EP1165601A2 - Prodrugs von thrombininhibitoren - Google Patents

Prodrugs von thrombininhibitoren

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Publication number
EP1165601A2
EP1165601A2 EP00920661A EP00920661A EP1165601A2 EP 1165601 A2 EP1165601 A2 EP 1165601A2 EP 00920661 A EP00920661 A EP 00920661A EP 00920661 A EP00920661 A EP 00920661A EP 1165601 A2 EP1165601 A2 EP 1165601A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
ooc
phenyl
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00920661A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dorit Baucke
Helmut Mack
Werner Seitz
Wilfried Hornberger
Gisela Backfisch
Jürgen Delzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1165601A2 publication Critical patent/EP1165601A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to prodrugs of pharmacologically active, five-membered heterocyclic amidines, from which compounds are formed in vivo, which are competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, their preparation and their use as medicaments.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the prodrugs of the active compounds as components, and the use of the compounds as thrombin inhibitors, anticoagulants and as anti-inflammatory agents.
  • Thrombin belongs to the group of serine proteases and plays a central role as a terminal enzyme in the blood coagulation cascade. Both the intrinsic and the extrinsic coagulation cascade lead to the formation of thrombin from prothrombin over several amplification stages. The thrombin-catalyzed cleavage of fibrinogen to fibrin then initiates blood coagulation and platelet aggregation, which in turn increases the formation of thrombin by binding platelet factor 3 and coagulation factor XIII and a whole series of highly active mediators.
  • thromboin formation and action are central events in the development of both white, arterial and red, venous thrombi and therefore potentially effective targets for pharmaceuticals.
  • thrombin inhibitors are able, independently of cofactors, to completely inhibit the effects of free thrombin as well as that bound to platelets. They can prevent thromboembolic events after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used in general for thrombosis prophylaxis, for example after surgery.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used in general for thrombosis prophylaxis, for example after surgery.
  • WO 94/29336 EP 0 601 459 and WO 95/23609, WO 95/35309, WO 97/23499 and WO 98/06740 represent a further development, the agmatine being replaced by an arylamidine residue.
  • EP 0 672 658 also describes a thrombin inhibitor with an amidinothiophene (Example 65).
  • WO 98/06741 describes thrombin inhibitors with five-membered heterocyclic amidines.
  • Active substance is understood to mean the pharmacologically active substance (drug) in comparison to the substance (prodrug), which must first be metabolically converted into the active substance.
  • prodrugs over the drugs is that there are no high local concentrations of the drugs outside the destination.
  • side effects are minimized in the case of less selective drugs, since, for example, no further serine proteases are inhibited in the gastrointestinal tract if the drug essentially arises only after or during the gastrointestinal passage through metabolism of the prodrug.
  • the aim of this invention is to improve the pharmacokinetic properties of the thrombin inhibitors mentioned in particular in WO 98/06741 by means of suitable prodrugs.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1c are independently H, CH 3 or C 2 H 5 and R 2 has the meaning given above,
  • R 2 R 3 N (0) C-C ⁇ -C, R 2 R 3 R 2 -C 2 OOC-C ⁇ -C 6 -alkyl, R 6 -alkyl NC 6 alkyl, and wherein R 2 and R 3 mean the same as above or, if R 1 R 2 R 3 is N (0) CC 1 -C 6 alkyl-, R 2 and R 3 together form a C 4 -C 6 alkylene chain,
  • R 4 H-, R 9 OOC- with R 9 C ! _ ⁇ 6 -alkyl-, C 3 _ 8 -cycloalkyl-, phenyl-,
  • R 7 is H, C 8 alkyl, phenyl, which can carry up to three identical or different radicals of the group C 4 alkyl, CF 3 , C 4 alkoxy, F or Cl, C 3 - 8 cycloalkyl, which can carry up to four identical or different C 4 alkyl radicals, R8 H-, CH 3 -,
  • Y CH, C-CH 3 , C-Cl, C-CF 3 and
  • R 18 -C ⁇ _ 8 alkyl, -C ⁇ -C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl or
  • -C x -C 6 alkylphenyl which can optionally carry up to three -CC 4 ⁇ alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, NO- or -C-C 4 alkoxy radicals
  • R 19 -C ! _ 3 -alkyl, -phenyl,
  • R 20 -C ⁇ - 8 alkyl, -CH 2 CC1 3 , -C ⁇ -C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • -C 3 -C 8 cycloalkyl, -phenyl or -C ⁇ -C 3 alkylphenyl, which optionally up to three identical or different radicals selected from the group C ⁇ -C 4 alkyl, CF 3 -, F-, Cl- , N0 2 - or -CC 4 alkoxy radicals can carry, -CH 2 OC (O) R 10a , -CH (CH 3 ) OC (O) R 10a , wherein R 10a -C ⁇ -C ⁇ 0 alkyl, -phenyl , Benzyl-, -C 3 -C 8 -cycloalkyl or -CH-cyclohexyl, or - C (R i0b ) 2 _ C H 2 -o- (O) CR 10c , the two radicals R 10b being independent can be H, CH 3 or ethyl from one another and
  • K H, or G and K together form a -C (0) 0-, -C (0) S, -C (S) S or -C (S) 0- group,
  • Rl00C-CH 2 - R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -, R x OOC-C (CH 3 ) -, Rl00C-CH (C 2 H 5 ) -, R la S (0) C-CH 2 -, R l 0 (S) C-CH 2 -, R 2 R 3 N (0) C-CH 2 -,
  • R 1 is 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl, which in 5-position can be substituted by -CC 6 -alkyl or aryl,
