JPH06199820A

JPH06199820A - 三環及び四環式化合物

Info

Publication number: JPH06199820A
Application number: JP5216093A
Authority: JP
Inventors: Wilhelm Bannwarth; ヴィルヘルム・バンヴァルト; Fernand Gerber; フェルナンド・ゲルベール; Alfred Grieder; アルフレッド・グリーデル; Andreas Knierzinger; アンドレアス・クニールツィンゲル; Klaus Mueller; クラウス・ミュラー; Daniel Obrecht; ダニエル・オブレヒト; Arnold Trzeciak; アーノルド・トルツェチアク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1992-08-31
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1994-07-19
Also published as: US5811389A; NZ248512A; EP0592791A3; US5811548A; ZA936197B; AU4493593A; CA2101599A1; EP0592791A2; CN1086825A; AU669544B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（Ｉ）で示される化合物及びその製造法、
ならびに当該化合物を含む医薬組成物。（式中、Ｘは式（ａ）又は式（ｂ）を表し、ＹはＯ又は
Ｓを表し、Ｒ¹ はＨ又は低級アルコキシを表し、Ｒ² は
保護されていてもよいアミノ又は式（ｃ）：−ＮＨＲ⁷
を表し、Ｒ³ は官能的に改変されていてもよいカルボキ
シル又は式（ｄ）：−ＣＯＲ⁸ を表し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及び
Ｒ⁶ は低級アルキルなどを表し、そしてＲ⁷ 及びＲ⁸
は、それぞれ個々に又は一緒になって、アミノ酸残基又
は２０個までのアミノ酸残基の連鎖を表す）【効果】上記中、特にアミノ酸残基又はアミノ酸残基
の連鎖が保護基を含有していない化合物は、他の蛋白質
（レセプター、酵素など）との相互作用に関して、その
役割を明らかにするための“研究用具”として使用する
ことができ、また潜在的に医薬としても適当である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、三環及び四環式化合物、特に主
として一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化１５】

【０００３】（式中、Ｘは、式（ａ）又は（ｂ）：

【０００４】

【化１６】

【０００５】で示される基を表し、Ｙは、酸素又は硫黄
を表し、Ｒ¹ は水素又は低級アルコキシを表し、Ｒ² は
保護されたアミノ、アミノ又は式（ｃ）：−ＮＨ−Ｒ⁷
の残基を表し、Ｒ³ はカルボキシル、官能的に改変され
たカルボキシル又は式（ｄ）：−ＣＯ−Ｒ⁸ の基を表
し、Ｒ⁴ は低級アルキル、アリール、アリール低級アル
キル、水素又はアシルを表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、それぞ
れ、低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキル
を表し、そしてＲ⁷ 及びＲ⁸ は、それぞれ個々に又は一
緒になって、アミノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸
残基の連鎖（それによりアミノ酸残基（類）は保護され
ていてもよく、そしてそれにより分子は全体で最高２０
個のアミノ酸残基を含有する）を表す）で示される化合
物又はその塩に関する。

【０００６】一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物
の塩は新規である。Ｒ² が式（ｃ）の基を表し、Ｒ³ が
式（ｄ）の基を表し、そしてＲ⁷ とＲ⁸ が一緒になって
アミノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の連鎖を
示す化合物、すなわち一般式（Ｉａ）：

【０００７】

【化１７】

【０００８】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、上記と同義で
あり、そしてＺはアミノ酸の残基又は２０個までのアミ
ノ酸残基の連鎖を表す）で示される化合物又はその塩、
特にアミノ酸残基又はアミノ酸残基の連鎖が保護基を含
有していない化合物は、生物学的に活性なペプチド配列
の決定における価値ある補助手段であり、そしてそれ故
にいわゆる“研究用具”(research tools)である。しか
しながら、これらの化合物は、また潜在的に医薬として
適している。式（Ｉ）の残りの化合物及びこれらの塩
は、価値ある中間体である。

【０００９】本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及
びその化合物の塩それ自体、それらの化合物の製法及び
それらの化合物の製造のための中間体、研究用具及び医
薬として、又は医薬を製造するための一般式（Ｉａ）の
化合物及びその塩の用途、さらに、治療的に活性な物質
として使用するための、一般式（Ｉａ）の化合物及びそ
の塩、並びに一般式（Ｉａ）の化合物又はその塩を含有
する医薬及びこのような医薬を製造することである。

【００１０】“低級アルキル”なる用語は、７個まで、
好ましくは４個までの炭素原子を有する直鎖状又は分枝
鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチルなどを包含する。“低級アルコキシ”なる用語
は、“低級アルキル”なる用語の上記説明の意味におけ
るアルキルオキシ基を包含する。“アリール”なる用語
は、フェニル基及び置換されたフェニル基、特にモノ−
置換又はジ−置換されたフェニル基を包含する。この場
合、主として低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子が、置換分として考慮される。“ハロゲ
ン”なる用語は、特にことわらない限りは、４種の形
態、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。“アシル”
なる用語は、脂肪族及び芳香族カルボン酸の残基、主
に、一方においては低級アルカノイル基、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなど（これらの基は、例え
ば４−カルボキシブチリル、４−メトキシカルボニルブ
チリルなどの場合におけるように、例えばカルボキシ又
は低級アルコキシカルボニルにより置換されていてもよ
い）そして他方においてはベンゾイル基及び置換された
ベンゾイル基、特に、主に低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子によりモノ置換又はジ置換され
たベンゾイル基を包含する。“官能的に改変されたカル
ボキシル”なる用語は、式（ｅ）：−ＣＯＯＲ⁹ （式
中、Ｒ⁹ は低級アルキル、置換された低級アルキル、ア
リール低級アルキル、アロイル低級アルキル又はアリル
を表すことができる）の基を包含し、Ｒ⁹ は、好都合に
は、メチル、ｔ−ブチル、フェナシル、トリメチルシリ
ルエチル、トリクロロエチル、フェニル、ペンタフルオ
ロフェニル、ベンジル、アリルなどを表す。“保護され
たアミノ”なる用語は、一方においては、フタールイミ
ドなどのような基、そして他方においては式（ｆ）：−
ＮＨ−Ｒ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はベンジルオキシカルボニル
（“Ｚ”）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏ
ｃ”）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（“Ｆｍ
ｏｃ”）、アリルオキシカルボニル（“Ａｌｌｏ
ｃ”）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（“Ｔｅ
ｏｃ”）、トリクロロエトキシカルボニル（“Ｔｃ
ｃ”），ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（“Ｎｐ
ｓ”）などを表すことができる）の基を包含する。

【００１１】アミノ酸残基としては、主としてα−アミ
ノ酸、特に天然のα−アミノ酸から誘導されるものが考
慮される。アミノ酸残基は、Ｌ形のみでなくＤ形として
も存在することができそしてこれらのアミノ酸残基は、
場合によっては保護されていてもよい。以下に本発明の
目的に適したアミノ酸又はその残基のリストを、関連の
ＩＵＰＡＣ規則〔Biochemistry 11; 1726(1972) 〕及び
一般的な通常の慣用に相当する略語と一緒に記載する。

【００１２】Ａｃ₃ ｃ１−アミノシクロプロパンカ
ルボン酸Ａｃ₄ ｃ１−アミノシクロブタンカル
ボン酸Ａｃ₅ ｃ１−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸Ａｃ₆ ｃ１−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸Ａｃ₇ ｃ１−アミノシクロヘプタンカ
ルボン酸Ａｉｂ２−アミノ−２−メチルプロ
ピオン酸ＡｌａＬ−アラニンＤ−ＡｌａＤ−アラニン β−Ａｌａ β−アラニンＡｒｇＬ−アルギニン

【００１３】Ｄ−ＡｒｇＤ−アルギニンＡｓｎＬ−アスパラギンＤ−ＡｓｎＤ−アスパラギンＡｓｐＬ−アスパラギン酸Ｄ−ＡｓｐＤ−アスパラギン酸Ｄ−Ａｓｐ（ＯＮａ）ナトリウムＤ−アスパルテ
ートＣ₃ ａｌＬ−３−シクロプロピルアラ
ニンＣ₄ ａｌＬ−３−シクロブチルアラニ
ンＣ₅ ａｌＬ−３−シクロペンチルアラ
ニンＣ₆ ａｌＬ−３−シクロヘキシルアラ
ニン

【００１４】ＣｙｓＬ−システインＤ−ＣｙｓＤ−システインＧｌｕＬ−グルタミン酸Ｄ−ＧｌｕＤ−グルタミン酸ＧｌｎＬ−グルタミンＤ−ＧｌｎＤ−グルタミンＧｌｙグリシンＨｉｓＬ−ヒスチジンＤ−ＨｉｓＤ−ヒスチジンＨｙｐ４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン

【００１５】ｌｌｅＬ−イソロイシンａｌｌｅＬ−アロイソロイシンＤ−ｌｌｅＤ−イソロイシンＤ−ａｌｌｅＤ−アロイソロイシンＤ−ｌｔｇＤ−２−（イソチアゾリル）
グリシンＬｅｕＬ−ロイシンＤ−ＬｅｕＤ−ロイシンｔｅｒｔ．−ＬｅｕＬ−２−アミノ−３，３−ジ
メチル酪酸Ｄ−ｔｅｒｔ．−ＬｅｕＤ−２−アミノ−３，３−ジ
メチル酪酸ＬｙｓＬ−リシン

【００１６】Ｄ−ＬｙｓＤ−リシンＬｙｓ（ＣＨＯ）Ｎ⁶ −ホルミル−Ｌ−リシンＭｅＡｌａＮ−メチル−Ｌ−アラニンＭｅＬｅｕＮ−メチル−Ｌ−ロイシンＭｅＭｅｔＮ−メチル−Ｌ−メチオニンＭｅｔＬ−メチオニンＤ−ＭｅｔＤ−メチオニンＭｅｔ（Ｏ）Ｌ−メチオニンスルホキシ
ドＤ−Ｍｅｔ（Ｏ）Ｄ−メチオニンスルホキシ
ドＭｅｔ（Ｏ₂ ）Ｌ−メチオニンスルホン

【００１７】Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ₂ ）Ｄ−メチオニンスルホンＮａｌＬ−３−（１−ナフチルアラ
ニン）Ｄ−ＮａｌＤ−３−（１−ナフチルアラ
ニン）ＮｌｅＬ−ノルロイシンＤ−ＮｌｅＤ−ノルロイシンＮｖａＬ−ノルバリンＤ−ＮｖａＤ−ノルバリンＯｒｎＬ−オルニチンＤ−ＯｒｎＤ−オルニチンＯｒｎ（ＣＨＯ）Ｎ⁵ −ホルミル−Ｌ−オルニ
チン

【００１８】ＰｈｅＬ−フェニルアラニンＤ−ＰｈｅＤ−フェニルアラニンＬ−ＰｈｇＬ−フェニルグリシンＤ−ＰｈｇＤ−フェニルグリシンＰｉｐＬ−ピペコリン酸Ｄ−ＰｉｐＤ−ピペコリン酸ＰｒｏＬ−プロリンＤ−ＰｒｏＤ−プロリンＳａｒサルコシンＳｅｒＬ−セリン

【００１９】Ｄ−ＳｅｒＤ−セリンＴｈｒＬ−スレオニンＤ−ＴｈｒＤ−スレオニンＴｈｚＬ−チアゾリジン−４−カル
ボン酸Ｄ−ＴｈｚＤ−チアゾリジン−４−カル
ボン酸ＴｒｐＬ−トリプトファンＤ−ＴｒｐＤ−トリプトファンＤ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）Ｎⁱⁿ−ホルミル−Ｄ−トリプ
トファンＤ−Ｔｒｐ（Ｏ）Ｄ−３−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソインドール−３−イル）アラニンＴｙｒＬ−チロシン

【００２０】Ｄ−ＴｙｒＤ−チロシンＴｚａＬ−３−（２−チアゾリル）
アラニンＤ−ＴｚａＤ−３−（２−チアゾリル）
アラニンＴｚｇＬ−２−（チアゾリル）グリ
シンＤ−ＴｚｇＤ−２−（チアゾリル）グリ
シンＶａｌＬ−バリンＤ−ＶａｌＤ−バリン

【００２１】アミノ酸及びそれぞれのアミノ酸の残基に
対して適当な保護基は、アミノ基（例えばリシンの側鎖
において存在するような）に対しては、ＺベンジルオキシカルボニルＢｏｃｔ−ブチルオキシカルボニルＦｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルＡｌｌｏｃアリルオキシカルボニルＴｅｏｃトリメチルシリルエトキシカ
ルボニルＴｃｃトリクロロエトキシカルボニ
ルＮｐｓｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル；

【００２２】カルボニル基（例えばアスパラギン酸及び
グルタミン酸の側鎖において存在するような）に対して
は、アルコール成分で相当するエステルに変換すること
によって、

【００２３】グアニジン基（例えばアルギニンの側鎖に
おいて存在するような）に対しては、Ｐｍｃ２，２，５，７，８−ペンタ
メチルクロマン−６−スルホニルＴｓトシルＺベンジルオキシカルボニル；

【００２４】ヒドロキシ基（例えばスレオニン及びセリ
ンの側鎖において存在するような）に対しては、

【００２５】及びメルカプト基（例えばシステインの側
鎖において存在するような）に対しては、である。

【００２６】Ｘが式（Ｉ）又は（Ｉａ）の式（ａ）の基
を表す場合は、Ｒ⁴ は好都合にはメチル、エチル、ヘキ
シル、ベンジル、水素、４−メトキシカルボニルブチリ
ル又は４−カルボキシブチリルを表し；Ｒ⁴ がカルボキ
シル基を含有する場合は、式（Ｉ）のＲ³ は好都合には
カルボキシルを表さない。式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけ
るＸが式（ｂ）の基を示す場合は、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ の両方
は好都合にはメチルを表す。

【００２７】好都合には、式（Ｉ）及び（Ｉａ）におけ
る２個の記号Ｒ¹ は、両方共メトキシ又は両方共エトキ
シを表す。

【００２８】式（Ｉａ）における記号Ｚは、好都合には
１４個までのアミノ基残基を含有することができ、そし
て例えば次の意義を有することができる。

【００２９】−Ａｒｇ− −Ａｌａ− −Ａｌａ−Ａｌａ− −Ａｒｇ−Ｇｌｎ− −Ａｒｇ−Ｓｅｒ− −Ｇｌｎ−Ａｒｇ− −Ｇｌｕ−Ａｒｇ− −Ｌｙｓ−Ｇｌｕ− −Ｓｅｒ−Ａｒｇ− −Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−

【００３０】−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ− −Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｓｐ− −Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− −ｌｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ− −Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ− −Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ− −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ− −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− −Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ− −Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−

【００３１】−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ
ｌ−Ｔｙｒ− −ｌｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｓｐ− −Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
Ｌｅｕ−Ａｌａ− −Ａｒｇ−ｌｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｓｐ− −Ａｌａ−Ａｒｇ−ｌｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−

【００３２】本発明の範囲において、式（Ｉａ）の特に
好ましい化合物は、次の通りである。

【００３３】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニルアミノメチル−〕−
３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン；

【００３４】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニ
ル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチ
ルアミノメチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチル−キサンテン；

【００３５】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アスパルチルアミノメチル−〕−３，６−ジメト
キシ−９，９−ジメチルキサンテン；

【００３６】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノメチル−〕−
３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン；

【００３７】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル−ア
ラニルアミノメチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９
−ジメチルキサンテン；

【００３８】４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−アミ
ノメチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテン；

【００３９】１０−メチル−４，６−シクロ〔−アセチ
ル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−バリル−アミノメチル−〕フェノチアジン；

【００４０】４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−アミ
ノメチル−〕−３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１
０Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン；

【００４１】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グリシ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−アミノメチル−〕
フェノチアジン；及び

【００４２】３，７−ジメトキシ−１０−メチル−４，
６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グリシル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−アミノメチル−〕フェ
ノチアジン

【００４３】式（Ｉａ）の他の好ましい化合物は、次の
通りである。

【００４４】（Ｓ）−４，１２−ジメトキシ−８−（３
−グアニジノプロピル）−１７−メチル−１，１５−イ
ミノ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕−チアジアザシ
クロデシン−７，１０−ジオン；

【００４５】（Ｓ）−８−（３−グアニジノプロピル）
−１７−ヘキシル−１，１５−イミノ−６，７，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｋ〕〔１，５，８〕チアジアザシクロデシン−７，１０
−ジオン；

【００４６】（Ｓ）−８−（３−グアニジノプロピル）
−１７−メチル−１，１５−イミノ−６，７，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｋ〕
〔１，５，８〕チアジアザシクロデシン−７，１０−ジ
オン；

【００４７】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−
アルギニルアミノ−メチル−〕フェノチアジン；

【００４８】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−グル
タミニルアミノ−メチル−〕フェノチアジン；

【００４９】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−アルギ
ニルアミノメチル〕フェノチアジン；

【００５０】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−セ
リルアミノメチル〕−フェノチアジン；及び

【００５１】１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔アセチル−グリシル−Ｌ−アルギニル
−グリシルアミノメチル−〕フェノチアジン。

【００５２】一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発
明によって、（ａ）一般式（II）：

【００５３】

【化１８】

【００５４】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、上記と同義で
あり、そしてＲ³¹はカルボキシル又は官能的に改変され
たカルボキシルを表す）で示される化合物を還元する
か、又は（ｂ）一般式（III)

【００５５】

【化１９】

【００５６】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、上記と同義で
あり、そしてＲ²¹は保護されたアミノ又はアミノを表
す）で示される化合物を加水分解するか、又は（ｃ）一
般式（Ｉｂ）：

【００５７】

【化２０】

【００５８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ³¹は、上記と
同義である）で示される化合物のアミノ基を保護された
アミノ基に変換するか、又は（ｄ）一般式（Ｉｃ）：

【００５９】

【化２１】

【００６０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ²¹は、上記と
同義である）で示される化合物のカルボキシル基を官能
的に改変されたカルボキシル基に変換するか、又は
（ｅ）一般式（Ｉｄ）：

【００６１】

【化２２】

【００６２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ³ は、上記と
同義であり、そしてＲ²²は保護されたアミノを表す）で
示される化合物の保護基を開裂するか、又は（ｆ）一般
式（Ｉｅ）：

【００６３】

【化２３】

【００６４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ² は、上記と
同義であり、そしてＲ³²は官能的に改変されたカルボキ
シルを表す）で示される化合物の官能的に改変されたカ
ルボキシル基をカルボキシル基に変換するか、又は
（ｇ）一般式（Ｉｆ）：

【００６５】

【化２４】

【００６６】（式中、Ｙ、Ｒ² 及びＲ³ は、上記と同義
であり、そしてＲ⁴¹は開裂し得るアルアルキル基を表
す）で示される化合物から開裂し得る基を除去するか、
又は（ｈ）一般式（Ｉｇ）

【００６７】

【化２５】

【００６８】（式中、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、上記
と同義である）で示される化合物をアシル化し、そして
必要に応じて、導入されたアシル基中に存在するカルボ
キシル基をエステル化するか、又は（ｉ）一般式（Ｉ
ｈ）：

【００６９】

【化２６】

【００７０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ²²は、上記と
同義である）で示される化合物を、場合によっては保護
されていてもよいアミノ酸又は２０個までのアミノ酸
の、場合によっては保護されていてもよい連鎖と結合さ
せるか、又は（ｊ）一般式（Ｉｉ）：

【００７１】

【化２７】

【００７２】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ³²は、上記と
同義である）で示される化合物を、場合によっては保護
されていてもよいアミノ酸又は２０個までのアミノ酸
の、場合によっては保護されていてもよい連鎖と結合さ
せるか、又は（ｋ）一般式（Ｉｊ）：

【００７３】

【化２８】

【００７４】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、上記と同義で
あり、Ｒ⁷¹は水素、場合によっては保護されていてもよ
いアミノ酸の残基又はアミノ酸残基の、場合によっては
保護されていてもよい連鎖を表し、そしてＲ⁸¹は、水
素、場合によっては保護されていてもよいアミノ酸の残
基又はアミン酸残基の、場合によっては保護されていて
もよい連鎖を表すが、但しＲ⁷¹及びＲ⁸¹の少なくとも１
個は水素とは異なっている）で示される化合物を、場合
によっては保護されていてもよいアミノ酸又はアミノ酸
の、場合によっては保護されていてもよい連鎖（但し、
２つの反応成分中に全体で最高２０個のアミノ酸残基が
存在する）と結合させるか、又は（ｌ）一般式（Ｉ
ｋ）：

【００７５】

【化２９】

【００７６】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、上記と同義で
あり、Ｒ⁷²は水素、場合によっては保護されていてもよ
いアミノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の、場
合によっては保護されていてもよい連鎖を表し、そして
Ｒ⁸²は水素、場合によっては保護されていてもよいアミ
ノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の、場合によ
っては保護されていてもよい連鎖を表すが、但し分子は
少なくとも１個のアミノ酸の残基そして最高２０個のア
ミノ酸残基を含有する）で示される化合物を環化させる
か、又は

【００７７】（ｍ）少なくとも１個の保護されたアミノ
酸残基を含有する式（Ｉ）の化合物から保護基を開裂す
るか、又は

【００７８】（ｎ）塩基性中心を含有する式（Ｉ）で示
される化合物を酸を使用して塩に変換するか、若しくは
酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物を塩基を使用して
塩に変換することによって製造することができる。

【００７９】方法（ａ）による式（II）の化合物の還元
は、Ｒ² がアミノを表し、そしてＲ³ がカルボキシル又
は官能的に改変されたカルボキシルを示す式（Ｉ）で示
される化合物を与える。この方法は、慣用のそして当業
者によく知られている方法を使用して、好都合にはパラ
ジウム／木炭のような適当な触媒の存在下において水素
添加することにより行われる。

【００８０】方法（ｂ）による式（III)で示される化合
物の加水分解は、Ｒ² が保護されたアミノ又はアミノを
表し、そしてＲ³ がカルボキシルを表す式（Ｉ）で示さ
れる化合物を与える。この方法は、同様に、慣用のそし
て当業者に知られている方法を使用して、好都合には、
強酸性条件下で、例えば濃塩酸と一緒に加熱することに
より、又は強アルカリ性条件下で、例えば約５〜７N 水
酸化ナトリウム溶液などと一緒に加熱することにより行
われる。

【００８１】方法（ｃ）は、Ｒ² が保護されたアミノを
表し、そしてＲ³ がカルボキシル又は官能的に改変され
たカルボキシルを表す式（Ｉ）で示される化合物を与え
る。慣用のそして当業者に知られている方法を使用し
て、式（Ｉｂ）の化合物を、所望の保護基を与える試剤
で処理する。すなわち、ジｔ−ブチルジカーボネート
は、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を
導入するために使用することができ、Ｎ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）−サクシンイミドは、例え
ば９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）
を導入するために使用することができ、クロロギ酸ベン
ジルは、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）を導
入するために使用することができる。

【００８２】方法（ｄ）は、Ｒ² が保護されたアミノ又
はアミノを表し、そしてＲ³ が官能的に改変されたカル
ボキシルを表す式（Ｉ）で示される化合物を与える。こ
の方法においては、慣用のそして当業者に知られている
方法を使用して、式（Ｉｃ）で示される化合物をエステ
ル化する。すなわち、ジアゾメタンは、例えばメチルエ
ステルを製造するために使用することができ、そしてま
た、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）のような適当な塩基の存在下におけ
る臭化ベンジル、又はジシクロヘキシルカルボジイミド
のような適当な脱水剤及び４−ジメチルアミノピリジン
のような適当な塩基の存在におけるベンジルアルコール
は、ベンジルエステルなどを製造するために使用するこ
とができる。

【００８３】Ｒ² がアミノを表す式（Ｉ）で示される化
合物は方法（ｅ）により得られる。この方法において
は、慣用のそして当業者に知られている方法を使用し
て、保護基を式（Ｉｄ）で示される化合物から開裂す
る。すなわち、ヒドラジン水和物は、例えばフタルイミ
ド基を開裂するために使用することができ、そしてトリ
フルオロ酢酸は、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）を開裂するために使用することができる。

【００８４】方法（ｆ）は、Ｒ³ がカルボキシルを表す
式（Ｉ）で示される化合物を与え、そして慣用のそして
当業者に知られているエステルの開裂方法を使用して行
われる。すなわち、低級アルキルエステル、例えばメチ
ルエステルの開裂は、好都合には、例えば水及び相当す
るアルコールの混合物中で水酸化カリウム又は水酸化ナ
トリウムを使用するアルカリ性加水分解により行われ、
そしてベンジルエステルの開裂は、好都合には、例えば
パラジウム／炭素の存在下における接触水素添加により
行われる。

【００８５】Ｘが式（ａ）の基を表し、そしてＲ⁴ が水
素を表す式（Ｉ）で示される化合物は、方法（ｇ）によ
り得られる。式（Ｉｆ）で示される化合物の記号Ｒ⁴¹に
より示された基の開裂は、慣用のそして当業者に知られ
ている方法を使用して行われる。開裂し得る基は、好都
合にはベンジル基であり、そしてこの基を、例えば主と
して水素添加触媒と考えられるパラジウム／木炭を使用
して接触水素添加により開裂することができる。

【００８６】方法（ｈ）は、Ｘが式（ａ）の基を表し、
そしてＲ⁴ がアシルを表す式（Ｉ）で示される化合物を
与える。式（Ｉｇ）で示される化合物のアシル化は、慣
用のそして当業者に知られている方法を使用して、所望
のアシル基を与える適当なアシル化剤で処理することに
より行われる。すなわち、例えば、塩化アセチル又は酢
酸無水物は、アセチル基の導入に対して適しており、塩
化ベンゾイル又は相当する置換された塩化ベンゾイル
は、ベンゾイル基又は置換されたベンゾイル基の導入に
対して適しており、そして相当するジカルボン酸無水物
は、カルボキシ−置換低級アルカノイル基などの導入に
対して適している（例えば、グルタル酸無水物は４−カ
ルボキシブチリル基の導入に対して適している）。

【００８７】アシル化は、塩基の存在下において行われ
る。塩基としては、アシル化される式（Ｉｇ）で示され
る化合物の性質及びアシル化剤の性質によって、無機塩
基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど及び
／又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどが考慮される。

【００８８】導入されたアシル基中に存在するカルボキ
シル基のエステル化は、慣用のそして当業者に知られて
いる方法により、例えば１，８−ジアザアビシクロ
〔５．４．０〕ウンデク−７−エンのような塩基の存在
下において、ヨウ化メチルを使用して行うことができ
る。

【００８９】方法（ｉ）は、Ｒ² が保護されたアミノを
表し、Ｒ³ が式（ｄ）の基を表し、そしてＲ⁸ が場合に
よっては保護されていてもよいアミノ酸の残基又は２０
個までのアミノ酸残基の、場合によっては保護されてい
てもよい連鎖を表す式（Ｉ）で示される化合物を与え、
方法（ｊ）は、Ｒ³ が官能的に改変されたカルボキシル
を表し、Ｒ² が式（ｃ）の基を表し、そしてＲ⁷ が場合
によっては保護されていてもよいアミノ酸の残基又は２
０個までのアミノ酸残基の、場合によっては保護されて
いてもよい連鎖を表す式（Ｉ）で示される化合物を与
え、方法（ｋ）は、Ｒ² が式（ｃ）の基を表し、Ｒ³ が
式（ｄ）の基を表し、そしてＲ⁷ 及びＲ⁸が、それぞ
れ、場合によっては保護されていてもよいアミノ酸の残
基又はアミノ酸残基の、場合によっては保護されていて
もよい連鎖（分子は、全体で最高２０個のアミノ酸残基
を含有する）を表す式（Ｉ）で示される化合物を与え、
そして方法（ｌ）は、Ｒ² が式（ｃ）の基を表し、Ｒ³
が式（ｄ）の基を表し、そしてＲ⁷ 及びＲ⁸ が一緒にな
って場合によっては保護されていてもよいアミノ酸の残
基又は２０個までのアミノ酸残基の、場合によっては保
護されていてもよい連鎖を表す式（Ｉ）で示される化合
物を与える。

