DE69606552T2 - Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden - Google Patents

Acylierte enolderivate von alpha-ketoestern und alpha-ketoamiden

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft acylierte Enolderivate von α-Ketoestern und α-Ketoamiden, welche entweder als Elastasehemmstoffe oder Prodrugs von Elestasehemmstoffen vorliegen und nützlich für eine Reihe von physiologischen und Endverbrauchs-Anwendungen sind.
  • Menschliche Neutrophilelastase wurde als Mittel impliziert, das zur Gewebezerstörung beiträgt, welche zusammen mit einer Anzahl von entzündlichen Erkrankungen, wie chronische Bronchitis, Mukoviszidose und rheumatische Athritis, verbunden ist (J. L. Melech und J. I. Gallin, New Engl. J. Med. 317 (11) (1987), 687). Elastase weist einen breiten Bereich an proteolytischer Aktivität gegen eine Anzahl von Makromolekülen aus Bindegewebe, einschließend Elastin, Fibronektin, Kollagen und Proteoglykan, auf. Die Anwesenheit des Enzyms Elastase kann zur Pathologie dieser Erkrankungen beitragen.
  • Normales Plasma enthält große Mengen an Proteasehemmstoffen, welche eine Reihe von Enzymen kontrollieren, welche an Umschlag und Entzündung von Bindegewebe beteiligt sind. Zum Beispiel ist der α-1-Proteinasehemmstoff (α-1-PI) ein Serinproteasehemmstoff, welcher die Elastaseaktivität blockiert. α-1-PI kam zu bedeutendem Interesse, da die Reduzierung der Plasmagehalte auf weniger als 15% des Normalen in Zusammenhang mit der frühen Entwicklung von Emphysem gebracht wird.
  • Zusätzlich zu aus Plasma erhaltenen Proteasehemmstoffen enthalten Sekretflüssigkeiten, einschließend Bronchial-, Nasal-, Zervixschleim, und die Seminalflüssigkeit einen endogenen Proteasehemmstoff, Sekretleukoproteasehemmstoff (SLPI) genannt, welcher Elastase inaktivieren kann, und es wird angenommen, daß er beim Beibehalten der Unversehrtheit des Epithelium in Anwesenheit von Proteasen aus entzündlichen Zellen eine wichtige Rolle spielt. In bestimmten pathologischen Stadien werden α-1-PI und SLPI durch neutrophil-oxidative Mechanismen inaktiviert, was den Neutrophilproteasen erlaubt, in im wesentlichen hemmstofffreien Milieu zu wirken. Zum Beispiel wurde gefunden, daß Bronchialspülflüssigkeiten von Patienten mit Schocklunge (ARDS) aktive Elastase und α-1-PI enthalten, welche durch Oxidation inaktiviert wurden.
  • Zusätzlich zu den oxidativen Mechanismen weisen Neutrophile nicht oxidative Mechanismen auf, um der Hemmung durch Antiproteasen auszuweichen. Neutrophile von Patienten mit chronischer, septischer Granulomatose können endotheliale Zellgrundstoffe in Anwesenheit von überschüssigem α-1-PI vermindern. In vitro bestehen beträchtliche Anzeichen dafür, daß sich stimulierte Neutrophile so eng an ihre Substrate binden können, daß Serumantiproteasen wirksam vom Mikromilieu des engen Zell-Substrat-Kontakts ausgeschlossen sind. Der Zufluß einer großen Anzahl von Neutroplilen an eine entzündliche Stelle kann wegen der in dieser Region auftretenden Proteolyse zu einer beträchtlichen Gewebezerstörung führen.
  • Die Anmelder haben vorab bestimmt, daß Elastase eine der primären Neutrophilproteasen ist, welche für die Knorpelmatrixentartung verantwortlich sind, wie es durch die Fähigkeit von Neutrophillysat, gereinigter Elastase und stimulierter Neutrophile, das Knorpelmatrix-Proteoglycan abzubauen, gemessen wurde. Ferner sind verschiedene Arten von Peptidderivaten auf dem Fachgebiet bekannt, welche als Elastasehemmstoffe nützlich sind und wertvolle, pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Zum Beispiel offenbaren Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 37 (1994), 4538 und die Europäische Patentanmeldung OPI Nr. 0529568, Erfinder Peet et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 3. März 1993, daß verschiedene Peptide, wie Valylprolylvalylpentafluorethylketone, mit verschiedenen N-Schutzgruppen Hemmstoffe von menschlicher Neutrophilelastase (HNE) in vitro und in vivo sind und auch bei Modellen von HNE-induzierten Ratten- und Hamsterlungenblutungen oral wirksam sind.
  • Außerdem offenbart das Fachgebiet, daß eine Anzahl verschiedener Aminosäureeinheiten ari den P&sub2;-, P&sub3;- und P&sub4;-Stellen des Elastasehemmstoffs zulässig sind und daß eine Anzahl der N-Schutzgruppen substituiert werden kann, während die Enzymhemmstoffwirkung noch beibehalten wird, obwohl orale Aktivität nur für einige N- Schutzgruppen angemerkt ist. Zum Beispiel offenbart Skiles, J. W. et al., J. Med. Chem. 35 (1992), 641 eine Anzahl von Tripeptidelastasehemmstoffen, welche Trifluormethylgruppen oder Arylketonreste an P&sub1; und N-substituierte Glycinreste an P&sub2; aufweisen. Es wird gezeigt, daß keine dramatische Änderung in der in vitro-Potenz beobachtet wird, wenn der Substituent am P&sub2;-Giycin an Größe und Lipophilität im Bereich von H, CH&sub3;, Cyclopentyl, Exonorbornyl, 2-Indanyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und auch Piperidinyl, Benzyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, Tetrahydrofurfuryl und Furfuryl vergrößert wird.
  • Ebenso lehren U. S. Patent Nr. 4,910,190, am 20. März 1990 an Bergeson et al. erteilt und U. S. Pat. Nr. 5,194,588, am 16. März 1993 an Edwards et al. erteilt, und die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 0195212, Erfinder Michael Kolb et al., veröffentlicht am 24. September 1986, daß eine Anzahl an Alkyl- und substituierten Alkylresten als Seitenkettengruppen der Aminosäuren an den P&sub1;- und P&sub4;-Positionen zulässig sind. Außerdem wurden Elastasehemmstoffe, welche typische N-Schutzgruppen, wie Acetyl-, Succinyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, 4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppen und ähnliches, enthalten, speziell offenbart.
  • Als Prodrugs von Elastasehemmstoffen sind verschiedene, analoge Verbindungen von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2- oxobutyl]-L-prolinamid, in welchen das chirale Zentrum des Rests P&sub1; eliminiert wurde, durch Burkhart, J. P. et al., J. Med. Chem. 38 (1995), 223, bekannt. Die Anmelder entdeckten kürzlich acetylierte Enolderivate von bekannten, nicht fluorierten Elastasehemmstoffen, welche als Prodrugs von Elastasehemmstoffen nützlich oder selbst Elastasehemrustoffe sind.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln
  • oder
  • wobei
  • R&sub1; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist,
  • R&sub2; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist,
  • X für -CO&sub2;R&sub3; oder -CONHR&sub3;' steht, wobei R&sub3; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist und R&sub3;' ein Wasserstoffatom, ein (C&sub1;- C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist,
  • P&sub2; Gly oder Ala ist, wobei der Stickstoff der α-Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert ist, wobei R ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkyl-, (C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-, (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, kondensierter (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-, kondensierter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl- oder kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl- (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;-)-alkylrest ist, oder P&sub2; Pro, Aze, Ind, Tic, Pip, Tca, Pro(4-OBzl), Pro(4-OAc), Pro(4-OH) ist,
  • P&sub3; Ala, bAla, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, Lys oder bVal ist,
  • P&sub4; Ala, bAla, Val, Nva, bVal, Pro oder nicht vorhanden ist,
  • K ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Succinyl-, Benzoyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, Dansyl-, Isovaleryl-, Methoxysuccinyl-, 1-Adamantansulfonyl-, 1- Adamantanacetyl-, 2-Carboxybenzoylgruppe, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, 4-((Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4-Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4- (Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formeln
  • oder
  • ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
  • oder
  • ist (wobei die gewellte Linie die Bindungsstelle an den Rest des Moleküls, d. h. nicht an Z, darstellt),
  • R' ein Wasserstoffatom, oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist,
  • n die Zahl 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
  • oder ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche als Prodrugs von bekannten Elastasehemmstoffen nützlich sind oder Elastase in ihrer vorliegenden Form hemmen. Entweder zeigen die Verbindungen der Formeln I oder IA somit eine antientzündliche Wirkung, welche bei der Behandlung von Emphysem, Mukoviszidose, Schocklunge, Blutvergiftung, disseminierter intravasaler Koagulation, Gicht, rheumatischer Arthritis, chronischer Bronchitis und entzündlichem Reizkolon nützlich sind, oder sie sind Prodrugs von Verbindungen, welche solche Wirkungen zeigen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylerest" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe und ähnliches. Genauso bedeutet der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, sec- - Pentyl-, Isopentyl-, und n-Hexylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkykest" bedeutet einen cyclischen Alkylrest, bestehend aus einem 3- bis 12-giedrigen Ring, welcher durch einen Niederalkylrest substituiert sein kann, z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 4-Ethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Allcylrest, welcher durch einen (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylrest substituiert ist, wie eine Cyclohexyimethyl- oder Cyclopentylethylgruppe. Der Begriff "(C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkylrest" bedeutet einen Alkylrest, welcher ein Paar Brücken-Kohlenstoffatome enthält, wie eine 2-Bicyclo[1.1.0]butyl-, 2- Bicylclo[2.2.1]hexyl- und 1-Bicyclo[2.2.2]octangruppe. Der Begriff "(C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen (C&sub6;-C&sub1;&sub1;)- Bicycloalkylrest substituiert ist, wie eine 2-Bicyclohexylmethylgruppe. Der Begriff "(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Arylrest bedeutet einen cyclischen, aromatischen Zusammenschluß von konjugierten Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe. Der Begriff "(C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Arylrest substituiert ist, wie eine Benzyl-, Phenethyl- und 1-Naphthylmethylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkylrest" bedeutet einen nicht aromatischen Kohlenstoff enthaltenden cyclischen Rest, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wie eine Morphinyl- und Piperidinylgruppe. Der Begriff "(C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkylrest substituiert ist, z. B. eine Morpholinomethylgruppe. Der Begriff "(C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest" bedeutet einen cyclischen oder bicyclischen, aromatischen Zusammenschluß von konjugierten Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom(en), z. B. eine Pyridinyl-, 2-Chinoxalinyl- und Chinolinylgruppe. Der Begriff "(C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroarylrest substituiert ist, wie eine 3-Chinolinylmethylgruppe. Der Begriff "kondensierter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkylrest" bedeutet einen (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)- Cyclollrest, mit einer oder mehreren Seitenkette(n), die mit einem (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Arylrest geteilt werden und die z. B. durch die Kondensation von Benzol und Cyclopentan erhaltene Gruppen einschließen kann, also eine 2-Indanylgruppe. Der Begriff "kondensierter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub3;- C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" bedeutet einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen kondensierten (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)cycloalkylrest substituiert ist. Der Begriff "kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub3;-C&sub8;)-cycloalkylrest" bedeutet einen (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryfrest mit einer - oder mehreren Seitenkette(n), die mit einem (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylrest geteilt werden und die z. B. durch die Kondensation von Cyclohexan und Pyridin erhaltene Gruppen einschließen kann, also eine Tetrahydrochinolingruppe. Schließlich bedeutet der Begriff "kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub3;-C&sub8;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest" einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, welcher durch einen kondensierten (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub3;-C&sub8;)-cycloalkylrest substituiert ist.