  • Aryl- or phenyl-C -C 6 alkyl- can be, the two radicals R lc independently of one another are H, CH 3 or C 2 Hs, and R 2 has the meaning given above, R 2 OOC-C ⁇ -C 6 - Represents alkyl, RR 3 N (0) C 1 -C 6 alkyl, R 2 R 3 NC -C 6 alkyl, where R 2 and R 3 mean the same as above or if R 1 R 2 R 3 represents N (0) C 1 -C 6 -alkyl, R 2 and R 3 together form a C 4 -Cg alkylene chain,
  • R 4 H-, R 9 OOC- with R 9 C ⁇ _ ⁇ 6 -alkyl-, C 3 _ 8 -cycloalkyl-, phenyl- C ⁇ -C 4 -alkyl-, R 10 C (O) -O-CH 2 -, R 10 C (0) -0-CH (CH 3 ) -, where R 10 -C-C 4 alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or cyclohexyl CH 2 - may, and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 mean the same as above; (ü)
  • R i OOC-O ⁇ - R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R i OOC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-CH (C 2 H 5 ) -, HO- (CH 2 ) 2 _ 6 -,
  • R 1 H, Ci-C ⁇ -alkyl, aryl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, where apart from H all of the radicals mentioned optionally have up to three identical or different radicals selected from C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 -, F-, Cl-, N0 2 -, HO- or C ⁇ -C 4 alkoxy radicals can be,
  • R 10 C (O) -O-CH (CH 3 ) -, where R 10 can be -C-alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or cyclohexyl CH 2 -, and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 mean the same as above;
  • R 1 R lb -C (0) 0-C (R lc ) 2 -, R lb -C (0) NR 2 -C (R lc ) 2 -, where R lb
  • R 4 H-, R 9 OOC- with R 9 C ⁇ ⁇ 6 -Al yl-, C 3 _ 8 -cycloalkyl-, phenyl-,
  • R 1 OOC-CH 2 - R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R 1 OOC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 -,
  • N0 2 -, HO or C ⁇ -C 4 alkoxy radicals can be,
  • R 1 R lb -C (0) 0-C (R lc ) 2 -, R lb -C (0) NR -C (R lc ) 2 -, where R l
  • R 4 H-, R 9 0OC- with R 9 C ⁇ _ ⁇ 6 -alkyl-, C 3 _ 8 -cycloalkyl-, phenyl-,
  • R 1 OOC-CH 2 - R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -, R 1 OOC-CH (CH 3 ) -, R i OOC-C (CH 3 ) 2 -, R 1 OOC-CH ( C 2 H 5 ) -, HO- (CH 2 ) 2 - 6 -,
  • R 1 H, Ci-C ⁇ -alkyl, aryl or phenyl -CC-C 4 alkyl, with all of the radicals except up to H optionally up to three C 1 -C 4 -alkyl-, CF 3 -, F -, Cl-, N0 2 -, HO- or -CC 4 alkoxy radicals can be
  • R 10 C (O) -O-CH (CH 3 ) -, where R 10 can be -C-alkyl, phenyl, benzyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or cyclohexyl-CH 2 - and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 mean the same as above;
  • a and B have the following meanings:
  • C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 3 alkyl, C 3 C 8 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 C C 3 alkyloxy, C 3 -Cs cycloalkoxy, aryl or phenyl C 1 -C 6 alkyl can be, the two radicals R lc are independently H, CH 3 or C 2 Hs and R 2 has the meaning given above,
  • R 4 H-, R 9 OOC- with R 9 C ⁇ _ ⁇ 6 -alkyl-, C 3 . 8- cycloalkyl, phenyl,
  • the amino acid derivatives represented by B are preferably (D) -configured, the amino acid derivatives represented by E (L) -configured.
  • the first group includes prodrugs of throne-bin inhibitors (eg G equals -OH, -OR 18 , -COOR 20 ect.) Which have only a negligible antithrombotic effect as a substance, but which are converted into the corresponding active substance in the organism (G equals H). These are compounds from groups (iii) and (vi), sometimes also from groups (iv) and (v).
  • the advantage of prodrugs lies in their improved pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior in the organism.
  • the second group includes prodrugs of thrombin inhibitors which, as prodrugs, already have a thrombin-inhibitory effect (for example A equal to RiOOC-CH (CH 3 ) - etc. in combination with G equals -H).
  • the active substance formed in the organism (drug; A equals HOOC-CH 2 -, HOOC-CH 2 -CH 2 -, HOOC-CH (CH 3) - etc., G equals -H)) also shows thrombin-inhibitory activity.
  • These are partly compounds from groups (i), (ii), (iv) and (v).
  • the advantage of these prodrugs lies in their improved pharmacological kinetic and pharmacodynamic behavior in the organism.
  • R 1 OOC-CH (CH 3 ) - etc. are double prodrugs that are converted in the organism by converting both prodrug groups into the corresponding drug (G equals -H, A equals HOOC-CH 2 - etc.).
  • the third group includes thrombin inhibitors, which per se exert their antithrombotic effect (e.g. A equals
  • R la H, -C 6 alkyl, C 7 -C 2 bicycloalkyl, C 0 tricycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl -C 3 -Alkyl-, aryl- or
  • Phenyl-C 1 -C 3 -alkyl, where apart from H all of the radicals mentioned can optionally carry up to four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F-, Cl-, HO- or methoxy radicals, or
  • R l R ib_ C ( 0 ) 0 _ c (R ⁇ C ) 2 _ # Rlb_ C (o) NR 2 -c (R 1 c) 2 -, where R l
  • R 14 H, CH 3 , Cl
  • R 15 H, CF 3 ,
  • R 17 represent H, CH 3 , CF 3 ,
  • R 18 -Ci-s-alkyl, -C ⁇ -C 3 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, -C ⁇ -C 3 -alkylphenyl, which optionally up to three CH 3 -, CF 3 -, F-, Can carry Cl or methoxy residues,
  • R 19 -C ⁇ _ 3 alkyl
  • R 20 -C ⁇ - 8 alkyl, -CH 2 CC1 3 , -C ⁇ -C 3 alkyl-C 5 -C 8 cycloalkyl,
  • -C 5 -C 8 cycloalkyl -phenyl or -C ⁇ ⁇ C 3 alkylphenyl, which can optionally carry up to three CH 3 -, CF 3 -, F, Cl or methoxy radicals, -CH 2 OC ( O) R 10a, -CH (CH 3) OC (O) R 10a, wherein R 10a be -C ⁇ -C 8 alkyl, -phenyl, -benzyl, -C 5 -C 8 cycloalkyl or -CH 2 -cyclohexyl can, or -C (R 10b ) 2 -CH 2 -0- (O) CR 10c , where the radicals R 10 can independently be H or CH 3 and R 10c -C ⁇ -C 3 -alkyl-C 5 -C 8 -cycloalkyl, -C 5 -C 8 cycloalkyl or -C ⁇ -C 4 alkyl means, represent or
  • K H or G and K together form a -C (0) 0- or -C (0) S group.