【００９０】ペプチド化学において慣用の方法であり、
そして当業者に知られている方法が、これらの方法の実
施に使用される。これら方法の一つは、所望の生成物に
おいて、アミノ酸残基の一つが末端カルボキシル基又は
側鎖中のカルボキシル基を含有するか又は記号Ｘにより
示される基がカルボキシル基を含有する場合に使用でき
る固相合成である。適当な担体は、例えばｐ−ヒドロキ
シメチル−フェノキシ−ポリスチレン樹脂、４−（２
´，４´−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル）フ
ェノキシ−ポリスチレン樹脂などである。

【００９１】式（Ｉｈ）で示される化合物を方法（ｉ）
において使用する場合は、この化合物を、Ｎ−末端にお
いて遊離アミノ基及びＣ−末端において保護されたカル
ボキシル基を有するアミノ酸成分と結合させる。式（Ｉ
ｉ）で示される化合物を方法（ｊ）において使用する場
合は、この化合物を、Ｎ−末端において保護されたアミ
ノ基及びＣ−末端において遊離カルボキシル基を有する
アミノ酸成分又はその活性誘導体と結合させる。方法
（ｋ）における出発物質として使用される式（Ｉｊ）で
示される化合物は、Ｒ⁷¹及びＲ⁸¹の性質によって遊離ア
ミノ基又は遊離カルボキシル基を含有する。第一の場合
においては、化合物を、Ｎ−末端において保護されたア
ミノ基及びＣ−末端において遊離カルボキシル基を有す
るアミノ酸成分又はその活性誘導体と結合させ、そして
後者の場合においては、化合物を、Ｎ−末端において遊
離アミノ基及びＣ−末端において保護されたカルボキシ
ル基を有するアミノ酸成分と結合させる。方法（ｌ）の
方法により式（Ｉｋ）で示される化合物を環化する場合
においては、遊離カルボキシル基又はその活性誘導体及
び遊離アミノ基を、アミド結合の形成により相互に結合
させる。

【００９２】例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レート（ＴＰＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドと組み合わされた１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などのような
ヘプチド化学において慣用の広い範囲の種々な活性化試
薬を、この結合を実施するために使用することができ
る。

【００９３】式（Ｉｈ）、（Ｉｉ）又は（Ｉｊ）で示さ
れる化合物を、方法（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）により、
場合によっては保護されていてもよいアミノ酸残基の鎖
と結合させる場合、これは、また、段階的に行うことが
できる。

【００９４】少なくとも１個の保護されたアミノ酸残基
を含有する式（Ｉ）で示される化合物から保護基を開裂
することによって、方法（ｍ）により、アミノ酸残基
（類）が保護基を含有していない１〜２０個のアミノ酸
残基を含有する式（Ｉ）の相当する化合物が得られる。
保護基の開裂は、勿論保護基の性質を斟酌するけれど
も、慣用のそして当業者に知られている方法により行わ
れる。すなわち、上述した保護基は、例えば次のように
して開裂することができる。

【００９５】Ｚ：メタノール又はエタノールのような低
級アルカノール中でＰｄ／Ｃの存在下において接触水素
添加する。Ｂｏｃ：トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）を
使用するか又は酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液を使用
する。Ｆｍｏｃ：ジメチルホルムアミド中でピペリジン又は
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−
エンを使用する。Ａｌｌｏｃ：テトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシ
ド／０．１N 塩酸中でパラジウム−テトラキス−トリフ
ェニルホスフィンを使用する。Ｔｅｏｃ：ジメチルホルムアミドなどの中でフッ化セシ
ウム又はテトラブチルアンモニウムフルオライドを使用
する。Ｔｃｃ：氷酢酸又はメタノール中で亜鉛を使用する。Ｎｐｓ：微酸性の媒体中でナトリウムローダナイド又は
カリウムローダナイトを使用する。ｔＢｕ：トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）を
使用する。Ｂｚｌ：メタノール又はエタノールのような低級アルカ
ノール中でＰｄ／Ｃの存在下において接触水素添加する
ことによる。

【００９６】Ｍｅ：テトラヒドロフラン／メタノール／
水（３：１：１）中で水酸化リチウムを使用する。Ｐｈ：pH１０．５で過酸化ナトリウムを使用する。Ｐａｃ：氷酢酸又はメタノール中で亜鉛を使用するか、
又はジメチルホルムアミド中でナトリウムチオフェノ
レートを使用する。アリル：パラジウム−ビス−トリフェニルホスフィンジ
クロライド及び水素化トリブチル錫を使用するか、又は
テトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシド／０．５N
塩酸中でパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフ
ィンを使用する。トリメチルシリルエーテル：ジメチルホルムアミドなど
の中でフッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドを使用する。トリクロロエチル：氷酢酸又はメタノール中で亜鉛を使
用する。Ｐｍｃ：水性トリフルオロ酢酸を使用する。Ｔｓ：液体アンモニア中でナトリウム又は液状フッ化水
素を使用する。

【００９７】同様な方法で、末端カルボキシル基又は側
鎖中のカルボキシル基を有するアミノ酸残基を含有する
か、又は記号Ｘにより示される基がカルボキシル基を含
有し、そしてｐ−ヒドロキシメチルフェノキシポリスチ
レン樹脂、４−（２´，４´−ジメトキシフェノール−
ヒドロキシメチル）フェノキシ−ポリスチレン樹脂など
に固相合成により製造された式（Ｉ）で示される化合物
は、例えば“フィールド試薬”（Field's reagent)、す
なわちトリフルオロ酢酸８２．５％、フェノール５％、
水５％、チオアニソール５％及び１，２−エタンジオー
ル２．５％の混合物を使用して担体樹脂から開裂させる
ことができる。

【００９８】塩基性中心又は酸性中心を含有する式
（Ｉ）で示される化合物は、酸又は塩基を使用して、方
法（ｎ）によって塩に変換することができる。これは、
慣用のそして当業者に知られている方法によって行うこ
とができる。使用することのできる酸は、塩酸、硫酸、
リン酸などのような無機酸又はトリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような有
機酸であり、そして使用することのできる塩基は、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどのような無機塩基又
はトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどのよ
うな有機塩基である。

【００９９】方法（ａ）及び（ｂ）のために必要な出発
生成物は、新規であり、そしてまた本発明の目的化合物
である。それらの化合物は、次の反応スキームにより製
造することができる。次の反応スキームにおいて、Ｘ¹
は式（ａ）（式中、Ｒ⁴ は低級アルキル、アリール又は
アリール低級アルキルを表す）の残基又は式（ｂ）の残
基を表し、２個の記号Ｒ¹¹は、それぞれ低級アルキルを
表すか、又は一緒になって低級アルキレンを表し、Ｒ¹²
は低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキルを
表し、Ｒ¹³は保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチル−シ
リル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチル−ジフェニル−シリル
（ＴＢＤＰＳ）、２−メトキシエトキシメチル（Ｍｅ
ｍ）などを表し、Ｒ¹⁴は水素又は保護基、例えばｔ−ブ
チルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｑ−フルオレニルメ
トキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などを表し、Ｐｈｔｈ
は、フタールイミド基を表し、そしてＹ及びＲ¹ は、上
述した意義を有す。

【０１００】

【化３０】

【０１０１】式（IV）で示される化合物は既知である
か、又は慣用のそして当業者に知られている方法によ
り、既知化合物の製造と同様に容易に製造することがで
きる。さらに、以下の若干の例は、これまで記載されて
いない式（IV）のある化合物の製造に関する詳細な情報
を含有する。

【０１０２】上記の反応スキームの個々の工程を、以下
により詳細に説明する。

【０１０３】IV→Ｖ式（IV）で示される化合物を、好都合には、エーテル／
ヘキサン中で等モル量より若干多い量のブチルリチウム
と反応させる。好都合には、ホルミル基の導入のため
に、Ｎ−ホルミルピペリジンが使用される。

【０１０４】Ｖ→VI 好都合にはオルトギ酸トリエチルなどを使用して、ホル
ミル基を通常の方法でアセタール基に変換する。

【０１０５】VI→VII 式（VI）で示される化合物を、好都合には、エーテル／
テトラヒドロフラン／ヘキサン中で、等モル量より若干
多い量のブチルリチウムと反応させる。さらに、好都合
には、ホルミル基の導入のためにＮ−ホルミルピペリジ
ンを使用する。

【０１０６】VII →VIII 式（VII)で示される化合物を、好都合には、トリトンＢ
のような塩基の存在下にメチル（メチルチオメチル）ス
ルホキシドと反応させる。次いで、得られた生成物を、
好都合には、式：Ｒ¹²−ＯＨで示されるアルコール中の
塩酸溶液で処理する。得られた化合物において、ホルミ
ル基が、式（VII)で示される化合物のアセチル基から形
成されそしてエステル基（Ｒ¹²Ｏ₂ Ｃ−ＣＨ₂ −）は、
式（VII)で示される化合物のホルミル基から形成され
る。

【０１０７】VIII→IIａ式（VIII）で示されるアルデヒドを、好都合には、酢酸
ナトリウムの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用
して相当するオキシムに変換する。

【０１０８】Ｖ→IX ヒドロキシメチル基へのホルミル基の還元は、好都合に
は、テトラヒドロフラン中で水素化ホウ素リチウムを使
用して行われる。

【０１０９】IX→Ｘヒドロキシメチル基は、通常の方法で、例えばｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン／イミダゾール、ｔ−ブチルジ
フェニルシリルクロライド／トリエチルアミン／ジメチ
ルアミノピリジン、２−メトキシ−エトキシメチルクロ
ライド／ブチルリチウムなどで保護する。

【０１１０】Ｘ→XI ホルミル化は、VI→VII の工程に対して記載した方法と
同様にして行われる。

【０１１１】XI→XII ヒドロキシメチル基へのホルミル基の還元は、Ｖ→IXの
工程に対して記載した方法と同様にして行われる。

【０１１２】XII →XIII フタールイミド基によるヒドロキシ基の置換は、Mitsun
obu(Synthesis 1981,1)により記載されている方法によ
って、フタールイミド／トリフェニルホスフィン／ジメ
チルアゾジカルボキシレートを使用して好都合に行われ
る。

【０１１３】XIII→ IIIａ好都合には、式（XIII）で示される化合物を、はじめに
相当するブロモメチル化合物に変換する。Ｒ¹³がメトキ
シエトキシエチルを表す場合は、これは、好都合には臭
化水素を使用して行われ、そしてＲ¹³がｔ−ブチルジメ
チルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリルを表す場合
は、これは、好都合には三臭化ホウ素を使用して行われ
る。次いで、このブロモメチル化合物を好都合にはシア
ン化ナトリウムと反応させる。

【０１１４】IIIａ→ IIIｂ例えばヒドラジン水和物によるフタルイミド基の開裂及
び次の加水分解又は鹸化により、Ｒ¹⁴が水素を表す式(I
IIｂ）で示される化合物を得る。必要に応じ、それか
ら、この化合物を慣用の方法によって、Ｒ¹⁴がＢｏｃ、
Ｆｍｏｃなどのような保護基を表す式(IIIｂ）で示され
る相当する化合物に変換することができる。

【０１１５】必要ならば、Ｘが式（ａ）の基を表し、そ
してＲ⁴ が容易に開裂し得るアルアルキル基を表す式
（VII)、（VIII）、（IIａ）、（XI）、（XIII）、（II
I ａ）又は(IIIｂ）で示される化合物において、この基
を、開裂し、そして必要に応じてアシル基によって置換
することができ、その後、必要に応じて導入されたアシ
ル基中に存在するカルボニル基をエステル化することが
できる。さらに、式（VIII）又は（IIａ）で示される化
合物において、エステル開裂（場合によっては、次いで
得られたカルボン酸の異なるアルコールによるエステル
化）又はエステル交換を行うことができる。

【０１１６】式（Ｖ）〜（XIII）で示される化合物は新
規であり、そしてまた本発明の目的化合物である。

【０１１７】式（Ｉａ）で示される化合物は、アミノ酸
又はアミノ酸配列が、その立体配座柔軟性（conformati
onal flexibility）に関して強く制限されているアミノ
酸誘導体である。

【０１１８】特に、Ｚが２個又は４個のアミノ酸残基の
連鎖を表す式（Ｉａ）で示される化合物においては、ア
ミノ酸配列は、好ましくはβ−回転又はβ−回転様立体
配座で存在する〔G. D. Rose, L. Gierasch, J. A. Smi
th, Advances in Protein Chemistry 1985, 37, 1-109
及び P. Y. Chou, G. D. Fasman, J. Mol. Biol. 1977,
115, 135-175 を参照されたい〕。

【０１１９】式（Ｉａ）で示される化合物、特にアミノ
酸残基又はアミノ酸残基の連鎖が保護基を含有していな
い化合物は、他の蛋白質（レセプター、酵素など）との
相互作用に関して、その役割を明らかにするための蛋白
質の表示領域の模擬剤（mimetics) として適当してい
る。特に、生物学的活性を有するアミノ酸配列は式（Ｉ
ａ）の化合物を使用して決定することができる。したが
って、これらの化合物は、生物学的に活性なペプチド配
列の製造に関する“研究用具”として適している。既知
の三次元構成を有する蛋白質から出発して、表示された
ループ状のペプチド配列を検出することができる。従っ
て、このようなペプチド配列は薬理学的に価値ある化合
物に導く。例えば、Ｚが配列−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−又はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−であ
るか又はこのような配列を含有する式（Ｉａ）で示され
る化合物は、フイブリノーゲン拮抗剤として活性であ
り、すなわち、これらの化合物は、血小板のフイブリノ
ーゲンレセプター（糖蛋白質IIｂ／IIａ）に対するフイ
ブリノーゲンの結合を阻害する。これは次のようにして
証明することができる。

【０１２０】糖蛋白質IIｂ／ IIIａは、ヒト血小板のト
ライトンＸ１００抽出液から得られ、そしてレクチンア
フィニティクロマトグラフィー（Analytical Biochemis
try151, 1985, 169-177）及びＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒアフィニティカラムでのクロマトグラフィー
（Science 231, 1986, 1559-1562) により精製される。
このようにして得られたレセプター蛋白質を微少滴定板
（microtitre plate）に結合させる。固定されたレセプ
ターへのフイブリノーゲンの特異的結合を、ＥＬＩＳＡ
システム（“酵素−結合免疫吸着検定）の助けによって
測定する。ＩＣ_５０は、固定されたレセプターに対する
フイブリノーゲンの結合を５０％まで阻害するのに必要
な試験材料の濃度である。第１表に、上述した構造的基
準を満たす式（Ｉ）の種々な化合物のＩＣ_５０（相対的
ＩＣ₅₀）及び同時に測定された標準のＬ−アルギニル−
グリシル−Ｌ−アルパルチル−Ｌ−セリンのＩＣ₅₀（相
対的ＩＣ₅₀を１０，０００として示す）を示した。

【０１２１】

【表１】

【０１２２】Ａ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アルパルチル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルパルチ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニルアミノメチル
−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ンＢ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−グリ
シル−Ｌ−アルパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルパルチルアミノ
メチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキ
サンテンＣ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アルパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
スパルチルアミノメチル−〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン

【０１２３】Ｄ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリルアミノメチル
−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ンＥ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グ
リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニルアミ
ノメチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテンＦ：４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グ
リシル−Ｌ−アルパルチル−Ｌ−バリルアミノメチル
−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ン

【０１２４】Ｇ：１０−メチル−４，６−シクロ〔−ア
セチル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−バリルアミノメチルＬ〕フェノチアジンＨ：４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グ
リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリルアミノメチル
−〕−３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１０Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジンＩ：１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−シ
クロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−バリルアミノメチル−〕フェノチアジ
ン

【０１２５】上記から明らかであるように、式（Ｉａ）
の化合物、特にアミノ酸残基又はアミノ酸残基の連鎖が
保護基を含有していない化合物は、“研究用具”として
使用することができるだけでなく、また、潜在的に医薬
として適当である。化合物のそれぞれの適用性は、主
に、分子中に存在するアミノ酸残基の性質、数及び配列
に依存する。従って、例えば、フィブリノーゲン拮抗剤
として活性である上述した化合物Ａ〜Ｉ及びその医薬的
に使用し得る塩は、血小板血栓の形成を予防するために
使用することができ、そしてその結果血栓症、発作、心
筋梗塞、炎症及び動脈硬化症のような病気の抑制又は予
防に使用することができる。

【０１２６】従って、上述したように、式（Ｉａ）の化
合物又はその医薬的に使用し得る塩及び医薬的に使用し
得る補助剤を含有する医薬、そしてさらに、式（Ｉａ）
の化合物又はその医薬的に使用し得る塩の１種又は２種
以上及び所望により他の治療的に価値のある物質の１種
又は２種以上を、医薬的に使用し得る補助剤の１種又は
２種以上と一緒に、生薬投与形態中に含ませることから
なるこのような医薬の製法も、また本発明の目的であ
る。これらの医薬は、経腸的に例えば錠剤、被覆錠剤、
糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液
若しくは懸濁液の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で
直腸的に、スプレーとして投与することができる。しか
しながら、投与は非経口的に、例えば注射液の形態でも
行うことができる。

【０１２７】活性物質は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び
硬質ゼラチンカプセルを製造するために、医薬的に不活
性な無機又は有機の賦形剤と混合することができる。例
えば、ラクトース、とうもろこし澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、糖衣錠及び
硬質ゼラチンカプセルに対するこのような賦形剤として
使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに対する
適当な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固
体又は液状のポリオールである。活性物質（類）の性質
によって、軟質ゼラチンカプセルの場合においては、賦
形剤は一般に必要ではない。溶液及びシロップの製造に
対する適当な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカ
ロース、転化糖及びグルコースである。注射用溶液に対
する適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオー
ル、グリセロール及び植物油であり、そして坐剤に対す
る適当な賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、ワック
ス、脂肪及び半液体又は液状のポリオールである。医薬
的製剤は防腐剤、可溶化剤、着色剤、風味料、浸透圧を
変化させるための塩、被覆剤又は抗酸化剤を含有するこ
ともできる。

【０１２８】最後に、生物学的に活性なペプチド配列を
決定するための“研究用具”としての式（Ｉａ）の化合
物及びその塩の用途、並びに医薬又は医薬を製造するた
めの式（Ｉａ）の化合物及びその化合物の塩の用途、例
えば血小板血栓の形成を予防又は相当する医薬を製造す
るためのフィブリノーゲン拮抗剤として活性な上述した
化合物Ａ〜Ｉ及びその塩の用途も、本発明の目的であ
る。

【０１２９】以下の例は、本発明をより詳細に説明する
ために示すものであって、如何なる点においても本発明
の範囲を限定するものではない。温度は、すべて摂氏
（℃）である。

【０１３０】例１．１．１．ａ無水のエーテル中の３，６−ジメトキシ−９，９−ジメ
チルキサンテン〔Coll. Czech. Chem. Commun. 24 (195
9), 1061により製造した〕１０．８g(４０ミリモル）の
溶液を０〜−５℃に冷却した。１．６M ブチルリチウム
溶液（ヘキサン中の）５０mlを撹拌しながら滴下した。
１５分後に、Ｎ−ホルミルピペリジン９．０４g(８０ミ
ルモル）を滴下し、次に混合物を０℃で１時間、室温で
２時間撹拌した。その後、反応混合物を酸性（pH１）の
氷水に注加し、エーテル２００mlづつで２回抽出した。
合せた抽出物を氷水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残留物油性物をヘキサン／
酢酸エチルを使用してシリカゲル上で精製し、その後、
ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶させた。
融点８４．５〜８６℃の３，６−ジメトキシ−９，９−
ジメチルキサンテン−４−カルボキサアルデヒド７．１
g を得た。ＩＲ２，９６６、１，６８８、１，６３７、
１，６０５、１，５６８、１，５１５、１，４８６c
m^-1。

【０１３１】例１．１．１．ｂ無水のエタノール５０ml中の３，６−ジメトキシ−９，
９−ジメチルキサンテン−４−カルボキサアルデヒド２
４．１５g の溶液をオルトギ酸トリエチル５０mlで処理
した。ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物１００mgの添
加後、混合物を還流下で１時間沸騰させ、次いで冷却
し、氷冷の重炭酸ナトリウム溶液に注加し、混合物を毎
回２００mlのエーテルを使用して２回抽出した。合せた
抽出液を水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で
乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを
使用してシリカゲル上で精製し、それによって、淡黄色
の油状物として３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテン−４−カルボキサアルデヒドジメチルアセタ
ール１９．６g を得た。この油状物は徐々に結晶化し
た。融点６０〜６２℃。ＩＲ２，９７２、１，６０６、
１，５７２、１，４９０cm^-1。

【０１３２】例１．１．１．ｃ３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４
−カルボキサアルデヒドジメチルアセタール４．４６g
(１２ミリモル）をエーテル４３ml及びＴＨＦ１０mlの
混合物に溶解した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、
この溶液に１．６M ブチルリチウム溶液（ヘキサン中
の）１１．２５ml（１８ミリモル）を滴下し処理した。
６時間後に、Ｎ−ホルミルピペリジン２．１７g(１９．
２ミリモル）を加えた。さらに１時間後に、混合物を氷
水に注加し、エーテルで抽出した。この抽出物を氷水で
洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残留物を
ヘキサン／エーテルから結晶させ、それによって融点１
４４〜１４５℃の３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチ
ルキサンテン−４，５−ジカルボキサアルデヒド−４−
ジエチルアセタールを得た。ＩＲ１，６８５、１，６２
４、１，６０３、１，５６８、１，４６５、１，３９０
cm^-1。

【０１３３】例１．１．１．ｄＴＨＦ１５ml中の３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチ
ルキサンテン−４，５−ジカルボキサアルデヒド−４−
ジエチルアセタール２．１５g(５．３７ミリモル）の溶
液をはじめにメチル（メチルチオメチル）スルホキシド
０．８g(６．４４ミリモル）で処理し、次いでトライト
ン−Ｂ溶液（メタノール中３５％）０．６３mlで処理し
た。混合物を還流下で３時間加熱し、次いで冷却し、最
後に氷水に注加し、それを毎回エーテル５０mlで２回抽
出した。この抽出液を水で中性になるまで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残った残留物
（２．６６g)を、塩酸エタノール溶液（２０％）３０ml
で処理した。混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで氷
冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加し、その後エー
テル５０mlで抽出した。エーテル相を水で中性になるま
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮し
た。残留物をヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶し、それによって融点１４２〜１４３．５
℃のメチル３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル−
５−ホルミルキサンテン−４−アセテート１．０５g を
得た。ＩＲ２，９６４、１，７３０、１，６８１、１，
６２５、１，６０２、１，５７３cm^-1。

【０１３４】例１．１．１．ｅメチル３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５−
ホルミルキサンテン−４−アセテート５g(１３．５ミリ
モル）をメタノール７５ml、ＴＨＦ７５ml及び水２０ml
の混合物に溶解した。酢酸ナトリウム１．６６g 及びヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１．４g の添加後に、混合物を
室温で一夜撹拌し、次いで水２００mlで希釈した。沈澱
した固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、それによっ
て、融点２３４〜２３６℃の白色の粉末として、メチル
３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５−〔（ヒ
ドロキサイミノ）メチル〕キサンテン−４−アセテート
４．９５g を得た。ＩＲ１，７４３、１，６２９、１，
６０４、１，５８２、１，４９８cm^-1。

【０１３５】例１．１．１．ｆメチル３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５−
〔（ヒドロキサイミノ）メチル〕キサンテン−４−アセ
テート４g(１０．４ミリモル）をメタノール１００mlに
懸濁し、２０％塩酸メタノール溶液６０mlを加えた。混
合物を室温で２時間放置し、次いでパラジウム／木炭
（１０％）１g で処理し、水素下で２０時間撹拌した。
その後、触媒をろ別し、ろ液から溶媒を蒸発させて乾固
した。残留物として残った粗製生成物をメタノール／エ
ーテルから再結晶して、それによって、融点２６１〜２
６２℃の無色のメチル５−アミノメチル−３，６−ジ
メトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテー
ト塩酸塩２．９５g を得た。ＩＲ３，２３３、２，９６
７、２，８３８、１，７２４、１，６０６及び１，４９
５cm^-1。

【０１３６】例１．１．２ジオキサン３０ml中のメチル５−アミノメチル−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−ア
セート塩酸塩１g(２．４５ミリモル）の溶液を水１５ml
で希釈し、０℃で１N 水酸化ナトリウム溶液でpH９に調
節した。その後、ジオキサン２ml中のジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート０．８g(３．７ミリモル）の溶液を滴下し
た。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注
加し、その後、それを塩化メチレンで３回抽出した。合
せた抽出液をはじめに水で、次いで飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そ
れによって無色の油の形態の残留物として、メチル５
−〔（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル〕−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−ア
セテート１．４７g を得た。ＩＲ３，４６２、３，４２
５、２，９７１、２，８３８、１，７４１、１，７１
４、１，６０５、１，４９５cm^-1。

【０１３７】例１．１．３メタノール８０ml中のメチル５−〔（１−ｔ−ブトキ
シホルムアミド）メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，
９−ジメチルキサンテン−４−アセート４g(８．４８ミ
リモル）の溶液を１N 水酸化カリウム溶液２５mlで処理
した。混合物を５０℃に２時間加熱し、さらに１N 水酸
化カリウム溶液９mlで処理し、５０℃で５時間撹拌し、
次いで冷却した。２N 塩酸によってpHを１に調節し、混
合物を毎回塩化メチレン１８０mlを使用して３回抽出し
た。合せた有機抽出物を稀塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去し、それ
によって、無色の粉末の形態の残留物として５−〔（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル〕−３，６−ジメ
トキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸３．３
g を得た。ＩＲ２，９７０、１，７１４、１，６２９、
１，６０６、１，４９４cm^-1。

【０１３８】例１．１．４塩化メチレン６５ml中の５−〔（１−ｔ−ブトキシホル
ムアミド）メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−酢酸３g(６．５５ミリモル）の
溶液を２０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．１ml
（１０．６２ミリモル）で処理した。２−ジメチルアミ
ノピリジン２０mgの添加後、塩化メチレン１６ml中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド１．５g(７．２７ミリモ
ル）の溶液を滴下し、その後混合物を室温に加温し、３
時間撹拌した。沈澱したジシクロヘキシル尿素をろ別
し、少量の塩化メチレンで洗浄した。ろ液を重炭酸ナト
リウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。残った残留物をヘキサン／酢酸エチルを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、
無色の粉末としてベンジル５−〔（１−ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９
−ジメチルキサンテン−４−アセテート２．９g を得
た。融点１３９〜１４１℃。ＩＲ３，４４３、２，９７
２、１，７２４、１，６０５、１，４９８cm^-1。

【０１３９】例１．１．５ベンジル５−〔（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メ
チル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサン
テン−４−アセテート２．９g(５．２９ミリモル）を０
℃のトリフルオロ酢酸１０ml及び水５mlの混合物にとっ
た。３０分後に、溶剤を除去し、残留物をエーテル２０
mlで処理した。得られた固体をろ別し、エーテルで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、それによって、融点
１６９．５〜１７１℃の無色の粉末として、ベンジル
５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメ
チルキサンテン−４−アセテートトリフルオロ酢酸塩
２．２５g を得た。ＩＲ１，７１６、１，６６２、１，
６３１、１，６０４、１，５３８、１，４９４cm^-1。

【０１４０】例１．１．６メタノール７０ml中のベンジル５−アミノメチル−
３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４
−アセテートトリフルオロ酢酸２g(３．５６ミリモル）
の溶液をパラジウム／木炭（１０％）２００mgの存在下
において水素下に室温で撹拌した。３０分後に、触媒を
ろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、
乾燥し、それによって、融点１７８〜１８４℃（分解）
の５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−酢酸トリフルオロ酢酸塩１．６
g を得た。ＩＲ１，６８０、１，６３０、１，６０８、
１，４９６cm^-1。