  • Der Begriff "Stereoisomere" ist ein allgemeiner Begriff für alle Isomere von einzelnen Molekülen, welche sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er schließt Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere der Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, welche keine Spiegelbilder einer anderen sind (Diastereomere), ein. Für Aminosäuren können die Bezeichnungen L/D oder R/S, wie in IUPAC-IUB Joint Comission ort Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem. 138 (1984), 9- 37, beschrieben, verwendet werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf jene Salze, welche bei der verabreichten Dosis zum Erreichen der gewünschten Wirkung im wesentlichen nicht toxisch sind und selbst unabhängig keine bedeutetende pharmakologische Aktivität aufweisen. Die innerhalb des Umfangs dieses Begriffs eingeschlossenen Salze sind Salze mit Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, α-Ketoglutar-, Glutamin-, Aspartagin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p- Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Methansulfon-, Sulfanilsäure und ähnlichem vor.
  • Jede α-Aminosäure weist einen kennzeichnenden "Rest R" auf, wobei der Rest R die/der am α-Kohlenstoff der α-Aminosäure angelagerte Seitenkette oder Rest ist. Zum Beispiel liegt die Rest-R-Seitenkette für Glycin als Wasserstoffatom, für Alanin als Methylgruppe und für Valin als Isopropylgruppe vor. Für die bestimmten Reste R oder Seitenketten der α-Aminosäuren siehe den Text von A. L. Lehninger über Biochemie.
  • Wenn nicht anders angegeben liegen die α-Aminosäuren dieser Peptidasesubstratanaloga vorzugsweise in ihrer L-Konfiguration vor, jedoch ziehen die Arnnelder in Betracht, daß die Aminosäuren der Verbindungen der Formel I oder IA entweder als D- oder L-Konfigurationen oder als Gemische von D- und L-Isomeren, einschließend das racemische Gemisch, vorliegen können. Die anerkannten Abkürzungen für die Aminosäuren sind in Tabelle I dargelegt.
    • Tabelle I Aminosäure Symbol
  • Alanin Ala
  • Glycin Gly
  • Isoleucin Ile
  • Leucin Leu
  • Lysin Lys
  • Phenylalanin Phe
  • Prolin Pro
  • Tryptophan Trp
  • Tyrosin Tyr
  • Valin Val
  • Norvalin Nva
  • Norleucin Nle
  • 2-Indolincarbonsäure Ind
  • Beta-Alanin BAla
  • Methionin Met
  • Azetidincarbonsäure Aze
  • 4-Acetoxyprolin Pro(4-OAc)
  • 4-Benzyloxyprolin Pro(4-OBzl)
  • 4-Hydroxyprolin Pro(4-OH)
  • Pipecolinsäure Pip
  • Thiazolidin-4-carbonsäure Tca
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure Tic
  • Beta-Valin BVal
  • Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel I und IA unter Verwenden von chemischen Standardreaktionen hergestellt werden, welche analog im Fachgebiet bekannt sind und in Schema A veranschaulicht werden; wobei die Begriffe K, P&sub4;, P&sub3;, P&sub2;, R&sub1;, R&sub2; und X die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln I und IA haben. Schema A
  • Im allgemeinen können die acylierten Enole der Formeln I und IA durch Umsetzen des Peptids der Formel 4 mit einem geeigneten symmetrischen Anhydrid 2 oder einem geeigneten gemischten Anhydrid 3 (wobei R&sub2;' und R&sub2; voneinander verschieden, jedoch beide wie vorstehend angegebene Reste R&sub2; sind) in Anwesenheit einer Aminbase, wie den tertiären Aminen Triethylamin und N-Methyhnorpholin oder aromatischen Aminen, wie 4- Dimethylaminopyridin, sowie Picoline, Collidine und Pyridin, gebildet werden. Die Reaktanten können mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid und ähnlichem, in Kontakt gebracht werden. Die Reaktion wird üblicherweise über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa -40ºC bis etwa 85ºC durchgeführt. Im allgemeinen stellen Temperaturen unter 0ºC hohe Verhältnisse von IA zu I bereit und IA kann in ihrer reinen Form durch Chromatographie oder Umkristallisation isoliert werden. Im allgemeinen stellen Reaktionstemperaturen höher als 0ºC zunehmende Verhältnisse von I zu IA bereit und I kann durch Chromatographie und Umkristallisation isoliert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die acylierten Enole der Formeln I und IA durch Umsetzen des Peptids der Formel 4 mit einem geeigneten Säurehalogenid der Formel R&sub2;-C(=O)X (X = F, Cl, Br, I) in Anwesenheit eines schwach basischen Amins, wie Picoline, Collidine oder Pyridin, gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel 4 sind in der Europäischen Patentanmeldung mit Veröffentlichungs-Nr. 0195212, Erfinder Michael Kolb et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 24. September 1986 und in Peet, N. P. et al., J Med. Chem. 33 (1990), 394-407, offenbart, und beide Druckschriften sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen, wie vollständig dargelegt.
  • Jene Verbindungen der Formel 4, welche hier angegeben, aber nicht in der Europäischen Patentanmeldung mit Veröffentlichungs-Nr. 0195212 oder Peet, N. P. et al., J Med. Chem. 33 (1990), 394-407, offenbart sind, können durch folgende Syntheseverfahren hergestellt werden, welche dem Durchschnittsfachmann bekannt und verständlich sind.
  • Im allgemeinen können alle Verbindungen der Formel 4 unter Verwenden von chemischen Standardreaktionen hergestellt werden, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind und in Schema B veranschaulicht werden. Schema B
  • Schema B stellt ein allgemeines Syntheseschema zum Herstellen der Verbindungen der Formel 4 bereit.
  • Die Reste P&sub2;, P&sub3; und K-P&sub4; können an die freie Aminogruppe des Aminosäurederivats der Struktur 5 gebunden werden. Angemerkt wird, daß die Struktur 5 die P&sub1;-Einheit darstellt, wobei die freie Carbonsäuregruppe mit einer wie vorstehend angegebenen "X"-Einheit substituiert wurde. Die Reste P&sub2;, P&sub3; und K-P&sub4; können durch wohlbekannte Peptidkapplungstechniken an die ungeschützte, freie Aminoverbindung (P&sub1;-X) gebunden werden. Ferner können die Reste P&sub1;, P&sub2;, P&sub3; und K-P&sub4; miteinander in einer beliebigen Reihenfolge verbunden werden, so lange die Endverbindung K-P&sub4; P&sub3;-P&sub2;-P&sub1;-X ist. Zum Beispiel kann K-P&sub4; an P&sub3; gebunden werden, um K-P&sub4;-P&sub3; zu erhalten, der an P&sub2;-P&sub1;-X gebunden wird, oder kann K-P&sub4; an P&sub3;-P&sub2; gebunden werden, der dann an einen geeigneten, C-terminalen, geschützten Rest P&sub1; gebunden und die C-terminale Schutzgruppe in X überführt wird.
  • Im allgemeinen werden Peptide durch Entfernung der Schutzgruppen des α-Amins des N-terminalen Rests und Kopplung der nächsten geeigneten, N-geschützten Aminosäure durch eine Peptidbindung unter Verwenden der beschriebenen Verfahren verlängert. Diese Entfernung der Schutzgruppen und das Kopplungsverfahren werden wiederholt, bis die gewünschte Sequenz erhalten wird. Diese Kopplung kann mit den konstituierenden Aminogruppen schrittweise, wie in Schema B veranschaulicht, oder durch Kondensation der Fragmente (zwei bis mehrere Aminosäuren) oder durch Kombination beider Verfahren oder durch Festphasenpeptidsynthese gemäß dem Verfahren, welches ursprünglich durch Marrifield, J. Am. Chem. Soc. 85 (1963), 2149-2154, beschrieben wurde und dessen Offenbarung hiermit unter Bezugnahme eingebracht ist, durchgeführt werden. Wird ein Festphasensyntheseverfahren eingesetzt, wird die C-terminale Carbonsäure an einen unlöslicihen Träger (gewöhnlich Polystyrol) angelagert. Diese unlöslichen Träger enthalten eine Gruppe, die mit der Carbonsäuregruppe reagiert, um eine Bindung zu bilden, welche bei den Verlängerungsbedingungen stabil ist, jedoch später leicht gespalten wird. Beispiele davon sind: Chlor- oder Brommethylharz, Hydroxymethylharz und Aminomethylharz. Viele dieser Harze sind im Handel mit der gewünschten, schon eingebrachten C-terminalen Aminosäure erhältlich.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung unter Verwenden einer automatischen Peptidsynthesevorrichtung synthetisiert werden. Zusätzlich zum Vorstehenden werden Peptidsynthesen in Stewart und Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2. Ausgabe, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Hrsg., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Bd. 1, 2, 3, 5 und 9, AcademiLc Press, New York, 1980-1987; Bodanszky, "Peptide Chemistry: A Practical Textbool'c", Springer-Verlag, New York (1988); und Bodanszky et al., "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, New York (1984), beschrieben und die Offenbarungen davon hiermit unter Bezugnahme eingebracht sind.