  • R 1 R lb -C (0) 0-C (R lc ) 2 -, where R lb -C-C 4 -alkyl-, C 5 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkyloxy-, C 5 -C 8 -Cycloalkyloxy- or phenyl -CC-C 3 -alkyl-, the two radicals R lc are independently H or CH 3 , R 2 OOC -CC-C 6 -alkyl-, R 2 R 3 N ( 0) C 1 -C 6 -alkyl-, R 2 R 3 NC 2 -C 6 -alkyl-, and where R 2 and R 3 mean the same as above or if R 1 R 2 R 3 N (0) C 1 -C 6 alkyl-, R 2 and R 3 together form a butylene or pentylene chain,
  • R 6 C ⁇ _ 8 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • Bicyclo [2.2.2] octyl, bicylo [2.2. l] heptyl, norbornyl, adamantyl, indanyl, decalinyl, R 7 H, R 8 H, represent
  • R 14 represent H, CH 3 , Cl,
  • R 18 -C ⁇ - 8 alkyl, -C ⁇ -C 3 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -C ⁇ -C 3 alkylphenyl, which optionally up to three CH 3 -, CF 3 -, F-, Can carry Cl or methoxy radicals
  • R 20 -Ci-g-alkyl, -C ⁇ -C 3 -alkyl-C 5 -C 8 -cycloalkyl, -C 5 -C 8 -cycloalkyl or -C ⁇ -C 3 -alkylphenyl, which optionally up to three CH 3 -,
  • Compounds of the general formula I are very particularly preferred, where A, B, D, E, G and K have the following meanings
  • R 1 H, -CC 8 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 8 -alkyl, with the exception of H all of the radicals mentioned optionally up to can carry four identical or different radicals selected from CH 3 -, CF 3 -, F, Cl or methoxy radicals, or R 1 represents 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl-, which in
  • 5-position can be substituted by -CC 3 -alkyl or aryl
  • R 1 R lb -C (0) 0-CH 2 -, R ⁇ -CfO) O-CH (CH 3 ) -, where R lb C ⁇ -C -alkyl-,
  • C 5 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyloxy or Cs-Cs cycloalkyloxy may be
  • R 6 cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl
  • R 14 represent H, CH 3 , Cl,
  • R 20 -C ⁇ _, -C ⁇ -C 3 alkyl-C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 alkyl 8 cycloalkyl,
  • R 1 Ci-Cg-alkyl-, C 5 -C 8 -cycloalkyl-, C 5 -C 8 -cycloalkyl-CH 2 -alkyl-, where all said radicals optionally up to four identical or different radicals selected from CH 3 - or can carry methoxy is
  • Adaala adamantylalanine
  • Adagly adamantylglycine
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • Ac acetyl Ala: alanine
  • Chg cyclohexylglycine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Gly glycine for: furan urine: hydroxyamidino
  • HOSUCC hydroxysuccinimide
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • iPr iso-propyl
  • NBS N-bromosuccinimide
  • N-Me-4-Pip-OH N-methyl-4-piperidinyl alcohol
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TFAA trifluoroacetic anhydride thiaz: thiazole thioph: thiophene
  • N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate Z benzyloxycarbonyl n pent: n-pentyl neoPent: neo-pentyl (2, 2-dimethyl h-l-propyl) n Hex: n-hexyl c Hex: cyclohexyl n Oct: n octyl
  • MeO tetraethoxy tetraethylene glycol yl monomethyl ether
  • cycloalkyl by itself or as part of another substituent contains saturated, cyclic hydrocarbon groups which contain the stated number of carbon atoms and in which up to two CH groups can be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • C 3 _ 8 -cycloalkyl refers to saturated alicyclic rings with 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl, pyrrolidine, piperidine, morpholine. Saturated cyclic hydrocarbons without heteroatoms are preferred.
  • alkyl by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and in which up to five CH 2 groups are replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms could be.
  • the heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms.
  • C__ 4 -alkyl means methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl, l-but-2-enyl, 2-butyl , C !
  • C 6 -alkyl for example C 1 -alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3, 3-dimethyl-butyl.
  • C 8 alkyl means in addition to the radicals specified for C 4 alkyl, for example C 6 alkyl, heptyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl or octyl. Linear or branched saturated alkyl radicals without heteroatoms are preferred.
  • alkoxy by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length given in each case, which may be saturated or unsaturated and is bonded to the parent compound in question via an oxygen atom. So C ⁇ - 4 alkoxy eg methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 2-methyl-l-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy.
  • aryl by itself or as part of another substituent includes mono, bi- or tricyclic aromatic hydrocarbons, such as phenyl, naphthyl, tetralinyl, indenyl, fluorenyl, indanyl, anthracenyl, phenanthrenyl.
  • the compounds of the formula I can be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerated acids.
  • acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, oxalic acid and glucuric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, Acetylglycine.
