DE69415001T2 - Prozess und zwischenverbindungen zur herstellung von blaettchen glycoprotein iib/iiia hemmern - Google Patents
Prozess und zwischenverbindungen zur herstellung von blaettchen glycoprotein iib/iiia hemmernInfo
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- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Synthese von Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa- Inhibitoren und auf Zwischenverbindungen, die für dieses Verfahren geeignet sind.
- Die Aktivierung von Blutplättchen und die resultierende Blutplättchenaggregation und Sekretion von Faktoren durch die Blutplättchen wurde mit verschiedenen pathophysiologischen Zuständen in Zusammenhang gebracht; dazu gehören cardiovaskuläre und cerebrovaskuläre thromboembolische Störungen, zum Beispiel die thromboembolischen Störungen, die mit instabiler Angina, Myokardinfarkt, transitorischem ischämischem Anfall, Schlaganfall, Atherosklerose und Diabetes verbunden sind. Der Beitrag von Blutplättchen zu diesen Krankheitsvorgängen geht auf ihre Fähigkeit zurück, Aggregate oder Blutplättchenthrombi zu bilden, insbesondere in der Arterienwand nach Verletzungen.
- Es ist bekannt, daß Blutplättchen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hämostase und bei der Pathogenese von arterieller Thrombose spielen. Es wurde gezeigt, daß die Blutplättchenaktivierung während einer koronaren Thrombolyse verstärkt ist, was zu einer verzögerten Reperfusion und zu einer Reokklusion führen kann. Klinische Studien mit Aspirin, Ticlopidin und einem monoklonalen Antikörper gegen Thrombocyten-Glycoprotein IIb/IIIa liefern den biochemischen Beweis für die Beteiligung von Blutplättchen bei instabiler Angina, dem frühen Stadium von akutem Myokardinfarkt, transitorischem ischämischem Anfall, cerebraler Ischämie und Schlaganfall.
- Blutplättchen werden durch eine große Vielfalt von Agonisten aktiviert, die zu einer Änderung der Form der Blutplättchen, einer Sekretion granulärer Inhaltsstoffe und einer Aggregation führen. Die Aggregation von Blutplättchen dient dazu, die Gerinnung weiter zu konzentrieren, indem aktivierte Gerinnungsfaktoren an einer Stelle zusammengezogen werden. Mehrere endogene Agonisten einschließlich Adenosindiphosphat (ADP), Serotonin, Arachidonsäure, Thrombin und Collagen wurden identifiziert. Wegen der Beteiligung mehrerer endogener Agonisten an der Aktivierung der Blutplättchenfunktion und -aggregation würde ein Inhibitor, der gegen alle Agonisten wirkt, ein wirksameres Antithrombocytenmittel darstellen als zur Zeit verfügbare Antithrombocyten-Wirkstoffe, die agonistenspezifisch sind.
- Derzeitige Antithrombocyten-Wirkstoffe sind nur gegen einen Typ von Agonist wirksam; dazu gehören Aspirin, das gegen Arachidonsäure wirkt, Ticlopidin, das gegen ADP wirkt, Thromboxan-A&sub2;-Synthetase- Inhibitoren oder -Rezeptor-Antagonisten, die gegen Thromboxan-A&sub2; wirken, und Hirudin, das gegen Thrombin wirkt.
- Vor kurzem wurde ein gemeinsamer Weg für alle bekannten Agonisten identifiziert, nämlich der Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplex (GPIIb/IIIa), bei dem es sich um das Membranprotein handelt, das die Blutplättchenaggregation vermittelt. Eine neuere Übersicht über GPIIb/IIIa geben Phillips et al. (1991), Cell 65: 359-362. Die Entwicklung eines GPIIb/IIIa-Antagonisten stellt einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Antithrombocyten-Therapie dar. Neuere Untersuchungen beim Menschen mit einem monoklonalen Antikörper gegen GPIIb/IIIa deuten auf den antithrombotischen Nutzen eines GPIIb/IIIa- Antagonisten hin.
- Zur Zeit besteht ein Bedürfnis nach einem GPIIb/IIIa-spezifischen Antithrombocytenmittel, das die als Reaktion auf irgendeinen Agonisten erfolgende Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen hemmt. Ein solches Mittel sollte eine wirkungsvollere Antithrombocyten-Therapie darstellen als die Behandlung mit den zur Zeit verfügbaren agonistenspezifischen Thrombocyten-Inhibitoren.
- GPIIb/IIIa bindet keine löslichen Proteine an unstimulierten Blutplättchen, aber es ist bekannt, daß GPIIb/IIIa in aktivierten Blutplättchen vier lösliche adhäsive Proteine bindet, nämlich Fibrinogen, von- Willebrand-Faktor, Fibronektin und Vitronektin. Die Bindung von Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor an GPIIb/IIIa bewirkt, daß Blutplättchen aggregieren. Die Bindung von Fibrinogen wird zum Teil durch die Erkennungssequenz Arg-Gly-Asp (RGD) vermittelt, die den adhäsiven Proteinen, die GPIIb/IIIa binden, gemeinsam ist.
- Mehrere RGD enthaltende Peptide und verwandte Verbindungen wurden beschrieben, die die Bindung von Fibrinogen blockieren und die Bildung von Blutplättchenthromben verhindern. Siehe zum Beispiel Cadroy et al. (1989), J. Clin. Invest. 84: 939-944, US-Patent Nr. 4,952,562, EP-A-0 319 506, EP-A-0 422 938, EP- A-0 422 937, EP-A-0 341 915, WO 89/07609, WO 90/02751, WO 91/04247 und EP-A-0 343 085.
- Verbindungen der Formel (I) sind schwierig herzustellen. Das in WO 93/07170 (relevant unter Art. 54(3) EPÜ) beschriebene Verfahren verwendet zum Beispiel bei der Synthese eine Festphasenmethode. Dieses Verfahren läßt sich auf die Herstellung von Medikamenten in größerer Menge nicht anwenden. Es besteht also ein Bedürfnis nach einem Verfahren, das diese Verbindungen bereitzustellen vermag und bei dem leicht verfügbare Ausgangsstoffe, billigere Kopplungsreagentien und Techniken, die keine große Verdünnung erfordern, verwendet werden. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Thrombocyten-Glycoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren bereitzustellen. Es ist außerdem ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Zwischenverbindungen bereitzustellen, die für dieses Verfahren geeignet sind.