  • Die Kopplung zwischen zwei Aminosäuren, einer Aminosäure und einem Peptid oder zwei Peptidfragmenten kann unter Verwenden von Standard-Kopplungsverfahren, wie dem Azidverfahren, dem Verfahren des gemischten Kohlensäure-Carbonsäureanhydrids (Isobutyichlorformat), dem Carbodümid-Verfahren (Dicyclohexylcarbodümid, Diisopropylcarbodümid oder wasserlösliches Carbodiimid), dem Aktiv-Ester-Verfahren (p- Nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäureimidoester), dem Woodward-Reagenz-K- Verfahren, dem Carbonyldiimidazol-Verfahren, Phosphor-Reagenzien, wie POP-Cl, oder Oxidations-Reduktions-Verfahren durchgeführt werden. Einige dieser Verfahren (speziell das Carbodümid-Verfahren) kann durch Zusetzen von 1-Hydroxybenzotriazol verbessert werden. Diese Kopplungsreaktionen können entweder in Lösung (Flüssigphase) oder in Festphase durchgeführt werden.
  • Die funktionellen Gruppen der Aminosäuren als wesentliche Bestandteile müssen im allgemeinen während den Kopplungsreaktionen geschützt werden, um die Erzeugung von unerwünschten Bindungen zu vermeiden. Die Schutzgruppen, welche verwendet werden können, sind in Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981), und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" Bd. 3, Academic Press, New York (1981), aufgeführt, und die Offenbarung davon ist hiermit unter Bezugnahme eingebracht.
  • Die α-Carbonsäuregruppe des C-terminalen Rests wird gewöhnlich, muß aber nicht, durch einen Ester geschützt, der zum Erhalten der Carbonsäure gespalten werden kann.
  • Schutzgruppen, welche verwendet werden können, schließen ein: 1) Alkylester, wie Methyl- und t-Butylester, 2) Arylester, wie Benzyl- und substituierte Benzylester oder 3) Ester, welche durch Behandlung mit schwacher Base oder schwachen Reduktionsmitteln gespalten werden können, wie Trichlorethyl- oder Phenacylester.
  • Die α-Aminogruppe jeder an die wachsende Peptidkette zu koppelnden Aminosäure muß geschützt werden. Jede beliegbige, auf dem Fachgebiet bekannte Schutzgruppe kann verwendet werden. Beispiele davon schließen ein: 1) Acyltypen, wie eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl- und p-Toluolsulfonylgruppe; 2) aromatische Carbamattypen, wie eine Benzyloxycarbonylbruppe (Cbz oder Z) und substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, eine 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl- und 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe (Fmoc); 3) aliphatische Carbamattypen, wie eine tert-Butyloxycarbonyl- (Boc), Ethoxycarbonyl-, Diisopropylmethoxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppe; 4) cyclische Alkylcarbamattypen, wie eine Cyclopentyloxycarbonyl- und Adamantyloxycarbonylgruppe; 5) Alkyltypen, wie eine Triphenylmethyl- und Benzylgruppe; 6) Trialkylsilan, wie Trimethylsilan; und 7) thiolhaltige Typen, wie eine Phenylthiocarbonyl- und Dithiasuccinoylgruppe. Die bevorzugte α-Amino-Schutzgruppe ist entweder Boc oder Fmoc, vorzugsweise Boc. Viele zur Peptidsynthese angemessen geschützte Aminosäurederivate sind im Handel erhältlich.
  • Die α-Amino-Schutzgruppe des neu zugesetzten Aminosäurerests wird vor der Kopplung der nächsten Aminosäure gespalten. Wird die Boc-Gruppe verwendet, ist das Reagenz der Wahl Trifluoressigsäure, unverdünnt oder in Dichlormethan, oder HCl in Dioxan oder Ethylacetat. Das erhaltene Ammoniunsalz wird dann entweder vor der Kopplung oder in situ mit basischen Lösungen, wie wäßrige Puffer, oder tertiären Aminen in Dichlormethan oder Dimethylformamid neutralisiert. Wird die Fmoc-Gruppe verwendet, sind die Reagenzien der Wahl Piperidin oder substituiertes Piperidin in Dimethylformamid, jedoch kann/können jedes beliebige sekundäre Amin oder basische Lösungen verwendet werden. Die Entfernung der Schutzgruppen wird bei einer Temperatur zwischen OCC und Raumtemperatur durchgeführt.
  • Jede der Funktionalitäten der eine Aminosäure tragenden Seitenketten muß während der Herstellung des Peptids unter Verwenden einer der vorstehend beschriebenen Gruppen geschützt werden. Dem Fachmann ist es verständlich, daß die Auswahl und Verwendung von geeigneten Schutzgruppen für diese Funktionalitäten der Seitenketten von der Aminosäure und der Anwesenheit anderer Schutzgruppen im Peptid abhängt. Bei der Auswahl solcher Schutzgruppen ist zu berücksichtigen, daß sie während der Entfernung der Schutzgruppen und Kopplung der α-Aminogruppe nicht entfernt werden dürfen.
  • Wird z. B. Boc als α-Amino-Schutzgruppe verwendet, sind die folgenden Seitenketten- Schutzgruppen geeignet: p-Toluolsulfonyl-Einheiten (Tosyl) können verwendet werden, um die Aminoseitenketten der Aminosäuren, wie Lys und Arg, zu schützen, p-Methylbenzyl-, Acetamidomethyl-, Benzyl- (Bzl) oder t-Butylsulfonyleinheiten können verwendet werden, um die sulfidhaltigen Seitenketten der Aminosäuren, wie Cystein, zu schützen, und Benzyl- (Bzl) Ether kann verwendet werden, um die hydroxyhaltigen Seitenketten der Aminosäuren, wie Ser oder Thr, zu schützen.
  • Wird Fmoc für den α-Amino-Schutz gewählt, sind gewöhnlich Schutzgruppen auf tert-Butyl-Basis akzeptabel. Zum Beispiel kann Boc für Lysin, tert-Butylether für Serin und Threonin und tert-Butylester für Glutaminsäure verwendet werden.
  • Ist erst einmal die Verlängerung des Peptids beendet, werden αlle Schutzgruppen entfernt. Wird eine Lösungsphasensynthese verwendet, werden die Schutzgruppen in einer Weise entfernt, wie es durch die Wahl der Schutzgruppen auferlegt ist. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
  • Wird eine Festphasensynthese verwendet, wird das Peptid vom Harz gewöhnlich gleichzeitig mit der Entfernung der Schutzgruppen abgespalten. Wird das Boc-Schutzschema in der Synthese verwendet, ist die Behandlung wasserfreier HF, welche Zusatzstoffe enthält, wie Dimethylsulfid, Anisol, Thioanisol oder p-Cresol bei 0ºC das bevorzugte Verfahren zum Abspalten des Peptids vom Harz. Die Abspaltung des Peptids kann auch durch andere saure Reagenzien, wie Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäure-Gemische, erreicht werden. Wird das Fmoc-Schutzschema verwendet, wird die N-terminale Fmoc-Gruppe mit den vorher beschriebenen Reagenzien abgespalten. Andere Schutzgruppen und die Peptide werden vom Harz unter Verwenden einer Lösung aus Trifluoressigsäure und verschiedenen Zusatzstoffen, wie Anisol, etc., abgespalten.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 4 unter Verwenden von chemischen Standardreaktionen hergestellt werden, welche analog auf dem Fachgebiet bekannt sind und in Schema C veranschaulicht werden. Schema C
  • Schema C stellt ein allgemeines Syntheseschema in einer anderen Ausführungsform zum Herstellen der Verbindungen der Formel 4 bereit.
  • Die Reste P&sub2;, P&sub3; und K-P&sub4; können an die freie Aminogruppe des Aminoalkoholderivats der Struktur 6, wie vorstehend in Schema B beschrieben, gebunden werden, um den Peptidalkohol der Struktur 7 zu erhalten.
  • Die Alkoholfunktionalität des Peptidalkohols der Struktur 7 wird dann durch dem Durchschnittsfachmann bekannte und verständliche Techniken und Verfahren, wie einer Swern-Oxidation, unter Verwenden von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oxidiert, um die Verbindungen der Formel 4 zu erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in Schema B und C sind für den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Zum Beispiel sind Aminosäuren P&sub2;, P&sub3; und K-P&sub4;, wobei K ein Wasserstoffatom ist, im Handel erhältlich. Zusätzlich ist die Aminoschutzgruppe K, wobei K eine Acetyl-, Succinyl-, Benzoyl, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, Dansyl-, Isovaleryl-, Methoxysucciny1-, 1-Adamantansulfonyl-; 1-Adamantanacety1-, 2- Carboxybenzoyl-, 4-((Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4- Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl- und 4-(Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe ist, in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 363 284, veröffentlicht am 11. April 1990, und U. S. Pat. Nr. 4,910,190, erteilt am 20. März 1990, beschrieben, und beide Druckschriften sind hiermit unter Bezugnahme, wie vollständig dargelegt, eingebracht. Außerdem sind die Reste K, wobei K -C(O)N(CH&sub3;)&sub2; oder ein Rest der Formeln:
  • oder
  • ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
  • oder
  • ist, R' ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkykest ist, n die Zahl 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, X für N oder CH steht, in Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 37 (1994), 4538- 4553, und in der Europäischen Patentanmeldung mit Veröffentlichungs-Nr. 529 568, veröffentlicht am 3. März 1993 und PCT Internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/09838, veröffenlicht am 13. April 1995 beschrieben, und alle drei Druckschriften sind hiermit unter Bezugnahme, wie vollständig dargelegt, eingebracht. Synthetische Verfahren zum Überführen der Reste K in Substituenten K-P&sub4; sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und verständlich.
  • Aminoverbindungen als Ausgangsmaterialien der Formel 5 sind für den Duchschnittsfachmann leicht erhältlich. Zum Beispiel werden bestimmte geschützte Aminoverbindungen der Formel 5, wobei X wie vorstehend angegeben ist, in der Europäischen Patentanmeldung mit Veröffentlichungs-Nr. 195 212, veröffentlicht am 24. September 1986, beschrieben. Die Publikation ist hier unter Bezugnahme, wie vollständig dargelegt, eingebracht.
  • Zusätzlich können andere Ausgangsmaterialien zur Verwendung in Schema B und C durch die folgenden Syntheseverfahren hergestellt werden, welche dem Durchschnittsfachmann bekannt und verständlich sind.