  • thrombin Diseases based on the mitogenic effects of thrombin Diseases based on a thrombin-dependent change in contractility and permeability of epithelial cells e.g.
  • Vascular endothelial cells are based,
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC, plasminogen activators from the salivary glands of animals and the recombinant and mutated forms of all these substances, the occurrence of early reocclusion and later Restenosis according to PTCA,
  • the new compounds for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina can continue to be used for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
  • Further preferred areas of application are the prevention of throbin-dependent early reocclusion and late restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasia, the prevention of thrombin-induced proliferation of smooth muscle cells, the prevention of active thrombin accumulation in the CNS (eg in M. Alzheimer's disease), the fight against tumors and the prevention of Mechanisms that lead to adhesion and metastasis of tumor cells.
  • the compounds of the invention can be administered orally in a conventional manner.
  • the application can also be used with vapors or
  • Sprays are done through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient per person is between about 10 and 2000 mg when administered orally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99% by weight.
  • GIT gastrointestinal tract
  • the human colon adenocarcinoma cell lines HT-29, Caco-2 and T84 are routinely used to investigate various intestinal transport processes (Madara et al., Am. J. Phy ⁇ iol. 1988, 254: G416-G423; KL Audus et al, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451).
  • the IEC-18 cell line also proved to be a suitable model for examining the permeability of hydrophilic substances through the intestinal membrane (Ma et al., J. Lab. Clin. Med. 1992; Duizer et al., J. Contr. Rel. 1997 ).
  • the cells are used for 17-24 days on trans well cultivated polycarbonate membranes.
  • the test chamber is arranged so that the membrane separates the apical from the basolateral compartment. Transport of the test substances from the apical
  • pH gradient 5 can be measured depending on the pH gradient, e.g. apical (pH 6.0) ⁇ basolateral (pH 8.0)
  • test substance After the cells have been incubated with the test substance, samples are taken from the apical and ba- solateral side after a defined time interval (eg 24 hours). The content of the test substance used and any metabolites in each of the two compartments is determined by HPLC (comparison of retention times) and HPLC-MS (elucidation of metabolites) analysis. The transport rate is calculated. 5
  • test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to awake Sprague Dawley rats.
  • the application volumes are 1 ml / kg for intravenous bolus injection into the tail vein and 10 ml / kg for oral administration.
  • PTT activated thromboplastin time
  • Thrombin time 100 ⁇ l of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Kunststoff, FRG). After the addition of 100 ⁇ l of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
  • test substances are dissolved in isotonic saline immediately before administration to watchful mongrel dogs.
  • the application volumes are 0.1 ml / kg for intravenous bolus injection and 1 ml / kg for oral administration, which is carried out by gavage.
  • 10 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 and 360 min if necessary after 420, 480 min and 24 h) after intravenous administration of 1.0 mg / kg or
  • samples of venous blood (2 ml) are taken in citrate tubes .
  • the ecarin clotting time (ECT) in whole blood is determined.
  • the plasma thrombin time and the activated partial thromboplastin time are determined using a coagulometer.
  • the anti-F Ila activity (ATU / ml) and the concentration of the substance are determined by their anti-F Ha activity in the plasma by means of a chromogenic (S-2238) thrombin assay, calibration curves using r-hirudin and the test substance were used.
  • the plasma concentration of the test substance is the basis for the calculation of the pharmacokinetic parameters: time of the maximum plasma concentration (T max), maximum plasma concentration; Plasma half-life, to. 5 , * area under the curve (AUC); absorbed part of the test substance (F).
  • Ecarin clotting time 100 ⁇ l of citrate-treated blood are incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Kunststoff, FRG). After the addition of 100 ⁇ l of prewarmed (37 ° C.) ecarin reagent (Pentapharm), the time until a fibrin clot is formed is determined.
  • PTT activated thromboplastin time
  • Thrombin time 100 ⁇ l of citrate-treated plasma is incubated for 2 min at 37 ° C. in a coagulometer (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, Kunststoff, FRG). After the addition of 100 ⁇ l of prewarmed (37 ° C.) thrombin reagent (Boehringer Mannheim), the time until a fibrin clot was formed was determined.
  • the building blocks A, B, E and D are preferably constructed separately and used in a suitably protected form (see schemes I-III, use of orthogonal protective groups (P or P *) which are compatible with the synthetic method used).
  • Scheme II describes the linear structure of molecule I by coupling, alkylation, reductive amination or Michael addition
  • the corresponding amidoximes are added with the addition of bases (eg NaOH, pyridine, tertiary amines) with carbonic acid derivatives such as phosgene, di- and triphosgene, carbonyldiimidazole or chloroformic acid ester um (RE Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995,
  • bases eg NaOH, pyridine, tertiary amines
  • carbonic acid derivatives such as phosgene, di- and triphosgene, carbonyldiimidazole or chloroformic acid ester um
  • Scheme III describes a very efficient way of preparing the compounds I by a convergent synthesis.
  • the appropriately protected building blocks (P *) - AB-0H and HEDL * are coupled together and the resulting intermediates (P *) - ABEDL * analogous to Scheme I and Scheme II to the end product um ⁇
  • Boc, Cbz or Fmoc are used as N-terminal protective groups
  • C-terminal protective groups are methyl, tert-butyl and benzyl ester.
  • Amidine protecting groups are preferably BOC and Cbz. 25 If the intermediate products contain olefinic double bonds, protective groups which are split off by hydrogenolysis are unsuitable.
  • Boc protective groups are removed by means of dioxane / HCl, diethyl ether / HC1, dichloromethane / HCl or TFA / DCM, Cbz protective groups hydrogenolytically or with HF, Fmoc protective groups with piperidine.
  • the saponification of ester functions takes place with LiOH in an alcoholic solvent or in dioxane / water.