- Diese Erfindung bezieht sich auf
- (1) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
- das das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
- umfaßt, wobei
- w 0 oder 1 ist,
- R¹
- ist, wobei p und p' 0 oder 1 sind;
- R¹&sup9; ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder aromatisches carbocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem oder heterocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, das wenigstens 1-3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, ist, wobei alle diese Ringsysteme gegebenenfalls mit 0-2 R&sup7; substituiert sein können;
- R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy und Benzyl;
- R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;- Alkenyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Bicycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R¹³ substituiert ist, einem heterocyclischen Ringsystem, das aus 5-10 Atomen einschließlich 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatomen besteht und gegebenenfalls mit 0-2 R¹³ substituiert ist;
- R¹&sup5; und R¹&sup7; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
- R¹&sup8; und R¹&sup6; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
- R¹&sup5; und R¹¹ alternativ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können, wenn R¹&sup7; H ist;
- R&sup7; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist;
- R&sup8; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus =O, F, Cl, Br, I, -CF&sub3;, -CN, -CO&sub2;R²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, -CH&sub2;OR²&sup0;, -OC(=O)R²&sup0;, -CH&sub2;NR²&sup0;R²¹ und -NR²&sup0;R²¹;
- R¹³ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (das mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist);
- R²&sup0; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Aryl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aryl und C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;
- R²¹ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl;
- R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R¹² H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R¹&sup4; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R² H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl, (C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkyl)ethyl, Phenyl, Phenylmethyl, CH&sub2;OH, CH&sub2;SH, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, (CH&sub2;)sNH&sub2;, (CH&sub2;)sNHC(= NH)(NH&sub2;) oder (CH&sub2;)sNHR²¹ ist, wobei s = 3-5 ist;
- R¹² und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)t- wobei t = 2-4 ist, oder -CH&sub2;SC(CH&sub3;),- zusammengefaßt sein können;
- R¹&sup4; und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)u- zusammengefaßt sein können, wobei u = 2-5 ist;
- R³ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- A ausgewählt ist aus
- -C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
- -(CH&sub2;)mO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- , wobei m = 1 oder 2;
- -(CH&sub2;)mS-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
- R³ und A unter Bildung von
- zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
- R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R²&sup5; t-Butyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen oder 1-2 Halogenatomen substituiert ist; und
- Y eine Aminschutzgruppe ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist das oben beschriebene Verfahren (1) ein Verfahren (2), das Verbindungen der Formel (I) liefert und die folgenden Schritte umfaßt:
- (a) Koppeln eines Aminotripeptids der Formel
- wobei Z eine Carbonsäureschutzgruppe ist und Y eine Aminschutzgruppe ist, mit einem Carbonsäurederivat der Formel
- wobei G eine Aminschutzgruppe ist, unter Bildung eines geschützten linearen Peptids der Formel
- (b) Entfernen der Schutzgruppen Z und G des Produkts von Schritt (a) in einem einzigen Schritt unter Bildung eines von Schutzgruppen befreiten linearen Peptids der Formel
- (c) Cyclisieren des von Schutzgruppen befreiten linearen Peptids aus Schritt (b) unter Bildung eines cyclischen Peptids der Formel
- (d) Entfernen der Gruppe Y und der Gruppe R²&sup5; von dem Produkt aus Schritt (c) unter Bildung eines Amins der Formel (I), wobei alle Symbole in den obigen Formeln wie in (1) oben definiert sind.
- In einer bevorzugten Ausführungsform liefern die oben beschriebenen Verfahren (1) und (2) Verbindungen, bei denen
- R¹&sup9; ausgewählt ist aus
- R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy;
- R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
- R&sup7; H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;
- R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
- R¹² H oder CH&sub3; ist;
- A ausgewählt ist aus
- -C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-;
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei q 0 oder 1 ist;
- -(CH&sub2;)mS(CH&sub2;)&sub2;-, wobei m = 1 oder 2 ist;
- wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
- -(CH&sub2;)m-O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), wobei m = 1 oder 2;
- R³ und A unter Bildung von
- zusammengefaßt werden können, wobei n = 0-1 und w = 0 sein muß;
- R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
- R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
- In der am meisten bevorzugten Ausführungsform liefern die oben beschriebenen Verfahren (1) und (2) Verbindungen, bei denen
- Z = Benzyl;
- Y = Tosyl;
- G = CBz;
- R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; H sind;
- R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H oder CH&sub3; sind;
- R¹&sup5; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist; und
- R³ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
- Die oben beschriebenen Verfahren (1) und (2) liefern insbesondere Verbindungen, bei denen:
- w 1 ist;
- p 0 ist;
- R¹&sup9;
- ist;
- R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H sind;
- R² C&sub2;H&sub5; ist;
- R³ CH&sub3; ist; und
- A -(CH&sub2;)&sub3; ist.
- Diese Erfindung stellt außerdem (3) Zwischenverbindungen der Formel (III) bereit:
- wobei w = 0 oder 1;
- Y H oder Tosyl ist;
- Z H oder Benzyl ist;
- G H oder CBZ ist;
- R¹
- ist, wobei p und p' 0 oder 1 sind;
- R¹&sup9; ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder aromatisches carbocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4; Ringsystem oder heterocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, das wenigstens 1-3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, ist, wobei alle diese Ringsysteme gegebenenfalls mit 0-2 R&sup7; substituiert sein können;
- R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy und Benzyl;
- R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;- Alkenyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Bicycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R¹³ substituiert ist, einem heterocyclischen Ringsystem, das aus 5-10 Atomen einschließlich 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefel-Heteroatomen besteht und gegebenenfalls mit 0-2 R¹³ substituiert ist;
- R¹&sup5; und R¹&sup7; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
- R¹&sup8; und R¹&sup6; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
- R¹&sup5; und R¹¹ alternativ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³ substituiert ist, miteinander verknüpft sein können, wenn R¹&sup7; H ist;
- R&sup7; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist;
- R&sup8; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus =O, F, Cl, Br, I, -CF&sub3;, -CN, -CO&sub2;R²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, -CH&sub2;OR²&sup0;, -OC(=O)R²&sup0; -CH&sub2;NR²&sup0;R²¹ und -NR²&sup0;R²¹;
- R¹³ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (das mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist);
- R²&sup0; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Aryl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aryl und C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;
- R²¹ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl;
- R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R¹² H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R¹&sup4; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R² H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl, (C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkyl)ethyl, Phenyl, Phenylmethyl, CH&sub2;OH, CH&sub2;SH, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, (CH&sub2;)SNH&sub2;, (CH&sub2;)sNHC(= NH)(NH&sub2;) oder (CH&sub2;)sNHR²¹ ist, wobei s = 3-5 ist;
- R¹² und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)t-, wobei t = 2-4 ist, oder -CH&sub2;SC(CH&sub3;)&sub2;- zusammengefaßt sein können;
- R¹&sup4; und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)u- zusammengefaßt sein können, wobei u = 2-5 ist;
- R³ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- A ausgewählt ist aus
- -C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
- -(CH&sub2;)mO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
- -(CH&sub2;)mS-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
- R³ und A unter Bildung von
- zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
- R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
- R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist; und
- R²&sup5; t-Butyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen oder 1-2 Halogenatomen substituiert ist.
- Diese Erfindung stellt außerdem (4) Zwischenverbindungen der Formel (IV) bereit:
- wobei w, Y, R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup9;, R¹¹, R¹² und A wie in (3) oben definiert sind und R²&sup5; t-Butyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen oder 1-2 Halogenatomen substituiert ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform sind die oben beschriebenen Zwischenverbindungen (3) und (4) der Formeln (III) und (IV) Verbindungen, bei denen
- Y H oder Tosyl ist;
- Z H oder Benzyl ist;
- G H oder CBZ ist;
- R¹&sup9; ausgewählt ist aus
- R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy;
- R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
- R&sup7; H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;
- R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
- R¹² H oder CH&sub3; ist;
- A ausgewählt ist aus der Gruppe
- -C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei q 0 oder 1 ist;
- wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
- R³ und A unter Bildung von
- zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
- R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist; und
- R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
- In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform sind die oben beschriebenen Zwischenverbindungen (3) und (4) der Formeln (III) und (IV) Verbindungen, bei denen
- R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; H sind;
- R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H oder CH&sub3; sind;
- R¹&sup5; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist; und
- R³ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
- Die oben beschriebenen Zwischenverbindungen (3) und (4) sind insbesondere Verbindungen der Formeln (III) und (IV), bei denen:
- w 1 ist;
- p 0 ist;
- R¹&sup9;
- ist;
- R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H sind;
- R² C&sub2;H&sub5; ist;
- R³ CH&sub3; ist; und
- A -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens (2) werden die Gruppen Y und R²&sup5; in Schritt (d) durch eine Behandlung mit (a) Trifluoressigsäure, (b) Trifluormethansulfonsäure und (c) Anisol entfernt.