  • Das Herstellungsverfahren der substituierten Aminosäuren K-P&sub4;, wobei K
  • ist, wobei B eine -C(=O)-Gruppe und in Schema D umrissen ist, wobei P&sub4; und Z wie vorstehend angegeben oder die funktionellen Äquivalente dieser Gruppen sind. Schema D
  • Speziell werden die Aminosäuren K-P&sub4;, wobei K
  • ist, wobei B eine -C(=O)-Gruppe ist, durch Kopplung der Aminosäure K-P&sub4;, wobei K ein Wasserstoffatom ist, mit einem Säurechlorid der Struktur 8 in Anwesenheit von ein bis vier molaren Äquivalenten eines geeigneten Amins, welches als Halogenwasserstoff-Akzeptor wirken kann, hergestellt. Geeignete Amine zur Verwendung als Halogenwasserstoff- Akzeptoren sind tertiäre, organische Amine, wie Tri(niederalkyl)amine, z. B. Triethylamin, oder aromatische Amine, wie Picoline, Colloidine und Pyridin. Werden Pyridine, Picoline, oder Coilidine eingesetzt, können sie in großem Überschuß verwendet werden und deshalb auch als Reaktionslösungsmittel wirken. Besonders für die Reaktion geeignet ist N- Methylrnorpholin ("NMM"). Die Kopplungsreaktion kann durch Zusetzen eines Überschusses, wie eines 1-5-, vorzugsweise eines etwa 4-fachen, molaren Überschusses des Amins, und dann des Säurechlorids der Struktur 8 zu einer Lösung der Aminosäure K-P&sub4;, wobei K ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel sein, z. B. Petrolether, ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Kohlenstoffietrachlorid, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, ein chlorierter Aromat, wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, Kohlenstoffdisulfid, ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Kopplungsreaktion ist Methylenchlorid. Die Reaktion verläuft etwa 15 min bis etwa 6 Stunden, abhängig von den Reaktanten, dem Lösungsmittel, den Konzentrationen und anderen Faktoren, wieder Temperatur, welche von etwa 0ºC bis etwa 60ºC betragen kann und günstigerweise etwa bei Raumtemperatur, d. h. 25ºC, liegt. Die N-geschützten Aminosäuren K-P&sub4;, wobei K
  • ist, wobei B eine -C(=O)-Gruppe ist, können aus dem Reaktionsgemisch durch jede geeignete Technik, wie durch Chromatographie über Silicagel, isoliert werden.
  • Die substituierten Aminosäuren K-P&sub4;, wobei K
  • ist, wobei B von einer -C(=O)-Gruppe verschieden ist, kann analog nur durch Substituieren des geeigneten Zwischenprodukts
  • wobei B von einer -C(=O)-Gruppe verschieden ist und A für Cl oder OH steht (die (das) entsprechende Säure, Säurechlorid oder Sulfonylchlorid) mit der Verbindung der Struktur 8 in Schema D, hergestellt werden.
  • Das Säurechlorid der Struktur 8 und das geeignete Zwischenprodukt der Formel
  • wobei 13 von einer -C(=O)-Gruppe verschieden ist und A für Cl oder OH steht, sind im Handel erhältlich oder können leicht durch dem Durchschnittsfachmann bekannte und verständliche Techniken und Verfahren hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann das geeignete Zwischenprodukt der Formel
  • wie in Schema E umrissen hergestellt werden, wobei alle Substituenten wie vorstehend angegeben sind. Schema E
  • Schema E stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zum Herstellen des geeigneten Zwischenprodukts der Formel
  • bereit.
  • In Schritt a wird die Carbonsäure-Funktionalität des geeigneten 2,5- Pyridindicarbonsäure-2-methylesters 10 (Nippon Kagaku Zasshi, 88 (1967), 563) in sein Säurechlorid unter Verwenden von dem Durchschnittsfachmann bekannten und verständlichen Techniken und Verfahren, wie mit Thionylchlorid, überführt, um das entspreclhende 6-Carbomethoxynicotinoylchlorid 11 zu erhalten.
  • In Schritt b wird das Säurechlorid mit Morpholin 12 durch dem Durchschnittsfachmann bekannte und verständliche Techniken und Verfahren amidiert, um den entsprechenden 5-(Morpholin-4-Carbonyl)-2-pyridincarbonsäure-methylester 13 zu erhalten.
  • In Schritt c wird die Methylester-Funktionalität von 13 durch dem Durchschnittsfachmann bekannte und verständliche Techniken und Verfahren z. B. mit Lithiumlrydroxid in Methanol hydrolysiert, um 5-(Morpholin-4-carbonyl)-2- pyridincarbonsäure 14 zu erhalten.
  • Zusätzlich kann das geeignete Zwischenprodukt der Formel
  • wie in Schema F umrissen hergestellt werden, wobei alle Substituenten wie vorstehend angegeben sind. Schema F Schema F
  • Schema F stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zum Herstellen des geeigneten Zwischenprodukts der Formel
  • bereit.
  • In Schritt a wird die freie Carbonsäure-Funktionalität des 2,5-Pyridincarbonsäure-2- methylesters 10 (Nippon Kagaku Zasshi, 88 (1967), 563) in seinen t-Butylester unter Verwenden von dem Durchschnittsfachmann bekannten und verständlichen Techniken und Verfahren, wie durch das t-Butylalkoholaddukt von Dicyclohexylcarbodümid (Synthesis (1997), 570), überführt, um den entsprechenden 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester-5-tbutylester 15 zu erhalten.
  • Zum Beispiel wird der 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester 10 mit einem molaren Überschuß des t-Butylalkoholaddukts von Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, vereinigt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Räumtemperatur und über einen Zeitraum im Bereich von 2-24 Stunden durchgeführt. Der 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester-5-tbutylester 15 wird vom Reaktionsgemisch durch Standard-Extraktionsverfahren, wie auf dem Fachgebiet bekannt, isoliert und kann durch Kristallisation gereinigt werden.
  • In Schritt b wird die Methylester-Funktionalität von 15 mit Morpholin 12 amidiert, um den entsprechenden 6-(Morpholin-4-carbonyl)nicotinsäuret-butylester 16 zu erhalten.
  • Zum Beispiel wird der 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester-5-t-butylester 15 mit einem molaren Überschuß an Morpholin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß und über einen Zeitraum im Bereich von 5 Stunden bis 3 Tagen durchgeführt. Der 6-(Morpholin-4-carbonyl)nicotinsäuret-butylester 16 wird vom Reaktionsgemisch durch Standardextraktionsverfahren, wie auf dem Fachgebiet bekannt, isoliert und kann durch Kristallisation gereinigt werden.
  • In Schritt c wird die t-Butylester-Funktionalität von 16 z. B. mit HCl in Nitromethan hydrolysiert, um die entsprechende 6-(Morpholin-4-carbonyl)nicotinsäure 17 zu erhalten.
  • Im allgemeinen können die Verbindungen der Formeln 4 oder 5 unter Verwenden von auf dem Fachgebiet analog bekannten chemischen Standardreaktionen hergestellt werden. Verbindungen der Formeln 5 oder 6, wobei X für -CO&sub2;R&sub3; steht, wobei also die Verbindungen α-Ketoester sind, können wie von Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem., 33 (1990), 11, Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 33(1990), 394, Mehdi, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 166 (1990), 595, und der Europäischen Patentanmeldung OPI Nr. 0195212, Erfinder Michael Kolb et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 24. September 1985, beschrieben, hergestellt werden, und alle vier Druckschriften sind hiermit unter Bezugnahme, wie vollständlig dargelegt, eingebracht.
  • Die Verbindungen der Formeln 4 oder 5, wobei X für -CONHR&sub3; steht, wobei also die Verbindungen α-Ketoamide sind, können wie in PCT Internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/C19838, veröffentlicht am 13. April 1995 beschrieben, hiermit unter Bezugnahme, wie vollständig dargelegt, eingebracht, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln 4 oder 5, wobei X für -CONHR&sub3; steht, können auch nach dem in Schema G beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Alle Substituenten sind, wenn nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Schema G
  • Das erforderliche α-Ketoester-Ausgangsmaterial 18 kann wie durch Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem., 33 (1990), 11, Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 33 (1990), 394, und der Europäischen Patentanmeldung OPI Nr. 0195212, Erfinder Michael Kolb et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 24. September 1986, beschrieben hergestellt werden. Der Begriff "Pg" bezieht sich auf eine wie vorstehend ausführlicher beschriebene geeignete Schutzgruppe.
  • In Schema G, Schritt a, wird der α-Ketoester 18 zu einer α-Ketosäure durch Behandlung mit einer geeigneten Base selektiv hydrolysiert.
  • Zum Beispiel wird der geeignet substituierte α-Ketoester 18 in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Methanol : Wasser (50 : 50) gelöst und mit einem Äquivalent einer geeigneten Base, wie Lithiumhydroxid, behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 30ºC etwa 1 Stunde bis 10 Stunden gerührt. Die α-Ketosäure 19 wird dann durch auf dem Fachgebiet bekannte Extraktionstechniken isoliert. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat und einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt. Die Schichten werden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um die α- Ketosäwre 19 zu erhalten.
  • In Schema G, Schritt b, wird die α-Ketosäure 19 mit einem primären Amin 20 unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen gekoppelt, um das gewünschte α-Ketoamid 21 zu erhalten.
  • Zum Beispiel wird die geeignet substituierte α-Ketosäure 19 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gelöst. Die Lösung wird dann mit einem Äquivalent 1-Hydroxybenzotriazol, einem Äquivalent Diisopropylethylamin und einem Überschuß eines primären Amins 20 behandelt. Ein Äquivalent 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodümidhydrochlorid wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 25ºC etwa 2 bis 10 Stunden lang gerührt. Das Produkt wird dann durch auf dem Fachgebiet bekannte Techniken isoliert. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit kalter 0,5 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das α-Ketoamid 21 bereitzustellen.
  • In Schema G, Schritt c, werden die Schutzgruppen des α-Ketoamids 21 unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen, wie in T. H. Green "Protective Groups in organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981, Kapitel 7 beschrieben, entfernt, um das α-Ketoamid ohne Schutzgruppen 22 bereitzustellen. Ist z. B. "Pg" eine t-Butyloxycarbonylgruppe (Boc), wird das α-Ketoamid 21 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gelöst, mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff (Gas) behandelt und bei etwa 000 bis 30ºC etwa 30 Minuten bis 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, um das α- Ketoamid ohne Schutzgruppen 22 als HCl-Salz zu erhalten.