【０１４１】例１．１．７５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメ
チルキサンテン−４−酢酸トリフルオロ酢酸１．５８g
(３４．３５ミリモル）をＮ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）−サクシンイミド１．１３g(３．３５
ミルモル）と一緒に、ジオキサン７ml及び水７mlの混合
物中に懸濁し、エチルジイソプロピルアミン０．９ml
（５．０３ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で
２時間撹拌し、その後室温で４時間撹拌した。得られた
固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、クロロホルム／メ
タノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。所望の生成物を含有する画分を合せ、稀硫酸
水素カリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮し、それによって、融点１
３４〜１３６℃の無色の粉末として、５−〔（９−フル
オレニルメトキシホルムアミド）メチル〕−３，６−ジ
メトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸１．
１７g を得た。ＩＲ１，７２７、１，７０３、１，６０
６、１，４９５cm^-1。

【０１４２】例１．２．１アセトニトリル６０ml中のベンジル５−アミノメチル
−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−
４−アセテートトリフルオロ酢酸塩０．３g(０．５３４
ミリモル）の溶液をはじめに固体の重炭酸ナトリウム９
１mg（１．０９ミリモル）、次いでＮα，Ｎ^G ，Ｎ^G −
トリス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アルギニン
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル０．４３g
(０．６４ミリモル）で処理した。混合物を室温で２１
時間撹拌し、次いで氷水に注加し、その後、それを塩化
メチレンで３回抽出した。合せた抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキ
サン／酢酸エチルで２回予備洗浄し、次いで同じ溶剤混
合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、それによって、無色の無定形の粉末としてベンジル
５−〔Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ５−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボ
ニルイミノ−メチル）−Ｌ−オルニチルアミノメチル〕
−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−
４−アセテート０．４５g を得た。ＩＲ３，３８８、
２，９５８、１，７２０、１，６７６１，６０７、１，
４９５cm^-1。

【０１４３】例１．２．２トリフルオロエタノール４８ml中のベンジル５−〔Ｎ
２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ５−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボニルイミノ
−メチル）−Ｌ−オルニチルアミノメチル〕−３，６−
ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテ
ート０．３８g の溶液をパラジウム／木炭（１０％）７
７mgで処理し、２時間水素下で撹拌した。その後、触媒
をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をエーテル
で洗浄し、５−Ｌ−アルギニルアミノメチル−３，６−
ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸
０．２g を得た。ＩＲ３，３８０−２，８３０、１，６
５６、１，６０４、１，５５７，１，４９２cm^-1吸収。

【０１４４】例１．２．３ジメチルホルムアミド７２ml中の５−Ｌ−アルギニルア
ミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキ
サンテン−４−酢酸０．１８g(０．３５ミルモル）の溶
液を０℃で乾燥重炭酸ナトリウム４８mgで処理し、次い
でＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，
Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート０．２６g(０．６８ミリモル）で処理した。この反
応溶液を０℃で２．５時間撹拌し、その後溶媒を蒸発さ
せて乾固した。残留物を水で洗浄し、クロロホルム／メ
タノール／水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理し、それによって（Ｓ）−８−（３−グアニジ
ノプロピル）−４，１２−ジメトキシ−１７，１７−ジ
メチル−１，１５−メタノ−６，７，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｋ〕〔１，
５，８〕オキサジアザビシクロドデシン−７，１０−ジ
オンヘキサフルオロホスフェートを得た。ＩＲ３，４
０５、２，９６３、１，６６１、１，５３５、１，４９
３cm^-1。

【０１４５】例１．２．４アセトニトリル７０ml中のベンジル５−アミノメチル
−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−
４−アセテートトリフルオロ酢酸塩０．３５gの溶液を
０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニン０．１５g で処理した。Ｏ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート０．３６g 及び重炭酸
ナトリウム０．１７g を５回に分けて加えた。反応混合
物を合計で３６時間撹拌し、そしてそれによって室温と
し、その後、それを氷水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノールを使
用してシリカゲル上で数回クロマトグラフィー処理し
て、それにより無色の泡状物として、ベンジル５−
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ア
ミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテン−４−アセテート０．３３g を得た。ＩＲ
１，７２８、１，６７３、１，６０５、１，４９４c
m^-1。

【０１４６】例１．２．５トリフロオロエタノール８５ml中のベンジル５−
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ア
ミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテン−４−アセテート０．３g の溶液をパラジウ
ム／木炭（１０％）の存在下において水素下で１５分撹
拌した。触媒をろ別し、トリフルオロエタノールですす
いだ。ろ液及び洗液を乾固し、合せた残留物をクロロホ
ルム／メタノール／水を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理し、それによって、無色の泡状物とし
て、５−（Ｌ−アラニルアミノメチル）−３，６−ジメ
トキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸を得
た。ＩＲ３，４５０−２，４００、１，６７９、１，６
０６、１，５７５、１，４９３cm^-1。

【０１４７】例１．２．６ジメチルホルムアミド８４ml中の５−（Ｌ−アラニルア
ミノメチル）−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテン−４−酢酸０．１５g の溶液を０℃に冷却
し、この温度で、重炭酸ナトリウム４９mg及びＯ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート０．２
６g で処理した。混合物を０℃で５時間撹拌し、続いて
濃縮した。残留物をエーテル／クロロホルムにとり、得
られた溶液を水で洗浄した。溶剤を除去した後、粗製生
成物をクロロホルム／メタノールを使用してシリカゲル
上でクロマグラフィー処理し、それによって、（Ｓ）−
４，１２−ジメトキシ−８，１７，１７−トリメチル−
１，１５−メタノ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕オ
キサジアザシクロドデシン−７，１０−ジオン８７mgを
得た。ＩＲ３，３９８、３，２９４、２，９６６、１，
６６０、１，６０３、１，５３０、１，４９１、１，４
６３、１，４１９cm^-1。

【０１４８】例１．２．７ジメチルホルムアミド５０ml中のカルシウム（Ｎ２−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−グルタメート０．９g(１．５
５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、その後はじめにベ
ンジル５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，
９−ジメチルキサンテン−４−アセテートトリフルオロ
酢酸塩０．９g(１．６ミリモル）次いでＯ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート０．９１g
（２．４ミリモル）さらにＮ−メチルモルホリン０．４
８ｇ（４．８ミリモル）を加えた。混合物を１５時間の
間で室温まで加温し、次いで濃縮した。残留物をクロロ
ホルムにとり、その後、溶液を水３×５０ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をク
ロロホルムを使用してシリカゲル上でろ過し、それによ
って融点１３２〜１３５℃のベンジル５−〔（Ｎ２−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミ
ル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−アセテート０．９９g を得た。
ＩＲ１，７０７、１，６６８、１，６０５、１，５２
５、１，４９６cm^-1。

【０１４９】例１．２．８ベンジル５−〔（Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル−５−Ｏ−
ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル）アミノメチル〕−３，６
−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセ
テート０．５g(０．５ミリモル）をメタノール４０mlに
溶解し、その後パラジウム／木炭（１０％）１００mgを
加え、この混合物を水素下で４．５時間撹拌した。触媒
をろ過し、ろ液を濃縮した後、融点１２２〜１２５℃の
無色の粉末として５−〔（Ｎ６−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−リシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミ
ル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−酢酸０．３９g を得た。ＩＲ
３，３９５、２，９７３、２，９３５、２，６００、
１，７１３、１，６８２、１，６０６、１，５２１、
１，４９４cm^-1。

【０１５０】例１．２．９ジメチルホルムアミド５００ml中の５−〔（Ｎ６−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ
−グルタミル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸０．３６５g の
溶液を０℃に冷却し、その後、はじめにＯ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート０．５４g 、
次いで重炭酸ナトリウム０．２g を加えた。１５時間後
に、この混合物を室温に加温し、濃縮した。残留油状物
をクロロホルムにとり、得られた溶液を水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた
残留物をクロロホルム／メタノールを使用してシリカゲ
ル上で数回クロマトグラフィー処理し、それによって、
無定形の粉末として、ｔ−ブチル３−〔（８Ｓ，１１
Ｓ）−１１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブチ
ル）−４，１５−ジメトキシ−２０，２０−ジメチル−
７，１０，１３−トリオキソ−１，１８−メタノ−５，
６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｎ〕〔１，５，８，１１〕オキサ
トリアザシクロペンタデシン−８−イル〕プロピオネー
トを得た。ＩＲ３，３０９、３，９２４、２，９３３、
１，６８３、１，６０６、１，５２２、１，４９１c
m^-1。

【０１５１】例１．２．１０ｔ−ブチル３−〔（８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（４−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノブチル）−４，１５−ジメ
トキシ−２０，２０−ジメチル−７，１０，１３−トリ
オキソ−１，１８−メタノ−５，６，７，８，９，１
０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−ジベンズ
〔ｂ，ｎ〕〔１，５，８，１１〕オキサトリアザシクロ
ペンタデシン−８−イル〕プロピオネート５０mgをトリ
フルオロ酢酸及び塩化メチレン（１／１）の混合物に溶
解した。この溶液を室温で９０分撹拌し、次いで濃縮し
た。残留物をクロロホルム／メタノール／水を使用して
シリカゲル上で精製して、３−〔（８Ｓ，１１Ｓ）−１
１−（４−アミノブチル−４，１５−ジメトキシ−２
０，２０−ジメチル−７，１０，１３−トリオキサ−
１，１８−メタノ−５，６，７，８，９，１０，１１，
１２，１３，１４−デカヒドロ−ジベンズ〔ｂ，ｎ〕
〔１，５，８，１１〕−オキサトリアザシクロペンタデ
シン−８−イル〕プロピオン酸２２mgを得た。ＩＲ３，
４１９、３，３０４、２，９６１、１，６７１、１，６
０５、１，５３１、１４９３cm^-1。

【０１５２】例１．２．１１ジメチルホルムアミド７５ml中のＮ−〔（２Ｓ，３Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシ−
ブチリル〕−グリシン０．５５g(１．５ミリモル）の溶
液を０〜５℃に冷却し、はじめにベンジル５−アミノ
メチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサン
テン−４−アセテートトリフルオロ酢酸塩０．８４g
(１．５ミリモル）、次いでＯ−ベンゾトリアゾール−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート０．８５g(２．２５ミリ
モル）、そして最後にＮ−メチルモルホリン０．５mlで
処理した。得られた混合物を撹拌しながら１５時間の間
に室温とし、そしてその後溶剤を除去した。残留物を酢
酸エチル１００mlにとり、溶液を水２×５０mlで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物とし
て残った泡状物質をクロロホルム／メタノールを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによ
ってベンジル５−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−グリシル）アミノ
メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサ
ンテン−４−アセテート０．９４g を得た。ＩＲ３，４
０１、２，９７２、１，７２６、１，６６７、１，６０
５、１，４９３cm^-1。

【０１５３】例１．２．１２メタノール１００ml中のベンジル５−〔（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル
−グリシル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテート０．６７
g(０．８４ミリモル）の溶液をパラジウム／木炭（１０
％）１４０mgで処理し、そして水素下で１時間撹拌し
た。その後、触媒をろ別し、ろ液を乾固した。無色の無
定形の粉末の形態の残留物として５−〔Ｏ−ｔ−ブチル
−Ｌ−スレオニル−グリシル）アミノメチル〕−３，６
−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸
０．４６g を得た。ＩＲ３，４００−２，５００、１，
６７５、１，６０６、１，５７８、１，５３１、１，４
９３cm^-1。

【０１５４】例１．２．１３ジメチルホルムアミド１０５ml中の５−〔Ｏ−ｔ−ブチ
ル−Ｌ−スレオニル−グリシル）アミノメチル〕−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢
酸５０mgの溶液を０℃に冷却し、はじめにＯ−ベンゾト
リアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート９９mg、次
いで重炭酸ナトリウム３７mgを加えた。得られた溶液を
一夜室温に加温し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を
酢酸エチル／水にとった。有機相を分離し、水で逆洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去した。残
った残留物をクロロホルム／メタノールを使用してシリ
カゲルを通してろ過し、それによって、淡黄色の無定形
の粉末として、（１１Ｓ）−〔（Ｒ）−１１−（１−ｔ
−ブトキシエチル）〕−４，１５−ジメトキシ−２０，
２０−ジメチル−１，１８−メタノ−５，６，７，８，
９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｎ〕〔１，５，８，１１〕オキサトリアザシ
クロペンタデシン−７，１０，１３−トリオン４９mgを
得た。ＩＲ３，４２６、３，３０６、２，９７２、１，
６８４、１，６５３、１，６０５、１，５２７、１，４
９２cm^-1。

【０１５５】例１．２．１４塩化メチレン４ml中の（１１Ｓ）−〔（Ｒ）−１１−
（１−ｔ−ブトキシエチル）〕−４，１５−ジメトキシ
−２０，２０−ジメチル−１，１８−メタノ−５，６，
７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒド
ロ−ジベンズ〔ｂ，ｎ〕〔１，５，８，１１〕オキサト
リアザシクロペンタデシン−７，１０，１３−トリオン
０．２７g(０．４８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、
徐々にトリフルオロ酢酸４mlで処理した。得られた溶液
を室温に加温し、５時間撹拌し、溶媒を蒸発させて乾固
した。残留物をクロロホルム／メタノールを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによって
帯淡黄色の泡状物質として（１１Ｓ）−〔（Ｒ）−１１
−（１−ヒドロキシエチル）〕−４，１５−ジメトキシ
−２０，２０−ジメチル−１，１８−メタノ−５，６，
７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒド
ロ−ジベンズ〔ｂ，ｎ〕〔１，５，８，１１〕−オキサ
トリアザシクロペンタデシン−７，１０，１３−トリオ
ン０．２２g を得た。ＩＲ３，４３２、３，２７４、
２，９６８、２，９３４、１，６７８、１，６４５、
１，６０５、１，５３３、１，４９３cm^-1。この物質の
標本を、エタノール／水から再結晶した。この再結晶し
た標本は、１９４〜１９６℃（分解）の融点を示した。

【０１５６】例１．２．１５ジメチルホルムアミド２０ml中のＮ−（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル
−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニン０．５
２g(０．８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ベンジル
５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−アセテートトロフルオロ酢酸
０．４５g(０．８ミリモル）及びＯ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート０．４５g(１．２ミ
リモル）で処理した。その後、エチルジイソプロピルア
ミン０．３１g(２．４ミリモル）を加え、得られた反応
混合物を３時間以内に０℃から室温に加温し、濃縮し
た。残った残留物をクロロホルムにとり、得られた溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥した。シリカゲ
ル（クロロホルム）上でクロマトグラフィー処理した
後、融点２１８〜２２０℃のベンジル３，６−ジメトキ
シ−９，９−ジメチル−５−〔（Ｎ−（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル
−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル）アミ
ノメチル〕キサンテン−４−アセテート０．７７g を得
た。ＩＲ１，７２８、１，６６２、１，６０６、１，５
０３、１，４９２cm^-1。

【０１５７】例１．２．１６ジメチルホルムアミド７ml中のベンジル３，６−ジメ
トキシ−９，９−ジメチル−５−〔（Ｎ−９Ｈ−フルオ
レン−９−イルメトキシカルボニル）−ｌ−イソロイシ
ル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル）ア
ミノメチル〕キサンテン−４−アセテート０．７４g
(０．７３ミリモル）の溶液をジエチルアミン０．７ml
の存在下において０℃で１時間撹拌した。反応混合物を
乾固した。得られた残留物をクロロホルム／メタノール
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、
それによってベンジル３，６−ジメトキシ−９，９−
ジメチル−５−〔（Ｌ−イソロイシル−Ｏ−ｔ−ブチル
−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル）アミノメチル〕キサン
テン−４−アセテート０．５３g を得た。ＩＲ３，２９
２、２，９７０、１，７４２、１，６７２、１，６５
５、１，６２７、１，６０５、１，５３６、１，５０
２、１，４９９cm^-1。

【０１５８】例１．２．１７メタノール１５ml中のベンジル３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチル−５−〔（Ｌ−イソロイシル−Ｏ−ｔ
−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル）アミノメチ
ル〕キサンテン−４−アセテート０．２７g の溶液をパ
ラジウム／木炭（１０％）５０mgで処理し、水素下で３
時間撹拌した。触媒をろ別した後、溶剤を除去し、残留
物をエーテルで洗浄した。融点１４６〜１４９℃の３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチル−５−〔（Ｌ−イソ
ロイシル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニル）アミノメチ
ル〕キサンテン−４−酢酸０．２４g を得た。ＩＲ１，
６６２、１，６０６、１，５０６、１，４９４cm^-1。

【０１５９】例１．２．１８ジメチルホルムアミド４８０ml中の３，６−ジメトキシ
−９，９−ジメチル−５−〔（Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル）アミノメチ
ル〕キサンテン−４−酢酸０．２４g(０．３２ミリモ
ル）の溶液を０℃に冷却し、はじめにＯ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート０．３６g(０．
９６ミリモル）、次いで重炭酸ナトリウム１．０６g
(１．９０ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で
３時間撹拌し、室温に加温し、濃縮した。残留物をクロ
ロホルムにとりそして得られた溶液を、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ク
ロロホルム／メタノール）上のクロマトグラフィー処理
後、無色の粉末として、４，５−シクロ−〔アセチル−
Ｌ−イソロイシル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−アラニルアミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，
９−ジメチルキサンテン０．１６g を得た。ＩＲ３，４
０６、３，３２８、２，９７１、１，６６４、１，６０
５、１，５０６cm^-1。

【０１６０】例１．２．１９塩化メチレン４ml中の４，５−シクロ−〔アセチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−
アラニルアミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９
−ジメチルキサンテン０．１g(０．１３ミリモル）の溶
液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸０．５mlで処理
し、その後、０℃で５時間撹拌した。室温に加温した
後、混合物を濃縮した。残った残留物をエーテルで洗浄
し、それによって、融点１９３〜１９６℃（分解）の
４，５−シクロ〔アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−アラニル−アミノメチル〕−３，６−ジメ
トキシ−９，９−ジメチルキサンテン９１mgを得た。Ｉ
Ｒ３，３３１、２，９６５、１，６６２、１，６０８、
１，５１５、１，４９８cm^-1。

【０１６１】例１．２．２０ジメチルホルムアミド５ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アラニン４５mgの溶液を、ベンジル
５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメ
チルキサンテン−４−アセテートトリフルオロ酢酸塩２
７mg及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート２８mgで処理し、その後０℃に冷却した。エ
チルジイソプロピルアミン１６mgの添加後、混合物を室
温に加温しながら、１５時間撹拌した。溶剤の除去後に
残った残留物を順次に水及びメタノールで洗浄し、クロ
ロホルム／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理し、それによって融点２８７〜２９０
℃のベンジル５−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アラニル）アミノメチル〕−３，６−ジメト
キシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテートを
得た。ＩＲ３，２８４、２，９５９、１，６３２、１，
５３２、１，５００cm^-1。

【０１６２】例１．２．２１ベンジル５−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−アラニル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ
−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテート１００
mgをヘキサフルオロイソプロパノール２００mlに溶解
し、炭酸カルシウム上のパラジウム（１０％）６０mgで
処理し、水素下で３時間撹拌した。触媒をろ過した後、
ろ液を濃縮した。残った残留物を、メタノールで数回洗
浄し、その後、クロロホルム／メタノール／ヘキサフル
オロイソプロパノールを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理し、それによって３，６−ジメトキシ
−９，９−ジメチル−５−〔（Ｌ−バリル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル）アミ
ノメチル〕−キサンテン−４−酢酸６５mgを得た。ＩＲ
３，３９３、３，２８８、２，９６３、１，６８５、
１，６３６、１，５３１cm^-1。

【０１６３】例１．２．２２ジメチルホルムアミド１４０ml中の３，６−ジメトキシ
−９，９−ジメチル−５−〔（Ｌ−バリル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル〕アミ
ノメチル〕キサンテン−４−酢酸１０４mgの溶液を０℃
に冷却し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニルムヘキサフルオ
ロホスフェート１０６mg及び重炭酸ナトリウム４０mgで
処理した。混合物を室温に加温しながら、２５時間撹拌
した。溶剤を除去した後、残留物をクロロホルム／メタ
ノールを使用して、シリカゲル上で数回クロマトグラフ
ィー処理した。クロロホルム／メタノールから結晶さ
せ、融点２７７〜２８０℃の無色の４，５−シクロ〔ア
セチル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アラニル−アミノメチル〕−３，６−
ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン１７mgを得
た。ＩＲ３，３２２、２，９５８、１，６５０、１，５
２３cm^-1。

【０１６４】例１．２．２３ジメチルホルムアミド５ml中のベンジル５−アミノメ
チル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ン−４−アセテートトリフルオロ酢酸塩０．１７g 及び
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−Ｏ
−ｔ−ブチル−Ｄ−アスパラギン酸０．１４g の溶液を
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
０．１１g及びジイソプロピルエチルアミン０．１１ml
で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、稀
重炭酸ナトリウム溶液に注加した。得られた沈澱をろ別
し、水、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液そして再び水で洗
浄し、真空中４０℃で乾燥し、それによってベンジル
５−〔（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−４−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−アスパルチル）アミノメチ
ル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ン−４−アセテート０．２５g を得た。ＭＳ：８４１．
５（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１６５】例１．２．２４ジメチルホルムアミド８ml中のベンジル５−〔（Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−４−Ｏ−ｔ
−ブチル−Ｄ−アスパルチル）アミノメチル〕−３，６
−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセ
テート０．２１g の溶液をピペリジン２mlで処理し、室
温で３０分放置し、次に真空濃縮した。残った残留物を
順次にＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
Ｄ−トリプトファン０．１１g 、Ｏ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート０．００８g 及びジイソ
プロピルエチルアミン０．０５６mlで処理した。混合物
を室温で２時間撹拌し、その後、稀重炭酸ナトリウム溶
液で処理し、それによって沈澱を分離した。沈澱をろ別
し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を順次に飽和重炭
酸ナトリウム溶液、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮した。残留物をエタノール／水から沈澱さ
せ、真空中で４０℃で乾燥し、それによってベンジル
５−〔（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｄ−トリプトファニル−４−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−ア
スパルチル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテート０．２２
g を得た。ＭＳ：１，０２７．２（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１６６】例１．２．２５ジメチルホルムアミド８ml中のベンジル５−〔（Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−トリプ
トファニル−４−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−アスパルチル）
アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチ
ルキサンテン−４−アセテート０．１９g の溶液をピペ
リジン２mlで処理し、その後、混合物を室温で３０分放
置しそしてそれから濃縮した。残留物を少量のエーテル
を添加したヘキサンで洗浄しそしてジメチルホルムアミ
ド３mlに溶解した。この溶液を、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシサクシン
イミドエステル０．０９g で処理し、室温で３時間撹拌
し、その後、稀重炭酸ナトリウム溶液を加えた。沈澱を
ろ別し、水、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液そして再び水
で洗浄し、メタノール１０mlに溶解した。得られた溶液
をパラジウム／木炭（１０％）１６mgの存在下におい
て、水素下で４時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液から
溶剤を除去した。残留物をジメチルホルムアミド１０ml
にとり、ジイソプロピルエチルアミン０．０６mlで処理
した。得られた溶液を撹拌しながら、３０分以内に、ジ
メチルホルムアミド５０ml中のＯ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート０．１３g の溶液に加え
た。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、その後、稀重
炭酸ナトリウム溶液に滴下した。分解した沈澱をろ別
し、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液で洗浄し、真空中で乾
燥し、トリフルオロ酢酸９．５ml及び水０．５mlの混合
物にとった。この溶液を室温で１時間放置し、次いで溶
剤を除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８相、１％ト
リフルオロ酢酸を含有する勾配水／エタノール）により
精製し、それによって４，５−シクロ−〔アセチル−Ｌ
−ロイシル−Ｄ−トリプトファニル−Ｄ−アスパルチル
アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチ
ルキサンテン３４mgを得た。ＩＲ３，４０７、２，９５
８、１，６６０、１，５２４及び１，４９３cm^-1。Ｍ
Ｓ：７５４．２（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１６７】例１．２．２６ジメチルホルムアミド３ml中のベンジル５−アミノメ
チル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ン−４−アセテートトリフルオロ酢酸塩０．２５g の溶
液を、順次にＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ^G −
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル）−Ｌ−アルギニルグリシル−４−Ｏ−ｔ−ブ
チル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン０．３６g 、Ｏ−
ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
０．１７g 及びジイソプロピルエチルアミン０．１７ml
で処理した。３０分撹拌した後、反応混合物を稀重炭酸
ナトリウム溶液に注加した。得られた沈澱をろ別し、水
で洗浄し、真空中で乾燥し、それによってベンジル５
−〔（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ^G −（２，
２，５，７

【０１６８】，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホ
ニル）−Ｌ−アルギニルグリシル−４−Ｏ−ｔ−ブチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル）アミノメチル〕−
３，８−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４
−アセテート０．５g を得た。ＭＳ：１，３３１．６
（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１６９】例１．２．２７トリフルオロエタノール２５ml中のベンジル５−
〔（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ^G −（２，
２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ
ル）−Ｌ−アルギニルグリシル−４−Ｏ−ｔ−ブチル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル）アミノメチル〕−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４アセ
テート０．４７g の溶液をパラジウム／木炭（１０％）
の存在下において水素下で２時間撹拌した。その後、触
媒をろ別し、ろ液を乾固した。残留物をジイソプロピル
エチルアミン０．３４mlと一緒にジメチルホルムアミド
２０mlにとった。得られた溶液を２０分以内にジメチル
ホルムアミド５０ml中のＯ−ベンゾトリアゾール−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート０．６６g の溶液に滴下し、
その後、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶剤の
大部分を真空中で除去し、その後得られた濃縮物を稀重
炭酸ナトリウム溶液に注加した。得られた沈澱をろ別
し、水で洗浄し、乾燥した。この粗製生成物をトリフル
オロ酢酸２０ml、水０．５ml及びフェノール０．２mlの
混合物に溶解した。この溶液を室温で１時間放置し、次
いで濃縮した。残留物をエーテルで処理し、氷酢酸から
凍結乾燥した。ＨＰＬＣ（Ｃ−１８相：勾配：０．１％
のトリフルオロ酢酸を含有する水／エタノール）により
精製した後、４，５−シクロ−〔アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリルアミノ
メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサ
ンテントリフルオロ酢酸塩７５mgを得た。ＩＲ３，３６
４、２，９６５、２，８４１、１，６６４、１，５７７
及び１，４９７cm^-1。ＭＳ：７６７（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１７０】例１．３．１ジメチルホルムアミド８ml中のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニ
ル−Ｌ−バリルグリシン０．１３g(０．２４ミリモル）
及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート０．１１g(０．３ミリモル）の溶液をメチル
５−アミノメチル−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−アセテート塩酸塩０．０８g
(０．２ミリモル）で処理した。混合物を０℃に冷却
し、エチルジイソプロピルアミン０．０７g(０．５４ミ
リモル）で処理しそして０℃で１９時間撹拌した。室温
に加温した後、水を加え、その後形成した沈澱をろ別
し、水で洗浄しそしてクロロホルム／メタノールを使用
してシリカゲル上で精製した。得られた生成物をエーテ
ルで沈澱させ、それによって、融点１８１−１８４℃の
メチル５−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−バリ
ル−グリシル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン−４−アセテートを得た。
ＩＲ３，２７７、２，９６８、１，７３８、１，６７
１、１，６３２、１，６００、１，５２４、１，４９５
cm^-1。

【０１７１】例１．３．２ジオキサン２０ml中のメチル５−〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−
スレオニル−Ｌ−バリル−グリシル）アミノメチル〕−
３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４
−アセテート７０mgの溶液をパラジウム／木炭（１０
％）４７mgで処理し、水素下で１９時間撹拌した。触媒
をろ別した後、ろ液を濃縮し、それによって無色のメチ
ル５−〔（Ｌ−アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレ
オニル−Ｌ−バリルグリシル）アミノメチル〕−３，６
−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−アセ
テート５９mgを得た。ＩＲ３，３００、２，９７０、
１，７４１、１，６８０、１，６５８、１，６３１、
１，５２３、１，４９４cm^-1。

