ＋１）この生成物は、 ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₃）₃-であるような式（Ｉ）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 7/64 Ｃ０７Ｋ 7/64 // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＡ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＡ 38/00 ＡＣＢ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 259/00 Ｃ０７Ｄ 259/00 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＢ (72)発明者 デグラードウ，ウイリアム・フランク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19063- 4207．モイラン．バンクロフトロード502

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： の化合物の調製方法において、 （a）下記式： （式中Ｚはカルボン酸保護基であり、Ｙはアミン保護基である）のアミノトリペ プチドを、式： （式中Ｇはアミン保護基である）のカルボン酸誘導体と結合させて、式： の保護直鎖ペプチドを生成し、 （b）一段階で段階（a）の生成物のＺおよびＧ保護基を除去して式： の脱保護直鎖ペプチドを生成し、 （c）段階（b）の脱保護直鎖ペプチドを環化して、式： の環状ペプチドを生成し、 （d）段階（c）の生成物のＹ基およびｔ−ブチル基を除去して、式（Ｉ）のアミ ンを生成する ことからなる上記式（Ｉ）の化合物の調製方法、 ただし上記式中、 ｗは０または１であり； R¹は （ただしｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族炭素環系であるか、またはＮ、Ｏ、 Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系 であり；すべてこれらの環系は場合によりR⁷０〜２個で置換されていることがで き； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れたもの）、C₁〜C₂アルコキシ、ベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、水素、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R₈ ０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R₈０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキ ニル、R₈０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R₈０〜２個で置換された C₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、場合によりR¹³ ０〜２個で置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を含む原子５ 〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹¹は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜８員 の炭素環系を形成するが、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキルただし 場合により-NR²⁰R¹¹で置換されたものよりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R²¹ 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰ R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-(C₁〜C₆アルキ ル)アリールまたはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR²¹ （ただしここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-（CH₂）_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(C H₃)₂-を形成することができ； R¹⁴およびR²は一緒になって-（CH₂）_u-（ここでｕ＝２〜５）を形成すること ができ； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -（CＨ₂）_mO-（C₁〜C₄アルキル）−、（ここでｍ＝１、２） -（CH₂）_mS-（C₁〜C₄アルキル）-、（ここでｍ＝１、２）よりなる群から選択さ れ、 R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成し、 R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであり；そして R²⁵はｔ−ブチル、C₅〜C₈シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでフェ ニル環は０〜５個のC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ基またはハロゲン原子１ 〜２個で置換されている上記方法。 ２．R¹⁹が よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシよりなる群から選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 -（CH₂）_mS（CH₂）₂-（ここでｍ＝１、２） （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -（CH₂）_m-O-（C₁〜C₄アルキル）-NH-（C₁〜C₆アルキル（ここでｍ＝１〜２）よ りなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルであるような請求項１記載の方法。 ３．Ｚ＝ベンジル； Ｙ＝トシル； Ｇ＝CBZ； R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルであるような請求項２記載の方法。 ４．ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-(CH₂)₃-であるような請求項１記載の方法。 ５．式 の中間体の調製方法において、 式 の化合物を環化することからなる上記調製方法、但し、 式中、 R¹は （ここでｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族炭素環系またはＮ、Ｏ、Ｓよりなる 群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系であり；こ こでこれらの全ての環系はR⁷０〜２個で場合により置換されていてよく； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れているもの）、C₁〜C₂アルコキシおよびベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、水素、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸ ０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキ ニル、R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で置換された C₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、R¹³０〜２個で 場合により置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を含む原子５ 〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁷は、あるいは一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の 炭素環を形成し； R¹⁸およびR¹⁶は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員 の炭素環を形成し； R¹⁵およびR¹¹は、あるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜８員 の炭素環を形成し、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（場合 により-NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R²¹ 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC（=O）R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（- NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-(C₁〜C₆アルキル)アリ ールまたはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH- C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR²¹（ただしここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成し、 R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであり；そして R²⁵はｔ−ブチル、C₅〜C₈シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでフェ ニル環は０〜５個のC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基またはハロゲン原子 １〜２個で置換されている上記方法。 ６．R¹⁹は よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシよりなる群から選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり；そして R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルである請求項５記載の方法。 ７．R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルである請求項６記載の方法。 ８．ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-である請求項７記載の方法。 ９．下記式： 〔式中 ｗ＝０または１； ＹはＨまたはトシルであり； ＺはＨまたはベンジルであり； ＧはＨ、CBZであり； R¹は （ここでｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族カルボン酸系またはＮ、Ｏ、Ｓより なる群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系であり 、これらの環系は全て場合によりR⁷０〜２個で置換されていてよく； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れたもの）、C₁〜C₂アルコキシ、ベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸０〜２ 個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキニル、 R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で置換されたC₆〜C_{1 0} ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、場合によりR¹³０〜２ 個で置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を含む原子５〜10個 を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁷はあるいは一緒になってR¹³⁰〜２個で置換された５〜７員の炭素 環を形成することができ； R¹⁸およびR¹⁶はあるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の 炭素環を形成することができ； R¹⁵およびR¹¹はあるいは、一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜 ８員の炭素環を形成し、このときR¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（場合 により−NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R²¹ 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、 -OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰ R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-（C₁〜C₆アルキル）ア リール、またはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキ ルメチル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、C H₂SH、CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂ )_sNHR²¹（ここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R¹⁴およびR²は一緒になって-(CH)_u-（ここでｕ＝２〜５）を形成することがで き； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -(CH)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２）、 -(CH)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２）よりなる群から選択され； R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但しｗ＝０である）を形成することができ； R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであり；そして R²⁵はｔ−ブチル、C₅〜C₈シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでフェ ニル環は０〜５個のC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基または ハロゲン原子１〜２個で置換されている〕の化合物。 10．ＹはＨまたはトシルであり； ＺはＨまたはベンジルであり； ＧはＨまたはCBZであり； R¹⁹は よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシから選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成することができ； R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり；そして R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルである請求項９記載の化合物。 11．R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニル-（C₂〜C₄）ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルである請求項10記載の化合物。 