  • Das α-Ketoamid ohne Schutzgruppen 22 wird dann den in Schema B beschriebenen Reaktionsbedingungen unterworfen, um die Verbindungen der Formel 23 bereitzustellen.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar. Diese Beispiele sind nur als Erläuterung zu verstehen und beabsichtigen nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen. Hier verwendet haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "ml" bezieht sich auf Milliliter, "bp" bezieht sich auf Siedepunkt, "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius, "mmHg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber" "ul" bezieht sich auf Mikroliter, "ug" bezieht sich auf Mikrogramm, und "uM" bezieht sich auf Mikromolar. Beispiel 1 Herstellung von L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2- (acetyloxyl-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)- und (Z)-Gemisch (SEQ. ID Nr. 6)
  • Schema A: Zu Pyridin (1,25 ml), unter N&sub2; gerührt und auf -20ºC gekühlt, wird MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CO&sub2;-CH&sub3; (156 mg, 0,30 mmol) (Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 394 oder Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 11), und einige Minuten. später Essigsäureanhydrid (0,29 ml, 3,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt und mit 0,3 N HCl (2 · 20 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO&sub4;), Filtration und Einengen wird ein Rohprodukt erhalten. Durch Flash-Chromatographie (4 · 14 cm Silicagelsäule) mit einem Gradient (25 bis 50%) aus Aceton in EtOAc als Eluent wird die Titelverbindung (88 mg, 53%, Verhältnis von E-:Z- Isomeren 9 : 1) als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ 10,16 (br s, 0,9H, CONHC = C des E-Isomers), 8,23 (br s, 0,1H, CONHC=C des Z-Isomers), 7,49 (br d, 0,1H, NH des Z-Isomers), 7,17 (br d, 0,9H, NH des E- Isomers), 6,50 (br d, 0,1H, NH des Z-Isomers), 6,43 (br d, 0,9H, NH des E-Isomers), 4,81- 4,72 (m, 1,1H, CH von Ala für E-Isomer und CH von Ala für Z-Isomer und CH von Pro für Z-Isomer), 4,64 (t 0,1H, CH von Ala für Z-Isomer), 4,58-4,48 (m, 1,8H, CH von Ala für E- Isomer und CH von Pro für E-Isomer), 3,76-3,63 (m, 2,7H, CH&sub2;N beider Isomere und 2 · OCH&sub3; des Z-Isomers und CH des Z-Isomers), 3,42 (septett, 0,9H, CH des E-Isomers), 3,68 (s, 2,7H, OCH&sub3; des E-Isomers), 3,66 (s, 2,7H, OCH&sub3; des E-Isomers), 2,68-2,60 und 2,53-2,45 (pr m, 4H, COCH&sub2;CH&sub2;CO beider Isomere), 2,22-1,95 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2; beider Isomere), 2,20 (s, 3H, CH&sub3;CO beider Isomere), 1,37 (d, 2,7H, CH&sub3; von Ala für E-Isomer), 1,32 (d, 2,7H, CH&sub3; von Ala für E-Isomer), 1,27 (d, 0, 3H, CH&sub3; von Ala für Z-Isomer), 1,25 (d, 0,3H, CH&sub3; von Ala für Z-Isomer), 1,14 und 1,13 (pr d, 5,4H, 2 x CH&sub3; von Val für E-Isomer), 1,05 und 1,02 (pr d, 0,6H, 2 x CH&sub3; von Val für Z-Isomer).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 555 (MH&spplus;, 62), 354 (38), 299 (100).
  • HRMS C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub1;&sub0; (MH&spplus;) ber. 555,2666, beob. 555,2669. Beispiel 2 Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-Lvalyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: N-(4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-Val-Pro- Val-CO&sub2;CH&sub3; (135 mg, 0,20 mmol) (Mehdi, S.- et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 166 (1990), 595) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC (entwickelt unter Verwenden von EtOAc) in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung (23 mg, 16%) als weißen Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 10,40 (br s, 1H, CONHC=C), 8,11-8,05 (m, 2H, Aryl), 7,78- 7,71 (m, 2H, Aryl), 7,71-7,63 (m, 2H, Aryl), 7,55-7,49 (m, 2H, Aryl), 7,24 (br d, 1H, NH von Val, 4,98 (dd, 1H, CH), 4,46 (dd, 1H, CH), 4,02-3,89 und 3,89-3,76 (pr m, 2H, CH&sub2;N), 3,68 (s, 3H, (OCH&sub3;), 3,47 (septett 1H, CHC=C), 2,39-1,96 (m, 5H, CH&sub2;CH&sub2; und CH), 2,21 (s, 3H, CH&sub3;CO), 1,17 und 1,16 und 1,07 und 0,94 (vier d, 12H, 4 · CH&sub3;).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 749 (1), 747 (M&spplus;C&sub2;H&sub5;, 2), 721 (4), 719 (M&spplus;H, 10), 299 (100).
  • HRMS C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub0;ClN&sub4;O&sub1;&sub0;S (MH&spplus;) ber. 719,2154, beob. 719,2146. Beispiel 3 Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]aminolcarbonyl]benzoyl]-Lvalyl-N-[2-(acetyloxy)-3-amino-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-(4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-Val- Pro-Val-COOH
  • Schema G, Schritt a: N-(4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl- Val-Pro-Val-CO&sub2;CH&sub3; (677 mg, 1,0 mmol) wird in einem Lösungsmittelgemisch aus THF : Methanol : Wasser (1 : 1 : 1) (30 ml) gelöst und mit 1,0 N, wäßriger Lithiumhydroxidlösung (2,2 ml, 2,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0ºC 3 Stunden gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml), gefolgt von einem gleichen Volumen an Wasser, verdünnt. Nach dem Trennen der Schichten wird 1 N HCl (3 ml) der wäßrigen Schicht langsam zugesetzt und mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten
    • b) Herstellung von N-(4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-Val- Pro-Val-CONH&sub2;
  • Schema G, Schritt b: Das Produkt von Beispiel 3(a) wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Dann wird dem Reaktionsgemisch 1-Hydroxybenzorazol (68 mg, 0,5 mmol), Diisoprcpylethylamin (0,17 ml, 1,0 mmol) zugesetzt und drei Äquivalente wasserfreier Ammoniak (26 mg, 1,5 mmol) durchgeblasen. Anschließend wird 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (96 mg, 0,5 mmol) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und bei einer Temperatur von 0ºC 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (10 ml) verdünnt, mit kalter, 0,5 N HCl (15 ml) und gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung (15 ml) gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    • c) Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl] benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-amino-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 3(b) (141 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 4 Herstelhang von L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-Lvalyl- N-[1-(1-methylethyl)-3-oxo-2-(acetyloxy)-3-(phenylamino)-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-(4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-Val- Pro-Val-CONHC&sub6;H&sub5;
  • Schema G, Schritt b: Anilin (46 ul, 0,5 mmol) wird an das Produkt von Beispiel 3 (a) in einer zu dem Verfahren von Beispiel 3(b) analogen Weise gekoppelt, um das Titelprodukt zu erhalten.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]- benzoyl]-L-valyl-N-[1-(1-methylethyl)-3-oxo-2-(acetyloxy)-3-(phenylamino)-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 4 (a) (156 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 5 Herstellung von L-Prolinamid, N-Acetyl-L-valyl-N-[-2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von Ethyl-3-Amino-2-hydroxy-4-methylpentanoat Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-hydroxy-4-methylpentanonsäure (0,89 g, 6,05 mmol (Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 394) in CH&sub3;CH&sub2;OH (25 ml und dann 20 ml) wird mit gasförmigem HCl behandelt. Es wird eingeengt, und über KOH-Plätzchen getrocknet, um die Titelvefbindung zu erhalten.
    • b) Herstellung von 3-[(N-acetyl-L-valyl-L-prolyl)aminol-2-hydroxy-4-methylpentansäureethylester
  • Eine Lösung aus NMM (0,22 ml, 2,00 mmol) und Ac-Val-Pro-OH (531 mg, 2,00 mmol) in CH&sub3;CN (20 ml) wird auf -20ºC gekühlt und i-BuOCOCl (26 ml, 2,00 mmol) zugesetzt. Nach 10 min wird eine Lösung aus dem Produkt von Beispiel 5 (a) (423 mg, 2,00 mmol) und N-Methylmorpholin (0,22 ml, 2,0 mmol) in CHCl3 (3 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit 0,5 N HCl (2 · 15 ml) und gesättigter, wäßriger NaHCO&sub3; (2 · 15 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO&sub4;), filtrieren und Einengen wird ein Rohprodukt erhalten. Durch Flash-Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
    • c) Herstellung von N-Acetyl-L-valyl-N-[3-ethyoxy-1(1-methylethyl)-2,3-dioxopropyl]- L-prolinamid
  • Einer gerührten Lösung aus Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,43 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;, (1,5 ml), gekühlt auf -60ºC, wird DMSO (0,20 ml, 2,86 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) zugesetzt. Nach 5 min wird das Produkt von Beispiel 5 (b) (298 mg, 0,72 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1,5 ml) zugesetzt. Mit dem Rühren wird 15 min bei -60ºC fortgefahren. Nach dem Zusetzen von Et&sub3;N (0,50 ml, 3,58 mmol) wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und direkt in eine Säule zur Flash-Chromatographie gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    • d) Herstellung von L-Prolinamid, N-Acetyl-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 5 (c) (83 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 6 Herstellung von L-Prolinamid, N-Acetyl-L-prolyl-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-(SEQ. ID. Nr. 7)
  • Schema A: N-Acetyl-L-prolyl-L-alanyl-N-(3-methoxy-1-methyl-2,3-dioxopropyl)-Lprolinarnid (88 mg, 0,20 mmol (Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 394) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 7 Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von 3-[(N-Boc-L-valyl-L-prolylamino-2-hydroxy-4-methylpentansäureethylester
  • Boc-Val-Pro-OH (630 mg, 2,00 mmol) wird an das Produkt von Beispiel 5(a) (423 mg, 2,00 mmol) in einer zu dem in Beispiel 5(b) beschriebenen Verfahren analogen Weise gekoppelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    • b) Herstellung von N-Boc-L-valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1-methylethyl)-2,3-dioxopropyl]-Lprolinamid
  • Das Produkt von Beispiel 7(a) (338 mg, 0,72 mmol) wird in einer zu dem in Beispiel 5(c) beschriebenen Verfahren analogen Weise oxidiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    • c) Herstellung von N-L-Valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1-methylethyl)-2,3-dioxopropyl]-Lprolinamid Hydrochloridsalz
  • HCl-Gas wird durch eine kalte (0ºC) Lösung des Produkts von Beispiel 7(b) (0,94 g, 2,00 mmol) in EtOAc (50 ml) 5 min geblasen. Das Reaktionsgemisch wird bei 0ºC 1,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung bereitzustellen, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • d) Herstellung von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3-ethoxy-1-(1- methylethyl)-2,3-dioxopropyl]-L-prolinamid
  • Einer gerührten Suspension aus 4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoesäure (235 mg, 1,0 mmol) (Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 37 (1994), 4538) und Benzyltriethylammoniumchlorid (2 mg) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wird Thionylchlorid (88 ul, 1, 2 nimol) zugesetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 19 Stunden wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt, um das Säurechlorid als hell orange Flüssigkeit zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. In einem getrennten Kolben wird eine gerührte Lösung aus dem Produkt von Beispiel 7(c) (406 mg, 3,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) auf -20ºC gekühlt. NMM (0,33 ml, 3,0 mmol) wird zugegeben, sofort gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus dem Säurechlorid in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) in so einer Geschwindigkeit, daß die innere Reaktionstemperatur bei -13ºC oder weniger gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach zusätzlichen 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt und mit 0,5 N HCl (2 · 15 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (2 · 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Durch Trocknen und Einengen wird die rohe Titelverbindung erhalten. Durch Flash- Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
    • e) Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 7(d) (117 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 8 Herstellung von L-Prolinamid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3- ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[3-ethoxy-1-(1-methylethyl)- 2,3-dioxopropyl]-L-propinamid
  • Einer Lösung aus dem Produkt von Beispiel 7(c) (406 mg, 1,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) werden 4-Morpholincarbonylchlorid (0,47 ml, 4,0 mmol) und NMM (0,55 ml, 5,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 8(a) (97 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 9 Herstellung von L-Prolinamid, N-(2-Furoyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-(2-Furoyl)-L-valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1-methylethyl)-2,3-dioxopropyliprolinamid