【０１７２】例１．３．３ピリジン０．６ml中のメチル５−〔（Ｌ−アラニル−
Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−バリルグリシ
ル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジ
メチルキサンテン−４−アセテート３０mgの溶液を０℃
に冷却し、２N 水酸化ナトリウム溶液の０．１７mlの全
量で数回処理した。得られた反応混合物を２４時間撹拌
し、その後乾固し、残留物を水にとった。得られた溶液
を１N 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで洗浄し、乾固し
た。無色の残留物をジメチルホルムアミド２０mlにと
り、得られた溶液を０℃に冷却し、この温度で、重炭酸
ナトリウム３７mg及びジフェニルホスホリルアジド６９
mgで処理し、室温に徐々に加温しながら、１４時間撹拌
した。溶剤の除去後残った残留物をペンタンで洗浄し、
その後、水と酢酸エチルとの間に分配した。合せた有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を
クロロホルム／メタノールを使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理し、それによって４，５−シクロ
−〔アセチル−Ｌ−アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−ス
レオニル−Ｌ−バリル−グリシルアミノメチル〕−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン７mgを得
た。ＩＲ３，４１５、３，３４５、２，９７１、２，９
３１、１，６７２、１，６０５、１，５１５cm^-1。

【０１７３】例１．３．４トリフルオロ酢酸０．４ml中の４，５−シクロ−〔アセ
チル−Ｌ−アラニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル
−Ｌ−バリル−グリシルアミノメチル〕−３，６−ジメ
トキシ−９，９−ジメチルキサンテン４mgの溶液を水２
滴で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を乾固
し、得られた残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理し、次にアセトニトリルから再結晶した。融点２
３９〜２４２℃の４，５−シクロ−〔アセチル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−バリル−グリシルアミノ
メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサ
ンテン３mgを得た。ＩＲ３，３９５、２，９６５、２，
９３３、１，６７２、１，６０８、１，５３１、１４９
４cm^-1。

【０１７４】例１．４．１ジメチルホルムアミド１０ml中の５−〔（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）−メチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸０．４６g 及び
Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミン塩酸塩０．３g の溶液を
０℃に冷却し、はじめにＯ−ベンゾトリアゾール−１−
イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート０．４５g 、次いでジイソプ
ロピルエチルアミン０．３７mlで処理した。得られた溶
液を室温に加温して２時間撹拌し、次いで稀重炭酸ナト
リウム溶液に注加した。析出した沈澱をろ別し、水で洗
浄し、真空中で乾燥し、それによって５−〔Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノメチル〕−３，６−ジ
メトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸（Ｏ
−ベンジル−Ｌ−グルタミル）アミド０．５９g を得
た。ＭＳ：６７６（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１７５】例１．４．２トリフルオロ酢酸１０ml及び水０．５ml中の５−〔Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル〕−３，
６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢
酸（Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミル）アミド０．５４
g の溶液を室温で１０分放置し、濃縮した。残留物をト
ルエンを使用して２回乾固し、ジメチルホルムアミド１
０mlにとった。得られた溶液を順次にＮ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チ
ロシン０．４６g 、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート０．４２g 及びジイソプロピルエ
チルアミン０．３５mlで処理した。混合物を室温で１．
５時間撹拌し、その後稀重炭酸ナトリウム溶液に注加し
た。分離した沈澱をろ別し、乾燥し、ヘキサン／酢酸エ
チルから再沈澱させ、それによって、５−〔（Ｎ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル
−Ｌ−チロシル）アミノメチル〕−３，６−ジメトキシ
−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸（Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−グルタミル）アミド０．４７g を得た。Ｍ
Ｓ：１，０１７．３（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１７６】例１．４．３ジメチルホルムアミド６ml及びピペリジン４ml中の５−
〔（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ
−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル）アミノメチル〕−３，６
−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸
（Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミル）アミド０．３９g
の溶液を室温で１５分放置し、次いで乾固した。残った
残留物をヘキサン中で熟成し、次にジメチルホルムアミ
ド５mlに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、順次
にＮα，Ｎ^G ，Ｎ^G −トリス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アルギニルグリシル−４−Ｏ−ｔ−ブチル−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン０．３６g 、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物０．０６g 、Ｏ−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レート０．１３g 及びジイソプロピルエチルアミン０．
１５mlで処理した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、
次いで稀重炭酸ナトリウム溶液に注加した。分離した沈
澱をろ別し、水及びＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液で洗浄
し、そしてヘキサン／酢酸エチルから再沈澱させ、それ
によって５−〔（Ｎα，Ｎ^G ，Ｎ^G −トリス（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アルギニルグリシル−４−Ｏ
−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｏ−ｔ
−ブチル−Ｌ−チロシル）アミノメチル〕−３，６−ジ
メトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−４−酢酸
（Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミル）アミド０．５３g を
得た。ＭＳ：１，６８１．７（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１７７】例１．４．４トリフルオロエタノール２０ml中の５−〔（Ｎα，Ｎ
^G ，Ｎ^G −トリス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アルギニルグリシル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−バリル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル）アミ
ノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキ
サンテン−４−酢酸（Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミ
ル）アミド０．４７g の溶液をパラジウム／木炭（１０
％）を添加して室温及び常圧で水素添加した。その後、
触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をジメチルホル
ムアミド２０mlにとり、得られた溶液をＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物０．０４g で処理した。この
溶液を２０分以内にジメチルホルムアミド８０ml中のＯ
−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフ
ルオロボレート０．２４g 及びジイソプロピルエチルア
ミン０．１４mlの溶液に滴下した。反応混合物を室温で
１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をｎ−ブタノー
ル／酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分
配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で逆
洗浄し、溶剤を除去した。残った残留物をトリフルオロ
酢酸２５mlに溶解し、そして溶液を室温で１時間放置
し、濃縮した。残留物として残った粗製生成物をＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８相：勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含
有する水／エタノール）により精製し、それによって
４，５−シクロ−〔アセチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−ア
ルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−
Ｌ−チロシルアミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−
９，９−ジメチルキサンテントリフルオロ酢酸塩７９mg
を得た。ＩＲ３，３７９、２，９６６、１，６６３及び
１，５１６cm^-1。ＭＳ：１，０５８．４（Ｍ＋Ｈ)⁺。

【０１７８】例１．５．１ｐ−ヒドロキシメチルフェノキシ−ポリスチレン樹脂２
０g をペプチド合成器中のＤＭＦ２５０mlに懸濁し、順
次にＦｍｏｃ−Ａｓｐ−ＯＡｌｌｙｌ〔A. Trzeciak,
W. Bannwarth; Tetrahedron Letters, 33, 4557-4560
(1992)〕９．８８g 、ＤＩＰＥＡ４．４５ml及び４−ジ
メチルアミノピリジン３１７mgで処理し、その後混合物
を室温で１８時間振盪した。エステル化された樹脂をジ
メチルホルムアミド、イソプロパノール及びジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。担持樹脂（０．４
ミリモル／g)２３．８g を得た。

【０１７９】担持樹脂４g を例２．２．２による合成サ
イクルに付し、アミノ酸誘導体、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ及びＦ
ｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨと結合させた。合成の完了後に樹
脂を乾燥した。収量６g 。

【０１８０】得られた樹脂０．８g をＤＭＦ中のピペリ
ジンの２０％溶液１０mlで処理し、その後、それを５−
〔（９−フルオレニルメトキシホルムアミド）メチル〕
−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテン−
４−酢酸１７０mg及びＴＢＴＵ１０３mg及びＤＩＰＥＡ
０．０５５mlと結合させた。アリルエステルを開裂する
ために、アルゴン雰囲気下で樹脂をＤＭＳＯ１０．９m
l、ＴＨＦ１０．９ml、メチルアニリン１．８５ml及び
０．５N ＨＣｌ５．４５mlの混合物に懸濁し、その後、
Ｐｄ℃〔Ｐ（Ｃ₆ Ｈ₅)₃ 〕₄ １０７mgを加え、混合物を
１８時間振盪した〔Williams P.L. ら、Tetrahedron Le
tt. 1991, 32, 4207参照〕。樹脂をＤＭＦで洗浄し、Ｆ
ｍｏｃ保護基をピペリジン（ＤＭＦ中２０％）を使用し
て除去した。環化のために、樹脂をＤＭＦ１０mlに懸濁
し、ＴＢＴＵ１６０mg及びＤＩＰＥＡ０．０８５mlで処
理し、その後、混合物を３時間振盪し、続いてＤＭＦ、
イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。樹
脂をトリフルオロ酢酸８２．５％、フェノール５％、水
５％、チオアニソール５％及びエタンジオール２．５％
の混合物４０mlに懸濁し、混合物を２時間振盪し、次い
でろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をジエチル
エーテルで熟成した。例２．２．１に記載した方法と同
様に精製して４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アスパルチルアミノメチル−〕−３，６−ジメト
キシ−９，９−メチルキサンテントリフルオロ酢酸塩４
４mgを得た。ＭＳ：１，２１１．７（ＭＨ⁺)。

【０１８１】例１．５．２例１．５．１に記載した方法と同様にして、次の化合物
を製造した。ａ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アルギニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
ルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−アルギニルアミノメチル−〕−３，６−
ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテントリフルオロ
酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：１，７１０；ｂ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリルアミノメチル〕−３，６−ジ
メトキシ−９，９−ジメチルキサンテントリフルオロ酢
酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：９８４；ｃ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−グ
リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−ア
ミノメチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチル
キサンテントリフルオロ酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：８１
６；ｄ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−グリ
シル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチルアミノ
メチル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキ
サンテントリフルオロ酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：１，４８
２

【０１８２】例１．５．３Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−サスリン^R(Bachem AG, D
-1365, EP 0292 729A2参照）０．６g(０．２６ミリモ
ル）を、例２．２．２による合成サイクルに付し、順々
に、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖ
ａｌ−ＯＨ、５−〔（９−フルオレニルメトキシホルム
アミド）メチル〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメ
チルキサンテン−４−酢酸及びＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ
と結合させた。合成の完了後に、ペプチド樹脂を塩化メ
チレンで数回洗浄し、次に塩化メチレン中の２％ＴＦＡ
の溶液５０mlと一緒に２分間に２〜４回振盪した。樹脂
をろ別し、ろ液をピリジンで中和しそして真空中で溶媒
を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び５％ＫＨＳＯ₄
／１０％Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液の間に分配し、その後有機相を
蒸留水で中性になるまで十分に洗浄し、真空中で濃縮し
た。得られた残留物を２回毎回トルエン中にとり、次い
でトルエンを真空中で蒸発させることを２回くり返し
た。Ｆｍｏｃ基を除去するために、残留物をＤＭＦ中の
ピペリジンの２０％溶液１０mlに溶解し、その後溶液を
室温で２０分放置し、次に真空中で濃縮した。残留物を
ヘキサンで数回処理し、次に例２．２．２．ｃに記載し
たように環化させ、脱保護し、精製した。４，５−シク
ロ〔−アセチル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−リ
シル−Ｌ−イソロイシル−アミノメチル−〕−３，６−
ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテントリフルオロ
酢酸塩（１：２）２６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）８３
６．６。

【０１８３】例１．５．４例１．５．３に記載した方法と同様にして、次の化合物
を製造した。ａ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリル−アミノメチル−〕−３，６−ジメトキ
シ−９，９−ジメチル−キサンテントリフルオロ酢酸塩
（１：３）、ＭＳ（ＩＳＰ）１，０６１．４；ｂ）４，５−シクロ〔−アセチル−グリシル−Ｄ−アル
ギニル−Ｌ−リシル−Ｄ−イソロイシル−アミノメチル
−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサンテ
ントリフルオロ酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）７９
４．６；ｃ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−バリル−Ｌ−ア
ルギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−イソロイシル−アミノメチ
ル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサン
テントリフルオロ酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）８
３６．６；及びｄ）４，５−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ
−リシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−リシル
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−リシル−アミノメ
チル−〕−３，６−ジメトキシ−９，９−ジメチルキサ
ンテントリフルオロ酢酸塩（１：７）、ＭＳ（ＩＳＰ）
２，１０５．０。

【０１８４】例２．１．１．ａｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．４M)２１．７
mlをアルゴン下に−７８°で、無水のジエチルエーテル
１０ml及び新しく蒸溜したＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラ
メチルエチレンジアミン７ml中の１０−メチルフェノチ
アジン５．０g(２３．４ミリモル）の溶液に徐々に滴下
した。次に、反応混合物を徐々に室温にし、１８時間撹
拌し、次いで０°に冷却し、Ｎ−ホルミルピペリジン
３．９０ml（３５．１ミリモル）で処理した。反応混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで氷５０g 、０．１N 塩
酸水溶液５０ml及びジエチルエーテル１．５０mlに注加
した。水性相をジエチルエーテル１００mlで２回抽出
し、合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用
してシリカゲル５００g 上でクロマトグラフィー処理
し、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に、融点１０
３°の黄色の固体として、１０−メチルフェノチアジン
−４−カルバルデヒド４．２０g(７４．４％）を得た。

【０１８５】例２．１．１．ｂ水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M)
１２．０mlをアルゴン雰囲気下そして氷で冷却しなが
ら、無水のテトラヒドロフラン１３５ml中の１０−メチ
ル−フェノチアジン−４−カルバルデヒド１０．０g(４
１．４ミリモル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物
を０°で３０分撹拌し、０．１N 塩酸水溶液１００ml及
び酢酸エチル２００mlに注加した。水性相を酢酸エチル
１００mlで２回抽出し、合せた有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、高真空中で
乾燥した後、融点１１３°のベージュ色の固体として、
（１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）メタノー
ル９．４９g(９４．２％）を得た。

【０１８６】例２．１．１．ｃａｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド２２．３ml（８
７．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２
０ml中の（１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）
メタノール１７．６６g(７２．６ミリモル）及びイミダ
ゾール１０．８７g(１５９．７ミリモル）の氷冷溶液に
徐々に滴下した。反応混合物を０°で３０分そして室温
で１時間撹拌し、０．５N 塩酸水溶液１００ml、氷１０
０g 及びジエチルエーテル２００mlに注加した。水性相
をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジエチルエー
テル／ヘキサンから結晶させて、融点１２７〜１２８°
の帯淡黄色の固体として４−（ｔ−ブチル−ジフェニル
−シラニルオキシメチル）−１０−メチル−フェノチア
ジン２７．６９g(７９．２％）を得た。

【０１８７】例２．１．１．ｃｂｔ−ブチルジメチルシリルクロライド８．０５g(５３．
４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２５ml
中の（１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）メタ
ノール１０．０g(４１．１ミリモル）及びイミダゾール
６．１６g(９０．４ミリモル）の氷冷溶液に徐々に滴下
した。反応混合物を０°で３０分そして室温で１時間撹
拌し、氷５０g 、０．１N 塩酸水溶液５０ml及びジエチ
ルエーテル２５０mlに注加した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）を使用してシ
リカゲル１kg上でクロマトグラフィー処理して、無色の
油状物として、４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシメチル）−１０−メチル−フェノチアジン１３．
０g(８８．５％）を得た。NMR(250MHz, DMSO-d₆): 7.3-
7.15(m, 3 芳香族 H); 7.1-7.0(m, 1 芳香族 H); 7.0-
6.85(m, 3芳香族 H); 4.68(s, CH ₂O); 3.31(s, MeN);
0.70(s, OSi(CH₃)₂C(CH ₃)₃); 0.09(s, OSi(CH ₃)₂C(CH₃)
₃)。

【０１８８】例２．１．１．ｄａｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．４M)４１．１
mlをアルゴン下に−７８°でジエチルエーテル１２５ml
中の４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメ
チル）−１０−メチル−フェノチアジン２０．８g(４
３．２ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチ
ルエチレンジアミン６．８mlの溶液に徐々に滴下した。
反応混合物を０°で４時間そして室温でさらに２時間撹
拌し、次いで０°でＮ−ホルミルピペリジン７．４ml
（６６．５ミリモル）で処理した。粗製の６−〔（ｔ−
ブチルジフェニルシラニルオキシ）メチル〕−１０−メ
チル−１０Ｈ−フェノチアジン−４−カルバルデヒドを
例２．１．１．ｄｂに記載した方法と同様に還元した。
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：２）を使用してシリ
カゲル１kg上でクロマトグラフィー処理した後、４−
（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１０
−メチル−フェノチアジン４．０g(１９％）のほかに、
〔６−（ｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）
−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕メタノー
ル７．１２g(３２．２％）を無定形の固体として得た。
ＭＳ：５１１（Ｍ⁺ ；１００）、４３９（５２）、３１
６（４６）、２３８（３６）、１９９（４８）、１３９
（５８）、９１（１２０）。

【０１８９】例２．１．１．ｄｂｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．４M)３６．４
mlをアルゴン下に−７８°でジエチルエーテル１２０ml
中の４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチ
ル）−１０−メチル−フェノチアジン１４．０g(３９．
２ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエ
チレンジアミン６．３９mlの溶液に徐々に滴下した。反
応混合物を−７８°で３０分撹拌し、徐々に室温とな
し、３時間撹拌し、Ｎ−ホルミルピペリジン５．６６ml
（５１．０ミリモル）で処理し、０°で４０分撹拌し、
氷５０g 、０．１N 塩酸水溶液５０ml及びジエチルエー
テル２５０mlに注加した。水性相をジエチルエーテルで
数回抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。残留物として残った粗製の６−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１０−メ
チル−フェノチアジン−４−カルバルデヒド（約１４g)
を高真空中で乾燥し、テトラヒドロフラン１２０mlに溶
解し、０°で水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロ
フラン中１N)５０mlで処理した。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、０．１N 塩酸水溶液１００ml、氷１００g
及びジエチルエーテル１５０mlに注加した。水性相をジ
エチルエーテルで抽出し、合せた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：４）を使用してシリカゲル１．３kg上でクロ
マトグラフィー処理して、高真空中で乾燥した後、無色
の油状物として、〔６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシメチル）−１０−メチル−フェノチアジン−
４−イル〕メタノール４．５７g(３０．０％）を得た。
ＭＳ：３８７（Ｍ⁺ ；１００）、２３８（９１）、２２
４（２４）、７５（９７）。

【０１９０】例２．１．１．ｅａジエチルアゾジカルボキシレート２．９０ml（１８．４
３ミリモル）をアルゴン下で氷で冷却しながら、テトラ
ヒドロフラン１１０ml中の〔６−（ｔ−ブチル−ジフェ
ニル−シラニルオキシメチル）−１０−メチル−フェノ
チアジン−４−イル〕メタノール７．１g(１４．１８ミ
リモル）、フタールイミド３．１３g(２１．３ミリモ
ル）及びトリフェニルホスフィン４．２０g(１６．０ミ
リモル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°で
２．５時間撹拌し、次いで氷１００g 、水１００ml及び
酢酸エチル／ヘキサン（１：１）２００mlに注加した。
有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。残留物をトルエン／酢酸エチル（２０：
１）を使用してシリカゲル１kg上でクロマトグラフィー
処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点１８
２〜１８４°の帯淡黄色の固体として、２−〔６−（ｔ
−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−１０
−メチル−フェノチアジン−４−イル−メチル〕−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
６．８７g(７７．３％）を得た。

【０１９１】例２．１．１．ｅｂジエチルアゾジカルボキシレート１．６２ml（１０．３
４ミリモル）を氷で冷却しながら、アルゴン下でテトラ
ヒドロフラン６５ml中の〔６−（ｔ−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシメチル）−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−イル〕メタノール３．０９g(７．９７ミルモ
ル）、フタールイミド１．７６g(１１．９ミリモル）及
びトリフェニルホスフィン２．３０g(８．７５ミリモ
ル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°で３時
間撹拌し、例２．１．１．ｅａに記載した方法と同様に
処理した。残留物をトルエン／酢酸エチル（１９：１）
を使用してシリカゲル５００g 上でクロマトグラフィー
処理して、エタノール／酢酸エチルからの結晶化後に、
融点１９５〜１９６°の淡黄色の固体として、２−〔６
−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−
１０−メチル−フェノチアジン−４−イルメチル〕−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン３．２２g(７８．２％）を得た。

【０１９２】例２．１．１．ｆａ塩化メチレン５０ml中の２−〔６−（ｔ−ブチル−ジフ
ェニル−シラニルオキシメチル）−１０−メチル−フェ
ノチアジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン６．５３g(１０．
３８ミリモル）の溶液を、例２．１．１．ｆｂに記載し
た方法と同様に、三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中１
M)１１．５ml及びシアン化ナトリウム５．１g と反応さ
せ、その後、例２．１．１．ｆｂに記載した方法と同様
に、トルエン／アセトニトリルからの再結晶後に、融点
２４５〜２４７°の〔６−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）
−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕アセトニ
トリル３．８２g(８９．４％）を得た。

【０１９３】例２．１．１．ｆｂ三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中１M)４．５mlを氷で
冷却しながら、塩化メチレン１５ml中の２−〔６−（ｔ
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１０−
メチル−フェノチアジン−４−イルメチル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン２．
１g(４．０６ミリモル）の溶液に、徐々に滴下した。反
応混合物を、０°で１０分撹拌し、室温にし、アルゴン
下で６５°で１時間撹拌し、次いで、冷却し、氷、１M
リン酸二水素ナトリウム溶液及び塩化メチレンに注加し
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。残留物を高真空中で２時間乾燥し、次いでＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。この溶液
をシアン化ナトリウム２．０g(４６．０ミリモル）で処
理し、反応混合物を６５°で１時間撹拌し、冷却しそし
て氷水に注加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ろ
過し、残留物を水で洗浄し、高真空中五酸リン上で乾燥
した。トルエン／アセトニトリルからの再結晶後、融点
２４５〜２４７°の無色の結晶として〔６−（１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
２−イルメチル）−１０−メチル−フェノチアジン−４
−イル〕アセトニトリル２．３２g(９３．３％）を得
た。

【０１９４】例２．１．１．ｇａヒドラジン水和物溶液（メタノール中１M)４．０mlをジ
オキサン１０ml中の〔６−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１０
−メチル−フェノチアジン−４−イル〕−アセトニトリ
ル８２３mg（２．０ミリモル）の溶液に滴下した。反応
混合物を８０°で３時間撹拌し、冷却し、１０％炭酸ナ
トリウム水溶液５０ml及び塩化メチレン５０mlと混合
し、そして十分に抽出した。水性相を塩化メチレン３０
mlで２回抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空中で乾燥し
た。得られた６−アミノメチルー１０−メチル−フェノ
チアジン−４−アセトニトリルをジオキサン２０mlに溶
解した。この溶液を発煙塩酸２０mlで処理し、１００°
で２時間加熱し、冷却し、蒸発乾固し、そして残留物を
高真空中で乾燥した。得られた無定形の６−アミノメチ
ル−１０−メチル−フェノチアンジン−４−酢酸をジオ
キサン／水（２：１）２０mlにとった。この溶液を１N
水酸化ナトリウム水溶液の滴下により塩基性とし、氷で
冷却しながらジオキサン５ml中のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート５４６mg（２．５ミリモル）の溶液で処理し、
次いで徐々に室温にした。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、次いで氷水及び塩化メチレンに注加し、その後混
合物を１N 塩酸溶液で酸性にし、そして水性相を塩化メ
チレンで２回抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。そして残留物をクロロホルム
／メタノール（９：１）を使用して、シリカゲル１００
g 上でクロマトグラフィー処理し、それによって無定形
の固体として（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）酢酸６
６０mg（８２．３％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３，４
１３ｗ、３，０６０ｗ、２，９７５ｗ、２，９２９ｗ、
１，７０８ｓ、１，６７８ｓ、１，５９７ｓ、１，５６
３ｓ、１，５０３ｗ、１，４５７ｓ、１，４２６ｓ、
１，３９４ｓ、１，２８３ｍ、１，２４９ｍ、１，１６
７ｓ、１，０５１ｗ、７５７ｗ。

【０１９５】例２．１．１．ｇｂ１オルトギ酸トリエチル１５．０mlを室温でメタノール１
５ml中の１０−メチル−フェノチアジン−４−カルバル
デヒド４．９０g(２０．３ミリモル）及びｐ−トルエン
スルホン酸−水和物５０mgの溶液に加えた。反応混合物
を４５分還流下で沸騰させ、冷却し、氷３０g 、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液３０ml及びジエチルエーテル１０
０mlに注加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：４）を使用
してシリカゲル３００g 上でクロマトグラフィー処理
し、それによって、冷蔵庫中のジエチルエーテル／ヘキ
サンからの結晶化後に、融点４４．６〜４６．２°の白
色の固体として、４−ジエトキシメチル−１０−メチル
−フェノチアジン６．１６g(９６．２％）を得た。

【０１９６】例２．１．１．ｇｂ２ｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．４M)７．４ml
をアルゴン下そして−７８°でジエチルエーテル２５ml
中の４−ジエトキシメチル−１０−メチル−フェノチア
ジン２．５g(７．９３ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ
´−テトラメチルエチレンジアミン２．４mlの溶液に徐
々に滴下した。反応混合物を徐々に室温となし、３．５
時間撹拌し、次いでＮ−ホルミルピペリジン１．３２ml
（１１．９ミリモル）で処理した。反応混合物を０°で
１時間撹拌し、次いで氷３０g 、０．１N 塩酸水溶液３
０ml及び酢酸エチル７０mlに注加した。水性相を酢酸エ
チルで抽出し、合せた有機相を、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：４）を使用してシリカゲル２００g 上でクロ
マトグラフィー処理し、それによって、出発生成物３１
０mg（１２．４％）及び酢酸エチル／ヘキサンからの結
晶化後、融点１５４〜１５４．５°の黄色の固体とし
て、６−ジエトキシメチル−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−カルバルデヒド５２０mg（１９％）を得た。

【０１９７】例２．１．１．ｇｂ３テトラヒドロフラン５ml中の６−ジエトキシメチル−１
０−メチル−フェノチアジン−４−カルバルデヒド５０
０mg（１．４６ミリモル）の溶液を、例１．１．１．ｄ
に記載した方法と同様にして、メチル（メチルチオメチ
ル）スルホキシド０．２２g(１．７５ミリモル）、トラ
イトンＢ溶液（メタノール中３５％）０．１４ml及び加
水分解により、メチル６−ホルミル−１０−メチル−
フェノチアジン−４−アセテートに変換することができ
た。この化合物は例１．１．１．ｅに記載した方法と同
様にして、メタノール、水及びテトラヒドロフラン中
で、酢酸ナトリウム及びヒドロキシルアミン塩酸塩を使
用して、メチル６−〔（ヒドロキシイミノ）メチル〕
−１０−メチル−フェノチアジン−４−アセテートに変
換することができた。この化合物は例１．１．１ｆに記
載した方法と同様にして、メタノール及びメタノール塩
酸（２０％）中でパラジウム／木炭上で水素添加し、そ
れによってメチル６−アミノメチル−１０−メチル−
フェノチアジン−４−アセテート塩酸塩を得ることがで
きそしてこの化合物は、例１．１．２に記載した方法と
同様にして、ジオキサン及び１N 水酸化ナトリウム溶液
中で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用してメチル
６−〔（１−ｔ−ブチルホルムアミド）メチル〕−１
０−メチル−フェノチアジン−４−アセテートに変換す
ることができた。得られた生成物は、例１．１．３に記
載した方法と同様にして、メタノール中で１N 水酸化カ
リウム溶液で加水分解して、例２．１．１．ｇにより製
造された（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）−酢酸を得
ることができた。

【０１９８】例２．１．２ジアゾメタン溶液（ジエチルエーテル中〜０．３N)１ml
を氷で冷却しながら塩化メチレン４ml中の（６−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−１０−メチル−フェノ
チアジン−４−イル）−酢酸８０mg（０．１９ミリモ
ル）の溶液に滴下した。反応混合物を室温とし、１．５
時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させ、高真空中における乾燥後に、白
色の固体として、メチル（６−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−１０−メチル−フェノチアジン−４−
イル）−アセテート７２mg（９１％）を得た。ＭＳ４１
４（Ｍ⁺ 、６４）、３５８（１００）、３４３（１
５）、３１４（１５）、２３８（１５）、５７（１
６）。