  • Reversed phase HPLC separations were carried out with acetonitrile / water and HOAc buffer.
  • the starting compounds can be prepared using the following methods:
  • building blocks A for the alkylation e.g. ⁇ -bromoacetic acid tert-butyl ester, ⁇ -bromoacetic acid adamantyl ester, b-bromopropionic acid tert. -butyl ester, ⁇ -bromopropionic acid tert. -butyl ester, ⁇ -bromobutyric acid tert. -butyl ester, ⁇ -bromoacetic acid 2, 3-dimethyl-2-butyl ester, THP-protected bromoethanol, ⁇ -bromoacetic acid tert-butylamide and ⁇ -bromoacetic acid diethylamide.
  • reaction mixture 25 -45 ° C was kept.
  • the reaction mixture was allowed to come to 0 ° C., stirred at this temperature for 90 min and 150-200 ml of 38% strength aqueous hydrochloric acid were carefully added.
  • the mixture was stirred vigorously at room temperature for 15 hours.
  • the organic phase was separated off and washed with 200 ml of water each.
  • Boc- (3-Ph) -Pro-OH was analogous to a protocol by JYL Chung et al. (JYL Chung et al. J. Org. Chem. 1990, 5_, 270).
  • Boc- (D, L) -Dpa-OH (1mmol) was hydrogenated in 12 ml MeOH together with catalytic amounts of 5% Rh / Al 2 0 3 at 5 bar. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the product 10 was obtained in quantitative yield.
  • amino acids mentioned were converted into the Boc-protected form in each case using di-tert.-butyl dicarbonate in water / dioxane and then recrystallized from ethyl acetate / He-40 xan mixtures or by column chromatography over silica gel (mobile phase: ethyl acetate / Petroleum ether mixtures) cleaned.
  • Boc-protected amino acids were used as B building blocks in accordance with Scheme I. Some of the amino acids mentioned were converted as B building blocks into the corresponding benzyl esters and linked to the appropriately protected A building blocks. In the case of compounds with still free NH function, this was then protected with a Boc group, the benzyl ester group was hydrogenated, and the AB-OH building block was purified by crystallization, salt precipitation or column chromatography. This route is exemplarily described for tBu-OOC-CH 2 - (Boc) (D) Cha-OH below.
  • N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) -D-cyclohexylglycine-cyclohexylammonium salt was prepared in an analogous manner from cyclohexylglycine as a starting material.
  • the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator under a water jet vacuum, the residue was taken up in n-hexane and washed five times with 3 ml portions of a 5% citric acid solution, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, the solvent was filtered off, and the mixture was concentrated and subjected the residue of a column chromatography separation (running solvent hexane / ethyl acetate 95: 5). 32.66 g (64 mmol) of the desired product were obtained.
  • N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23.45 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml) and HC1 in dioxane (4N, 30 ml) was added. The mixture was then heated under reflux for 12 h. The solvent was spun off and H-Pyr-OMe hydrochloride was obtained as the product. Yield: 3.84 g (100%).
  • N- (t-Bu0 2 C-CH 2 ) -N-Boc- (D) -Cha-OH 8 g, 20.75 mmol was dissolved in dichloromethane (75 ml) and at -10 ° C with Ethyldiisopropylamine (15.5 ml, 89.24 mmol) was added. After stirring at this temperature for 5 min, a solution of H-Pyr-OMe hydrochloride (3.4 g, 20.75 mmol) in dichloromethane (25 ml) was added dropwise.
  • This compound was prepared in an analogous manner from N-Boc-N- (tert-butyloxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylglycm and 3,4-dehydroproline methyl ester.
  • the (L) 3, 4-dehydroproline used as an E building block is commercially available; the (D, L) -4, 5-dehydropipecolic acid can be obtained according to A. Burgstahler, CE Aiman J. Org. Chem. 25 (i960) , 489 or C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 126 (1993), 297 and then convert with (Boc) 2 0 into Boc- (D, L) -Dep-OH.
  • 2-aminomethyl-oxazole-4-thiocarboxamide and 2-aminomethyl-thiazole-4-thiocarboxamide were according to G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter and G. Jung Angew. Chemistry (1996) 108, 1604 represents, where the N-Boc-protected compounds described there were deprotected with ethereal hydrochloric acid in methylene chloride.
  • the product obtained from the previous experiment was taken up in 100 ml of methylene chloride, 30 ml of approximately 5 molar ethereal hydrochloric acid solution were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo, codiluted several times with ether and then extracted from methylene chloride. 4.15 g of the desired product were obtained as a light yellow amorphous substance.
  • N-BOC-glycine nitrile (12.0 g, 76.8 mmol) and diethylamine (0.16 mL, 2.1 mmol) were dissolved in toluene (100 mL).
  • N-BOC-glycinthioamide (10.0 g, 52.6 mmol) was placed in methanol (70 mL) and 2-chloroacetoacetic acid methyl ester (7.9 g, 52.6 mmol) was added. The mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours and then stirred at room temperature for 48 hours. The methanol was removed on a rotary evaporator and the residue was extracted with acetone / diethyl ether. The remaining precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated. The solid obtained from the filtrate was the product (clean by TLC and HPLC). Yield: 8.7 g (30.4 mmol, 57.8%). ESI-MS: 287 (M + H + ).
  • ⁇ -BOC-glycinthioamide (5.0 g, 26.28 mmol) was dissolved in acetonitrile (60 mL) and added dropwise at 5 to 10 ° C with a solution of ethyl 2-chloro-4, 4, 4-trifluoroacetoacetate (6.38 g , 26.28 mmol) was added. The mixture was then stirred for a further 30 min at 5 ° C. and for 12 h at room temperature. The mixture was then cooled to 0 ° C. and added dropwise with triethylamine (12 mL,
  • This compound was prepared analogously to 5-aminomethyl-3-methylthiophene-2-carbonitrile, the 3-chloro-2-cyanothiophene used being prepared by dehydrating 3-chlorothiophene-2-carboxamide with trifluoroacetic anhydride.