  • 2-Furoylchlorid (0,10 ml, 1,0 mmol) wird mit dem Produkt von Beispiel 7(c) (406 mg, 1,0 mmol in Anwesenheit von NMM (0,33 ml, 3,0 mmol) in einer zu dem in Beispiel 8(a) beschrieben Verfahren analogen Weise gekoppelt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-(2-Furoyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 9(a) (93 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 10 Herstellung von L-Prolinamid, N-[(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-[(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]-L-valyl-L-valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1- methylethyl)-2,3-dioxopropyl]-L-prolinamid
  • Einem Gemisch aus Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure (130 mg, 1,0 mmol) (Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 37 (1994), 4538) und DMF (0,1 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; wird Oxalylchlorid (87 ul, 1,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von NMM (0,33 ml, 3,0 mmol) und dem Produkt von Beispiel 7(c) (406 mg, 1,0 mmol). Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt, in H&sub2;O gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelvetbindung zu erhalten.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-[(Tetrahydro)-2H-pyran-4-yl)cabonyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 10(a) (96 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 11 Herstellung von L-Prolinamid, N-[3-(4-Morpholinyl)-1,3-dioxopropyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-[3-(4-Morpholinyl)-1,3-dioxopropyl]-L-valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1- methylethyl-2,3-dioxopropyl]-L-prolinamid
  • 2-(4-Morpholinylcarbonyl)ethansäure (173 mg, 1,0 mmol) (Angelastro, M. R. et al., J. Med. Chem. 37 (1994), 4538) wird mit Oxalylchlorid (87 ul, 1,0 mmol) aktiviert und mit dem Produkt von Beispiel 7(c) (406 mg, 1,0 mmol) in Anwesenheit von NMM (0,33 ml; 3,0 mmol) in einer zu dem in Beispiel 10(a) beschriebenen Verfahren analogen Weise gekoppelt. Durch Reinigung durch Flash-Chromatographie wird die Titelverbindung bereitgestellt.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-[3-(4-Morpholinyl)-1,3-dioxopropyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 11(a) (105 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC in einer dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 12 Herstellung von L-Prolinamid, N-(3-pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3- ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von N-[3-(3-Pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[3-ethyloxy-1-(1-methylethyl)- 2,3-dioxopropyl-L-prolinamid
  • Einer Suspension aus 3-(3-Pyridyl)propionsäure (302 mg, 2,0 mmol) (Walker, F. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 102 (1980), 5530) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird Et&sub3;N (0,84 ml, 6,0 mmol) zugesetzt und die erhaltene Lösung auf -22ºC gekühlt. IBCF (0,26 ml, 2,0 mmol) wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch 20 min gerührt. Zusätzliches Et&sub3;N (0,28 ml, 2,0 mmol) wird zu gesetzt, gefolgt von der Zugabe des Produkts von Beispiel 7(c) (812 mg, 2,0 mmol) in einer Portion. Nach dem 4-stündigen Rühren bei -22ºC wird das Reaktionsgemisch eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    • b) Herstellung von L-Prolinamid, N-[3-(3-Pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)- 3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 12(a) (101 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 13 Herstellung von Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3- methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-, (E)-
    • a) Herstellung von CBZ-Val-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)Gly-Val(OH)-CO&sub2;CH&sub3;
  • N-(Carbobenzyloxy)-L-valyl-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)glycin (425 mg, 1,0 mmol) (Skiles, J. W. et al., J. Med. Chem. 35 (1992), 641) wird an 3-Amino-2-hydroxy-4- methylpentansäuremethylester (161 mg, 1,0 mmol) (Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33. (1990), 394) in einer zu dem Verfahren von Beispiel 5(b) analogen Weise gekoppelt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    • b) Herstellung von CBZ-Val-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)Gly-Val-CO&sub2;CH&sub3;
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Beispiel 13(a) (284 mg, 0,5 mmol) hergestellt, indem dem in Beispiel 5(c) beschriebenen Oxidationsverfahren gefolgt wird.
    • c) Herstellung von Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 13(b) (113 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 14 Herstellung von Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3- methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-methyl]-, (E)-
    • a) Herstellung von CBZ-Val-N-(methyl)Gly-Val(OH)-CO&sub2;CH&sub3;
  • N-(Carbobenzyloxy)-L-valyl-N-(methyl)glycin (322 mg, 1,0 mmol) (Skiles, J. W. et al., J. Med. Chem. 35 (1992), 641) wird an 3-Amino-2-hydroxy-4- methylpentansäuremethylester (161 mg, 1,0 mmol) (Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 394) in einer zu dem Verfahren von Beispiel 5(b) analogen Weise gekoppelt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    • b) Herstellung von N-(Carbobenzyloxy)-L-valyl-N-methyl-N-[3-methoxy-1-(1-methylethyl)-2,3-dioxopropyl]glycinamid
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt von Beispiel 14(a) (233 mg, 0,5 mmol) hergestellt, indem dem in Beispiel 5(c) beschriebenen Oxidationsverfahren gefolgt wird.
    • c) Herstellung von Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-methyl]-, (E)-
  • Schema A: Das Produkt von Beispiel 14(b) (93 mg, 0,20 mmol) wird mit Essigsäureanhydrid (0,19 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 15 Herstellung von L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)- (SEQ. ID Nr. 8)
  • Schema A: Einer gerührten Lösung aus Pyridin (1,25 ml) und MeOSuc-Ala-Ala-Pro- Val-CO&sub2;CH&sub3; (156 mg, 0,30 mmol), in N&sub2;-Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt, wird Essigsäureanhydrid (0,29 ml, 3,0 mmol) zugetropft. Nach 30 min unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt und mit 0,3 N HCl (2 · 20 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO&sub4;), Filtration und Einengen wird das Rohprodukt erhalten. Durch Flashchromatographie mit einem Gradienten (25 bis 50%) aus Aceton in EtOAc als Eluent wird die Titelverbindung erhalten. Beispiel 16 Herstellung von L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(1- oxoproxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)- (SEQ. ID Nr. 9)
  • Schema A: MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CO&sub2;CH&sub3; (103 mg, 0,20 mmol) wird mit Propionsäureanhydrid (0,26 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml) behandelt, gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, um die Titelverbindung zu erhalten. Beispiel 17 Herstellung von L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(2- methyl-1-oxopropoxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (EV (SEO. ID Nr. 10)
  • Schema A: Durch die Behandlung von MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-CO&sub2;CH&sub3; (103 mg, 0,20 mmol) mit Isobuttersäureanhydrid (0,33 ml, 2,0 mmol) in Pyridin (1,0 ml), gefolgt von präparativer DSC, in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise, wird die Titelverbindung erhalten.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden am besten durch die Verbindungen der Formeln I oder IA realisiert, wobei R&sub1; eine Isopropyl- oder n-Propylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe ist, R&sub2; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe, vorzugsweise ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist, R&sub3; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe, vorzugsweise ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist, P&sub2; Pro, Pip, Aze, Pro(4-OBzl) oder Gly ist, wobei das Stickstoffatom der α-Aminogruppe mit einem Rest R substituiert ist, wöbei R ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclooctyl-, 2-Bicycio[2.2.1]hexyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Pyridinyl- oder Tetrahydrochinolinylgruppe ist, vorzugsweise Pro ist, P&sub3; Ile, Val oder Ala ist, P&sub4; Ala oder nicht vorhanden ist und K eine Acetyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Succinyl-, Methoxysuccinyl-, 4- ((Chlorpenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formel
  • ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
  • oder
  • ist.
  • Bestimmte Beispiele der bevorzugten Verbindungen schließen ein:
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy- 1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-; (SEQ. ID Nr. 6)
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy- 1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-; (SEQ. ID Nr. 8)
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-isoleucyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-propyl- 3-oxo-I-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-I-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-I-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)3-amino-1-(1-methylethyl)-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-amino-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[1-(1- methylethyl)-3-oxo-2-(acetyloxy)-3-(phenylamino)-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-Acetyl-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-Acetyl-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-I-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-;
  • L-Prolinamid, N-Acetyl-L-lysyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-I-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-Acetyl-L-Prolyl-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3- oxo-I-propenyl]-, (E)-; (SEQ, ID Nr. 7);
  • L-Prolinamid, N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1- (1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1- (1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-;
  • L-Prolinamid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-;
  • L-Prolinamid, N-(2-Furoyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1- propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbonyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1- (1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[3-(4-morpholinyl)-1,3-dioxopropyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1- (1-methylethyl)-3-oxo-I-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-[3-(3-Pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-ethoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-I-propenyl-N²-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)]-, (E)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)]-, (Z)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-methyl]-, (E)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-methyl-, (Z)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylefhyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-cyclopentyl]-, (E)-;
  • Glycinannid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-N²-cyclooctyl]-, (E)-;
  • Glycinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl-N²-benzyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(1-oxopropoxy)-3- methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(2-methyl-1-oxopropoxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-4-Thiazolidamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1- (1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-4-Thiazolidamid, N-[1-(1-Dimethylethoxy)carbony1]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy- 1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-;
  • L-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)- und
  • L-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolinamid, N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereit, der an einer mit Neutrophilen verbundenen, entzündlichen Erkrankung leidet, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ihn. Der Begriff "mit Neutrophilen verbundene, entzündliche Erkrankung" bezieht sich auf Erkrankungen oder Zustände, welche durch die Wanderung von Neutrophilen an die Stelle der Entzündung und durch deren Teilnahme an proteolytischer Zersetzung von biologischen Grundsubstanzen gekennzeichnet ist. Mit Neutrophilen verbundene, entzündliche Erkrankungen, für welche eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I besonders nützlich ist, schließen ein: Emphysem, Mukoviszidose, Schocklunge, Blutvergiftung, disseminierte intravasale Koagulation, Gicht, rheumatische Arthritis, chronische Bronchitis und entzündlicher Reizkolon. Verbindungen der Formel I, welche zur Behandlung von mit Neutrophilen verbundenen, entzündlichen Erkrankungen besonders bevorzugt werden schließen ein:
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy- 1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)-; (SEQ. ID Nr. 6)
  • L-Prolinamid, N-(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy- 1-(1-meihylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-; (SEQ. ID Nr. 8)
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)- und
  • L-Prolinamid, N-[4-[[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (Z)-.