【０１９９】例２．１．３〔６−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−２−イルメチル）−１０−メチル−フ
ェノチアジン−４−イル〕アセトニトリル８２３mg
（２．０ミリモル）の溶液を、例２．１．１．ｇに記載
した方法と同様にして、はじめにヒドラジン水和物溶液
（メタノール中１M)、そして次いで発煙塩酸２０mlで処
理した。残留物を高真空中で３時間乾燥し、ジオキサン
／水（２：１）２０mlに溶解した。この溶液を１０％炭
酸ナトリウム水溶液の滴下により塩基性にし、そして氷
で冷却しながら、ジオキサン５ml中のフルオレニルメチ
ルクロロカーボネート６５０mg（２．５１ミリモル）の
溶液で処理した。反応混合物を徐々に室温にし、１時間
撹拌し、１N 塩酸水溶液で酸性にし、氷水に注加した。
混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロロホルム／
メタノール（１８：１）を使用してシリカゲル８０g 上
でクロマトグラフィー処理し、エタノールからの再結晶
後に、融点２１７〜２１９°のベージュ色の固体とし
て、〔６−（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
アミノメチル）−１０−メチル−フェノチアジン−４−
イル〕−酢酸７８４mg（７５％）を得た。

【０２００】例２．１．４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０mg及び塩化メチレ
ン５ml中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４
５５mg（２．２ミリモル）の溶液を、氷で冷却しなが
ら、塩化メチレン中の（６−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−１０−メチル−フェノチアジン−４−イ
ル）−酢酸８０１mg（２．０ミリモル）及びベンジルア
ルコール３２４．５mg（３．０ミリモル）の溶液に加え
た。反応混合物を０°で１５分撹拌し、徐々に室温に
し、２時間撹拌し、次いで氷及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注加し、そして混合物を塩化メチレンで３回抽
出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン
（３：２）を使用してシリカゲル１００g 上でクロマト
グラフィー処理し、それによって無定形の固体として、
ベンジル（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−１０−メチルフェノチアジン−４−イル）−アセテー
ト７３０mg（７４．４％）を得た。ＭＳ：４９０（Ｍ⁺
７８）、４３４（１００）、４１６（２２）、３９０
（２０）、９１（６０）。

【０２０１】例２．１．５トリフルオロ酢酸３mlを氷で冷却しながら、塩化メチレ
ン３ml中のベンジル（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）
−アセテート７３０mg（１．４８ミリモル）の溶液に徐
々に滴下した。反応混合物を０°で２時間撹拌し、溶剤
を真空中で除去し、残留物を高真空中で乾燥した。この
残留物をジエチルエーテル１０mlで処理した。この懸濁
液を１時間撹拌し、ろ過した。白色の残留物をジエチル
エーテルで洗浄しそして高真空中で乾燥し、それによっ
て融点１９２°の白色の固体として、ベンジル〔６−
アミノメチル−１０−メチル−フェノチアジン−４−イ
ル〕−アセテートトリフルオロ酢酸塩（１：１）７２０
mg（９６．４％）を得た。

【０２０２】例２．１．６．ａｔ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．４M)３８．６
mlをアルゴン下−７８°で撹拌しながら、無水のジエチ
ルエーテル１２５ml及びＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル
エチレンジアミン１２．５ml中の１０−ヘキシル−フェ
ノチアジン１１．８０g(４１．６ミリモル）の溶液に徐
々に滴下した。反応混合物を−７５°で１６時間撹拌
し、徐々に０°にし、Ｎ−ホルミルピペリジン６．９２
ml（１．５当量）で処理し、０°で１時間撹拌し、次い
で氷、０．１N 塩酸溶液１００ml及び酢酸エチル２５０
mlに注加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を
酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル
１kg上でクロマトグラフィー処理し、それによって帯淡
黄色の油として、１０−ヘキシル−フェノチアジン−４
−カルバルデヒド６．３３g(４８．８％）を得た。ＩＲ
（フィルム）：３，０６４ｗ、２，９２７ｍ、２，８５
４ｍ、２，７３１ｗ、１，６８９ｓ、１，５６１ｍ、
１，４５５ｓ、１，３８８ｗ、１，３３６ｍ、１，２８
６ｍ、１，２５９ｓ、１，０５２ｗ、７８４ｍ、７５０
ｍ、７２４ｍ。

【０２０３】例２．１．６．ｂ水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M)
６mlを、アルゴン雰囲気下、氷で冷却しながら、テトラ
ヒドロフラン６０ml中の１０−ヘキシル−フェノチアジ
ン−４−カルバルデヒド６．３０g(２０．２ミリモル）
の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°で３０分撹
拌し、氷１００g 、０．１N 塩酸溶液１００ml及び酢酸
エチル２００mlに注加した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を冷蔵庫中で酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶させた。ろ過及び高真空中での
乾燥後、融点７３．５〜７４．５°の（１０−ヘキシル
−フェノチアジン−４−イル）−メタノール５．７５g
(９０．８％）を得た。

【０２０４】例２．１．６．ｃｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド３．４ml（１
３．２７ミリモル）を塩化メチレン３５ml中の（１０−
ヘキシル−フェノチアジン−４−イル）−メタノール
３．２０g(１０．２１ミリモル）、トリエチルアミン
１．８５ml（１３．２７ミリモル）及びジメチルアミノ
ピリジン６２mgの氷冷溶液に滴下した。反応混合物を０
°で３０分、及び室温で２時間撹拌し、次いで２N リン
酸二水素ナトリウム溶液１０ml、氷２０g 及びジエチル
エーテル３０mlに注加した。水性相をジエチルエーテル
で抽出し、合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘ
キサン（１：２０）を使用してシリカゲル４００g 上で
クロマトグラフィー処理し、それによって無色の油とし
て４−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチ
ル）−１０−ヘキシル−フェノチアジン５．４０g(９
５．８％）を得た。ＭＳ：５５１（Ｍ⁺ 、７２）、４９
４（１００）、２９６（６５）、２１１（６２）、４３
（３８）。

【０２０５】例２．１．６．ｄｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．４M)７．４ml
をアルゴン下−７８°でジエチルエーテル２５ml中の４
−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）
−１０−ヘキシル−フェノチアジン４．４０g(７．９７
ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチ
レンジアミン１．３mlの溶液に徐々に滴下した。反応混
合物を０°にし、４時間撹拌し、次いでＮ−ホルミルピ
ペリジン１．３３ml（１１．９６ミリモル）で処理し、
続いて０°で４０分撹拌した。反応混合物を例２．１．
１．ｄｂに記載した方法と同様にして処理し、６−（ｔ
−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１０−ヘ
キシル−フェノチアジン−４−カルバルデヒドを例２．
１．１．ｄｂに記載した方法と同様にして還元した。残
留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：３）を使用し
て、シリカゲル４００g 上でクロマトグラフィー処理
し、それによって帯淡黄色の無定形の泡状物として、
〔６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチ
ル）−１０−ヘキシル−フェノチアジン−４−イル〕−
メタノール１．９５g(４２％）を得た。ＭＳ：５８１
（Ｍ⁺ 、１００）、４３９（５１）、３８６（３０）、
３０１（３５）、１９９（４０）、１３９（２９）、４
３（３６）。

【０２０６】例２．１．６．ｅジエチルアゾジカルボキシレート０．６８ml（４．３
６ミリモル）をアルゴン下に氷で冷却しながらテトラヒ
ドロフラン２５ml中の〔６−（ｔ−ブチル−ジフェニル
シラニルオキシメチル）−１０−ヘキシル−フェノチア
ジン−４−イル〕−メタノール１．９５g(３．３５ミリ
モル）、フタールイミド８７６mg（５．０３ミリモル）
及びトリフェニルホスフィン９６８mg（３．６９ミリモ
ル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°で２時
間及び室温で２０分撹拌し、次いで例２．１．１．ｅａ
に記載した方法と同様に処理した。残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサン（１：３）を使用してシリカゲル２５
０g 上でクロマトグラフィー処理し、それによってヘキ
サンから沈澱させた後、帯淡黄色の無定形の固体とし
て、２−〔６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオ
キシメチル）−１０−ヘキシル−フェノチアジン−４−
イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン１．７４g(７３．１％）を得た。Ｍ
Ｓ：７１０（Ｍ ⁺ 、１００）、６５３（６１）、５０６
（１６）、３７０（３６）、３０８（４１）、２６８
（４０）、２２４（２１）、１６０（３４）、１３０
（４５）、４３（４３）。

【０２０７】例２．１．６．ｆ塩化メチレン５ml中の２−〔６−（ｔ−ブチルジフェニ
ル−シラニルオキシメチル）−１０−ヘキシル−フェノ
チアジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１，３−ジオン１．５g(１．４１ミ
リモル）の溶液を例２．１．１．ｆｂに記載した方法と
同様にして三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中1M）１．
５ml及びシアン化ナトリウム６９１mg（１４．１ミリモ
ル）と反応させた。反応混合物を氷水及び酢酸エチルに
注加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：
３）を使用してシリカゲル１２０g 上でクロマトグラフ
ィー処理し、それによって、帯淡黄色の無定形泡状物と
して、〔６−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−１０−ヘキ
シル−フェノチアジン−４−イル〕アセトニトリル５１
０mg（７５％）を得た。ＭＳ：４８１（Ｍ⁺、１０
０）、４１０（５０）、３９６（７０）、２６３（１
５）、１４０（１５）。

【０２０８】例２．１．６．ｇ例２．１．１．ｇａに記載した方法と同様にして、ジオ
キサン５ml中の〔６−（１，３−ジオキサン−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−
１０−ヘキシル−フェノチアジン−４−イル〕−アセト
ニトリル５００mg（１．０４ミリモル）の溶液をヒドラ
ジン水和物溶液（エタノール中１M)２mlで処理し、得ら
れた６−アミノメチル−１０−ヘキシル−フェノチアジ
ン−４−イル）−アセトニトリルをジオキサン中の発煙
塩酸の溶液を使用して６−アミノメチル−１０−ヘキシ
ル−フェノチアジン−４−酢酸に変換し、次いでこの化
合物を例２．１．１．ｇａに記載した方法と同様にし
て、ジオキサン中でジ−ｔ−ブチルジカーボネート２７
３mg（１．２５ミリモル）と反応させた。クロロホルム
／メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理した後、無定形の固体として６−
〔（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル〕−１０−
ヘキシル−フェノチアジン−４−酢酸３９５mg（８５
％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：４４７（Ｍ⁺ ＋１），４
４６（Ｍ⁺)。

【０２０９】例２．２．１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ml中のベン
ジル〔６−アミノメチル−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−イル〕−アセテートトリフルオロ酢酸塩
（１：１）７５mgの溶液をＮα，Ｎ^G ，Ｎ^E トリス−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アルギニン−Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミドエステル１３５mgで処理し
た。pH値をＮ−メチルモルホリンで８．５に調節し、反
応混合物を２０°で１時間撹拌し、次いで稀ＮａＨＣＯ
₃ 溶液に注加した。沈澱した生成物をろ別し、５％ＫＨ
ＳＯ₄ ／１０％Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液及び蒸溜水ですすぎ、次
いでエタノールで熟成した。結晶性の固体をトリフルオ
ロエタノールに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃの存在下におい
て水素添加した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させた。残
留物をＤＭＦ３mlに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールＨ₂ Ｏ２０．３mg及びジイソプロピルエチルア
ミン０．０５mlで処理した。この溶液を撹拌しながら１
０分以内に、ＤＭＦ２０ml中のＯ−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート８９mg
の溶液に滴下した。反応混合物をさらに３０分撹拌し、
真空中で濃縮した。残留物として残った粗製生成物を
０．１％トリフルオロ酢酸−エタノールの勾配系を使用
したZorbase ＯＤＳＣ₁₈（８μm)上のＨＰＬＣにより精
製した。凍結乾燥した（Ｓ）−８−（３−グアニジノプ
ロピル）−１７−メチル−１，１５−イミノ−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕−チアジアザシクロデシン−
７，１０−ジオントリフルオロ酢酸塩（１：１）１８．
２mgを得た。ＭＳ：４３９（Ｍ⁺ 、１０）、３２７（２
５）、２３７（６０）。

【０２１０】例２．２．２（ａ）４−（２´，４´−ジメトキシフェニル−ヒドロ
キシメチル）フェノキシ−ポリスチレン樹脂（Novabioc
hem 、０１−６４−００１２）４g をペプチド合成器
〔LabortecＳＰＧ４０〕に充填した。この樹脂をＤＭＦ
４０ml中に懸濁し、そして連続して、（Ｆｍｏｃ−Ｖａ
ｌ)₂Ｏ３．３g 、４−ジメチルアミノピリジン６１mg及
びジイソプロピルエチルアミン０．８５mlで処理し、２
０°で３時間振盪した。次いで、エステル化された樹脂
を、次の合成サイクルに付した。

【０２１１】

【表２】

【０２１２】溶剤３０mlを、それぞれの工程において使
用した。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ及びＺ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨを、
上記プロトコールにしたがって結合させた。合成の完了
後に、ペプチド樹脂を酢酸／塩化メチレン（１：２）６
０mlに懸濁し、２０分間振盪した。樹脂をろ別し、ろ液
を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。得られたＺ−Ａｒｇ（Ｐｍ
ｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−ＯＨを、
酢酸エチル／ヘキサンから沈澱させた。収量１．０５g
。ＭＳ：９０２ＭＨ⁺ 。

【０２１３】（ｂ）１−ベンゾトリアゾール−１−イル
−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート１３３mg及びジイソプロピルエチ
ルアミン０．１７mlをＤＭＦ５ml中のベンジル６−ア
ミノメチル−１０−メチル−フェノチアジン−４−イ
ル〕−アセテートフリフルオロ酢酸塩（１：１）１２８
mg及びＺ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）−Ｖａｌ−ＯＨ２７０mgの溶液に加え、反応混合物
を２０°で１時間撹拌し、次いで真空中で溶媒を蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液との
間に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジ
エチルエーテルで熟成し、ベンジル６−〔（（Ｎα−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ^G −（２，５，５，７，
８）−ペンタメチル−クロマソ−６−スルホニル）−Ｌ
−アルギニル−グリシル−４−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−ア
ルパルチルーＬ−バリル）アミノメチル）−３，７−ジ
メトキシ−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕
−アセテート２６０mgを得た。ＭＳ：１，２７４．５Ｍ
Ｈ⁺ 。

【０２１４】（ｃ）得られた生成物２５５mgをトリフル
オロエタノール２５mlに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃの存在
下において水素添加した。触媒をろ別し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＤＭＦ２０mlに溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン０．２mlで処理した。得られた溶液を撹拌
しながら２０分の間に、ＤＭＦ５０ml中の１−ベンゾト
リアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート３７９．２
mgの溶液に滴下した。混合物を２０°で１時間撹拌し、
続いて真空中で濃縮し、次いで稀炭酸水素ナトリウム溶
液に注加し、それによって分離した固体をろ別し、ろ過
器上で蒸溜水ですすぎ、乾燥した。得られた無定形の粉
末をトリフルオロ酢酸２０ml／フェノール２０ml／水１
mlに溶解した。混合物を２０°で２時間放置し、真空中
で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理し、酢酸
から凍結乾燥した。凍結乾燥品を例２．２．１に記載し
たように精製し、１０−メチル−４，６−シクロ〔−ア
セチル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−バリルアミノメチル−〕フェノチアジントリフル
オロ酢酸塩（１：１）１５．８mgを得た。ＭＳ：７１０
ＭＨ⁺ 。

【０２１５】例３．１．１．ａ硫酸ジメチル１２．１mlをよく撹拌しながら室温でジオ
キサン１５０ml中のレゾルフィン２０．０g(８５．０ミ
リモル）、新しく粉末化した炭酸カリウム１７．６g 及
びトリス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕ア
ミン１０滴の懸濁液に加えた。次に、反応混合物を１０
０°で２時間撹拌し、冷却し、次いで水１５０mlで処理
した。固体をろ別し、水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥
した。融点２４０〜２４４°（分解）のレゾルフィンメ
チルエーテル１１．５g(５９．５％）を得た。

【０２１６】亜二チオン酸ナトリウム２１．２g をアル
ゴン下室温で水６０ml及びアセトン２５０mlの混合物中
のレゾルフィンメチルエーテル１０．０g(４４．０ミリ
モル）の懸濁液に少量づつ加えた。次いで、反応混合物
をアルゴン下において還流下で３時間沸騰させ、冷却
し、５％亜二チオン酸ナトリウム溶液１００ml及び酢酸
エチル３００mlで処理した。有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。褐色〜緑色の
固体を真空中で乾燥し、ジオキサン１５０mlに溶解し、
アルゴン下で炭酸カリウム（粉末）１８．４g 、トリス
−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン１５
滴及び硫酸ジメチル１２．６mlで処理した。反応混合物
をアルゴン下で１００°に２時間加熱し、次いで炭酸カ
リウム６．１g 及び硫酸ジメチル４．２mlで処理し、ア
ルゴン下で１００°で１８時間撹拌し、冷却し、氷１０
０g 、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ml及び酢酸エチ
ル３００mlに注加した。水性相を酢酸エチル２×１５０
mlで抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン／ジエチルエ
ーテル（４：１）を使用してシリカゲル５００g 上でク
ロマトグラフィー処理した。酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）からの再結晶後、白色の針状物質として、
３，７−ジメトキシ−１０−メチル−１０Ｈ−フェノキ
サジン６．２５g(５５．２％）を得た。融点１２５〜１
２７°。

【０２１７】例３．１．１．ｂｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)１２．６
３mlを−７８°で、テトラヒドロフラン１５ml及びジエ
チルエーテル６０ml中の３，７−ジメトキシ−１０−メ
チル−１０Ｈ−フェノキサジン４．０g の懸濁液に徐々
に滴下した。反応混合物を徐々に０°にした。−２０°
において短時間で透明な溶液が形成された。−１０°
で、形成した沈澱及び懸濁液を０°で２時間撹拌し、次
いでＮ−ホルミルピペリジン２．６ml（１．５当量）を
添加し、０°で１時間撹拌した。反応混合物を氷／０．
５N 塩酸溶液及びジエチルエーテルに注加し、水性相を
酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を蒸発させた。固体のオレンジ色の残留物をテトラヒ
ドロフラン６０mlに溶解し、２M 水素化ホウ素リチウム
溶液（テトラヒドロフラン中）１０mlを０°で徐々に加
えた。混合物を０°で１時間撹拌し、次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液５０ml、氷及びジエチルエーテルで処理
した。水性相をジエチルエーテルで２回抽出した。合せ
た有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：３）の混合物を使
用してＳｉＯ₂ １８０g 上でクロマトグラフィー処理し
た。高真空中で乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶した後、融点６５〜６６°の３，７−ジメトキシ−１
０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オ
キサジン−４−メタノール３．７１g(８３．３％）を得
た。

【０２１８】例３．１．１．ｃｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)８．６ml
を−７８°で無水のテトラヒドロフラン３３ml中の３，
７−ジメトキシ−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサンジン−４−メタノール
３．３g(１１．４９ミリモル）の溶液に滴下した。それ
によって白色の沈澱が形成された。反応混合物を０°に
し、３０分撹拌し、０°で、２−（メトキシエトキシ）
メチルクロライド１．９６ml（１．５当量）で処理し、
室温で１時間撹拌し、次いで氷、飽和塩化アンモニウム
溶液及びジエチルエーテルに注加した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）の混合物を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによって、
高真空中で乾燥した後に、無色の油として３，７−ジメ
トキシ−４−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕
メチル〕−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン４．１３g(９５．７５％）を得
た。ＭＳ：３７５（Ｍ⁺ 、１００）、３６０（１１）、
２７０（１４）、２５６（２１）、２２６（１４）。

【０２１９】例３．１．１．ｄｎ−ブチルリチウム溶液８．９mlをアルゴン下−７８°
で、テトラヒドロフラン１０ml及びジエチルエーテル４
０ml中の３，７−ジメトキシ−４−〔〔（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ〕メチル〕−１０−メチル−１０Ｈ
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン４．１０g
(１０．９２ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を
徐々に０°にし、１．５時間撹拌した。懸濁液をＮ−ホ
ルミルピペリジン１．８２ml（１．５当量）で処理し、
０°で３０分撹拌し、氷１００g 、０．１N 塩酸溶液１
００ml及びジエチルエーテル１５０mlに注加した。水性
相をクロロホルムで３回抽出し、合せた有機相をＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。帯赤色の残留物を
テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、アルゴン下０°で
水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M)
５mlで処理した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次
いで、氷５０g 、飽和塩化アンモニウム溶液５０ml及び
ジエチルエーテルに注加した。水性相を酢酸エチルで２
回抽出し、合せた有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（２：
１）を使用してシリカゲル２００g 上でクロマトグラフ
ィー処理し、それによって、高真空中で乾燥した後に、
融点６８〜７０°の無色の固体として３，７−ジメトキ
シ−６−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕メチ
ル〕−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−メタノール３．９０g(８
８．１％）を得た。

【０２２０】例３．１．１．ｅフタールイミド１．６３g(１．５当量）及びトリフェニ
ルホスフィン２．９１g(１．５当量）を氷で冷却しなが
らテトラヒドロフラン４０ml中の３，７−ジメトキシ−
６−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕メチル〕
−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕オキサジン−４−メタノール３．０g(７．４０ミリ
モル）の溶液に少量づつ加えた。次いで、テトラヒドロ
フラン１０ml中のジエチルジアゾジカルボキシレート
２．０６g(１．６当量）の溶液を０°で２時間の間に徐
々に滴下した。反応混合物を０°で１０時間撹拌し、次
いで水５０ml、ヘキサン１００ml、メタノール５０ml及
び酢酸エチル５０mlに注加した。有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）を使用してシリカゲル２００g 上でクロマトグラフ
ィー処理し、それによって、無定形の泡状物質としてＮ
−〔〔３，７−ジメトキシ−６−〔〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕メチル〕−１０−メチル−１０Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
メチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン３．６１g(９３．７％）を得た。ＭＳ：
５３４（Ｍ⁺ 、１００）、１６０（８）。

【０２２１】例３．１．１．ｆ酢酸中の３３％臭化水素酸９．０mlを、アルゴン下で、
塩化メチレン６０ml中のＮ−〔〔３，７−ジメトキシ−
６−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕メチル〕
−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル〕メチル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン５．７３g
(１０．７２ミリモル）の氷冷溶液に徐々に少量づつ加
えた。室温で４５分撹拌した後に、さらに氷酢酸中の３
３％臭化水素酸２．５mlを滴下し、反応混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで、氷１００g 、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液１００ml及び塩化メチレン５０mlに注加し
た。水性相を塩化メチレンで２回抽出した。合せた有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を
高真空中で乾燥し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
６０mlに溶解し、粉末状のシアン化ナトリウム５．２６
g で処理した。反応混合物を６０°で４５分撹拌し、冷
却し、氷水に注加した。２時間後に、懸濁液をろ過し、
残留物を水で洗浄し、高真空中で五酸化リン上で乾燥
し、それによって、融点２１５〜２１７°の帯淡黄色固
体としてＮ−〔３，７−ジメトキシ−６−（１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２
−イルメチル）−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−オキサジン−４−イル〕−アセ
トニトリル４．６６g(９５．３％）を得た。

【０２２２】例３．１．１．ｇａジオキサン２ml及び濃塩酸２ml中の〔３，７−ジメトキ
シ−６−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イルメチル）−１０−メチル−
１０Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−オキサジン−
４−イル〕−アセトニトリル２７０mg（０．５７ミリモ
ル）の懸濁液をボンベ管中で１００°に１．５時間加熱
し、次いで冷却し、氷水に注加した。分離した沈澱をろ
別し、水で数回洗浄し、高真空中で五酸化リン上で乾燥
した。アセトン／メタノール（１：１）から再結晶した
後、融点＞２２０°（分解）のベージュ色の固体として
〔３，７−ジメトキシ−６−（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチ
ル）−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕−オキサジン−４−イル〕−酢酸２４０mg
（８８．７％）を得た。

【０２２３】例３．１．１．ｇｂエタノール性ヒドラジン水和物溶液（１M)２．０mlを室
温で〔３，７−ジメトキシ−６−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメ
チル）−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕−オキサジン−４−イル〕アセトニトリル２
８０mgの懸濁液に加えた。反応混合物を８５°に４時間
加熱し、冷却しそして塩化メチレン及び１０％炭酸ナト
リウム溶液に注加した。水性相を塩化メチレンで抽出
し、そして合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮した。残留物を高真空中で乾燥し、ｔ−ブチル
メチルエーテル／メタノールからの再結晶後、融点１６
７〜１６９°（分解）のベージュ色の固体として６−ア
ミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−１０
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−ア
セトニトリル１８０mg（９０．１％）を得た。

【０２２４】例３．１．１．ｈａメタノール１ml中の〔３，７−ジメトキシ−６−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イルメチル）−１０−メチル−１０Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イル〕−酢酸
２００mg（０．４２ミリモル）の溶液を室温でヒドラジ
ン水和物溶液（エタノール中１M)１mlで処理し、反応混
合物を８０°で４時間撹拌し、次いで冷却し、溶媒を蒸
発させて乾固した。残留物をジオキサン２ml中で懸濁
し、懸濁液を１N 水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート１４０mg（１．５当量）で処
理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷、１N Ｈ
Ｃｌ溶液及び酢酸エチルに注加し、有機相を分離し、Ｍ
ｇＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロ
ロホルム／メタノール（９：１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理し、それによって帯黄色の
無定形の固体として、６−〔（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）メチル〕−３，７−ジメトキシ−１０−メチル
−１０Ｈ−フェノキサジン−４−酢酸１２１mg（６５
％）を得た。ＭＳ：４４５（Ｍ⁺)。

【０２２５】例３．１．１．ｈｂメタノール２ml中の６−アミノメチル−３，７−ジメト
キシ−１０−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−アセトニトリル１５０mg
（０．４６ミリモル）の溶液を６N 水酸化ナトリウム溶
液２mlで処理し、ボンベ管中において１１０°で２時間
加熱した。反応混合物から、溶媒を蒸発させて乾固し、
残留物を２N 塩酸で中和した。溶媒を蒸発させた後、再
び残留物をジオキサン２mlに溶解し、pHを１N 水酸化ナ
トリウム溶液で８に調節し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート１５mg（０．６９ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で２時間撹拌し、次いで氷／２N ＨＣｌ溶液及び
酢酸エチルに注加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄ 上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム／
メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理して、帯黄色の無定形の固体として６
−〔（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル〕−３，
７−ジメトキシ−１０−メチル−１０Ｈ−フェノキサジ
ン−４−酢酸１６０mg（７８．３％）を得た。ＭＳ：４
４５（Ｍ⁺)。

【０２２６】例３．１．２．ａジオキサン７０ml中のレゾルフィン５．０g(２１．３ミ
リモル）、トリス−〔２−（メトキシエトキシ）エチ
ル〕アミン１０滴及び硫酸ジエチル３．５ml（１．５当
量）の懸濁液を室温で混合し、１００°で１８時間撹拌
し、次いで氷５０g 及び２N 塩酸溶液５０mlの混合物に
注加した。沈澱をろ別し、そして褐色〜オレンジ色の残
留物を水で洗浄した。残留物をデシケーター中五酸化リ
ン上で真空乾燥した後、レゾルフィンエチルエーテル
４．１５g(８０．８％）を得た。

【０２２７】アセトン１３０ml及び水１６ml中のこの生
成物３．０g(１２．４４ミリモル）の溶液を窒素気流を
使用して１時間脱ガスし、次いで亜二チオン酸ナトリウ
ム６．０g で処理し、窒素下で７０°に２時間加熱し、
冷却し、２％亜二チオン酸ナトリウム溶液及び酢酸エチ
ルの混合物に注加した。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を真空中で
乾燥し、そしてアルゴン下室温で炭酸カリウム７．９５
g(４．４当量）、硫酸ジエチル６．３０ml、トリス−
〔２−（メトキシエトキシ）エチル〕アミン２０滴及び
ジオキサン４５mlと混合した。混合物を１００°で４８
時間撹拌し、冷却し、水／ジエチルエーテルに注加し
た。水性相を、ジエチルエーテル２×１００mlで抽出し
た。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１２）の混合物を使
用してシリカゲル３００g 上でクロマトグラフィー処理
し、それによって、再結晶後、融点６９．０〜６９．５
°の３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１０Ｈ−フェ
ノキサジン２．８２g(８２．３％）を得た。