  • the crude product obtained from e) (max. 79 mmol) was dissolved in 280 ml of pyridine and 140 ml of triethylamine and saturated at room temperature with hydrogen sulfide. The previously yellow solution turned green. The mixture was stirred at room temperature overnight. To complete the conversion, a further 15 minutes of hydrogen sulfide were introduced and the mixture was stirred at room temperature for two hours. Excess hydrogen sulfide was driven out of a washing tower using a stream of nitrogen. The reaction mixture was then concentrated on a rotary evaporator, taken up in ethyl acetate, washed several times with 20% sodium hydrogen sulfate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • a portion of the crude product obtained from d) (39.4 g, max. 106 mmol) was dissolved in 400 ml of pyridine and 40 ml of triethylamine and saturated with hydrogen sulfide at room temperature. The previously yellow solution turned green. The mixture was stirred at room temperature overnight. Excess hydrogen sulfide was driven out of a washing tower using a stream of nitrogen. The reaction mixture was then poured into ice-cooled 20% sodium hydrogen sulfate solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was then washed several times with 20% sodium hydrogen sulfate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. 49.0 g of a solvent-containing residue were obtained, which was used in the following reaction without further purification.
  • Butyl iminodicarboxylate in 50 mL tetrahydrofuran was added dropwise, the temperature not exceeding 5 ° C.
  • the mixture was stirred at 5 to 10 ° C for three hours, allowed to warm to room temperature and stirred overnight.
  • 150 ml of a saturated ammonium chloride solution were slowly added.
  • the solvent was distilled off in a water jet vacuum, the residue was extracted four times with 60 mL ethyl acetate, the combined organic phases were washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • N-Boc-5-aminomethyl-1,2,4-oxadiazole-2-carboxylic acid ethyl ester (S. Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-20) was dissolved in methanol (50 mL). Ammonia was introduced into this solution at -10 ° C. to RT until the reaction was complete. The solvent was spun off. The crude product thus obtained was dissolved in dichloromethane (70 ml) and diisopropylethylamine (2.9 ml, 16.55 mmol) was added at -5 ° C.
  • Boc-3, 4-dehydroproline (5 g, 23.4 mmol) and 5-aminomethyl-2-cyanothiophene hydrochloride (4.5 g, 25.8 mmol; WO 95/23609) were dissolved in dichloromethane (25 mL) and at 0 ° C with ethyl diisopropylamine (28 mL, 163.8 mmol) with a 50% solution of propanephosphonic anhydride in ethyl acetate (24.8 mL, 117 mmol). After stirring at 0 ° C. for 1 h, the mixture was warmed to RT and stirred at RT for 12 h.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with sodium hydrogen sulfate solution (4x), sodium hydrogen carbonate solution (3x) and saturated sodium chloride solution (lx). After drying over sodium sulfate and filtering off the drying agent, the solvent was distilled off in a water jet vacuum. To split off the Boc group, the residue was added to dichloromethane (95 mL), stirred at RT, evaporated to dryness, codistilled twice with dichloromethane, concentrated again and purified by column chromatography. This gave 6.6 g of the desired product, which was still slightly solvent-based.
  • Methoxyamine hydrochloride (0.7 g, 8.38 mmol were dissolved in 50 ml of methanol and converted into the corresponding acetate salt via an ion exchanger (Fluka: acetate on a polymer support, 3.0 mmol of acetate per g).
  • ion exchanger Feluka: acetate on a polymer support, 3.0 mmol of acetate per g.
  • t-Bu0 2 C-CH 2 - (Boc) - (D) -Chg-Pyr-NH-CH 2 -5- (2-C NH (SCH 3 )) -thioph x HI (3.0 g, 4.0 mmol Example 1d) and the reaction mixture was heated with stirring for 15 min at 50 ° C. (TLC control (methylene chloride / acetone: 9/1)) After rotating in vacuo, the residue was purified by chromatography on silica gel, 1 , 0 g of the desired product
  • the protective groups were split off in 2N aqueous hydrochloric acid at 60 ° C. within 35 min.
  • the protective groups were cleaved using dioxane / HCl
  • H-Pyr-NH-CH 2 -5- (3-CN) -thioph-hydrochloride (Example 13a) and Boc- (D) Chg-OH were analogous to Example Ib) to Boc- (D) -Chg-Pyr-NH -CH-5- (3-CN) -thioph reacted and the Boc protective group then cleaved with hydrochloric acid in ether / ethyl acetate, where H- (D) -Chg-pyr-NH-CH-5- (3-CN ) -thioph-hydrochloride was obtained as a white solid.
  • Example 19 35 N- (methoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylglycyl-3, 4-dehydro-propyl- ⁇ 5- [3- (1,2, 4-oxadiazol-3-yl-5-one)] thienyl ⁇ methylamide hydrochloride

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Prodrugs von pharmakologisch wirksamen, fünfgliedrigen heterocyclischen Amidinen, aus denen in vivo Verbindungen entstehen, welche kompetitive Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen, besonders Thrombin und Kininogenasen wie Kallikrein sind, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Prodrugs der aktiven Verbindungen als Bestandteile enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Thrombininhibitoren, Antikoagulantien und als antiinflammatorische Agenzien.

Description

Prodrugs von Thrombininhibitoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Prodrugs von pharmakologisch wirksamen, fünfgliedrigen heterocyclischen Amidinen, aus denen in vivo Verbindungen entstehen, welche kompetitive Inhibitoren von Trypsin-ahnliehen Serinproteasen, besonders Thrombin sind, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Prodrugs der aktiven Verbindungen als Bestandteile enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Thrombininhibitoren, Antikoagulantien und als antiinflammatorische Agenzien.