- Dieser Schritt des Entfernens von Schutzgruppen stellt eine Modifikation des in WO 93/07170 offenbarten Verfahrens zum Entfernen von Schutzgruppen dar.
- Die hier beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Wenn nichts anderes angegeben ist, umfaßt die vorliegende Erfindung alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen. In den hier beschriebenen Verbindungen können auch viele geometrische Isomere von Olefinen und C=N- Doppelbindungen vorhanden sein, und alle solchen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Man weiß, daß zwei getrennte Isomere (cis und trans) der Peptidbindung vorkommen; sie können ebenfalls beide in den hier beschriebenen Verbindungen vorhanden sein, und alle solchen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Wenn nichts anderes besonders vermerkt ist, ist das L-Isomer der Aminosäure das bevorzugte Stereomer der vorliegenden Erfindung. Das D- und das L-Isomer einer bestimmten Aminosäure werden hier unter Verwendung der üblichen Drei-Buchstaben- Abkürzung der Aminosäure bezeichnet, wie es durch die folgenden Beispiele gezeigt wird: D-Leu oder L-Leu.
- Wenn irgendeine Variable (zum Beispiel R¹ bis R&sup8;, m, n, p, X, Y) mehr als einmal in irgendeinem Konstituenten oder in irgendeiner Formel vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Außerdem sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
- Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen; "Alkoxy" stellt eine Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen dar, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, umfassen; und "Bicycloalkyl" soll gesättigte bicyclische Ringgruppen, wie Bicyclo[3.3.0]octan, Bicyclo[4.3.0]nonan, Bicyclo[4.4.0]decan (Decalin) und Bicyclo[2.2.2]octan, umfassen. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten entweder mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfassen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie Ethenyl und Propenyl; und "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten entweder mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindungen umfassen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie Ethinyl und Propinyl. Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird für eine kleine, negativ geladene Spezies verwendet, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat.
- Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" soll Phenyl oder Naphthyl bedeuten; "carbocyclisch" soll irgendeinen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Kohlenstoffring bedeuten, von denen jeder gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indanyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
- Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisches Ringsystem" soll einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein kann und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, die aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, besteht, wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann und jede bicyclische Gruppe dazugehört, bei der einer der oben definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann mit jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom an seine Gruppe, an der er hängt, gebunden sein, wenn dies zu einer stabilen Struktur führt. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Beispiele für solche Heterocyclen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indolenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4- Piperidonyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl oder Octahydroisochinolinyl.
- "Stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeutet hier eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um eine Isolierung mit einem geeigneten Grad an Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und die Zubereitung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
- Der hier verwendete Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch ein ausgewähltes Mitglied der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, daß die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt.
- Der hier verwendete Ausdruck "Aminschutzgruppe" bedeutet irgendeine Gruppe, die auf dem Gebiet der organischen Synthese für den Schutz von Aminogruppen bekannt ist. Zu diesen Aminoschutzgruppen gehören die in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981), und in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), aufgeführten.
- Jede in der Technik bekannte Aminschutzgruppe kann verwendet werden. Beispiele für Aminschutzgruppen sind die folgenden: 1) solche des Acyltyps, wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) solche des Typs aromatisches Carbamat, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) solche des Typs aliphatisches Carbamat, wie tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4) solche des Typs cyclisches Alkylcarbamat, wie Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5) solche des Alkyltyps, wie Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilane, wie Trimethylsilan; und 7) solche des thiolhaltigen Typs, wie Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl.
- Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze und Medikamentenvorstufen" bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, die modifiziert worden sind, indem man Säure- oder Basesalze herstellt oder indem man in den Verbindungen vorhandene funktionelle Gruppen so modifiziert, daß die Modifikationen entweder bei der routinemäßigen Handhabung oder in vivo in die Stammverbindungen gespalten werden. Beispiele sind: Salze von Mineral- oder organischen Säuren und basischen Resten, wie Aminen; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren; Ester von Carboxylaten; sowie Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von Alkoholen und Aminen.
- Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man die freien Säure- oder Baseformen dieser Verbindungen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von beiden mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base oder Säure umsetzt; im allgemeinen werden nichtwäßrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Aufstellungen geeigneter Salze findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418.
- Der hier verwendete Ausdruck "Aminosäure" bedeutet eine organische Verbindung, die sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxygruppe enthält. Unter diesen Ausdruck fallen auch modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren, wie sie zum Beispiel in Roberts und Vellaccio (1983), The Peptides, 5: 342-429, offenbart sind.
- Der hier verwendete Ausdruck "Aminosäurerest" bedeutet denjenigen Teil einer Aminosäure (wie sie hier definiert ist), der in einem Peptid oder Pseudopeptid vorhanden ist. Der hier verwendete Ausdruck "Peptid" bedeutet eine lineare Verbindung, die aus zwei oder mehreren Aminosäuren (wie sie hier definiert sind) besteht, die über Peptid- oder Pseudopeptidbindungen miteinander verknüpft sind.
- Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:
- D-Abu D-2-Aminobuttersäure
- β-Ala oder bAla 3-Aminopropionsäure
- Boc t-Butyloxycarbonyl
- Boc-iodo-Mamb t-Butyloxycarbonyl-3-aminomethyl-4-iodbenzoesäure
- Boc-Mamb t-Butyloxycarbonyl-3-aminomethylbenzoesäure
- Boc-ON [2-(tert-Butyloxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril
- Cl&sub2;Bzl Dichlorbenzyl
- CBZ Carbobenzyloxy
- DCC Dicyclohexylcarbodiimid
- DIEA Diisopropylethylamin
- di-NMeOrn N-αMe-N-γMe-Ornithin
- DMAP 4-Dimethylaminopyridin
- HBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
- NMeArg oder MeArg α-N-Methylarginin
- NMeAmf N-Methylaminomethylphenylalanin
- NMeAsp α-N-Methylasparaginsäure
- NMeGly oder MeGly N-Methylglycin
- NMe-Mamb N-Methyl-3-aminomethylbenzoesäure
- NMM N-Methylmorpholin
- OcHex O-Cyclohexyl
- OBzl O-Benzyl
- TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
- Tos Tosyl
- Die folgenden üblichen Drei-Buchstaben-Abkürzungen für Aminosäuren werden hier verwendet; die üblichen Ein-Buchstaben-Abkürzungen für Aminosäuren werden hier nicht verwendet:
- Ala = Alanin
- Arg = Arginin
- Asn = Asparagin
- Asp = Asparaginsäure
- Cys = Cystein
- Gln = Glutamin
- Glu = Glutaminsäure
- Gly = Glycin
- His = Histidin
- Ile = Isoleucin -
- Leu = Leucin
- Lys = Lysin
- Met = Methionin
- Nle = Norleucin
- Orn = Ornithin
- Phe = Phenylalanin
- Phg = Phenylglycin
- Pro = Prolin
- Ser = Serin
- Thr = Threonin
- Trp = Tryptophan
- Tyr = Tyrosin
- Val = Valin
- Die vorliegende Erfindung stellt ein kurzes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) bereit. Das bereitgestellte Verfahren wird unter Verwendung kommerziell erhältlicher Materialien durchgeführt. Das Verfahren insgesamt ist neu: Es verwendet neue Reaktionsschritte, neue Reaktionssequenzen und neue Reaktionszwischenstufen. Bei der praktischen Durchführung der bereitgestellten Erfindung ist die Kenntnis von mehreren Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, erforderlich. Die folgende Diskussion und die Literaturangaben sollen diese Kenntnisse vermitteln.