【０２２８】例３．１．２．ｂｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)４．２ml
をアルゴン下−７８°で、無水のテトラヒドロフラン４
ml及びジエチルエーテル１６ml中の３，７−ジエトキシ
−１０−エチル−１０Ｈ−フェノキサジン１．３５g
(４．５１ミリモル）の懸濁液に徐々に滴下した。反応
混合物を−７８°で１５分撹拌し、徐々に０°にし、０
°でさらに４時間撹拌した。その後、Ｎ−ホルミルピペ
リジン１．０mlを０°で滴下し、反応混合物を氷／０．
５N 塩酸溶液及びジエチルエーテルに注加した。水性相
を、ジエチルエーテルで２回抽出した。合せた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を高真
空中で乾燥し、無水のテトラヒドロフラン２０mlに溶解
し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中
２M)２．３mlを０°で加えた。反応混合物を０°で３０
分撹拌し、次いで、氷、飽和塩化アンモニウム溶液及び
ジエチルエーテルに注加した。水性相をジエチルエーテ
ルで２回抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン／ジエチルエー
テル（３：２）を使用してＳｉＯ₂ １００g 上でクロマ
トグラフィー処理した。高真空中で乾燥した後、融点７
１．５〜７２．５°の白色の固体として、３，７−ジエ
トキシ−１０−エチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−メタノール９７０mg（６
５．３％）を得た。

【０２２９】例３．１．２．ｃａｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)２．１ml
を−７８°で無水のテトラヒドロフラン１０ml中の３，
７−ジエトキシ−１０−エチル−１０Ｈ−フェノキサジ
ン１．０g(３．０４ミリモル）の溶液に加えた。反応混
合物を−７８°で３０分撹拌し、徐々に０°にし、２−
（メトキシエトキシ）メチルクロライド０．４５mlで処
理し、室温で２時間撹拌し、次いで氷、飽和重炭酸ナト
リウム溶液及びジエチルエーテルに注加した。水性相を
ジエチルエーテルで２回抽出し、合せた有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジ
エチルエーテル／ヘキサン（１：１）の混合物を使用し
てシリカゲル１００g 上でクロマトグラフィー処理し、
それによって、高真空中で乾燥した後に、無色の油とし
て１０−エチル−３，７−ジエトキシ−４−〔〔（２−
メトキシエトキシ）メトキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン１．１３g(８９
％）を得た。ＭＳ：４１７（Ｍ⁺ 、１００）、３８８
（５８）、３１３（２０）、２８４（４４）、２５４
（６０）、２２６（３０）。

【０２３０】例３．１．２．ｃｂＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド１．９２g(１．３当量）の溶液
を氷で冷却しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ml中の３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１０Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−メタノ
ール３．２３g(９．８０ミリモル）及びイミダゾール
１．４７g(２．２当量）の混合物に滴下した。反応混合
物を０°で３０分撹拌し、徐々に室温にし、１時間撹拌
し、次いで水１００ml、ジエチルエーテル５０ml及びヘ
キサン５０mlに注加した。有機相を分離し、水で２回抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物
をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）を使用して
シリカゲル２５０g 上でクロマトグラフィー処理し、そ
れによって、高真空中で乾燥した後に、融点７７．５〜
７８．５°の無色の固体として、１０−エチル−３，７
−ジエトキシ−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕オキサジン４．３０g(９８．９％）を得た。

【０２３１】例３．１．２．ｄａテトラヒドロフラン２ml及びジエチルエーテル８ml中の
１０−エチル−３，７−ジエトキシ−４−〔〔（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン１．１３g(２．７０
ミリモル）の溶液を例３．１．１．ｄと同様にして、ｎ
−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)２．２ml及
びＮ−ホルミルピペリジン０．５４mlと反応させた。ま
た、還元を例３．１．１．ｄと同様にして水素化ホウ素
リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２M)１．５mlを使
用して行なった。ジエチルエーテル／ヘキサン（３：
１）を使用したシリカゲル８０g 上の粗製生成物のクロ
マトグラフィー処理及び高真空中における乾燥後に、融
点６０〜６２°の無色の固体として、１０−エチル−
３，７−ジエトキシ−６−〔〔（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−メタノール８８０mg（７
２．８％）を得た。

【０２３２】例３．１．２．ｄｂｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)７．３３
mlをアルゴン下−７８℃で、ジエチルエーテル及びテト
ラヒドロフラン１０ml中の１０−エチル−３，７−ジエ
トキシ−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕
メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サジン４．０g(９．０２ミリモル）の溶液に滴下した。
反応混合物を０°にし、３時間撹拌し、Ｎ−ホルミルピ
ペリジン１．８５mlで処理し、０°で３０分撹拌し、次
いで氷５０g 、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液５０ml
及びジエチルエーテル１００mlに注加した。水性相をジ
エチルエーテルで２回抽出し、合せた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真
空中で乾燥し、テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、そ
して０°で水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフ
ラン中２M)５mlで処理した。混合物を０°で３０分撹拌
し、次いで氷５０g 、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液
５０ml及び酢酸エチル１００mlに注加した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物
をジエチルエーテル／ヘキサン（１：２）を使用してシ
リカゲル２５０g 上でクロマトグラフィー処理し、それ
によって無色の油として１０−エチル−３，７−ジエト
キシ−６−〔〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕
メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−オ
キサジン−４−メタノール３．９０g(９１％）を得た。
ＭＳ：４７３（Ｍ⁺ 、１００）、４４４（３２）、３８
７（２４）、２３８（２４）。

【０２３３】例３．１．２．ｅａ例３．１．１．ｅと同様にして、トリフェニルホスフィ
ン、ジエチルジアゾジカルボキシレート及びフタールイ
ミドを使用して、テトラヒドロフラン中の１０−エチル
−３，７−ジエトキシ−６−〔〔（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−メタノール７００mg（１．
５６ミリモル）の溶液をＮ−〔〔３，７−ジエトキシ−
６−〔〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−メチ
ル〕−１０−エチル−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕−オキサジン−１−イル〕メチル〕−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンに
変換することができた。例３．１．１．ｆに記載した方
法と同様にして、酢酸中の臭化水素酸そしてそれからジ
メチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムによる処理
によって、３，７−ジエトキシ−１０−エチル−６−
（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）メチル）−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−アセトニトリルを得ること
ができる。融点＞２０５°（分解）。

【０２３４】例３．１．２．ｅｂ１テトラヒドロフラン１０ml中のジエチルアゾジカルボキ
シレート１．６４g(１．２当量）の溶液を０°で２時間
にわたって、無水のテトラヒドロフラン５０ml中の１０
−エチル−３，７−ジエトキシ−６−〔〔（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキザジン−４−メタノール３．
７２g(７．８７ミリモル）、トリフェニルホスフィン
２．２７g(１．５当量）及びフタールイミド１．７４g
(１．５当量）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を
室温で４時間撹拌し、次いで、氷１００g 、ヘキサン１
００ml、ジエチルエーテル５０ml及びメタノール５０ml
に注加した。有機相を水で２回抽出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサン（２：３）を使用してシリカゲル３０
０g 上でクロマトグラフィー処理し、それによって、酢
酸エチル／ヘキサンからの結晶後に、融点１５８〜１５
９°のＮ−〔〔１０−エチル−３，７−ジエトキシ−６
−〔〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕メチル〕
−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕メチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３−ジオン３．５９g(７５．７％）を得
た。

【０２３５】例３．１．２．ｅｂ２氷酢酸中の３３％臭化水素溶液７．０mlを氷で冷却しな
がら、塩化メチレン２０ml中のＮ−〔〔１０−エチル−
３，７−ジエトキシ−６−〔〔（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ〕メチル〕−１０Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕メチル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン２．
４５g(４．０６ミリモル）の溶液に徐々に滴下した。反
応混合物を徐々に室温にし、１．５時間撹拌し、次い
で、氷５０g 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ml及び
塩化メチレン２０mlに注加した。水性相を塩化メチレン
で２回抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を真空中で乾燥し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、粉末状
のシアン化ナトリウム２．６４g で処理した。反応混合
物を６０°で１時間撹拌し、次いで冷却し、氷水に注加
した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いでろ
過した。残留物を水で洗浄し、高真空中で五酸化リン上
で乾燥した。アセトン／エタノール（１：１）からの再
結晶後、融点＞２０５°（分解）の〔３，７−ジエトキ
シ−１０−エチル−６−（１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イル〕
−酢酸１．９１g(９４．９％）を得た。

【０２３６】例３．１．２．ｆジオキサン４０ml及び濃塩酸４０ml中の〔３，７−ジエ
トキシ−１０−エチル−６−（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチ
ル）−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−
イル〕−酢酸１．０g(２．７２ミリモル）の溶液をボン
ベ管中で１００°に２時間加熱し、次いで冷却し、溶媒
を蒸発させて乾固した。残留物を高真空中で一夜乾燥
し、次いでジオキサン／水（２：１）３０mlに溶解し
た。この溶液を０°に冷却し、そしてpHが〜８に達する
まで、１N 水酸化ナトリウム溶液で滴下処理した。混合
物をジ−ｔ−ブチルジカーボネート７４２mg（３．４ミ
リモル）の少量づつで処理し、室温で１時間撹拌した。
反応混合物を氷水及び塩化メチレンに注加し、１M 塩酸
溶液で微酸性にした。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホル
ム／メタノール（９：１）を使用してシリカゲル１５０
g 上でクロマトグラフィー処理し、それによって、クロ
ロホルム／アセトニトリルからの再結晶後、融点＞２３
０°（分解）のベージュ色の固体として、３，７−ジエ
トキシ−１０−エチル−６−〔（（１−ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）メチル）−１０Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサジン−４−イル〕−酢酸１．１６g(８
７．６％）を得た。

【０２３７】例３．１．３塩化メチレン１ml中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１７３mg（１．１当量）の溶液を塩化メチレン
２ml中の３，７−ジエトキシ−１０−エチル−６−
〔（（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル）−１０
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イ
ル〕−酢酸３７０mg（０．７６ミリモル）、ベンジルア
ルコール１００mg及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
２０mgの氷冷溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°
で１時間撹拌し、次いで徐々に室温とし、さらに３時間
撹拌した。沈澱した固体をろ別し、塩化メチレンで洗浄
した。有機ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ml及び
１N 水性塩酸５mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、それによって、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
後に、融点１２４〜１２６°の帯淡黄色の固体として、
ベンジル〔３，７−ジエトキシ−１０−エチル−６−
〔（（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル）−１０
Ｈ−ジンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イ
ル〕アセテート２３０mg（５２．５％）を得た。

【０２３８】例３．２．１（ａ）１−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ
´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート１５．８３g 及びＮ−メチルモルホリン９mlを
ＤＭＦ２５０ml中のＺ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ・Ｈ
₂ Ｏ１３．６５g 及びＶａｌ−ＯＢｚｌ・ＴｏｓＯＨ
１５．９g の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応
混合物を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を５％ＫＨＳＯ₄ ／１０％Ｋ₂ Ｓ
Ｏ₄ 溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水及び飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、ろ過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘキサ
ンから結晶させ、融点９９°のＺ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）
−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ１７．５g を得た。〔α〕²⁰ _D −
２７．７°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

【０２３９】（ｂ）メタノール５０ml中のＺ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ１０．２５g の溶液
を１０％Ｐｄ−Ｃの存在下に水素添加した。触媒をろ別
し、ろ液から溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ３０ml
にとり、Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ６．１２g を加え、pHをＮ
−メチルモルホリンで８．５に調節した。反応混合物を
２０°で１８時間撹拌しそしてパラグラフ（ａ）に記載
した方法と同様に処理した。得られた油をメタノール／
水に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ上で水素添加し、触媒をろ
別した。ろ液から溶媒を蒸発させた。残留物をメタノー
ル／ジメチルエーテルから結晶させ、それによってＧｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ５．５２g を得た。
ＭＳ：３４６ＭＨ⁺ 。

【０２４０】（ｃ）ＤＭＦ５０ml中のＧｌｙ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ３g 及びＺ₃−Ａｒｇ−ＯＳｕ
５．８６g の懸濁液のpHをＮ−メチルモルホリンで８．
５に調節した。混合物を２０°で２０時間撹拌し、次い
で稀ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液に注加した。沈澱した
生成物をろ別し、酢酸エチルから再結晶して、Ｚ₃ −Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−ＯＨ５．
３g を得た。ＭＳ：９０４ＭＨ⁺ 。

【０２４１】（ｄ）トリフルオロ酢酸３ml中のベンジル
〔３，７−ジエトキシ−１０−エチル−６−〔（（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル）−１０Ｈ−ジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イル〕アセ
テート１３０mgの溶液を２０°で１５分放置し、次いで
真空中で濃縮した。残留物をＤＭＦ３mlに溶解し、pHを
ジイソプロピルエチルアミンにより８．５に調節し、０
°で、Ｚ₃ −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖ
ａｌ−ＯＨ２０７．９mg、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール・Ｈ₂ Ｏ３４mg及びＯ−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート７．４３
mgを加えた。pHをジイソプロピルエチルアミンにより
８．５に調節し、反応混合物を２０°で２時間撹拌し、
続いて稀ＮａＨＣＯ₃ 溶液に滴下した。沈澱した固体を
吸引ろ過し、エタノールから結晶化して、ベンジル
〔６−（ＮαＮ^G Ｎ^E −トリベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アルギニルーグリシル−４−Ｏ−ｔ−ブチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル）アミノメチル）−
３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１０Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサジン−４−イル〕アセテー
ト２０７mgを得た。ＭＳ：１，３６２．５ＭＨ⁺ 。

【０２４２】（ｅ）得られた生成物１９０．５mgを、ト
リフルオロエタノール２５mlに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ
の存在下に水素添加した。触媒をろ別し、ろ液を真空中
で濃縮した。残留物をＤＭＦ２０mlに溶解し、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂ Ｏ１８．９mgで処理
した。得られた溶液を撹拌しながら、２０分にわたって
ＤＭＦ５０ml中のＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキシ
−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート２０８mg及びジイソ
プロピルエチルアミン０．１２mlの溶液に滴下し、その
後反応混合物を２０°で１時間撹拌し、次いで稀ＮａＨ
ＣＯ₃ 溶液に滴下した。沈澱した固体をろ別し、水で洗
浄し、トリフルオロ酢酸１０mlに溶解した。１時間後
に、溶液を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸から凍結乾
燥した。この凍結乾燥品を例２．２．１に記載したよう
にＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥品として単離し、そ
れによって、４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギ
ニル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリルアミノ
メチル−〕−３，７−ジエトキシ−１０−エチル−１０
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｃ〕〔１，４〕−オキサジントリフ
ルオロ酢酸塩９９mgを得た。ＭＳ：７９６ＭＨ⁺ 。

【０２４３】例４．１．１．ａ４，４´−ジメトキシジフェニルアミン４０．０g(０．
１７モル）及び硫黄１１．０g(０．３４１モル）の混合
物を微細に粉砕し、機械的撹拌器を具備したフラスコ中
においてヨウ素０．２g(０．７８ミリモル）で処理し
た。固体残留物を撹拌しながら１８５°に加熱し、そし
て得られた溶融物を１時間撹拌し、ガス発生の終了後に
１９５°に５分間加熱し、次いで冷却した。固化した溶
融物を蒸気浴上でアセトニトリル６００mlにとった。そ
れから、混合物を熱時ろ過し、ろ液を結晶化が完了する
まで０°で放置した。沈澱をろ別し、乾燥し、それによ
って、融点１９３〜１９４°の帯淡褐色結晶として３，
７−ジメトキシフェノチアジン３５．２g(７８％）を得
た。

【０２４４】例４．１．１．ｂトルエン３００ml中の３，７−ジメトキシフェノチアジ
ン２１．７５g(８３．９ミリモル）、乾燥した粉末状の
炭酸カリウム４３．３６g(０．３４ミリモル）、硫酸ジ
メチル２５．２２g(０．２０モル）及びトリス−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミノ１．３５g
(４．１９ミリモル）の懸濁液を１１０°で１時間撹拌
し、次いで冷却し、氷水１l に注加した。この混合物を
２N 塩酸溶液で微酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合
せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をエ
タノール／アセトンから結晶させ、それによって、乾燥
後に、融点１６６〜１６７°の白色の固体として３，７
−ジメトキシ−１０−メチルフェノチアジン１８．４g
(８０．２％）を得た。

【０２４５】例４．１．１．ｃｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M)１６．２
５mlをアルゴン下−７８°で、ジエチルエーテル／テト
ラヒドロフラン（４：１）１００ml中の３，７−ジメト
キシ−１０−メチルフェノチアジン５．４６g(１０．０
ミリモル）の溶液に滴下した。反応混合物を−７０°で
１５分撹拌し、徐々に０°にし、２時間撹拌し、次いで
０°で、Ｎ−ホルミルピペリジン３．３９g(３０．０ミ
リモル）で処理した。０°で２時間撹拌した後、混合物
を氷水５００mlに注加し、次いで０．５N 塩酸溶液で微
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合せた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンから結晶さ
せ、それによって乾燥後、融点１５０°の赤色の固体と
して、３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−カルバルデヒド５．４２g(９０％）を得た。

【０２４６】例４．１．１．ｄａ水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中１M)
２０．０mlを、氷で冷却しながらアルゴン下でテトラヒ
ドロフラン９０ml中の３，７−ジメトキシ−１０−メチ
ル−フェノチアジン−４−カルバルデヒド５．４２g(１
８．０ミリモル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物
を０°で１５分撹拌し、徐々に室温にし、１時間撹拌
し、次いで氷水に注加した。混合物を０．５N ＨＣｌで
pH４とし、酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空中で乾燥
した。

【０２４７】得られた粗製の３，７−ジメトキシ−１０
−メチルフェノチアジン−４−メタノールをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００mlに溶解し、その溶液を氷で
冷却しながら、イミダゾール２．４５g(３６．０ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のｔ−
ブチルジメチルクロロシラン３．２６g(２１．６ミリモ
ル）の溶液で処理した。反応混合物を室温にし、４時間
撹拌し、氷水中に注加し、混合物を酢酸エチルで３回抽
出した。合せた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物を高真空中で乾燥した。ヘキサンからの再
結晶後、融点１１０〜１１１°の帯赤色結晶として、４
−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３，
７−ジメトキシ−１０−メチルフェノチアジン５．０g
(６６．２％）を得た。

【０２４８】例４．１．１．ｄｂテトラヒドロフラン３０ml中の３，７−ジメトキシ−１
０−メチル−フェノチアジン−４−カルバルデヒド１．
９０g(６．３２ミリモル）の溶液を例４．１．１．ｄａ
に記載した方法と同様にして、水素化ホウ素リチウム溶
液（テトラヒドロフラン中１M)７．６mlで還元した。得
られた３，７−ジメトキシ−１０−メチルフェノチアジ
ン−４−メタノールをテトラヒドロフラン２０mlに溶解
し、その後、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．
６M)４．３６mlを−７８°で加えた。反応混合物を徐々
に０°にし、次いで２−メトキシ−エトキシ−メチルク
ロライド１．０２g(８．１９ミリモル）で処理し、室温
で２時間撹拌し、そして最後に氷水／飽和炭酸水素ナト
リウム溶液に注加した。ジエチルエーテルで３回抽出し
た後、合せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物
をジエチルエーテル／ヘキサン（３：２）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによっ
て、無色の油として、３，７−ジメトキシ−４−（２−
メトキシ−エトキシメトキシメチル）−１０−メチル−
フェノチアジン２．０９g(８４．６％）を得た。ＭＳ：３９１（Ｍ⁺ 、１００）、３７６（４０）、２８
８（１２）、２７２（１７）２５６（１３）、２４２
（１３）、１２８（１０）。

【０２４９】例４．１．１．ｅａジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）５０
ml中の４−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチ
ル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチア
ジン４．５６g(１０．９ミリモル）の溶液を例４．１．
１．ｃに記載した方法と同様にして、ｎ−ブチルリチウ
ム溶液（ヘキサン中１．６M)７．５ml及びＮ−ホルミル
ピペリジン１．８９g(１６．８４ミリモル）と反応させ
た。得られた３，７−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシラニルオキシメチル）−１０−メチルフェノチ
アジン−４−カルバルデヒドを例４．１．８．ｂに記載
した方法と同様にして、テトラヒドロフラン５０mlに溶
解し、そして水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロ
フラン中１M)１２．０mlで還元した。反応混合物を氷／
１M リン酸二水素ナトリウム溶液に注加し、混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。合した有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それ
によって、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶及び乾燥
後、融点４６〜４７°の白色の固体として、〔６−（ｔ
−ブチルージメチル−シラニルオキシメチル）−３，７
−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチアジン−４−イ
ル〕メタノール３．３０g(６７．６％）を得た。

【０２５０】例４．１．１．ｅｂジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）１０
０ml中の３，７−ジメトキシ−４−（２−メトキシ−エ
トキシメトキシメチル）−１０−メチル−フェノチアジ
ン８．３１g(２１．７３ミリモル）の溶液を例４．１．
１．ｃに記載した方法と同様にして、ｎ−ブチルリチウ
ム溶液（ヘキサン中１．６M)１７．６ml及びＮ−ホルミ
ルピペリジン３．６８g(３２．６ミリモル）と反応させ
た。得られた３，７−ジメトキシ−６−（２−メトキシ
−エトキシメトキシメチル）−１０−メチルフェノチア
ジン−４−カルバルデヒドを例４．１．８．ｂに記載し
た方法と同様にして、テトラヒドロフラン１００mlに溶
解し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン
中１M)２２mlで還元した。粗製の生成物を酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、それによって、高真空中での乾燥
後、帯淡黄色の油として、〔３，７−ジメトキシ−６−
（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−１０−メ
チル−フェノチアジン−４−イル〕−メタノール６．４
４g(７０．３％）を得た。ＭＳ：４２１（Ｍ⁺ 、１００）、４０６（２４）、３１
６（１０）。

【０２５１】例４．１．１．ｆａテトラヒドロフラン１５ml中の〔６−（ｔ−ブチルジメ
チル−シラニルオキシメチル）−３，７−ジメトキシ−
１０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕−メタノー
ル１．４４g(３．２１ミリモル）、フタールイミド０．
７０g(４．７５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン
０．９２g(３．５ミリモル）の溶液を例４．１．１．ｆ
ｂに記載した方法と同様にして、テトラヒドロフラン３
ml中のジメチルアゾジカルボキシレート０．６７g(３．
８４ミリモル）の溶液と反応させた。処理及びクロマト
グラフィー処理も、また例４．１．１．ｆｂに記載した
方法と同様にして行った。エタノール／トルエンからの
再結晶後、白色の固体として、２−〔６−（ｔ−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，７−ジメト
キシ−１０−メチル−フェノチアジン−４−イルメチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン０．６０g(３２．３％）を得た。ＭＳ：５７６（Ｍ⁺ 、１００）、５６１（１２）、５０
５（１９）、５０４（５７）、４８９（１９）、４４４
（９）、２９８（１４）、１６０（９）、７５（１
３）。

【０２５２】例４．１．１．ｆｂテトラヒドロフラン１０ml中のジメチルアゾジカルボキ
シレート３．１９g(１８．３２ミリモル）の溶液をアル
ゴン下に氷で冷却しながら、４時間以内に、テトラヒド
ロフラン７５ml中の〔３，７−ジメトキシ−６−（２−
メトキシ−エトキシメトキシメチル）−１０−メチル−
フェノチアジン−４−イル〕−メタノール６．４４g(１
５．２４ミリモル）、フタールイミド２．６８g(１８．
１１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン４．４０g
(１６．７７ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を
０°でさらに２時間撹拌し、徐々に室温にし、次いで氷
水及び酢酸エチルに注加した。混合物をヘキサン及びエ
タノールで処理し、はげしく振盪した。有機相を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
メタノールからの再結晶後、融点１３５〜１３７°の白
色の固体として、２−〔３，７−ジメトキシ−６−（２
−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−１０−メチル
−フェノチアジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン６．８３g
(８１．２％）を得た。

【０２５３】例４．１．１．ｇａ例４．１．８．ｆに記載した方法と同様にして、塩化メ
チレン中の２−〔６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシメチル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチル
−フェノチアジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン５００mg
（０．７７ミリモル）の溶液を三臭化ホウ素溶液（塩化
メチレン中１M)と反応させ、得られた生成物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中でシアン化ナトリウムと反応さ
せ、それによって、黄色の固体として、〔６−（１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イルメチル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチ
ル−フェノチアジン−４−イル〕−アセトニトリル３１
７mg（９２％）を得た。融点１５９〜１６０°。

【０２５４】例４．１．１．ｇｂ臭化水素酸（氷酢酸中３３％）１２．５mlをアルゴン下
で氷で冷却しながら、塩化メチレン８０ml中の２−
〔３，７−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−エトキシ
メトキシメチル）−１０−メチルフェノチアジン−４−
イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン６．８１g(１２．３６ミリモル）の
溶液に徐々に滴下した。反応混合物を徐々に室温にし、
１時間撹拌し、臭化水素酸（氷酢酸中３３％）６mlで処
理し、さらに１時間撹拌し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム
溶液３００mlに注加した。混合物を塩化メチレンで３回
抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮した。残留
物を高真空中で１時間乾燥し、次いでＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド８０mlに溶解し、その後シアン化ナトリウ
ム５．８g(１２０ミリモル）を加えた。反応混合物を６
０°で３０分撹拌し、冷却し、氷水３５０mlに注加し
た。沈澱した生成物をろ別し、水で洗浄し、五酸化リン
上で乾燥し、メタノール／アセトンから再結晶した。乾
燥後、融点１５９〜１６０°の黄色の固体として、〔６
−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−２−イルメチル）−３，７−ジメトキシ−
１０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕−アセトニ
トリル４．９２g(８４．５％）を得た。

【０２５５】例４．１．１．ｈヒドラジン水和物溶液（エタノール中１M)８．０mlを室
温でジオキサン１０ml中の〔６−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメ
チル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチ
アジン−４−イル〕−アセトニトリル１．０g(２．１２
ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を８０°で３時
間撹拌し、冷却し、１０％炭酸ナトリウム溶液２００ml
でよく撹拌し処理した。混合物を塩化メチレンで３回抽
出し、合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。残留物を高真空中で乾燥し、ジオキサン３０ml
に溶解し、その後、濃塩酸３０mlを加えた。反応混合物
をボンベ管中で１００°に２時間加熱し、冷却し、蒸発
乾固し、その後、残留物を高真空中で乾燥し、ジオキサ
ン／水（２：１）１０mlに溶解した。溶液を１N 水酸化
ナトリウム水溶液の滴下によりpH８とし、氷で冷却しな
がらジオキサン５ml中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート
６００mg（２．７４ミリモル）の溶液で処理し、室温で
１時間撹拌し、次いで氷−水に注加した。混合物を０．
５N 塩酸で微酸性にし、塩化メチレンで３回抽出した。
合せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール／
クロロホルム（９：１）を使用して、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理し、それによって乾燥後、無定形
の固体として、（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−イル）−酢酸５８０mg（５９．５％）を得
た。ＭＳ：４６０（Ｍ⁺ 、６５）、４０４（３６）、３８６
（１００）、３４１（６８）、３６０（１７）、２８４
（３２）、２６９（１２）、２５６（２０）、１４９
（１２）、５９（４２）、５７（３０）、４１（５
０）。

【０２５６】例４．１．２ジオキサン２０ml及び発煙塩酸２０ml中の〔６−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イルメチル）−３，７−ジメトキシ−１０−メ
チル−フェノチアジン−４−イル〕−アセトニトリル５
１０mg（１．０８１ミリモル）の溶液をボンベ管中で１
００°に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷−水
２５０mlに注加した。固体をろ別し、水で洗浄し、五酸
化リン上で乾燥し、それによって、ベージュ色の固体と
して、〔６−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−３，７−ジ
メトキシ−１０−メチルフェノチアジン−４−イル〕−
酢酸４００mg（７５．４％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３，３５７ｗ（巾広い）、３，０９２
ｗ、２，９３８ｗ、２，８３４ｗ、１，７７２ｗ、１，
７１５ｓ、１，５８４ｗ、１，４６３ｓ、１，４３６
ｍ、１，３９１ｓ、１，３４６ｍ、１，２９５ｓ、１，
１８１ｗ、１，０４８ｍ、８０１ｗ、７１９ｍ。