Thrombin gehört zur Gruppe der Serinproteasen und spielt als terminales Enzym in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle. Sowohl die intrinsische als auch die extrinsische Gerinnungskaskade führen über mehrere Verstärkungsstufen zur Ent- stehung von Thrombin aus Prothrombin. Die thrombinkatalysierte Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin leitet dann die Blutgerinnung und die Aggregation der Thrombozyten ein, die ihrerseits durch die Bindung von Plättchenfaktor 3 und Gerinnungsfaktor XIII sowie eine ganze Reihe von hochaktiven Mediatoren die Thrombinbildung verstärken.
Thrombinbildung und -Wirkung sind zentrale Ereignisse bei der Entstehung sowohl von weißen, arteriellen als auch von roten, venösen Thromben und daher potentiell wirksame Angriffspunkte für Pharmaka. Thrombininhibitoren sind im Gegensatz zu Heparin in der Lage, unabhängig von Kofaktoren gleichzeitig die Wirkungen von freiem Thrombin als auch an Thrombozyten gebundenes vollständig zu hemmen. Sie können in der Akutphase thromboembolische Ereignisse nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA) und Lyse verhindern und als Antikoagulantien in der extrakorporalen Zirkulation (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse) dienen. Sie können auch allgemein zur Thromboseprophylaxe, beispielsweise nach chirurgischen Eingriffen dienen.
Es ist bekannt, daß synthetische Argininderivate die Enzymaktivität des Thrombins beeinflussen, indem sie mit dem aktiven Serinrest der Protease Thrombin in Wechselwirkung treten. Peptide auf der Basis Phe-Pro-Arg, in denen die N-terminale Aminosäure in der D-Form vorliegt, haben sich als besonders günstig er- wiesen. D-Phe-Pro-Arg-isopropylester ist als kompetitiv wirkender Thrombininhibitor beschrieben (C. Mattson u.a., Folia Haematol,
109. 43 bis 51, 1983) .
WO 94/29336, EP 0 601 459 und WO 95/23609, WO 95/35309, WO 97/23499 und WO 98/06740 stellen eine Weiterentwicklung dar, wobei der Agmatin- durch einen Arylamidinrest ersetzt ist.
In EP 0 672 658 ist neben Thrombininhibitoren, die einen Agmatin- oder Benzamidinrest tragen, auch ein Thrombininhibitor mit einem Amidinothiophen beschrieben (Beispiel 65).
WO 98/06741, WO 99/37611 und WO 99/37668 beschreiben Thrombininhibitoren mit fünfgliedrigen heterocyclischen Amidinen.
Obwohl diese Verbindungen signifikante antithrombotische Wirkung aufweisen, ist es von Vorteil, ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nach oraler oder parenteraler Applikation zu verbessern. Wünschenswert ist unter anderem die Beeinflussung folgender pharmakokine ischer Eigenschaften:
Die Verbesserung der Resorption aus dem Gastro-Intestinal- Trakt mit dem Ziel einer hohen Bioverfügbarkeit.
II. Die Minimierung der inter- und intraindividuellen Variabili- tat der Bioverfügbarkeit durch eine konstante Resorption.
III. Das Erreichen möglichst konstanter, therapeutisch relevanter Wirkspiegel über den Zeitverlauf. Im Hinblick auf die therapeutische Breite sind möglichst konstante Plasma- konzentrationen über den Zeitverlauf unabdingbar, da zu große Schwankungen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können. Bei zu hoher Plasmakonzentration des Wirkstoffs ist mit Blutungen zu rechnen, bei zu geringer Konzentration steigt das Risiko der Thrombusbildung.
IV. Die Verlängerung der Wirkdauer des Wirkstoffes:
Unter Wirkstoff wird der pharmakologisch wirksame Stoff verstanden (drug) im Vergleich zu dem Stoff (prodrug) , der metabolisch erst in den Wirkstoff umgewandelt werden muß.
Ein weiterer Vorteil der Prodrugs gegenüber den Drugs liegt darin, daß es zu keinen hohen lokalen Konzentrationen der Drugs außerhalb des Zielortes kommt. Außerdem werden bei weniger selektiven Drugs Nebenwirkungen minimiert, da z.B. im Gastrointe- stinal-Trakt keine weiteren Serinproteasen inhibiert werden, wenn das Drug im wesentlichen erst nach oder bei der Gastrointestinal- Passage durch Metabolismus des Prodrugs entsteht. Ziel dieser Erfindung ist die Verbesserung der pharmako- kinetischen Eigenschaften der insbesondere in WO 98/06741 genannten Thrombininhibitoren durch geeignete Prodrugs.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin A, B, D, E, G und K folgende Bedeutung besitzen:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R^-OOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2-, R1OOC-CH(C2H5)-, Cι_4-Alkyl-S02- (CH2) 2_6, H03S- (CH2) 2_6- ,
5-Tetrazolyl-(CH2)ι_6-, Cι_4-Alkyl-0- (CH2) 2_6-, R2R3N- (CH2)2_6-, RS-(CH2)2_6-, R2R3NS02-(CH2)2_6-, HO-(CH2)2_6-, RlaS (0) C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2_, R2N(OH) -CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cß-Alkyl, C3_g-Cycloalkyl oder C3_8-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-C16-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cχ-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxy- reste tragen können ist, oder R1 2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, C3-Cg-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl- , CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder R l. R lb_C (0) 0-C (Rlc) 2- , Rl - (CO) NR2-C (Rl ) 2- , wobei R133
Cι-C4-Alkyl- , C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl- , C3-C8-Cycloalkyl- ,
Cι-C4-Alkyloxy- , C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-Cg-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cε-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-C1-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)
— N co —
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9 = C!_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-C1-C4-Alkyl-, R!°C(0) -0-CH2-, R10C(O)-O-CH (CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH- sein kann,
R5 H-,
R6 H-, Ci-g-Alkyl-, C7-Cχ2-Bicycloalkyl- oder Cι0-Tricycloalkyl-, Phenyl-, welches bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Cι_4-Alkyl-, CF3-, Cι-4-Alkoxy-, F- oder Cl- tragen kann, C3-s-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι_4-Alkylreste tragen kann oder wobei eine oder zwei C-C-Einfachbindungen im Ring durch eine C=C-Doppelbin- dung ersetzt sein können oder ein Phenylring ankondensiert sein kann,
R7 H-, Cι_8-Alkyl-, Phenyl-, welches bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Cι-4-Alkyl-, CF3-, Cι_4-Alkoxy- , F- oder Cl- tragen kann, C3-8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kann, R8 H-, CH3-,