  • Dier verwendet bezieht sich der Begriff "Patient" auf einen Warmblüter, wie einen Säuger, der an einem bestimmten, entzündlichen Krankheitszustand leidet. Es ist selbstverständlich, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele für Lebewesen innerhalb des Umfangs der Bedeutung des Begriffs sind.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die bei einer Verabreichung einer Einzel- oder Mehrfachdosis an einen Patienten wirksam ist, indem sie Symptome lindern, welche mit mit Neutrophilen verbundenen, entzündlichen Erkrankungen verbunden sind. Hier verwendet bezieht sich "Linderung von Symptomen" einer Atemwegserkrankung auf eine Minderung der Schwere, verglichen mit der Erwartung ohne Behandlung, und bedeutet nicht unbedingt die totale Beseitigung oder Heilung der Erkrankung. Zur Bestimmung der therapeutisch wirksamen Menge oder Dosis sind eine Anzahl von Faktoren durch den behandelnden Diagnostiker zu berücksichtigen, einschließend, jedoch nicht begrenzt darauf: Die Art des Säugers, seine Größe, sein Alter und seine allgemeine Gesundheit, die spezielle, beteiligte Erkrankung, der Grad der Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die bestimmte, verabreichte Verbindung, der Verabreichungsmodus, die Bioverfügbarkeitseigenschaften des verabreichten Präparäts, die ausgewählte Dosisreglung, die Verwendung von Begleitmedikation und andere relevante Umstände.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I variiert erwartungsgemäß von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm des Körpergewichts pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag. Bevorzugte Mengen variieren erwartungsgemäß von 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind Prodrugs eines hochwirksamen Elastaselhemmstoffs, insbesondere von menschlicher Neutrophilelastase, oder sind selbst Elastaselhemmstoffe. Es wird angenommen, daß die Verbindungen dieser Erfindung ihre Hemmwirkung durch Hemmung des Enzyms Elastase ausüben und damit Linderung der durch Elastase bewirkten Erkrankungen bereitstellen, einschließend, jedoch nicht begrenzt darauf: Emphysem, Mukoviszidose, Schocklunge, Blutvergiftung, disseminierte intravasale Koagulation, Gicht, rheumatische Arthritis, chronische Bronchitis und entzündlicher Reizkolon. Jedoch ist es selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf eine bestimmte Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus zur Erklärung der Wirksamkeit bei einer Endverbrauchs-Anwendung begrenzt ist.
  • Bei der wirksamen Behandlung eines an einem vorstehend beschriebenen Krankheitszustands leidenden Patienten kann eine Verbindung der Formel I in jeder Form oder Art verabreicht werden, welche die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließend orale, aerosole oder parenterale Wege. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I oral, durch Vernebelung, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdennal, intranasal, rektal, topisch und ähnlich verabreicht werden. Orale oder aerosole Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann in der Herstellung von Zubereitungen kann leicht die richtige Verabreichungsform und -art, abhängig von den bestimmten Merkmalen der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Erkrankungsstadium und anderen relevanten Umständen, auswählen (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990).
  • Die Verbindungen können allein oder in Form eines Arzneimittels zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten verabreicht werden, wobei das Verhältnis und die Art davon durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt wird. Die Verbindungen dieser Erfindung können, obwohl selbst wirksam, aus Stabilitätsgründen, der leichten Kristallisation, der höheren Löslichkeit und dergleichen, in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, zubereitet werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, welche eine Verbindung der Formel I im Gemisch oder anders verbunden mit einem oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen sind z. B. als Prüfstandards, als praktische Mittel für Massenlieferungen oder als Arzneimittel nützlich. Eine prüfbare Menge einer Verbindung der Formel I ist eine Menge, die leicht durch dem Fachmann bekannte und verständliche Standardprüfverfahren und Techniken meßbar ist. Prüfbare Mengen einer Verbindung der Formel I variieren im allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 75% der Zusammensetzung, bezogen auf das Gewicht. Inerte Träger können aus jedem Material bestehen, das eine Verbindung der Formel I nicht zersetzt oder anders mit ihr kovalent reagiert. Beispiele geeigneter inerter Träger sind Wasser, wäßrige Puffer, wie jene, welche im allgemeinen in der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analyse (HPLC) nützlich sind, organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und ähliches, und pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I im Gemisch oder anders verbunden mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipient/en.
  • Die Arzneimittel werden in einer auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Weise hergestellt. Der Träger oder Excipient kann aus einem festen, halbfesten oder flüssigen Material bestehen, welches als Vehikulum oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Excipienten sind auf dem Fachgebiet bekannt. Das Arzneimittel kann einer oralen, parenteralen oder topischen Verwendung angepaßt und dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tablettenform gepresst werden. Zum Zweck der oraltherapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Excipienten vereinigt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und ähnlichem verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Erfindung, dem Wirkstoff, enthalten, was jedoch, abhängig von der bestimmten Form, variiert werden und zweckmäßig zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit liegen kann. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorliegenden Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen 5,0-300 Milligramm einer Verbindung der Erfindung enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliches können auch einen oder mehr der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragakantgummi oder Gelatine, Excipienten, wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und ähnliches, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangen-Geschmack. Liegt die Dosiseinheitsform als Kapsel vor, kann sie zusä tzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs einen Flüssigträger, wie Polyethylenglycol, oder ein Fettöl enthalten. Andere Dosiseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiseinheit z. B. als Überzugsmittel modifizieren. Somit können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen eßbaren Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und verschiedene Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbe- und Geschmacksstoffe enthalten. Beim Herstellen dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendete Materialien sollten in den verwendeten Mengen pharmazeutisch rein und nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteral-therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung enthalten, was jedoch zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichts davon variiert werden kann. Die Menge der in solchen Zusammensetzungen vorliegenden, erfindungsgemäßen Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiseinheit zwischen 5,0 bis 100 Milligramm der Verbindung der Erfindung enthält.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auch mit einem Aerosol verabreicht werden. Der Begriff "Aerosol" wird verwendet, um eine Reihe von Systemen zu bezeichnen, welche von kolloidaler Natur bis zu aus Druckpackungen bestehenden Systemen reichen. Die Abgabe kann durch ein Flüssig- oder Druckgas oder ein geeignetes Pumpsystem erfolgen, welches die Wirkstoffe dispensiert. Aerosole der Verbindung der Formel I können in Einzelphasen-, biphasischen oder triphasischen Systemen abgegeben werden, um den Wirkstoff zu liefern. Das Abgabesystem des Aerosols schließt den notwendigen Behälter, Aktivatoren, Ventile, Subbehälter und ähnliches ein. Bevorzugte Aerosole können durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, und dann kann der Träger geeigneterweise eine Lösungs-, Salben- oder Gel-Basis umfassen. Die Basis kann z. B. einen oder mehrere der folgenden Stoffe umfassen: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Sabilisatoren. Topische Zubereitungen können eine Konzentration der Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz von etwa 0,1 bis etwa 10% G/V (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
  • Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in den U. S. Patenten Nr. 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen ein Grundmaterial, das eine ihrer Oberflächen definiert, eine für den Wirkstoff durchlässige Haftschicht, die die andere Oberfläche definiert und mindestens ein Reservoir, das den Wirkstoff enthält und zwischen die Oberflächen eingeschoben ist. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die durch die durchlässige Haftschicht verteilt werden. In jedem Fall wird der Wirkstoff gleichmäßig von dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Haftschicht abgegeben, welche in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers steht. Wird der Wirkstoff durch die Haut absorbiert, wird dem Empfänger ein kontrollierter, vorbestimmter Fluß des Wirkstoffs verabreicht. Im Fall der Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran wirken.
  • Im einer anderen Vorrichtung zum transdermalen Verabreichen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus welcher sie in der gewünschten graduellen, konstanten und kontrollierten Geschwindigkeit abgegeben wird. Die Matrix ist für die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder mikroporösen Fluß durchlässig. Die Geschwindigkeit der Freisetzung wird kontrolliert. Solch ein System, das keine Membran erfordert, wird in U. S. Pat. Nr. 3,921,636 beschrieben. Mindestens zwei Arten der Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Freisetzung durch Diffusion findet statt, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in und diffundiert durch die Matrix selbst. Freisetzung durch mikroporösen Fluß findet statt, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine Flüssigphase in den Poren der Matrix transportiert wird.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehr der folgenden Zusatzstoffe einschließen: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, nicht flüssige Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidanzien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Einstellen des Tonus, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosisphiolen, hergestellt aus Glas oder Kunststoff, eingeschlossen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I werden in vivo durch Esterasen in Verbindungen überführt, welche als Elastasehemmstoffe beim Menschen als wirksam bekannt sind. Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel I in Verbindungen überführt, welche in der Europäischen Patentanmeldung OPI Nr. 0195212, veröffentlicht am 24. September 1986 und in Peet, N. P. et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 394-407, offenbart werden und diese Druckschriften hier durch Bezugnahme offenbart, wie sie vollständig dargelegt wären.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen, Elastase zu hemmen oder als Prodrugs von Elastasehemmstoffen zu wirken und die Nützlichkeit der Verbindungen der Formeln I und IA bei der Behandlung von mit Neutrophilen verbundenen, entzündlichen Erkrankungen können durch anerkannte und zuverlässige in vitro- und in vivo-Modelle demonstriert werden.