【０２５７】例４．１．３塩化メチレン中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１５８mg（０．７７ミリモル）の溶液を塩化メチレ
ン２．５ml中の（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−イル）−酢酸３．２０mg（０．６９５ミリモ
ル）、ベンジルアルコール９．２mg（０．８４ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０mgの氷冷
溶液に滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ろ過
した。残留物を塩化メチレンで洗浄した。合せたろ液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン
（１：４）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理し、それによって、エタノールから再結晶及び乾
燥後、融点１３１〜１３２°の白色結晶として、ベンジ
ル（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，
７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチアジン−４−
イル）−アセテート２８０mg（７３．３％）を得た。

【０２５８】例４．１．４トリフルオロ酢酸４mlを氷で冷却しながら、塩化メチレ
ン１．５ml中のベンジル（６−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−
フェノチアジン−４−イル）−アセテート２７５mg
（０．５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を０°
で３０分撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて乾固した。残
留物をジエチルエーテル／ヘキサンに懸濁し、懸濁液を
ろ過し、残留物を高真空中で乾燥し、それによって、融
点１９６°の白色の固体として、ベンジル（６−アミ
ノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノ
チアジン−４−イル）−アセテートトリフルオロ酢酸塩
（１：１）２６０mg（９２％）を得た。ＭＳ：４５０（Ｍ⁺ −ＣＦ₃ ＣＯＯＨ、１００）、４３
５（５０）、９１（２４）。

【０２５９】例４．１．５．ａ３，７−ジメトキシ−フェノチアジン１５．０g(５７．
８ミリモル）、粉末状の炭酸カリウム３１．９g(０．２
３１ミリモル）、１−ヨードヘキサン６１．２９g(０．
２８９モル）及びトリス−〔２−（２−メトキシメトキ
シ）エチル〕アミン１．６g(５．０ミリモル）の懸濁液
を１１０°に６４時間加熱した。例４．１．１．ｂに記
載した方法と同様に、処理を行なった。酢酸エチル／ヘ
キサン（１：４）を使用したシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー処理後、帯褐色の油として１０−ヘキシル−
３，７−ジメトキシ−フェノチアジン１８．３３g(９
１．８％）を得た。ＭＳ：３７１（Ｍ⁺ 、３９）、３００（１１）、２８６
（１００）、２４３（７）。

【０２６０】例４．１．５．ｂジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）５０
ml中の１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチ
アジン３．４２g(１０．０ミリモル）の溶液を例４．
１．１．ｃに記載した方法と同様にして、ｎ−ブチルリ
チウム溶液（ヘキサン中１．６M)８．１２ml及びＮ−ホ
ルミルピペリジン３．３５g(２９．６ミリモル）と反応
させた。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、そ
れによって、赤色の油として１０−ヘキシル−３，７−
ジメトキシ−フェノチアジン−４−カルバルデヒド２．
３９g(６４．４％）を得た。ＭＳ：３７１（Ｍ⁺ 、３９）、３００（１１）、２８６
（１００）、２４３（７）。

【０２６１】例４．１．５．ｃテトラヒドロフラン３０ml中の１０−ヘキシル−３，７
−ジメトキシ−フェノチアジン−４−カルバルデヒド
２．３９g(６．４３ミリモル）の溶液を例４．１．１．
ｄａに記載した方法と同様にして水素化ホウ素リチウム
溶液（テトラヒドロフラン中１M)７．０mlで還元した。
得られた１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシフェノチ
アジン−４−メタノールを、例４．１．１ｄｂに記載し
た方法と同様にして、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサ
ン中１．６M)４．０ml及び２−メトキシエトキシメチル
クロライド１．０g(８．０ミリモル）と反応させた。ジ
エチルエーテル／ヘキサン（３：２）を使用したシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー処理後、帯淡黄色の油とし
て１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４−（２−メ
トキシエトキシメトキシメチル）−フェノチアジン２．
３３g(７８．５％）を得た。ＭＳ：４６１（Ｍ⁺ 、８３）、３７６（１００）、３５
６（１６）、２５６（２３）、２４２（２７）、２４１
（１３）、２２８（９）、５９（１５）、４５（１
７）、４３（２６）。

【０２６２】例４．１．５．ｄジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）１０
０ml中の１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４−
（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−フェノチ
アジン８．０g(１７．３３ミリモル）の溶液を例４．
１．１．ｃに記載した方法と同様にして、ｎ−ブチルリ
チウム溶液（ヘキサン中１．６M)１２．０ml及びＮ−ホ
ルミルピペリジン２．９４g(２６．０ミリモル）と反応
させた。得られた３，７−ジメトキシ−１０−ヘキシル
−６−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）フェノ
チアジン−４−カルバルデヒドを例４．１．８．ｂに記
載した方法と同様にして、テトラヒドロフラン１００ml
に溶解し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフ
ラン１M)２２mlで還元した。生成物を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理し、それによって、高真空中の乾燥後、帯淡
黄色の油として〔１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ
−６−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）−フェ
ノチアジン−４−イル〕−メタノール４．４１g(５１．
７％）を得た。ＭＳ：４９１（Ｍ⁺ 、１００）、４０７（２４）、４０
６（９０）、３８６（９）。

【０２６３】例４．１．５．ｅテトラヒドロフラン１００ml中の〔１０−ヘキシル−
３，７−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−エトキシメ
トキシメチル）−フェノチアジン−４−イル〕−メタノ
ール１１．３８g(２４．６５ミリモル）、フタールイミ
ド５．４４g(３７．０ミリモル）及びトリフェニルホス
フィン７．１１g(２７．１ミリモル）の溶液を例４．
１．１ｆｂに記載した方法と同様にして、テトラヒドロ
フラン１５ml中のジメチルアゾジカルボキシレート５．
１５g(２９．６ミリモル）の溶液と反応させた。例４．
１．１．ｆｂに記載した方法と同様に、処理及びクロマ
トグラフィー処理を行なった。エタノールからの再結晶
後、融点８６〜８７°の白色の固体として、２−〔１０
−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−６−（２−メトキシ
エトキシメトキシメチル）−フェノチアジン−４−イル
メチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン１４．１３g(９２．３％）を得た。

【０２６４】例４．１．５．ｆ例４．１．１．ｇｂに記載した方法と同様にして塩化メ
チレン７０ml中の２−〔１０−ヘキシル−３，７−ジメ
トキシ−６−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）
−フェノチアジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン１３．３２
g(２１．２４ミリモル）の溶液を臭化水素酸（氷酢酸中
３３％）の全量３０mlで処理し、生成物をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７０ml中でシアン化ナトリウム１０．
４g(０．２１２モル）と反応させた。エタノール／ｔ−
ブチルメチルエーテルからの再結晶後、融点１８６〜１
８７°の黄色の固体として〔６−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルメ
チル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノ
チアジン−４−イル〕−アセトニトリル９．４５g(８
１．３％）を得た。

【０２６５】例４．１．５．ｇ例４．１．１．ｈに記載した方法と同様にして、ヒドラ
ジン水和物溶液（エタノール中１M)８．０ml、濃塩酸４
０ml及びジオキサン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート
１．０９g(５．０ミリモル）を使用して、ジオキサン２
０ml中の〔６−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−１０−ヘ
キシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イ
ル〕−アセトニトリル２．１６g(４．０ミリモル）の溶
液から出発して、無定形の固体として、（６−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−１０−ヘキシル−３，７
−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル）−酢酸１．
２５g(５８．９％）を得た。ＭＳ：５３１（Ｍ⁺ ＋１、３８）、５３０（Ｍ⁺ 、１０
０）、４７５（１０）、４７４（１０）、４２９（１
５）、４１４（５５）、３８９（７５）、３４５（１
２）。

【０２６６】例４．１．６例４．１．３に記載した方法と同様にして、塩化メチレ
ン５ml中の（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジ
ン−４−イル）−酢酸６１０mg（１．１５ミリモル）、
ベンジルアルコール１５０mg（１．３８ミリモル）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３０mgの溶液を塩化メ
チレン中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２
６１mg（１．２６ミリモル）の溶液と反応させた。例
４．１．３に記載した方法と同様に、処理及びクロマト
グラフィー処理を行なった。エタノールからの再結晶及
び乾燥後、白色の固体としてベンジル（６−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−１０−ヘキシル−３，７
−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル）アセテート
３７０mg（５１．８％）を得た。ＭＳ：（ＦＡＢ）：６２０（Ｍ⁺ 、１００）、５６４
（１６）、５２１（１２）、４７９（２２）。

【０２６７】例４．１．７例４．１．４に記載した方法と同様にして、ベンジル
（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１０−ヘ
キシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イ
ル）−アセテートをベンジル（６−アミノメチル−３，
７−ジメトキシ−１０−ヘキシル−フェノチアジン−４
−イル）−アセテートトリフルオロ酢酸塩（１：１）に
変換した。

【０２６８】例４．１．８．ａ３，７−ジメトキシ−フェノチアジン１０．０g(３８．
５６ミリモル）、粉末状炭酸カリウム２１．３g(０．１
５４モル）、臭化ベンジル３３．０g(０．１９３モル）
及びトリス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕
アミン１．３g(４．０ミリモル）の懸濁液を１１０°に
２時間加熱した。例４．１．１．ｂに記載した方法と同
様に処理を行なった。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）
を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理及び
エタノール／水（９：１）からの再結晶後、融点１１０
°の白色結晶として１０−ベンジル−３，７−ジメトキ
シ−フェノチアジン１２．０６g(８９．５％）を得た。

【０２６９】例４．１．８．ｂ例４．１．１．ｃに記載した方法と同様にして、ジエチ
ルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）１５０ml中
の１０−ベンジル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジ
ン１０．０g(２８．６ミリモル）の溶液を、ｎ−ブチル
リチウム溶液（ヘキサン中１．６N)２１．５ml及びＮ−
ホルミルピペリジン４．９g(４２．９ミリモル）と反応
させた。

【０２７０】得られた粗製の１０−ベンジル−３，７−
ジメトキシフェノチアジン−４−カルバルデヒドを無水
のテトラヒドロフラン１５０mlに溶解し、この溶液を０
°で水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中
１M)３１．５mlで処理した。反応混合物を徐々に室温に
し、１時間撹拌し、次いで氷水に注加し、pHを０．５N
塩酸溶液で３−４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽
出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用したシリカゲル
上のクロマトグラフィー処理後、白色の無定形の固体と
して、（１０−ベンジル−３，７−ジメトキシ−フェノ
チアジン−４−イル）−メタノール８．０g(７３．７
％）を得た。ＭＳ：３７９（Ｍ⁺ 、８）、２８９（１９）、２８８
（１００）、９１（２７）、６５（１１）。

【０２７１】例４．１．８．ｃ例４．１．１．ｄａに記載した方法と同様にして、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ml中の（１０−ベンジ
ル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル）
−メタノール２１．９g(５７．７ミリモル）及びイミダ
ゾール８．５７g(０．１２６モル）の溶液をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２．５ml中のｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン１０．４７g(６９．４ミリモル）の溶液と反
応させた。ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルからの
再結晶後、融点５５°の白色の固体として１０−ベンジ
ル−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチ
ル）−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン２２．２g
(７７．９％）を得た。

【０２７２】例４．１．８．ｄ例４．１．１．ｃに記載した方法と同様にして、ジエチ
ルエーテル／テトラヒドロフラン（４：１）５０ml中の
１０−ベンジル−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシメチル）−３，７−ジメトキシ−フェノチアジ
ン４．９３g(１０．０ミリモル）の溶液をｎ−ブチルリ
チウム溶液（ヘキサン中１．６M)７．５ml及びＮ−ホル
ミルピペリジン１．４７g(１３．０ミリモル）と反応さ
せた。例４．１．８．ｂに記載した方法と同様にして、
得られた１０−ベンジル−３，７−ジメトキシ−６−
（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）フェノ
チアジン−４−カルバルデヒドをテトラヒドロフラン５
０mlに溶解し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒド
ロフラン中１M)１０．０mlで還元した。例４．１．１．
ｅａに記載した方法と同様に、反応混合物を処理しそし
てクロマトグラフィー処理した。高真空中で乾燥した
後、無定形の白色の固体として１０−ベンジル−６−
（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−３，
７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル−メタノー
ルを得た。ＭＳ：５２３（Ｍ⁺ 、８）、４３４（１４）、４３３
（３３）、４３２（１００）、３６０（１１）、９１
（２２）、７５（７）。

【０２７３】例４．１．８．ｅ例４．１．１．ｆｂに記載した方法と同様にして、テト
ラヒドロフラン３０ml中の１０−ベンジル−６−（ｔ−
ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−３，７−ジ
メトキシ−フェノチアジン−４−イル−メタノール３．
１９g(６．０９ミリモル）、フタールイミド１．３４g
(９．１０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン１．
７５g(６．６７ミリモル）の溶液をジメチルアゾジカル
ボキシレート１．２７g(７．２９ミリモル）の溶液と反
応させた。例４．１．１．ｆｂに記載した方法と同様に
して、処理及びクロマトグラフィー処理を行なった。エ
タノールからの再結晶後、帯淡黄色の固体として、２−
〔１０−ベンジル−６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシメチル）−３，７−ジメトキシ−フェノチア
ジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン３．２７g(８２．２％）
を得た。ＭＳ：６５２（Ｍ⁺ 、８）、５６３（２６）、５６２
（５６）、５６１（１００）、４９０（１８）、４８９
（１０）、９１（１６）。

【０２７４】例４．１．８．ｆ三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中１M)５．０mlを氷で
冷却しながらアルゴン下で、塩化メチレン２５ml中の２
−〔１０−ベンジル−６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシメチル）−３，７−ジメトキシ−フェノチ
アジン−４−イルメチル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１，３−ジオン３．２５g(４．９７ミ
リモル）の溶液に徐々に滴下した。反応混合物を０°で
１５分そして室温で２時間撹拌した。例４．１．１．ｇ
ｂに記載した方法と同様にして、処理及び生成物とシア
ン化ナトリウム３．２５g(５０．０ミリモル）との反応
を行なった。酢酸エチルからの結晶化後に、融点２３０
°の黄色の固体として、〔１０−ベンジル−６−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イルメチル）−３，７−ジメトキシ−フェノチ
アジン−４−イル〕アセトニトリル２．７１g(９９％）
を得た。

【０２７５】例４．１．８．ｇ例４．１．１．ｈに記載した方法と同様にして、ジオキ
サン１０ml中の〔１０−ベンジル−６−（１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−
イルメチル）−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−
４−イル〕アセトニトリル１．０９g(２．０ミリモル）
の溶液をヒドラジン水和物溶液（エタノール中１M)１
０．０mlと反応させた。得られた生成物をエタノール２
０mlに溶解し、６N 水酸化ナトリウム水溶液２０mlで処
理し、混合物を１１０°で２時間撹拌し、次いで溶媒を
蒸発させて乾固した。残留物を２N 水性塩酸で中和し、
溶液を濃縮した。残留物を高真空中で乾燥し、次いで、
例４．１．１．ｈに記載した方法と同様にして、ジオキ
サン中でジｔ−ブチルジカーボネート６５４mg（３．０
ミリモル）と反応させた。例４．１．１．ｈに記載した
方法と同様に、処理及びクロマトグラフィー処理を行な
った。乾燥後、無定形の固体として（１０−ベンジル−
６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，７−ジ
メトキシ−フェノチアジン−４−イル）−酢酸６５０mg
（６０．５％）を得た。ＭＳ：５３６（Ｍ⁺ 、５）、４４５（２７）、３８９
（４２）、３７１（３３）、３４５（７１）、９７（２
９）、８３（３４）、７１（４５）、６９（６５）、５
７（８２）、４１（１００）。

【０２７６】例４．１．９メタノール１０ml中の（１０−ベンジル−６−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−３，７−ジメトキシ−フ
ェノチアジン−４−イル）−酢酸７７６mg（１．４４ミ
リモル）及びパラジウム付木炭１００mgの懸濁液を酢酸
０．５mlで処理し、１．５バールの水素下で週末にわた
って水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残
留物を高真空中で乾燥した。クロロホルム／メタノール
（９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理し、乾燥した後、帯淡褐色の無定形の泡状物質と
して〔６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−３，７−ジメトキシフェノチアジン−４−イル〕
酢酸５８５mg（９１％）を得た。ＦＡＢ（ＭＳ）：４４
６（Ｍ⁺ 、２０）。

【０２７７】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の
得られた化合物５８５mg（１．３１ミリモル）の溶液に
氷で冷却しながら、アルゴン下で臭化ベンジル０．３４
g(１．９７ミリモル）及び１時間以内にジアザビシクロ
ウンデカン（ＤＭＵ）０．５０ml（１．９７ミリモル）
を滴下した。反応混合物を０°で３０分撹拌し、徐々に
室温にし、さらに２時間撹拌し、水に注加し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び０．５N 水性塩
酸で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それ
によって、ベージュ色の固体としてベンジル（６−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，７−ジメトキ
シ−フェノチアジン−４−イル）−アセテート５３２mg
（７５％）を得た。ＦＡＢ（ＭＳ）：５３６（Ｍ⁺ 、１
００）、４８０（７０）、３９０（６５）。

【０２７８】例４．１．１０トルエン５ml中のベンジル（６−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジ
ン−４−イル）アセテート３６０mg（０．６７ミリモ
ル）、グルタル酸無水物９１．７mg（０．８０ミリモ
ル）及びピリジン６３．７mg（０．８０ミリモル）の混
合物をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０mgで処理し
た。混合物をアルゴン下１１０°で４８時間加熱し、次
いで氷水に注加し、その後混合物を１N 塩酸で酸性に
し、塩化メチレンで十分に抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロロホルム
／メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理し、それによって、融点６５〜６８
°の白色の固体として、５−（４−ベンジルオキシカル
ボニルメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−１０−イ
ル）−５−オキソ−ペンタン酸３１０mg（７１％）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）：６５１（Ｍ⁺ ＋Ｈ、２０）、５９５
（２０）、５３６（２０）、３８９（２５）、２１７
（８０）、９１（１００）。

【０２７９】例４．２．１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の〔６−（１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イルメチル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチ
ル−フェノチアジン−４−イル〕−酢酸３６４mg（０．
７４ミリモル）、１−ベンゾトリアゾ−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＢＴＵ）３０９mg（０．８１５ミリ
モル）及びＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙメチルエス
テル塩酸塩２５３．２mg（０．８１５ミリモル）の溶液
を氷で冷却しながら、Ｎ−メチルモルホリン１８７．３
mg（１．８５ミリモル）で処理した。反応混合物を、室
温で３０分撹拌し、次いで水で処理し、最後に、ろ過し
た。残留物を水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥し、そし
て短時間メタノール中で沸騰させた。固体をろ別し、乾
燥し、それによって、帯淡緑色の固体として、〔３，７
−ジメトキシ−１０−メチル−６−（１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル
メチル）−フェノチアジン−４−イル〕−アセチル−グ
リシル−グリシル−Ｄ−アラニル−グリシンメチルエス
テル４５０mg（８１．５％）を得た。融点＞２１０°。ＭＳ（ＦＡＢ）：７４７（Ｍ⁺ 、１０）、３６７（１
９）、３１８（１０）、２２３（２０）、１８５（４
５）、１５６（６０）、１１９（１００）。

【０２８０】例４．２．２ヒドラジン水和物１mlをメタノール１０ml中の例４．
２．１の生成物３９０mg（０．５２２ミリモル）の溶液
に加えた。反応混合物を５０°で６時間撹拌し、次いで
冷却し、ろ過した。残留物をメタノールで洗浄し、乾燥
し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し
た。溶液を０°に冷却し、発煙塩酸１mlを滴下し、次い
で１４％亜硝酸ナトリウム溶液０．５mlを加えた。混合
物を−１０°で４５分撹拌し、次いでＮ−メチルモルホ
リン１mlを滴下処理した。反応混合物を１時間撹拌し、
次いで溶媒を蒸発させて乾固した。残留物をクロロホル
ム／メタノール（４：１）を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理し、それによって、白色の固体と
して、３，７−ジメトキシ−１０−メチル−４，６−シ
クロ−〔アセチル−グリシル−グリシル−Ｌ−アラニル
−グリシルアミノメチル〕−フェノチアジン７５mg（２
４．６％）を得た。融点＞２６０°。ＭＳ（ＦＡＢ）：５８５（Ｍ⁺ ＋Ｈ、６０）、３１８
（１０）、２５３（１０）、２００（１０）、１３６
（２５）、１１０（２５）、８７（１００）。

【０２８１】例４．３．１乾燥した炭酸水素ナトリウム２５mg、次いで０°で、ト
リ−カルボベンゾキシ−アルギニンヒドロキシサクシン
イミドエステル２３８．２mg（０．３５ミリモル）をア
セトニトリル３０ml中のベンジル（６−アミノメチル
−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチアジン
−４−イル）−アセテートトリフルオロ酢酸塩（１：
１）１５０mg（０．２６５ミリモル）の溶液に加えた。
反応混合物を０°で３０分、室温で一夜撹拌し、次い
で、氷水及び塩化メチレンに注加し、有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮した。残留物を高真空中で乾燥し、２，２，２−トリ
フルオロエタノール２０mlにとり、そして常圧下で２時
間パラジウム付木炭（１０％）１５０mg上で水素添加し
た。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をジエチル
エーテルから沈澱させ、ろ別し、高真空中で乾燥し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlにとった。混合物を
１−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ
´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ）１３６．４mg（０．３６ミリモル）で処
理し、次いで、０°でＮ−メチルモルホリン９１．０mg
（０．９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一
夜撹拌し、その後溶剤を溜去した。残留物を水及びクロ
ロホルムに懸濁し、ろ別し、高真空中で乾燥し、それに
よって、灰色の固体として、（Ｓ）−４，１２−ジメト
キシ−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−メチル
−１，１５−イミノ−６，７，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕
チアジアザシクロドデシン−７，１０−ジオントリフル
オロ酢酸塩（１：１）８０mg（５０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ⁺(遊離塩基）＋Ｈ、３
５）、４３１（１０）、２３９（２０）、２１７（１０
０）、１３１（６５）、１２６（５０）、１０９（９
５）。

【０２８２】例４．３．２例２．２．２に記載した方法と同様にして、ベンジル
（６−アミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−メチ
ル−フェノチアジン−４−イル）−アセテートトリフル
オロ酢酸塩１１２mg及びＺ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−ＯＨ２７０mgから、
３，７−ジメトキシ−１０−メチル−４，６−シクロ−
〔アセチル−Ｌ−アルギニル−グリシル−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−バリル−アミノメチル〕−フェノチアジント
リフルオロ酢酸塩（１：１）２４mgを得た。ＭＳ：７７０ＭＨ⁺ 。

【０２８３】例４．４．１４−メチルモルホリン８２．５mg（０．８２ミリモル）
を０°で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（６
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，７−ジメ
トキシ−１０−メチル−フェノチアジン−４−イル）−
酢酸１５０mg（０．３３ミリモル）、Ｌ−アラニンｔ−
ブチルエステル塩酸塩６５．０２mg（０．３６ミリモ
ル）及び１−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＨＢＴＵ）１３５．８mg（０．３６ミリモ
ル）の溶液に加えた。反応混合物を徐々に室温にし、１
時間撹拌し、氷水中に注加した。析出した沈澱をろ別
し、水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥し、冷トリフルオ
ロ酢酸５ml中で０°で１時間撹拌した。その後、混合物
を高真空中で溶媒を蒸発させて乾固した。無定形の残留
物を高真空中で乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０mlに溶解した。溶液を氷で冷却しながら、炭酸水素
ナトリウム（粉末にしそして乾燥した）１５２mg及びジ
フェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）１４２．８mg
（０．５３７ミリモル）の懸濁液に加えた。反応混合物
を０°で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて乾固し
た。残留物を水及びクロロホルムにとり、有機相を分離
し、水性相をクロロホルムで抽出した。合せた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留
物をメタノール／ヘキサフルオロイソプロパノールから
結晶させ、それによって、白色の固体として、（Ｓ）−
４，１２−ジメトキシ−８，１７−ジメチル−１，１５
−イミノ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕チアジアザ
シクロドデシン−７，１０−ジオン１１０mg（７４．６
％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：４１４（Ｍ⁺ ＋Ｈ、３３）、４１３
（Ｍ⁺ 、２０）、３２５（３３）、２１７（１００）、
１２６（７５）、１０９（９０）。

【０２８４】例４．４．２（ａ）ＤＭＦ３ml中の（６−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェ
ノチアジン−４−イル）−酢酸１８４mgを連続してＧｌ
ｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ・ＴｏＳＯＨ２３６．７mg、ＨＢ
ＴＵ３７９mg及びＤＩＰＥＡ０．３４mlで処理した。反
応混合物を稀ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注加し、析出した沈澱
をろ別し、ろ過器上でＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液及び
水で洗浄し、１N ＨＣｌ／酢酸１０mlに溶解した。１０
分後にエーテルを加え、それによって生成物を沈澱さ
せ、そしてこの沈澱をとり出し、ＤＭＦ５mlに溶解し
た。この溶液をＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ１７５mg、ＨＢＴ
Ｕ３７９mg及びＤＩＰＥＡ０．３４mlで処理し、反応混
合物を稀ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注加した。析出した沈澱を
ろ別し、エタノールから結晶させ、それによって、〔６
−（（ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）アミノメチ
ル）−３，７−ジメトキシ−１０−メチル−フェノチア
ジン−４−イル〕−アセチル−グリシル−グリシンベン
ジルエステル１９５mgを得た。ＭＳ：７２２ＭＨ⁺ 。

【０２８５】（ｂ）得られた生成物を１N ＨＣｌ／酢酸
１０mlに溶解し、１０分後にエ−テルを加えた。析出し
た沈澱をろ別し、ＤＭＦ１０mlに溶解し、溶液をＺ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＳｕ２１０mg及びＤＩＰＥＡ０．
１７mlで処理した。１８時間撹拌した後、反応溶液を、
稀ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注加した。析出した沈澱をろ別
し、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液及び水で洗浄し、真空
中で乾燥し、それによって、〔６−（（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパルチル）
−グリシル−アミノメチル）−３，７−ジメトキシ−１
０−メチル−フェノチアジン−４−イル〕−アセチル−
グリシル−グリシンベンジルエステル２０２mgを得た。
ＭＳ：９２７ＭＨ⁺ 。

【０２８６】（ｃ）この化合物１９０mgを例２．２．１
に記載した方法と同様にして、水素添加し、そして環化
した。保護基を１N ＨＣｌ／酢酸を使用して、環化生成
物から開裂し、得られた生成物を、酢酸から凍結乾燥
し、それによって、３，７−ジメトキシ−１０−メチル
−４，６−シクロ〔−アセチル−グリシル−Ｌ−アスパ
ルチル−グリシル−グリシル−アミノメチル−〕フェノ
チアジン７８mgを得た。ＭＳ：６２９ＭＨ⁺ 。

【０２８７】例４．５．１トリフルオロ酢酸５ml中の（６−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ
−フェノチアジン−４−イル）−酢酸１５０mgの溶液を
２０°で１時間放置し、次いで、真空中で溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＤＭＦ５mlに溶解し、pHをＤＩＰＥＡに
より８．５に調節し、Ｚ₃ −Ａｒｇ−ＯＳｕ２６９mgを
０°で加えた。反応混合物を２０°で１時間撹拌し、次
いでＫＨＳＯ₄ ／１０％Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液に注加した。沈
澱した固体をろ別し、エタノールから結晶させた。この
結晶をトリフルオロエタノール２０mlに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃの存在下において水素添加した。さらに例２．
２．１に記載した方法と同様にして処理を行ない、
（Ｓ）−８−（３−グアニジノ−プロピル）−１７−ヘ
キシル−４，１２−ジメトキシ−１，１５−イミノ−
６；７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｋ〕〔１，５，８〕チアジアザシクロドデ
シン−７，１０−ジオントリフルオロ酢酸塩（１：１）
９１mgを得た。ＭＳ：５６９ＭＨ⁺ 。