- Im allgemeinen werden Peptide verlängert, indem man das α-Amin des C-terminalen Restes von der Schutzgruppe befreit und die nächste, in geeigneter Weise geschützte Aminosäure über eine Peptidbindung unter Verwendung der beschriebenen Verfahren daran koppelt. Dieses Verfahren des Entfernens der Schutzgruppen und des Koppelns wird wiederholt, bis man die gewünschte Sequenz erhält. Diese Kopplung kann schrittweise mit den Aminosäurebausteinen oder durch eine Kondensation von Fragmenten (zwei bis mehrere Aminosäuren) oder durch eine Kombination beider Verfahren gemäß dem ursprünglich von Merrifield beschriebenen Verfahren erfolgen; Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, 2149-2154 (1963), "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, 2, 3, 5 und 9, Academic Press, New York (1980-1987); Bodanszky, "Peptide Chemistry: A Practical Textbook", Springer-Verlag, New York (1988); und Bodanszky et al., "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, New York (1984).
- Die Kopplung von zwei Aminosäurederivaten, einer Aminosäure und einem Peptid, zwei Peptidfragmenten oder die Cyclisierung eines Peptids kann unter Verwendung von Standard-Kopplungsverfahren durchgeführt werden, wie dem Azidverfahren, dem Verfahren mit gemischtem Kohlensäureanhydrid (Isobutylchlorformiat), dem Carbodiimid-Verfahren (mit Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder wasserlöslichen Carbodiimiden), dem Verfahren mit aktivem Ester (p-Nitrophenylester, N- Hydroxybernsteinsäureimidoester, dem Woodward-Reagens-K-Verfahren, dem Carbonyldiimidazol- Verfahren, mit Phosphorreagentien, wie BOP-Cl, oder dem Oxidations-Reduktions-Verfahren. Einige dieser Verfahren (insbesondere das Carbodiimid-Verfahren) können durch die Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol verbessert werden. Diese Kopplungsreaktionen können entweder in Lösung (flüssige Phase) oder in fester Phase durchgeführt werden.
- Die funktionellen Gruppen der Aminosäurebausteine müssen während der Kopplungsreaktionen geschützt sein, um eine unerwünschte Bindungsbildung zu vermeiden. Die Schutzgruppen, die verwendet werden können, Verfahren zu ihrer Verwendung zum Schützen von Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Entfernung sind aufgeführt in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981), und in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981).
- Die α-Carboxygruppe des C-terminalen Restes wird gewöhnlich in Form eines Esters geschützt, der unter Bildung der Carbonsäure gespalten werden kann. Zu diesen Schutzgruppen gehören: 1) Alkylester, wie Methyl und t-Butyl, 2) Arylester, wie Benzyl und substituiertes Benzyl, oder 3) Ester, die durch Behandlung mit einer milden Base oder mit milden Reduktionsmitteln gespalten werden können, wie Trichlorethyl- und Phenacylester. Im Falle einer festen Phase wird die C-terminale Aminosäure an einen unlöslichen Träger (gewöhnlich Polystyrol) gebunden. Diese unlöslichen Träger enthalten eine Gruppe, die mit der Carboxygruppe reagiert, wobei eine Bindung entsteht, die unter den Bedingungen der Verlängerung stabil ist, aber später leicht gespalten werden kann. Beispiele dafür sind: Oximharze (DeGrado und Kaiser (1980), J. Org. Chem. 45, 1295-1300), Chlor- oder Brommethylharze, Hydroxymethylharze und Aminomethylharze. Viele dieser Harze sind kommerziell erhältlich, wobei die gewünschte C-terminale Aminosäure bereits eingebaut ist.
- Die α-Aminogruppe jeder Aminosäure muß geschützt werden. Jede in der Technik bekannte Schutzgruppe kann verwendet werden. Beispiele dafür sind: 1) solche des Acyltyps, wie Formyl Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) solche des Typs aromatisches Carbamat, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) solche des Typs aliphatisches Carbamat, wie tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4) solche des Typs cyclisches Alkylcarbamat, wie Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5) solche des Alkyltyps, wie Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilane, wie Trimethylsilan; und 7) solche des thiolhaltigen Typs, wie Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl. Die bevorzugte α-Amin-Schutzgruppe ist entweder Cbz, Boc oder Fmoc. Viele Aminosäurederivate, die in geeigneter Weise für die Peptidsynthese geschützt sind, sind kommerziell erhältlich.
- Die α-Amino-Schutzgruppe wird vor dem Ankoppeln der nächsten Aminosäure abgespalten. Wenn die Cbz-Gruppe verwendet wird, sind die Reagentien der Wahl Hydrierungsbedingungen unter Verwendung von Wasserstoff von Atmosphärendruck oder in einer Parr-Apparatur bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder Cyclohexen oder Ammoniumformiat über Palladium, Palladiumhydroxid auf Tierkohle oder Platinoxid in Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran oder einer Kombination dieser Lösungsmittel (P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 1985). Wenn die Boc-Gruppe verwendet wird, sind die Verfahren der Wahl Trifluoressigsäure, unverdünnt oder in Dichlormethan, oder HCl in Dioxan. Dann wird das resultierende Ammoniumsalz entweder vor dem Koppeln oder in situ mit basischen Lösungen, wie wäßrigen Puffern, oder tertiären Aminen in Dichlormethan oder Dimethylformamid neutralisiert. Wenn die Fmoc- Gruppe verwendet wird, sind die Reagentien der Wahl Piperidin oder substituierte Piperidine in Dimethylformamid, aber jedes sekundäre Amin oder wäßrige basische Lösungen können ebenfalls verwendet werden. Das Entfernen der Schutzgruppen erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur.
- Jede der Aminosäuren, die funktionelle Gruppen an den Seitenketten trägt, muß während der Herstellung des Peptids unter Verwendung einer der oben genannten Gruppen geschützt werden. Der Fachmann wird sich darüber im klaren sein, daß die Auswahl und Verwendung geeigneter Schutzgruppen für diese funktionellen Gruppen an den Seitenketten von der jeweiligen Aminosäure und der Gegenwart anderer Schutzgruppen in dem Peptid abhängen wird. Die Auswahl einer solchen Schutzgruppe ist insofern wichtig, weil sie während des Entfernens der Schutzgruppen und der Kopplung der α-Aminogruppe nicht entfernt werden darf.
- Wenn zum Beispiel Cbz für den Schutz der α-Aminogruppe gewählt wird, sind die folgenden Schutzgruppen annehmbar: p-Toluolsulfonylgruppen (Tosyl) für Arginin; t-Butyloxycarbonyl, Phthalyl oder Tosyl für Lysin oder Ornithin; Alkylester, wie Cyclopentyl, für Glutamin- und Asparaginsäure; Alkylether für Serin und Threonin; und das Indol von Tryptophan kann entweder ungeschützt bleiben oder mit einer Formylgruppe geschützt werden.