    • Beispiel 18 In-Vitro-Test von Elastase in Anwesenheit von MDL 104,569 und Schweineleber-Esterase
  • Elastase wurde in vitro unter Verwenden des im Handel erhältlichen, chromogenen Substrats N-MeOSUc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid ([S] = 0,20 mM, Km = 0,16 mM) geprüft. Die Prüftechniken sind jenen ähnlich, welche durch Mehdi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 166 (1990), 595, beschrieben wurden. Das Prüfgemisch besteht aus teilweise gereinigter/m Elastase und Substrat (0,2 mM) in 0,1 M HEPES (pH 7,5), 0,5 M NaCl, 10% DMSO und 0,1% Brij 35. Das Reaktionsgemisch (1 oder 2 ml in einer Kunststoffküvette) wird bei 37ºC gehalten und der Hydrolyse des Substrats in Anwesenheit von MDL 104,569 und 5 Einheiten/ml Schweineleber-Esterase (Sigma Chemical Co., Kat.-Nr. E-3128) gefolgt. Die Elastase wurde vom menschlichen Sputum isoliert, obwohl sie seit kurzer Zeit im Handel erhältlich ist. Die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Substrats ohne zugesetzten/r Hemmstoff oder Vorstufe wird als 100% bezeichnet. In Anwesenheit von 1 uM MDL 104,569 wird eine Geschwindigkeit von 81% erhalten; war auch Esterase (Leber-Procin, Sigma Chemical Co.) anwesend, sank die Geschwindigkeit auf 24%. Bei einer Konzentration von 10 uM betrug die Geschwindigkeit, beobachtet aus dem Endgrad der Hemmung in der Prüfung in Anwesenheit der Esterase, 130 nM, verglichen mit einer Ki von 200 nM für die unabhängig gemessene Ausgangsstufe.
    • Beispiel 19 In-Vitro-Test von Elastase in Anwesenheit von MDL 105.565 und Schweineleber-Esterase
  • Elastase wurde in vitro in Anwesenheit von MDL 105,565 unter Verwenden der in Beispiel 18 beschriebenen Techniken und Verfahren geprüft. Mit MDL 105,565 wurde bei einer Konzentration von 10 nM eine Geschwindigkeit von 99% erhalten; wurde Esterase zugesetzt betrug diese Geschwindigkeit 76%. Bei einer Konzentration von 45 nM betrugen die Geschwindigkeiten 94% (ohne Esterase) und 37% (mit Esterase). In diesem Fall wurde die Ki des freigesetzten Wirkstoffs als 13 nM berechnet, verglichen mit einer unabhängig bestimmten Ki von 2 nM.
    • Beispiel 20 HNE-induzierte Lungenblutung bei Hamstern
  • Akute Lungenschädigung, induziert durch HNE, wurde unter Verwenden eines Lungenblutungsmodells gemessen, wie z. B. durch Fletcher, D. S. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141 (1990), 672-677, Skiles, J. W. et al., J. Med. Chem. 35 (1992), 641-662, Shah, S. K. et al., J. Med. Chem 35 (1992), 3745-3754, oder Durham, S. L. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 270 (1994), 185-141, beschrieben. HNE (10-25 ug/Hamster in 0,05 M mit Natriumacetat gepufferter Kochsalzlösung) wird, wie früher durch Schranfnagel, D. et al., Am. Rev. Resp. Dis. 129 (1984), A324, beschrieben, mit CO&sub2; anästhesierten, männlichen Golden-Syrian- Hamster mit einem Gewicht von 75 bis 125 g eingeträufelt (Charles River, NY). Das Einträufeln wird unter Verwenden einer stumpfen 20gauge-3-inch-Nadel aus rostfreiem Edelstahl durchgeführt, welche in die Luftröhre an einem Punkt vor der Carina unter Verwenden einer Glasfaser-Lichtquelle eingeführt wird, die am Kehlkopf des Tieres positioniert ist. Das Volumen von HNE oder des Vehikulums beträgt etwa 100 ul. Die Tiere werden durch CO&sub2;-Erstickung 1 Stunde später eingeschläfert und durch Durchtrennen der unteren Hohlvene unterhalb der Leber ausgeblutet. Die Luftröhre wird freigelegt und mit einem PE-100-Schlauch (Clay Adams, Parsippany, NJ) kanüliert und die BAL-Flüssigkeit durch dreimaliges, sanftes Einträufeln und Entziehen eines einzigen Volumens Kochsalzlösung (0,04 ml Kochsalzlösung/g) gesammelt. Der Hämoglobingehalt der BAL- Flüssigkeit wird unter Verwenden eines spektrophotometrischen Prüfverfahrens und die Menge mit Bezug auf eine Hgb-Standarskurve bestimmt. Die Ergebnisse werden in Milligramm pro Milliliter pro Hgb ± S. E. ausgedrückt.
  • Die Hemmung der HNE-induzierten Lungenblutung wird durch Verabreichen einer Dosis einer Verbindung der Formeln I oder IA an den Hamster p. o., i. v. oder i. t. vor oder nach dem Einträufeln i. t. des HNE bestimmt. Die Vehikulen zum Verabreichen einer Dosis der Verbindungen der Formeln I oder IA an Tiere bestehen aus 20% Emulphor/Wasser (p. o.), 0,2% Triethylamin/Kochsalzlösung (i. v.) und 10% Dimethylsulfoxid (i. t.) Die geeigneten Vehikuhun-Kontrollen sind in allen Experimenten eingeschlossen. Den Hamstern werden orale Dosen mit Wirkstoff oder Vehikulum (5ml/kg) unter Verwenden einer gekrümmten 20gauge-Nadel, die an einer 1-ml-Spritze angebracht ist, verabreicht (5 ml/kg). Intravenöse Injektionen (2 milkg) werden über die Drosselvene unter Verwenden einer 26gauge¹/&sub2;-inch- Nadel, die an einer 1 ml-Spritze angebracht ist, durchgeführt. Die Verabreichung des Wirkstoffs und des Vehikulums in die Luftröhre ist wie vorstehend für die HNE- Einträufelung beschrieben.
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  • (C) CITY: Cincinnati
  • (D) STATE: Ohio
  • (E) COUNTRY: USA
  • (F) POSTAL CODE (ZIP): 45215-6300
  • (G) TELEPHONE: 513-948-6566
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  • and alpha-Ketoamides
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Claims (17)

1. Verbindung der Formeln
oder
wobei
R&sub1; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkykest ist,
R&sub2; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkykest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist,
X für -CO&sub2;R&sub3; oder -CONHR&sub3;' steht, wobei R&sub3; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist und R&sub3;' ein Wasserstoffatom, ein (C&sub1;- C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe ist,
P&sub2; Gly oder Ala ist, wobei der Stickstoff der α-Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert ist, wobei R ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub1;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkyl-, (C&sub4;-C&sub1;&sub1;)-Bicycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-, (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, kondensierter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-, kondensierter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl-(C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl- oder kondensierter (C&sub5;-C&sub9;)-Heteroaryl- (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkylrest ist, oder P&sub2; Pro, Aze, Ind, Tic, Pip, Tca, Pro(4-OBzl), Pro(4-OAc), Pro(4-OH) ist,
P&sub3; Ala, bAla, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, Lys oder bVal ist,
P&sub4; Ala, bAla, Val, Nva, bVal, Pro oder nicht vorhanden ist,
K ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Succinyl-, Benzoyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzylvxy-, Dansyl-, Isovaleryl-,-, Methoxysuccinyl-, 1-Adamantansulfonyl, 1- Adamantanacetyl-, 2-Carboxybenzoylgruppe, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;-, 4- ((Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4-Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-(Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formeln
oder
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist,
R' ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist,
n die Zahl 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
oder ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Methyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe ist, P&sub2; Gly oder Ala ist, wobei das Stickstoffatom der α-Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert ist, wobei R ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylrest, eine Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylethyl-, 2-Bicyclo[1.1.0]butyl-, 2-Bicyclo[2.2.1]hexyl-, 2- Bicyclohexylmethyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Benzyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, Morpholinomethyl-, Pyridinyl-, 2-Chinoxalinyl-, Chinolinyl-, 3- Chinolinylmethyl-, 2-Indanyl- oder Tetrahydrochinolinylgruppe ist oder P&sub2; Pro, Aze, Tic, Pip, Tca, Pro(OBzl), Pro(4-OAc) oder Pro(4-OH) ist, und P&sub3; Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Nva, oder Lys ist und K ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Succinyl-, Benzoyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, Dansyl-, Isovaleryl-, Methoxysuccinyl-, 1-Adamantansulfonyl-, 1- Adamantanacetyl-, 2-Carboxybenzoylgruppe, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, 4-((4-Chlorphenyl)- sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4-Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-(Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formeln
oder
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X für -CO&sub2;R&sub3; steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X für -CONHR&sub3; steht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei P&sub2; Gly oder Ala ist, wobei das Stickstoffatom der α-Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert ist, wobei R eine Methyl-, Cyclopentyl- oder 2-Indanylgruppe ist oder P&sub2; Pro, Aze oder Tic ist, P&sub3; Ile, Val oder Ala ist, P&sub4; Ala, Pro oder nicht vorhanden ist und K eine Acetyl-, Succinyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, Methoxysuccinylgruppe, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, 4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4-Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-(Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formel
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei P&sub2; Gly oder Ala ist, wobei das Stickstoffatom der α-Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert ist, wobei R eine Methyl-, Cyclopentyl- oder 2-Indanylgruppe ist oder P, Pro, Aze oder Tic ist, P&sub3; Ile, Val oder Ala ist, P&sub4; Ala, Pro oder nicht vorhanden ist und K eine Acetyl-, Succinyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Carbobenzyloxy-, Methoxysuccinylgruppe, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;, 4-((4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-((4-Bromphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonyl-, 4-(Sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formel
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 eine Isopropylgruppe ist, P&sub2; Pro ist und K eine Acetyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Succinyl-, Methoxysuccinyl-, 4- ((Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe ist oder ein Rest der Formel
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R&sub1; eine Isopropylgruppe ist, P&sub2; Pro ist und K eine Acetyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Succinyl-, Methoxysuccinyl-, 4- ((Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl)phenylcarbonylgruppe oder ein Rest der Formel
ist, wobei Z für N oder CH steht, B ein Rest der Formeln
oder
ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung L-Prolinamid, N-(4-methoxy- 1,4-dioxobutyl)-L-alanyl-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1- propenyl]-, (E)- ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung L-Prolinamid, N-[4-[[[(4- chlorphenyl)sulfonyl] amino] carbonyl]benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-methoxy-1-(1- methylethyl)-3-oxo-1-propenyl]-, (E)- ist.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zum Herstellen eines Medikaments zum Hemmen von menschlicher Neutrophilelastase bei einem dies benötigenden Patienten.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zum Herstellen eines Medikaments, das zur Behandlung einer mit Neutrophilen verbundenen, entzündlichen Erkrankung nützlich ist.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die mit Neutrophilen verbundene, entzündliche Erkrankung ein Emphysem ist.
16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die mit Neutrophilen verbundene, entzündliche Erkrankung Mukoviszidose ist.
17. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die mit Neutrophilen verbundene, entzündliche Erkrankung eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung ist.
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