12．ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-である請求項11記載の化合物。 13．式 の調製方法において、下記式： の化合物を（a）トリフルオロ酢酸、（b）トリフリック酸および（c）アニソー ルと反応させることを包含する上記調製方法、但し式中、 ｗは０または１であり； R¹は （ここでｐおよびｐ′は０または１）であり； R¹⁹はC₆〜C₁₄飽和、部分飽和または芳香族炭素環系またはＮ、Ｏ、Ｓよりなる 群から選択されるヘテロ原子少なくとも１〜３個を有するヘテロ環系であり；こ れらの環系は全て場合によりはR⁷０〜２個で置換されてい てよく； R¹⁷およびR¹⁶は独立して水素、C₁〜C₄アルキル（場合によりハロゲンで置換さ れもの）、C₁〜C₂アルコキシおよびベンジルよりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、水素、R⁸０〜２個で置換されたC₁〜C₈アルキル、R⁸ ０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルケニル、R⁸０〜２個で置換されたC₂〜C₈アルキ ニル、R⁸０〜２個で置換されたC₃〜C₈シクロアルキル、R⁸０〜２個で置換された C₆〜C₁₀ビシクロアルキル、R¹³０〜２個で置換されたアリール、R¹³０〜２個で 場合により置換された窒素、酸素またはイオウヘテロ原子１〜３個を含む原子５ 〜10個を有するヘテロ環系よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹¹は、あるいは一緒になってR¹³０〜２個で置換された５〜７員の 炭素環を形成することができ、この時R¹⁷はＨであり； R⁷は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジル オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シク ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、C₃〜C₆シクロアルコキシ、- OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂OR²⁰、C₁〜C₄アルキル（場合 により-NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R⁸は独立して各々=O、Ｆ、Cl，Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R²⁰、-C(=O)N-R²⁰R²¹ 、-CH₂OR²⁰、-OC(=O)R²⁰、-CH₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹よりなる群から選択され； R¹³は独立して各々、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₅アルキル、C₃〜C₆シ クロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、C₇〜C₁₀アリールアルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、-CO₂R²⁰、スルホンアミド、ホルミル、 C₃〜C₆シクロアルコキシ、-OC(=O)R²⁰、-C(=O)R²⁰、-OC(=O)OR²⁰、-OR²⁰、-CH₂O R²⁰、C₁〜C₄アルキル（-NR²⁰R²¹で置換されたもの）よりなる群から選択され； R²⁰は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₇アルキル、アリール、-（C₁〜C₆アルキル）ア リールまたはC₃〜C₆アルコキシアルキルよりなる群から選択され； R²¹は独立して各々、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルよりなる群から選択 され； R¹¹はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹²はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R¹⁴はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； R²はＨ、C₁〜C₈アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチ ル、C₁〜C₆シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、CH₂OH、CH₂SH、 CH₂OCH₃、CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₃、(CH₂)_sNH₂、(CH₂)_sNH-C(=NH)(NH₂)、(CH₂)_sNHR²¹ （ただしここでｓ＝３〜５）であり； R¹²およびR²は一緒になって-(CH₂)_t-（ここでｔ＝２〜４）または-CH₂S-C(CH₃ )₂-を形成することができ； R¹⁴およびR²は一緒になって-(CH₂)_u-（ここでｕ＝２〜５）を形成することが でき； R³はＨまたはC₁〜C₈アルキルであり； Ａは、-C₁〜C₇アルキル-、 （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である）よりなる群から選択され； -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２） -(CH₂)_mS-(C₁〜C₄アルキル)-（ここでｍ＝１、２）よりなる群から選択され； R³およびＡはまた一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₈アルキルであり； R⁵はＨ、C₁〜C₈アルキルであり；そして R²⁵はｔ−ブチル、C₅〜C₈シクロアルキルまたはベンジルであり、ここでフェ ニル環は０〜５個のC₁〜C₄アルキル基、C₁−C₄アルコキシ基またはハロゲン原子 １〜２個で置換されている上記方法。 14．R¹⁹が よりなる群から選択され； R¹⁵およびR¹⁸は独立して、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジル、フェニ ル-（C₂〜C₄）アルキル、C₁〜C₄アルコキシよりなる群から選択され； R¹⁷およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R⁷はＨ、C₁〜C₈アルキル、フェニル、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり ； R¹¹はＨまたはC₁〜C₃アルキルであり； R¹²はＨまたはCH₃であり； ＡはC₁〜C₇アルキル、 -(CH₂)_mS(CH₂)₂（ここでｍ＝１、２） （ここでｖは０〜３であるが、但し、ｗ＝０である） -(CH₂)_mO-(C₁〜C₄アルキル)-NH-(C₁〜C₆アルキル)、 （ここでｍ＝１〜２）よりなる群から選択され； R³およびＡは一緒になって （ここでｎ＝０〜１であるが、但し、ｗ＝０である）を形成してよく、 R⁹はＨ、C₁〜C₃アルキルであり；そして R⁵はＨ、C₁〜C₃アルキルである請求項13記載の方法。 15．R⁵、R⁹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸はＨであり； R¹¹、R¹²およびR¹⁴はＨまたはCH₃であり； R¹⁵はＨ、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェニルー(C₂〜C₄)ア ルキルであり；そして R³はＨまたはC₁〜C₃アルキルである請求項14記載の方法。 16．ｗは１であり； ｐは０であり； R⁵、R⁹、R¹⁷、R¹⁵、R¹¹、R¹²、R¹⁴はＨであり； R²はC₂H₅であり； R³はCH₃であり；そして Ａは-（CH₂）₃-である請求項15記載の方法。 17．トリフルオロ酢酸、トリフリック酸およびアニソールを順次添加する請求項 13〜16記載の方法。 18．トリフルオロ酢酸を用いない請求項13〜16記載の方法。