- Wenn Boc für den Schutz der α-Aminogruppe gewählt wird, sind die folgenden Schutzgruppen annehmbar: p-Toluolsulfonylgruppen (Tosyl) und Nitro für Arginin; Benzyloxycarbonyl, substituierte Benzyloxycarbonyle oder Tosyl für Lysin; Benzyl- oder Alkylester, wie Cyclopentyl, für Glutamin- und Asparaginsäure; Benzylether für Serin und Threonin; Benzylether, substituierte Benzylether oder 2- Brombenzyloxycarbonyl für Tyrosin; p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, Acetamidomethyl, Benzyl oder t- Butylsulfonyl für Cystein; und das Indol von Tryptophan kann entweder ungeschützt bleiben oder mit einer Formylgruppe geschützt werden.
- Wenn Fmoc für den Schutz der α-Aminogruppe gewählt wird, sind gewöhnlich Schutzgruppen auf der Basis der tert-Butylgruppe annehmbar. Zum Beispiel kann Boc für Lysin, tert-Butylether für Serin, Threonin und Tyrosin und tert-Butylester für Glutamin- und Asparaginsäure verwendet werden.
- Sobald die Verlängerung und Cyclisierung des Peptids beendet ist, werden alle Schutzgruppen entfernt. Bei der Synthese in flüssiger Phase werden die Schutzgruppen so entfernt, wie es durch die Wahl · der Schutzgruppen festgelegt ist. Diese Verfahren sind dem Fachmann wohlbekannt.
- Ungewöhnliche Aminosäuren, die in dieser Erfindung verwendet werden, können nach dem Fachmann geläufigen Standardverfahren synthetisiert werden ("The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, S. 342-449, Academic Press, New York (1981)). N-Alkylaminosäuren können unter Verwendung von früher beschriebenen Verfahren hergestellt werden (Cheung et al. (1977), Can. J. Chem., 55, 906; Freidinger et al. (1982), J. Org. Chem., 48, 77 (1982)).
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I) die oben beschriebenen allgemeinen Verfahren neben den unten beschriebenen neuen Verfahren. Formel (I)
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung beginnt mit der in Schema 1 gezeigten Folge von Schritten. Schema 1
- In Schritt 1 wird das Dipeptid 3 hergestellt, indem man die Aminosäure 1 mit einer geeignet substituierten Carboxy-geschützten Aminosäure 2 koppelt. Schritt 1 verwendet eine der früher beschriebenen Reaktionen zur Bildung der Amidbindung. Das bevorzugte Verfahren von Schritt 1 zur Herstellung der Verbindung von Formel 3, bei der Z Benzyl ist, X Boc ist und Y Tosyl ist, erfolgt über die Reaktion der entsprechenden Carbonsäure der Formel I mit Glycinbenzylester in Gegenwart von HBTU im Lösungsmittel THF mit Diisopropylethylamin als Säurefänger bei Raumtemperatur.
- In Schritt 2 wird das N-α-Alkyl-Dipeptid 4 hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung der Formel 3 unter Verwendung der geeigneten Bedingungen für die Entfernung der gewählten Schutzgruppe von der Schutzgruppe befreit, wie es in Schema 1 gezeigt ist. Zum Beispiel kann man für Verbindungen der Formel 3, bei denen X Boc ist, eines der vielen Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen verwenden, die in der Literatur wohlbekannt sind (siehe M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag). Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindung 4, bei der Z Benzyl ist, beinhaltet die Säurebehandlung von Verbindung 3, bei der X Boc ist, mit TFA. Alternativ dazu kann die Reaktion auch mit HCl oder Schwefelsäure in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt werden.
- Schritt 3 des Verfahrens beinhaltet die Herstellung des Tripeptids 6 durch Koppeln einer geeignet substituierten N-α-geschützten Aminosäureverbindung der Formel 5 mit der N-α-Alkyl-Dipeptidverbindung 4. Verbindungen der Formel 5 sind kommerziell erhältlich (Sigma, BOCHEM). Schritt 3 kann unter Verwendung eines der früher beschriebenen Verfahren zur Bildung von Amidbindungen durchgeführt werden. Für Schritt 3 besteht das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindung 6, bei der X Boc ist, R³ Alkyl ist und Z Benzyl ist, in der Aktivierung der N-α-Boc-geschützten Aminosäure der entsprechenden Verbindung der Formel 5 mit HBTU oder einem Carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart einer Verbindung von Formel 4, bei der R³ Alkyl ist, Z Benzyl ist und Y eine Schutzgruppe ist, in Acetonitril bei Raumtemperatur.
- In Schritt 4 wird Verbindung 7 durch Entfernung der Schutzgruppe des N-α-Boc-geschützten Tripeptids 6 mit Säure unter den oben skizzierten Bedingungen hergestellt. Zu den bevorzugten Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7, bei der Z Benzyl ist, aus der Verbindung 6, bei der X Boc ist, gehören: die Reaktion mit TFA oder HCl in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat über einen Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 40ºC. Schema 2 Formel (I)
- Die Schritte 5-8 des Verfahrens dieser Erfindung sind in Schema 2 gezeigt. In Schritt S wird die vollendete, geschützte lineare Peptidverbindung 9 hergestellt, indem man die Carbonsäureverbindung 8 und die Amino-Tripeptidverbindung 7 miteinander koppelt. Dieser Schritt kann unter Verwendung eines der früher beschriebenen Verfahren zur Bildung von Amidbindungen durchgeführt werden. Das bevorzugte Kopplungsverfahren für die Herstellung der linearen Pentapeptidverbindung von Formel 9, bei der Z Benzyl ist und G Cbz ist, aus der Aminoverbindung 7, bei der Z Benzyl ist, und der Carbonsäureverbindung von Formel 8, bei der G Cbz ist, verwendet HBTU und Diisopropylethylamin in Acetonitril bei Raumtemperatur. Andere Kopplungsreagentien, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder o-Benzotriazol- 1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat, Carbonyldiimidazol, Hydroxybernsteinsäureester oder Isobutylchlorformiat und 1-Hydroxybenzotriazol mit N-Methylmorpholin, können ähnliche Ergebnisse liefern.
- In Schritt 6 wird die als freie Aminosäure vorliegende Peptidverbindung 10 durch Entfernen der Schutzgruppen von Verbindung 9 hergestellt. Zum Beispiel kann das Entfernen der Schutzgruppen von 9, wobei Z Benzyl ist und G Cbz ust, unter Verwendung einer Vielzahl von in der Literatur wohlbekannten Verfahren zum Entfernen von Benzyl- und Cbz-Schutzgruppen erreicht werden. Zu diesen Verfahren gehören: die Reaktion mit 5-10% Palladium auf Tierkohle und Ammoniumformiat oder Cyclohexen in einem Alkohol-Lösungsmittel über einen Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 70ºC oder 5-10% Palladium auf Tierkohle in einem Alkohol-Lösungsmittel unter 1,01 bar (1 atm) oder erhöhtem Wasserstoffdruck. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der freien Aminosäureverbindung 10 durch Entfernen der Schutzgruppen von Verbindung 9, bei der G Cbz ist und Z Benzyl ist, erfolgt über die Reaktion mit 10% Palladium auf Tierkohle in Methanol unter 5,07 bar (5 atm) Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur.
- In Schritt 7 wird die cyclische Verbindung 11 durch Cyclisierung des linearen Peptids 10 hergestellt. Dieser Schritt kann unter Verwendung einer der früher beschriebenen Reaktionen zur Bildung von Amidbindungen durchgeführt werden. Das bevorzugte Cyclisierungsverfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel 11 aus der linearen Verbindung 10 verwendet HBTU und Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei Raumtemperatur. Weitere Kopplungsreagentien, wie 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder o-Benzotriazol-1-yl- N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und 1-Hydroxybenzotriazol mit N-Methylmorpholin, können bei diesem Schritt ebenfalls anwendbar sein.