【０２８８】例４．５．２（ａ）例４．８．３に記載した方法と同様にして、ＤＭ
Ｆ５ml中の（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジ
ン−４−イル）−酢酸７００mg（１．３１ミリモル）、
１−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ
´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ）５４７mg（１．４４ミリモル）及びＧｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙメチルエステル塩酸塩４８
８．１mg（１．４４ミリモル）の溶液を処理した。クロ
ロホルム／メタノール（９：１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した後、無定形の泡状物質
として、（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン
−４−イル）−アセチル−グリシル−グリシル−Ｌ−ア
ラニル−グリシンメチルエステル８００mg（７７．６
％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：７８６（Ｍ⁺ 、８５）、６８７（１０
０）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３，２９８ｍ、２，９３２ｗ、
１，７４０ｗ、１，７００ｓ、１，６５６ｓ、１，６３
４ｓ、１，５１８ｓ、１，４２６ｓ、１，３６５ｍ、
１，２５６ｓ、１，１６６ｍ、１，０４９ｍ。

【０２８９】（ｂ）例４．８．３に記載した方法と同様
にして、上記化合物５８．５mg（０．０７４ミリモル）
の溶液を２N 水酸化ナトリウム水溶液２mlで処理し、続
いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中のジフェニ
ルホスホリルアジド２７．５mg（０．１ミリモル）及び
炭酸水素ナトリウム３１mg（０．３７ミリモル）で処理
した。残留物を分取用高圧液体クロマトグラフィー（Ｒ
Ｐ１８、アセトニトリル／水／０．０４％トリフルオロ
酢酸）により精製し、それによって、凍結乾燥後、無定
形の泡状物質として、１０−ヘキシル−３，７−ジメト
キシ−４，６−シクロ−〔−アセチル−グリシル−グリ
シル−Ｌ−アラニル−アミノメチル−〕フェノチアジン
２０mg（４１．２％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：６５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ、１００）、６５４
（Ｍ⁺ 、６９）。

【０２９０】例４．６．１（ａ）例２．２．２に記載した方法と同様にして、Ｚ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨを固相合成に
より製造した。ＭＳ：６８９ＭＨ⁺ 。

【０２９１】（ｂ）トリフルオロ酢酸１０ml中のベンジ
ル（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１０
−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４
−イル）−アセテート２１７mgの溶液を２０°で１時間
放置し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、例２．
２．１に記載した方法と同様にして、Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨ２７６mgを使用してさらに
処理した。１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，
６−シクロ〔−アセチル−グリシル−Ｌ−アルギニル−
グリシル−アミノメチル−〕−フェノチアジントリフル
オロ酢酸塩（１：１）４０mgを得た。ＭＳ：６８３ＭＨ
⁺ 。

【０２９２】例４．７．１（ａ）ＤＭＦ５ml中のベンジル（６−アミノメチル−
３，７−ジメトキシ−１０−ヘキシル−フェノチアジン
−４−イル）アセテートトリフルオロ酢酸塩２８５．７
mg及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ２９８mgを、
０°で、ＴＢＴＵ１６０．６mg及びＤＩＰＥＡ０．１７
mlで処理した。反応混合物を２０°で３０分撹拌し、次
いで稀ＮａＨＣＯ₃ 溶液に注加した。沈澱した固体をろ
別し、ＫＨＳＯ₄ ／Ｋ₂ ＳＯ₄ 溶液及び水で洗浄し、真
空中で乾燥した。ベンジル〔６−（（Ｎα（９Ｈ−フル
オレン−９−イルメトキシ−カルボニル）−Ｎ⁶ −
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル）−Ｌ−アルギニル）−アミノメチル）−１０
−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４
−イル〕アセテート４６０mgを得た。ＭＳ：１，１６５
ＭＨ⁺ 。

【０２９３】（ｂ）ピペリジン２ml及びＤＭＦ８ml中の
上で得られた化合物２３２mgの溶液を、２０°で１時間
放置し、続いて真空中で溶媒を蒸発させた。残留物をヘ
キサンで処理し、ＤＭＦ５mlに溶解し、Ｚ−Ｇｌｕ（Ｏ
Ｂｕｔ）−ＯＳｕ９５．５mgで処理した。反応混合物を
２時間撹拌し、次いで真空中で溶媒を蒸発させ、残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させた。ベンジル
〔６−（（（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ
−ブチル−Ｌ−グルタミル）−（Ｎ⁶ −（２，２，５，
７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｌ
−アルギニル）−アミノメチル）−１０−ヘキシル−
３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル〕アセ
テート１６５mgを得た。ＭＳ：１，２６２．５ＭＨ⁺ 。

【０２９４】（ｃ）クロマトグラフィー精製をトリフル
オロ酢酸／水を使用して行なう以外は、例２．２．１に
記載したように、上で得られた化合物１３９mgをさらに
処理した。３，７−ジメトキシ−１０−ヘキシル−４，
６−シクロ−〔−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−
アルギニルアミノメチル−〕フェノチアジントリフルオ
ロ酢酸塩（１：１）２．５mgを得た。ＭＳ：６９８．３
ＭＨ⁺ 。

【０２９５】例４．７．２（ａ）ベンジル６−（（Ｎα−（９Ｈ−フルオレイン
−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ⁶ −（２，２，
５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）
−Ｌ−アルギニル）−アミノメチル）−１０−ヘキシル
−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル〕−
アセテート２８０mgをピペリジン２ml及びＤＭＦ８mlに
溶解した。この溶液を２０°で１時間放置し、次いで真
空中で濃縮した。残留物をヘキサンで熟成し、ＤＭＦ５
mlに溶解し、そして例４．７．１．（ｂ）に記載した方
法と同様にして、それを、Ｚ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ
１５７mg、ＴＢＴＵ９７mg及びＤＩＰＥＡ０．１mlで処
理した。ベンジル〔６−（（（Ｎα−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ⁶ −トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタ
ミル）−（Ｎ⁶ −（２，２，５，７，８−ペンタメチル
クロマン−６−スルホニル）−Ｌ−アルギニル）−アミ
ノメチル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フ
ェノチアジン−４−イル〕−アセテート２８０mgを得
た。ＭＳ：１，４４７．６ＭＨ。

【０２９６】（ｂ）クロマトグラフィー精製をトリフル
オロ酢酸／水を使用して行なう以外は、例２．２．１に
おけるように、得られた化合物２７５mgをさらに処理し
た。１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−シ
クロ−〔−アセチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アルギニル
アミノメチル−〕フェノチアジントリフルオロ酢酸塩
（１：１）４６mgを得た。ＭＳ：６９７．２ＭＨ

【０２９７】例４．７．３（ａ）例２．２．２に記載した方法と同様にして、保護
されたテトラペプチドＺ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを固相合成
により製造した。ＭＳ：１，１３０．６ＭＨ⁺ 。

【０２９８】（ｂ）例２．２．２に記載した方法と同様
にして、ベンジル（６−アミノメチル−３，７−ジメ
トキシ−１０−ヘキシル−フェノチアジン−４−イル）
−アセテート２６０mg及びＺ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐｍ
ｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ５７
２mgをＴＢＴＵで処理した。ベンジル〔６−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−（Ｎ⁶ −（２，
２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル）−（Ｎ⁶ −（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−リシル）−（Ｎ⁶ −（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−リシル）−アミノメチル）−１０−ヘキ
シル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イ
ル〕−アセテート７３５mgを得た。ＭＳ：１，３３４Ｍ
Ｈ⁺ 。

【０２９９】（ｃ）例２．２．１に記載した方法と同様
にして、得られた化合物６５０mgをさらに処理した。生
成物をアセテート形態のDowex ４４カラムにおいて脱塩
した。１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−
シクロ〔−アセチル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ
−リシル−Ｌ−リシル−アミノメチル−〕フェノチアジ
ン酢酸塩（１：３）２０mgを得た。ＭＳ：９２４．８Ｍ
Ｈ⁺ 。

【０３００】例４．７．４例２．２．２に記載した方法と同様にして、ベンジル
（６−アミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−ヘキ
シル−フェノチアジン−４−イル）−アセテート２２２
mg及びＺ₃ −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｖ
ａｌ−ＯＨ３６２mgから、１０−ヘキシル−３，７−ジ
メトキシ−４，６−シクロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニ
ル−グリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−アミノ
メチル−〕−フェノチアジントリフルオロ酢酸塩（１：
１）２８mgを得た。ＭＳ：８４０ＭＨ⁺ 。

【０３０１】例４．７．５（ａ）例４．７．１．（ｂ）に記載した方法と同様にし
て、ベンジル６−（Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ア
ミノメチル）−３，７−ジメトキシ−１０−ヘキシルフ
ェノチアジン−４−イル〕アセテート２８０mgをピペリ
ジンで処理し、その後、例４．７．１．（ｂ）に記載し
た方法と同様にして、Ｚ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ８９
mg、ＴＢＴＵ９７mg及びＤＩＰＥＡ０．１mlを使用し
てさらに処理を実施した。ベンジル〔６−（（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−セリル
−（Ｎ⁶ −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマ
ン−６−スルホニル）−Ｌ−アルギニル）−アミノメチ
ル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチ
アジン−４−イル〕−アセテート２４０mgを得た。Ｍ
Ｓ：１，２２０．６ＭＨ⁺ 。

【０３０２】（ｂ）例２．２．１に記載した方法と同様
にして、得られた化合物２２０mgをさらに処理し、それ
によって、１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，
６−シクロ−〔−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−アルギニ
ル−アミノメチル−〕フェノチアジントリフルオロ酢酸
塩（１：１）５７mgを得た。ＭＳ：６５６．ＭＨ⁺ 。

【０３０３】例４．７．６（ａ）例４．７．１に記載した方法と同様にして、ベン
ジル（６−アミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０
−ヘキシル−フェノチアジン−４−イル）−アセテート
トリフルオロ酢酸塩（１：１）２５０mgをＦｍｏｃ−Ｓ
ｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ１５３mg、ＴＢＴＵ１４１mg及び
ＤＩＰＥＡ０．１５mlと反応させた。ベンジル〔６−
（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボ
ニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル）−アミノメチ
ル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フェノチ
アジン−４−イル〕−アセテート２０mgを得た。ＭＳ：
８８６．６ＭＨ⁺ 。

【０３０４】（ｂ）得られた化合物１９５mgをピペリジ
ンで処理し、例４．７．１に記載した方法と同様にし
て、Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ１２６mg、ＴＢＴＵ８
０mg及びＤＩＰＥＡ０．０８７mlと反応させた。１０−
ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−シクロ〔−ア
セチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−セリル−アミノメチル
−〕フェノチアジントリフルオロ酢酸塩（１：１）１６
７mgを得た。ＭＳ：１，２２０．５ＭＨ⁺ 。

【０３０５】例４．７．７例４．７．１に記載した方法と同様にして、ベンジル
（６−アミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−ヘキ
シルフェノチアジン−４−イル）−アセテートトリフル
オロ酢酸塩２５０mgをＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｏ
Ｈ２４４mg、ＴＢＴＵ１４１mg及びＤＩＰＥＡ０．１５
２mlと反応させた。得られたベンジル〔６−（（Ｎα
（９Ｈ−フルオレイン−９−イルメトキシカルボニル）
−Ｎ⁵ −トリフェニルメチル−Ｌ−グルタミル）−アミ
ノメチル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−フ
ェノチアジン−４−イル〕アセテートをペピリジンで処
理し、例４．７．１に記載した方法と同様にして、Ｚ−
Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ１８４mg、ＴＢＴＵ１１３mg及
びＤＩＰＥＡ０．１２１mlと反応させた。それによっ
て、１０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−シ
クロ〔−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−グルタミル−
アミノメチル−〕フェノチアジントリフルオロ酢酸塩
（１：１）２２mgを得た。ＭＳ：６９７．２ＭＨ⁺ 。

【０３０６】例４．７．８例４．７．１に記載した方法と同様にして、ベンジル
（６−アミノメチル−３，７−ジメトキシ−１０−ヘキ
シルフェノチアジン−４−イル）−アセテートトリフル
オロ酢酸塩７２．８mgをＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ３９．７
mgと反応させた。得られた結晶性のベンジル〔６−
（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル）−アミノメチル）−１０−ヘキシル−３，７−ジメ
トキシ−フェノチアジン−４−イル〕−アセテートを、
トリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を２０°で１０分放置
し、真空下に濃縮した。残留物を、ＤＭＦ３mlに溶解
し、Ｚ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＮｐ８４．３mgを加え、
pH値をＤＩＰＥＡで８．５に調節した。３時間後に、反
応混合物を例４．７．１に記載したように処理した。得
られた結晶性のベンジル〔６−（（Ｎ，Ｏ−ビス−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル）−アミノメチル）−１０−ヘキシル−３，
７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル〕−アセテ
ートを例２．２．１．に記載した方法と同様に、さらに
処理した。粗製生成物をエタノールから結晶させた。１
０−ヘキシル−３，７−ジメトキシ−４，６−シクロ
〔−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−
アミノメチル−〕チエノチアジン２１．３mgを得た。Ｍ
Ｓ：７２３．５ＭＨ⁺ 。

【０３０７】例４．８．１１−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ
´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ）１７０．６mg（０．４５ミリモル）及び
Ｎ−メチルモルホリン１０３．４mg（１．０２ミリモ
ル）を氷で冷却しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０ml中の（１０−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−３，７−ジメトキシ−フェノチア
ジン−４−イル）−酢酸２２０mg（０．４０９ミリモ
ル）及びアラニル−アラニンメチルエステル塩酸塩９
４．５g(０．４５ミリモル）の溶液に加えた。反応混合
物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水及び塩化メチレン
に注加した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残
留物を高真空中で乾燥し、テトラヒドロフラン／メタノ
ール／水（３：１：１）１０mlに溶解し、溶液を０°で
水酸化リチウム５０mgで処理し、室温で１時間撹拌し
た。混合物を氷水に注加し、それを水性塩酸で酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。残留物を高真空中で乾燥し、塩化メチレン２mlに
溶解し、次に溶液を０°で冷トリフルオロ酢酸２mlで処
理し、３０分撹拌し、溶媒を蒸発させて乾固した。残留
物を乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶
解し、その後、溶液を０°でジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）１３２．５mg（０．４８ミリモル）及び
炭酸水素ナトリウム１３４．４mg（１．６０ミリモル）
で処理した。反応混合物を０°で１時間撹拌し、溶剤の
留去後、水及びクロロホルムに注加した。有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を
クロロホルム／メタノール（９：１）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによって無色
の固体として１０−ベンジル−３，７−ジメトキシ−
４，６−シクロ〔アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ルアミノメチル〕フェノチアジン１８０mg（７８％）を
得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：５６１（Ｍ⁺ ＋Ｈ、２０）、５６０
（Ｍ⁺ 、８）、４６９（３０）、３２７（３０）、２７
６（３０）、３６５（３０）、２５０（１００）、２２
１（２０）、１９７（２０）、１８１（２０）、１４９
（２０）。

【０３０８】例４．８．２例２．２．２に記載した方法と同様にして、Ｈ−Ｌｅｕ
−ＤＴｒｐ−ＤＡｓｐ（ＯＢｚｌ）のペプチド樹脂誘導
体を４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノ
キシ）−ブチリル−アミノベンジル−ポリスチレン樹脂
上で製造した。このペプチド樹脂２５０mgをＴＢＴＵ９
６mg及びＤＩＰＥＡ０．１mlの存在下において、（１０
−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル）−
酢酸と結合させた。得られた変性樹脂を、酢酸８ml／Ｈ
₂ Ｏ２mlに懸濁し、この懸濁液を、６０°で３時間放置
し、次いでろ過した。ろ液を凍結乾燥し、得られた生成
物（４９mg）をトリフルオロ酢酸５ml／Ｈ₂ Ｏ０．５ml
に溶解し、溶液を２０°で１５分放置し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を例２．２．１に記載した方法と同
様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ＨＢＴ
Ｕ及びＤＩＰＥＡで環化した。生成物をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（１：１）４mlに溶解し、溶液を鹸化
の目的で１NＬｉＯＨ０．４mlで処理し、次いで稀Ｈ₂
ＳＯ₄ で酸性にし、最後に酢酸エチルで抽出した。有
機相から溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製
した。１０−ベンジル−３，７−ジメトキシ−４，６−
シクロ〔−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−トリプトフィ
ル−Ｄ−アスパルチル−アミノメチル−〕フェノチアジ
ン８mgを得た。ＭＳ：８３３．２ＭＨ⁺ 。

【０３０９】例４．８．３（ａ）４−メチルモルホリン３０６mg（３．０２ミリモ
ル）を０°でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml中の
（１０−ベンジル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−３，７−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イ
ル）−酢酸６５０mg（１．２１ミリモル）、Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−メチルエステル塩酸塩４１３．
５mg（１．３７ミリモル）及び１−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）５０４．
５mg（１．３３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌し、溶剤を真空中で留去し、残留物
を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液にとっ
た。水性相を塩化メチレンで２回抽出し、合せた有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒に蒸発させた。残
留物をクロロホルム／メタノール（９：１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによっ
て、乾燥後、無定形の泡状物質として、（１０−ベンジ
ル−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，７
−ジメトキシ−フェノチアジン−４−イル）−アセチル
−グリシル−グリシル−Ｌ−アラニル−グリシンメチル
エステル７９０mg（８２．９％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：７９２（Ｍ⁺ ＋Ｈ、２０）、７９１
（Ｍ⁺ 、２０）、７０１（２５）、６９２（１００）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３，２９４ｍ、３，０８６ｗ、３，０
８４ｗ、２，９７５ｗ、１，７４２ｗ、１，６９８ｍ、
１，６６４ｓ、１，６３２ｓ、１，５１９ｓ、１，４６
３ｓ、１，３６６ｍ、１，２５９ｓ、１，１６６ｍ、
１，０４９ｍ、８０１ｗ。

【０３１０】（ｂ）２N 水酸化ナトリウム水溶液２０ml
を氷で冷却しながら、メタノール２０ml中の上記化合物
７１０mg（０．８９５ミリモル）の溶液に滴下した。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注加し
た。混合物を水性塩酸で酸性にしてpH３とし、て塩化メ
チレンで十分に抽出した。合せた有機相を、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空
中で乾燥し、冷トリフルオロ酢酸８mlに溶解し、溶液を
０°で３０分撹拌し、次いで高真空中で濃縮した。残留
物をジエチルエーテルに懸濁し、この懸濁液をろ過し、
残留物を乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００
mlに溶解した。溶液を乾燥した粉末状の炭酸水素ナトリ
ウム２９５mg（３．５ミリモル）で処理し、次いで０°
でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）２１２mg
（０．７７ミリモル）で処理した。反応混合物を０°で
一夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、
残留物をメタノール２５mlにとり、そして生成物を水１
５０mlの添加により沈澱させた。この沈澱をろ別し、乾
燥し、それによって、ベージュ色の固体として、１０−
ベンジル−３，７−ジメトキシ−４，６−シクロ−〔−
アセチル−グリシル−グリシル−Ｌ−アラニル−グリシ
ル−アミノメチル−〕−フェノチアジン３８０mg（８
１．４％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：６６１（Ｍ⁺ ＋Ｈ、１２）、５６９
（２０）、２５１（４５）、１９７（９０）、１８１
（７０）、１６５（５５）、１４７（７０）、１０５
（１００）。

【０３１１】例４．９．１（ａ）ヨウ化メチル１０３mg（０．７２６ミリモル）及
び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７
−エン−１１０mg（０．７２６ミリモル）を氷で冷却し
ながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の５−
（４−ベンジルオキシカルボニルメチル−６−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−３，７−ジメトキシ−フ
ェノチアジン−１０−イル）−５−オキソ−ペンタン酸
４３０mg（０．６６ミリモル）の溶液に加えた。反応混
合物をはじめに室温で、次いで４０°で撹拌し、次いで
冷却し、最後に水及び酢酸エチルに注加した。有機相を
水で２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、それによ
って、乾燥後、白色の無定形の泡状物質として、メチル
５−（４−ベンジルオキシカルボニルメチル−６−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−３，７−ジメトキ
シ−フェノチアジン−１０−イル）−５−オキソ−ペン
タノエート３９０mg（８８％）を得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：６６４（Ｍ⁺)。

【０３１２】（ｂ）得られた化合物３１０mg（０．４６
６ミリモル）を塩化メチレン５mlに溶解した。この溶液
を０°でトリフルオロ酢酸５mlで処理しそし３０分撹拌
し、溶剤を留去した。残留物を高真空中で乾燥し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、その後、溶
液をＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−δ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン２５６．１mg
（０．６９９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１２５．９mg（０．９３２モル）及びＮ−ジメチ
ルアミノプロピル−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩
１８５mg（０．６５２ミリモル）で処理した。反応混合
物を氷で冷却しながらＮ−エチルジイソプロピルアミン
０．３６g(１．７８ミリモル）で処理し、０°で１８時
間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空中で
留去し、残留物を塩化メチレン及び水にとった。有機相
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物を高真空中で乾燥し、トリフルオロエタノ
ール１５mlに溶解し、パラジウム付木炭（１０％）２０
０mgを加え、混合物を１．８バールの水素下で３時間水
素添加した。この懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ
液から溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１８０mlに溶解した。この溶液を０
°アルゴン下で、１−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート３５３mg（０．９３２ミリモル）及
び炭酸水素ナトリウム（乾燥粉末状のもの）１９６mg
（２．３３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で
２．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真
空中で留去しそして残留物を水／塩化メチレンにとっ
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム／メタノール
（１８：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理し、それによって、無定形の泡状物質として、
メチル５−〔（Ｓ）−８−（３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−プロピル）−４，１２−ジメトキシ−７，
１０−ジオキソ−１，１５−イミノ−６，７，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，５，８〕チアジアザシクロデシン−１７−イル〕
−５−オキソ−ペンタノエート２３４mg（７５％）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）：６７１（Ｍ⁺ ＋Ｈ、７０）、５７
１（１００）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＦＡＢＲＡＢＳＡＢＸＡＣＢ 8314−4ＣＣ０７Ｄ 279/20 279/22 279/30 311/82 9360−4Ｃ 335/12 498/06 8415−4Ｃ 513/06 8415−4ＣＣ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ 5/08 5/10 ＺＮＡ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ 7/08 //(Ｃ０７Ｄ 498/06 311:00 273:00） (Ｃ０７Ｄ 498/06 265:00 273:00） (Ｃ０７Ｄ 513/06 279:00 9284−4Ｃ 291:00） 9284−4ＣＣ０７Ｋ 99:00 (72)発明者フェルナンド・ゲルベールフランス国、エフ−68680 ニフェル、リュ・ドゥ・シャーン 10 (72)発明者アルフレッド・グリーデルスイス国、ツェーハー−4450 シスザッハ、ハイデンゲースリ２ (72)発明者アンドレアス・クニールツィンゲルスイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェルデン、ブレンヴェーク 30 (72)発明者クラウス・ミュラースイス国、ツェーハー−4142 ミュンヘンシュタイン、グレリンゲルシュトラーセ５ (72)発明者ダニエル・オブレヒトスイス国、ツェーハー−4052 バーゼル、フローブルクシュトラーセ 45 (72)発明者アーノルド・トルツェチアクドイツ連邦共和国、デー−7860 ショップフハイム、タルシュトラーセ 54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘは式（ａ）又は（ｂ）：【化２】で示される基を表し、Ｙは酸素又は硫黄を表し、Ｒ¹ は
水素又は低級アルコキシを表し、Ｒ² は保護されたアミ
ノ、アミノ又は式（ｃ):−ＮＨ−Ｒ⁷ の残基を表し、Ｒ
³ はカルボキシル、官能的に改変されたカルボキシル又
は式（ｄ):−ＣＯ−Ｒ⁸ の残基を表し、Ｒ⁴ は低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキル、水素又はアシ
ルを表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、それぞれ、低級アルキル、
アリール又はアリール低級アルキルを表し、そしてＲ⁷
及びＲ⁸ は、それぞれ個々に又は一緒になって、アミノ
酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の連鎖（それに
よりアミノ酸残基（類）は保護されていてもよく、そし
てそれにより分子は全体で最高２０個のアミノ酸残基を
含有する）を表す）で示される化合物又はその塩。
【請求項２】Ｒ² が式（ｃ）の基を表し、Ｒ³ が式
（ｄ）の基を表し、そしてＲ⁷ とＲ⁸ が一緒になってア
ミノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の連鎖を表
す請求項１記載の化合物。
【請求項３】請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物又はその塩の製造方法であって、（ａ）一般式（I
I）：【化３】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ³¹はカルボキシル又は官能的に改変されたカルボ
キシルを表す）で示される化合物を還元するか、又は
（ｂ）一般式（III)：【化４】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ²¹は保護されたアミノ又はアミノを表す）で示さ
れる化合物を加水分解するか、又は（ｃ）一般式（Ｉ
ｂ）：【化５】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ³¹は上記と同義である）で示される化合物のアミ
ノ基を保護されたアミノ基に変換するか、又は（ｄ）一
般式（Ｉｃ）：【化６】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ²¹は上記と同義である）で示される化合物のカル
ボキシル基を官能的に改変されたカルボキシル基に変換
するか、又は（ｅ）一般式（Ｉｄ）：【化７】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ³ は、請求項１と同義であ
り、そしてＲ²²は保護されたアミノを表す）で示される
化合物の保護基を開裂するか、又は（ｆ）一般式（Ｉ
ｅ）：【化８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ 及びＲ² は、請求項１と同義であ
り、そしてＲ³²は官能的に改変されたカルボキシルを表
す）で示される化合物の官能的に改変されたカルボキシ
ル基をカルボキシル基に変換するか、又は（ｇ）一般式
（Ｉｆ）：【化９】（式中、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、請求項１と同義で
あり、そしてＲ⁴¹は開裂し得るアラルキル基を表す）で
示される化合物から開裂し得る基を除去するか、又は
（ｈ）一般式（Ｉｇ）：【化１０】（式中、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は，請求項１と同義で
ある）で示される化合物をアシル化し、そして必要に応
じて、導入されたアシル基中に存在するカルボキシル基
をエステル化するか、又は（ｉ）一般式（Ｉｈ）：【化１１】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ²²は上記と同義である）で示される化合物を、場
合によっては保護されていてもよいアミノ酸又は２０個
までのアミノ酸の、場合によっては保護されていてもよ
い連鎖と結合させるか、又は（ｊ）一般式（Ｉｉ）：【化１２】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、そ
してＲ³²は上記と同義である）で示される化合物を、場
合によっては保護されていてもよいアミノ酸又は２０個
までのアミノ酸の、場合によっては保護されていてもよ
い連鎖と結合させるか、又は（ｋ）一般式（Ｉｊ）：【化１３】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、Ｒ
⁷¹は水素、場合によっては保護されていてもよいアミノ
酸残基又は場合によっては保護されていてもよいアミノ
酸残基の連鎖を表し、そしてＲ⁸¹は水素、場合によって
は保護されていてもよいアミノ酸の残基又はアミノ酸残
基の、場合によっては保護されていてもよい連鎖を表す
が、但しＲ⁷¹及びＲ⁸¹の少なくとも１個は水素とは異な
っている）で示される化合物を、場合によっては保護さ
れていてもよいアミノ酸又はアミノ酸の、場合によって
は保護されていてもよい連鎖（但し、２つの反応成分中
に全体で最高２０個のアミノ酸残基が存在する）と結合
させるか、又は（ｌ）一般式（Ｉｋ）：【化１４】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ は、請求項１と同義であり、Ｒ
⁷²は、水素、場合によっては保護されていてもよいアミ
ノ酸の残基又は２０個までのアミノ酸残基の、場合によ
っては保護されていてもよい連鎖を表し、そしてＲ⁸²は
水素、場合によっては保護されていてもよいアミノ酸の
残基又は２０個までのアミノ酸残基の、場合によっては
保護されていてもよい連鎖を表すが、但し分子は少なく
とも１個のアミノ酸残基そして最高２０個のアミノ酸残
基を含有する）で示される化合物を環化させるか、又は
（ｍ）少なくとも１個の保護されたアミノ酸残基を含有
する式（Ｉ）で示される化合物から保護基を開裂する
か、又は（ｎ）塩基性中心を含有する式（Ｉ）で示され
る化合物を酸を使用して塩に変換するか、若しくは酸性
中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物を塩基を使用
して塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項４】請求項１若しくは２記載の化合物又はそ
の医薬的に使用し得る塩及び医薬的に使用し得る補助剤
を含有する医薬。