- In Schritt 8 werden Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel 11 unter Entfernung der verwendeten Schutzgruppen hergestellt. Wenn die Schutzgruppen t-Butyl und Tosyl sind, wird die Verbindung der Formel 11 zuerst mit TFA umgesetzt, um die t-Butyl-Schutzgruppe zu entfernen, und dann in einem Temperaturbereich von -40ºC bis -6ºC mit Trifluormethansulfonsäure und Anisol, um die Tosylgruppe zu entfernen. Schema 3
- Die Herstellung der Zwischenverbindung 8 ist in Schema 3 gezeigt. Das Pseudodipeptid 8 wird hergestellt, indem man die Aminocarbonsäureverbindung der Formel 13 mit der aktivierten Carbonsäure einer geeignet substituierten N-α-geschützten Aminosäure der Formel 14, bei der G eine Schutzgruppe ist, wie Cbz, koppelt, wobei man eine der früher beschriebenen Reaktionen zur Bildung von Amidbindungen verwendet. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Carbonsäureverbindung 8, bei der R¹ Phenyl ist, erfolgt durch Reaktion der Salzform der freien Aminosäureverbindung 13, bei der R¹ Phenyl ist, mit einer Carbonsäure 14, die mit N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert ist, im Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur. Alternativ dazu kann die Carbonsäure auch als N-Hydroxybernsteinsäureester in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid aktiviert werden.
- Die Aminocarbonsäureverbindung der Formel 13 kann gekauft werden, oder sie kann durch Reduktion der geeignet substituierten Cyancarbonsäureverbindung (12) nach in der Literatur wohlbekannten Verfahren zum Reduzieren von Cyangruppen, wie sie in Tetra. Lett., 4393 (1975), Modern Synthetic Reactions, H.O. House (1972), oder Harting et al., J. Am. Chem. Soc., 50: 3370 (1928), beschrieben sind, hergestellt werden. Weitere Analoga von Verbindungen der Formel 13 können nach einem von mehreren Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur wohlbekannt sind, zum Beispiel Olsen, J. Org. Chem. (1970) 35: 1912.
- Alle Chemikalien und Lösungsmittel (analysenrein) wurden so, wie sie von den genannten Händlern geliefert wurden, ohne weitere Reinigung verwendet. t-Butyloxycarbonyl-(Boc)-Aminosäuren und andere Ausgangsaminosäuren können kommerziell von Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc. (Philadelphia, PA), Advanced ChemTech (Louisville, KY), Peninsula Laboratories (Belmont, CA) oder Sigma (St. Louis, MO) erhalten werden. 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) und TBTU wurden von Advanced ChemTech bezogen. N-Methylmorpholin (NMM), m-Kresol, D-2-Aminobuttersäure (Abu), Trimethylacetylchlorid, Diisopropylethylamin (DIEA), 3-Cyanbenzoesäure und [2-(tert- Butyloxycarbonyloxyimino)phenylacetonitril] (Boc-ON) wurden von Aldrich Chemical Company bezogen. Dimethylformamid (DMF), Ethylacetat, Chloroform (CHCl&sub3;), Methanol (MeOH), Pyridin und Salzsäure (HCl) wurden von Baker erhalten. Acetonitril, Dichloromethan (DCM), Essigsäure (HOAc), Trifluoressigsäure (TFA), Trifluormethansulfonsäure, Anisolethylether, Triethylamin, Aceton und Magnesiumsulfat wurden von EM Science bezogen. Palladium auf Kohle als Katalysator (10% Pd) wurde von Aldrich Chemical Company oder Fluka Chemical Company bezogen. Absolutes Ethanol wurde von Quantum Chemical Corporation erhalten. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Silica-Gel-60-F&sub2;&sub5;&sub4;-DC-Platten (Schichtdicke 0.2 mm) durchgeführt, die von EM Separations bezogen wurden. Die DC-Chromatogramme wurden unter Verwendung von UV-Licht, bd und/oder Ninhydrin-Spray sichtbar gemacht. Die Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Schmelzpunktapparatur des Typs Thomas Hoover oder Electrothermal 9200 bestimmt und sind unkorrigiert. NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer des Typs 300 MHz General Electric QE-300, Varian 300 oder Varian 400 aufgenommen. FAB-MS (fast atom bombardment mass spectrometry) wurde mit einem doppeltfokussierenden Massenspektrometer des Typs VG Zab-E unter Verwendung einer Xenon-FAB-Kanone als Ionenquelle oder mit einem Finnigan MAT 8230 durchgeführt.
- Ein Vierhalsrundkolben (250 ml), der mit einem Magnetrührer, Thermometer und einem Kühler mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit N-Carbobenzyloxy-β-t-butylaspartat (15,0 g, 0,05 mol), 1,1-Carbonyldiimidazol (8,3 g, 0,05 mol) und DMF (70 ml) gefüllt. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und m-Aminomethylbenzoesäure-Natriumsalz (7,8 g, 0,05 mol) wurde auf einmal hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (900 ml) wurde hinzugefügt, und die organische Schicht wurde mit wäßriger Zitronensäure (5%, 2 · 150 ml), Wasser (2 · 150 ml) und Kochsalzlösung (2 · 150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was das gewünschte Produkt ergab (16,6 g, 73% Ausbeute). MS (FAB) m/e 457,3 (M + 1).
- Ein Vierhalsrundkolben (500 ml), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Kühler mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit t-Butyloxycarbonyl-N-methylarginin(tosyl) (45,0 g, 0,10 mol), Glycinbenzylester-p- Toluolsulfonsäuresalz (41,2 g, 0,12 mol), o-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) (39,0 g, 0,1 mol) und THF (100 ml) gefüllt. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eis-Wasser- Bad gekühlt (5ºC), und das Diisopropylethylamin (33,4 g, 45 ml) wurde im Verlaufe von 5 min hinzugetropft. Das Eis-Wasser-Bad wurde entfernt, und die Lösung wurde 6,5 h bei Raumtemperatur (22ºC) gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (600 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde mit wäßriger Zitronensäure (5%, 3 · 250 ml), Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (3 · 300 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;, 40 g). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt t-Butyloxycarbonyl-N- methylarginin(tosyl)glycinbenzylester ergab (84,4 g, 100% Ausbeute). MS (FAB) m/e 590,3 (M + 1).
- Der t-Butyloxycarbonyl-N-methylarginin(tosyl)glycinbenzylester (84,3 g) wurde in Trifluoressigsäure (250 ml) von 33ºC gelöst. Die Lösung wurde 30 min bei derselben Temperatur gerührt, und die Trifluoressigsäure wurde im Temperaturbereich zwischen 40 und 50ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand (176,2 g) wurde in Ethylacetat (3 l) gelöst, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 · 350 ml) gewaschen. Zu dieser organischen Schicht wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 900 ml) gegeben, und der pH-Wert des Gemischs wurde auf 7,02 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was das gewünschte Produkt N-Methylarginin(tosyl)glycinbenzylester ergab (71,5 g, 100%). MS (FAB) m/e 490,1 (M + 1, freie Base).
- Ein Vierhalsrundkolben (500 ml), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Kühler mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit N-Methylarginin(tosyl)glycinbenzylester aus Schritt 3 (70,4 g), t-Butyloxycarbonyl- D-α-aminobuttersäure-Dicyclohexylaminsalz (44,0 g, 0,11 mol), HBTU (45,0 g, 0,18 mol) und Acetonitril (180 ml) gefüllt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Diisopropylethylamin (30,0 g) im Verlaufe von 10 min hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt, und Ethylacetat (1 l) wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Zitronensäure (5%, 3 · 240 ml), Wasser (360 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (360 ml) und Kochsalzlösung (360 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde weiter im Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt ergab (120,3 g, 100%). MS (FAB) m/e 675,1 (M + 1).
- Der t-Butyloxycarbonyl-D-α-aminobuttersäure-N-methylarginin(tosyl)glycinbenzylester (118,1 g) wurde in Trifluoressigsäure (200 ml) von 33ºC gelöst. Die Lösung wurde 30 min bei derselben Temperatur gerührt, und die Trifluoressigsäure wurde im Temperaturbereich zwischen 40 und 50ºC unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand (234,4 g) wurde in Ethylacetat (3 l) gelöst, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 · 800 ml) gewaschen. Zu dieser organischen Schicht wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat (gesättigt) gegeben, und der pH-Wert des Gemischs wurde auf 7,00 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;, 200 g). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt ergab (94,24 g, 100%). MS (FAB) m/e 575,1 (M + 1, freie Base).
- Ein Vierhalsrundkolben (1,0 l), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Kühler mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 10 min. mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit D-α-Aminobuttersäure-N-methylarginin(tosyl)glycinbenzylester aus Schritt 5 (93,2 g), Carbobenzyloxyasparaginsäure(t-butyl)-m-aminomethylbenzoesäure aus Schritt 1 (46,0 g, 0,1 mol), HBTU (40,0 g, 0,1 l mol) und Acetonitril (500 ml) gefüllt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eis- Wasser-Bad auf 5ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Diisopropylethylamin (40,0 g, 0,31 mol) im Verlaufe von 10 min hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und Ethylacetat (2,5 l) wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Zitronensäure (5%, 2 · 1,0 l), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 550 ml) und Kochsalzlösung (2 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;, 150 g), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde weiter im Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt ergab (142,6 g, 100%). MS (FAB) m/e 1013,3 (M&spplus;).
- Zu einer Lösung von Carbobenzyloxyasparaginsäure(t-butyl)-m-aminomethylbenzoesäure-α- aminobuttersäure-N-methylarginin(tosyl)glycinbenzylester (141,1 g) in Methanol (1,21) wurde Pd/C (10%, 22,0 g) in kleinen Portionen gegeben. Die Debenzylierung wurde 2,5 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 0,34 bar (5 psi) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite® filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Methanol (2 · 200 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was das gewünschte Produkt ergab (110,3 g, 100%). MS (FAB) m/e 789,4 (M+1).
- Ein Vierhalsrundkolben (2,0 l), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Kühler mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde mit HBTU (26,5 g, 0,07 mol) und Acetonitril (400 ml) gefüllt. Die Lösung von Asparaginsäure(t-butyl)-m-aminomethylbenzoesäure-α-aminobuttersäure-N-methylarginin(tosyl)glycin aus Schritt 7 (44,0 g) und Diisopropylethylamin (11,8 g, 0,09 mol) in einem Lösungsmittelgemisch von DMF (88 ml) und Acetonitril (400 ml) wurde im Verlaufe von 3 h hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Ende der Zugabe noch 2 h weitergerührt. Das Produkt wurde aus dem Reaktionsmedium ausgefällt und durch Filtration gewonnen (10,5 g). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (550 ml) gelöst. Diese Ethylacetatschicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (gesättigt, 2 · 200 ml) und Kochsalzlösung (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;, 40 g), und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was das gewünschte Produkt ergab (11,5 g). Dieser Cyclisierungsschritt ergab das gewünschte Produkt (22,0 g) in 51%iger Ausbeute. MS (FAB) m/e 771,2 (M + 1).
- Ein Vierhalsrundkolben (1,01), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und einem Tropftrichter mit Stickstoffeinleitungsrohr und einem Gasspüler ausgestattet war, wurde 30 min mit Stickstoff gespült. Dieser Kolben wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit den Verbindungen von Schritt 8 (13,5 g, 0,02 mol) und Trifluoressigsäure (68 ml) gefüllt. Das Eis-Wasser-Bad wurde entfernt, und das resultierende Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur (-20ºC) gerührt. Die Lösung wurde auf -18ºC gekühlt, und Trifluormethansulfonsäure (68 ml) wurde im Temperaturbereich zwischen -18 und -10ºC hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf -30ºC gekühlt, und Anisol (13,5 ml) wurde im Temperaturbereich zwischen -30 und -10ºC hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang im Temperaturbereich zwischen -14 und -8ºC gerührt und dann auf -30ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Butylether (400 ml) im Temperaturbereich zwischen -30 und -8ºC innerhalb von 30 min hinzugefügt. Das Rühren wurde unterbrochen, und das resultierende Gemisch wurde 30 min lang auf -30ºC gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, und der Filterkuchen wurde mit Butylether (2 · 100 ml) gewaschen. Dieser Filterkuchen wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Wasser (1/1, 200 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde filtriert (Filterpapier #54). Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von AG-1-X8-Harz (164 g) auf 4,65-4,95 eingestellt, und es wurde noch 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Wasser (1/1, 2 · 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Isopropanol (40 ml und 2 · 10 ml) gewaschen und durch Filtration gewonnen. Das Produkt wurde 18 h bei 25ºC in einem Vakuumofen unter Stickstoff getrocknet, was das gewünschte Produkt (I) ergab (10,9 g, 100%). MS (FAB) m/e 561,3 (M + 1). Das Produkt ist eine Verbindung der Formel (I), wobei:
- w 1 ist;
- p 0 ist;
- R¹&sup9;
- ist;
- R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H sind;
- R² C&sub2;H&sub5; ist;
- R³ CH&sub3; ist; und
- A -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
das das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
umfaßt, wobei
w 0 oder 1 ist,
R¹
ist, wobei p und p' 0 oder 1 sind;
R¹&sup9; ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder aromatisches carbocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem
oder heterocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, das wenigstens 1-3 Heteroatome enthält, die aus
N, O und S ausgewählt sind, ist, wobei alle diese Ringsysteme gegebenenfalls mit 0-2 R&sup7;
substituiert sein können;
R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit
Halogen substituiert ist, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy und Benzyl;
R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist,
C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist,
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Bicycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8;
substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R¹³ substituiert ist, einem heterocyclischen Ringsystem, das aus
5-10 Atomen einschließlich 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefel-Heteroatomen besteht
und gegebenenfalls mit 0-2 R¹³ substituiert ist;
R¹&sup5; und R¹&sup7; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
R¹&sup8; und R¹&sup6; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
R¹&sup5; und R¹¹ alternativ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können, wenn R¹&sup7; H ist;
R&sup7; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, das gegebenenfalls mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist;
R&sup8; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus =O, F, Cl, Br, I, -CF&sub3;, -CN,
-CO&sub2;R²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, -CH&sub2;OR²&sup0;, -OC(=O)R²&sup0; -CH&sub2;NR²&sup0;R²¹ und -NR²&sup0;R²¹;
R¹³ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cyeloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl (das mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist);
R²&sup0; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Aryl, -(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)aryl und C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;
R²¹ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl;
R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R¹² H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R¹&sup4; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R² H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl, (C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkyl)ethyl,
Phenyl, Phenylmethyl, CH&sub2;OH, CH&sub2;SH, CH&sub2;OCH&sub2;&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, (CH&sub2;)sNH&sub2;,
(CH&sub2;)sNHC(= NH)(NH&sub2;) oder (CH&sub2;)sNHR²¹ ist, wobei s = 3-5 ist;
R¹² und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)t, wobei t = 2-4 ist, oder -CH&sub2;SC(CH&sub3;)&sub2;- zusammengefaßt sein
können;
R¹&sup4; und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)u- zusammengefaßt sein können, wobei u = 2-5 ist;
R³ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
A ausgewählt ist aus
-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
-(CH&sub2;)mO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
-(CH&sub2;)mS-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
R³ und A unter Bildung von
zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R²&sup5; t-Butyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder I-2 Halogenatomen substituiert ist; und
Y eine Aminschutzgruppe ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
Formel (I)
umfassend die Schritte:
(a) Koppeln eines Aminotripeptids der Formel
wobei Z eine Carbonsäureschutzgruppe ist und Y eine Aminschutzgruppe ist, mit einem
Carbonsäurederivat der Formel
wobei G eine Aminschutzgruppe ist, unter Bildung eines geschützten linearen Peptids der Formel
(b) Entfernen der Schutzgruppen Z und G des Produkts von Schritt (a) in einem einzigen Schritt
unter Bildung eines von Schutzgruppen befreiten linearen Peptids der Formel
(c) Cyclisieren des von Schutzgruppen befreiten linearen Peptids aus Schritt (b) unter Bildung
eines cyclischen Peptids der Formel
(d) Entfernen der Gruppe Y und der Gruppe R²&sup5; von dem Produkt aus Schritt (c) unter Bildung
eines Amins der Formel (I), wobei alle Symbole in den obigen Formeln wie in Anspruch 1
definiert sind.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
R¹&sup9; ausgewählt ist aus
R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Alkoxy;
R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
R&sup7; H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Phenyl, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;
R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
R¹² H oder CH&sub3; ist;
A ausgewählt ist aus
-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-;
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei q 0 oder 1 ist;
-(CH&sub2;)mS(CH&sub2;)&sub2;, wobei m = 1 oder 2 ist;
wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
-(CH&sub2;)m-O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), wobei m = 1 oder 2;
R³ und A unter Bildung von
zusammengefaßt werden können, wobei n = 0-1 und w = 0 sein muß;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei
Z = Benzyl;
Y = Tosyl;
G = CBz;
R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; H sind;
R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H oder CH&sub3; sind;
R¹&sup5; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist; und
R³ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei:
w 1 ist;
p 0 ist;
R¹&sup9;
ist;
R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H sind;
R² C&sub2;H&sub5; ist;
R² (CH&sub2;)&sub3;- und
R³ -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
6. Verbindung der Formel
wobei w = 0 oder 1;
Y H oder Tosyl ist;
Z H oder Benzyl ist;
G H oder CBZ ist;
R¹
ist, wobei p und p 0 oder 1 sind;
R¹&sup9; ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder aromatisches carbocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem
oder heterocyclisches C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Ringsystem, das wenigstens 1-3 Heteroatome enthält, die aus
N, O und S ausgewählt sind, ist, wobei alle diese Ringsysteme gegebenenfalls mit 0-2 R&sup7;
substituiert sein können;
R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit
Halogen substituiert ist, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy und Benzyl;
R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist,
C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist,
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8; substituiert ist, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Bicycloalkyl, das mit 0-2 R&sup8;
substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R¹³ substituiert ist, einem heterocyclischen Ringsystem, das aus
5-10 Atomen einschließlich 1-3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatomen besteht
und gegebenenfalls mit 0-2 R¹³ substituiert ist;
R¹&sup5; und R¹&sup7; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
R¹&sup8; und R¹&sup6; alternativ unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können;
R¹&sup5; und R¹¹ alternativ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings, der mit 0-2 R¹³
substituiert ist, miteinander verknüpft sein können, wenn R¹&sup7; H ist;
R&sup7; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R²&sup0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkoxy,
-OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, das gegebenenfalls mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist;
R&sup8; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus =O, F, Cl, Br, I, -CF&sub3;, -CN,
-CO&sub2;R²&sup0;, -C(=O)NR²&sup0;R²¹, -CH&sub2;OR²&sup0;, -OC(=O)R²&sup0;, -CH&sub2;NR²&sup0;R²¹ und -NR²&sup0;R²¹;
R¹³ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CO&sub2;R&sub2;&sub0;, Sulfonamid, Formyl, C&sub3;-
C&sub6;-Cycloalkoxy, -OC(=O)R²&sup0;, -C(=O)R²&sup0;, -OC(=O)OR²&sup0;, -OR²&sup0;, -CH&sub2;OR²&sup0; und C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl (das mit -NR²&sup0;R²¹ substituiert ist);
R²&sup0; jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Aryl, -(C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl)aryl und C&sub3;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;
R²¹ jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Benzyl;
R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R¹² H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R¹&sup4; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R² H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl, (C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkyl)ethyl,
Phenyl, Phenylmethyl, CH&sub2;OH, CH&sub2;SH, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, (CH&sub2;)sNH&sub2;,
(CH&sub2;)sNHC(=NH)(NH&sub2;) oder (CH&sub2;)sNHR²¹ ist, wobei s = 3-5 ist;
R¹² und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)t, wobei t = 2-4 ist, oder -CH&sub2;SC(CH&sub3;)&sub2;- zusammengefaßt sein
können;
R¹&sup4; und R² unter Bildung von -(CH&sub2;)u- zusammengefaßt sein können, wobei u = 2-5 ist;
R³ H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
A ausgewählt ist aus
- C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
-(CH&sub2;)mO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
-(CH&sub2;)mS-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, wobei m = 1 oder 2;
R³ und A unter Bildung von
zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist; und
R²&sup5; t-Butyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder 1-2 Halogenatomen substituiert ist.
7. Verbindung der Formel
wobei w, Y, R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup9;, R¹¹, R¹² und A wie in Anspruch 6 deifiniert sind und R²&sup5; t-Butyl,
Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Benzyl ist, wobei der Phenylring mit 0-5 C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder 1-2 Halogenatomen substituiert ist.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei
Y H oder Tosyl ist;
Z H oder Benzyl ist;
G H oder CBZ ist;
R¹&sup9; ausgewählt ist aus
oder
R¹&sup5; und R¹&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Alkoxy;
R¹&sup7; und R¹&sup6; unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
R&sup7; H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;
R¹¹ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist;
R¹² H oder CH&sub3; ist;
A ausgewählt ist aus
-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-,
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei q 0 oder 1 ist;
wobei v 0-3 ist und w = 0 sein muß;
R³ und A unter Bildung von
zusammengefaßt sein können, wobei n = 0-1 ist und w = 0 sein muß;
R&sup9; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist; und
R&sup5; H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei
R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup6;, R¹&sup7; und R¹&sup8; H sind;
R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H oder CH&sub3; sind;
R¹&sup5; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-Alkyl ist; und
R³ H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, wobei
w 1 ist;
p 0 ist;
R¹&sup9;
ist;
R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup7;, R¹&sup5;, R¹¹, R¹² und R¹&sup4; H sind;
R² C&sub2;H&sub5; ist;
R³ CH&sub3; ist; und
A -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2-5, wobei die Gruppen Y und R²&sup5; in Schritt (d) durch eine
Behandlung mit (a) Trifluoressigsäure, (b) Trifluormethansulfonsäure und (c) Anisol entfernt werden.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und Anisol
nacheinander hinzugefügt werden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei Trifluoressigsäure weggelassen wird.
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