darstellen,
E
dl) (Hl) (IV) (V) (VI)
mit
X = S, 0
Y = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3 und
Z = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3
oder X = S, O Y = N Z = CH, C-CH3, C-CF3 oder X = S, O Y = CH, C-CH3, C-CF3 Z = N, oder D gleich
(VIII) [IX)
X = S, 0
Y = CH, C-CH3 und C-CF3
Z = CH, C-CH3, C-Cl und C-CF3
oder X = O Y = N Z = CH, C-CH3, C-CF3 oder X = O, S Y = CH, C-CH3, C-CF3 Z = N G : -H, -OH, -OR18, -OC(0)R19, -C(O)OR20< -SR18, -C(S)SR20, worin
R18: -Cι_8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder
-Cx-C6-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4~Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N0- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können
R19: -C!_3-Alkyl, -Phenyl,
R20: -Cι-8-Alkyl, -CH2CC13, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl ,
-C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -Cι-C3-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus der Gruppe Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10a -Cι-Cι0-Alkyl, -Phenyl, Benzyl-, -C3-C8-Cycloalkyl oder -CH-Cyclohexyl sein kann, oder - C(Ri0b)2_CH2-o-(O)C-R10c, wobei die beiden Reste R10b unabhän- gig voneinander H, CH3 oder Ethyl sein können und
R i0c -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl oder
-Cι-C -Alkyl bedeutet darstellen,
K : H, oder G und K zusammen eine -C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden,
deren Konfigurationsisomere, Tautomere sowie deren Salze mit phy- siologisch verträglichen Säuren,
wobei unter Beibehaltung der Bedeutungen von D folgendes gilt:
(i)
wenn E = II oder III sowie G und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: Rl00C-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, RxOOC-C (CH3) - , Rl00C-CH(C2H5)-, RlaS (0) C-CH2-, Rl 0 (S)C-CH2-, R2R3N(0) C-CH2-,
R2R3N_o-cθ-CH2-, R2N(0H)-C0-CH2-, Cι_ -Alkyl-S02- (CH2)2_6-, H03S-(CH2)2_6-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι-6-, Cι_4-Alkyl-0- (CH2) 2.6-, R R3N-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2_6-, R2R3NS02- (CH2) 2.6-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden, worin
Rl: C7-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g- (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι~C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu vier Cι-C4~Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Cι6-Alkyl- oder Aryl- substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q- (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι-C4~Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder
R l. R lb_C(0)o-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR2-C(Rlc)2-, wobei R1*3
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkoxy- ,
Aryl- oder Phenyl-C -C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2Hs sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, RR3N(0)C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C -C6-Alkyl- darstellt, wobei R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι~C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N C
R5
worin P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl- Cι-C4-Alkyl-, R10C(O)-O-CH2-, R10C (0) -0-CH(CH3) -, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclo- hexyl-CH2- sein kann, und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten; (ü)
wenn E = II oder III sowie G und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen
A: RiOOC-O^-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3 ) -, RiOOC-CH ( C2H5 ) - , HO-(CH2)2_6-,
worin
R1: H-, Ci-Cε-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C -Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cχ-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
— N C CO —
I
R5 worin P 0,1, R4 R9OOC- mit R9 = C7-ι6-Alkyl-, Rl°C(0) -0-CH2-,
R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C -Alkyl- , Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(iii)
wenn E = II oder III sowie G = -OH, -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR°, -SR18, -C(S)SR20, wobei R18, R19 und R20 dasselbe bedeuten wie oben, und K = H darstellen oder G und K zusammen eine-C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RiOOC-O^-, RiOOC-O^-O^-, R KDC-CH (CH3) -, R^OC-C (CH3) 2- , R1OOC-CH(C2H5)-, Cι_4-Alkyl-S02-(CH2)2.6-, H03S- (CH2) 2.6-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι-6-, C^-Alkyl-O- (CH2)2_6-, RRN- (CH2)2.6-, R2S-(CH2)2_6-, R2R3NS02-(CH2)2-6-, HO- (CH2) 2.6-, RlS (0)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH) -CO-CH -, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cß-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι~C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optio- nal bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxy- reste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l,3- dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Ci-Cig-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rl : H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι~C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR2-C(Rlc)2-, wobei Rlb
Cι-C -Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Cι-C -Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-Cs-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C6~Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R200C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7_C_R8)p
I I
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι-ι6-Al yl-, C3_8-Cycloalkyl- , Phenyl-,
Phenyl-Cι-C -Alkyl-, Ri°C(0) -0-CH2-, Ri°C (0)-0-CH(CH3)-, wobei R10 Cι~C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohe- xyl-CH - sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(iv)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2-,
R1OOC-CH(CH5)-# RlaS(0)C-CH2-, RlaO (S)C-CH2-, R2R3N(0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(0H)-C0-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: C7-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-Cs-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C -Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxyreste tragen können, ist, oder 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6~Alkyl oder Aryl substi- tuiert sein kann, Rla: H-, Ci-Cie-Alkyl-, H3C [-0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-,
N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR -C (Rlc) 2-, wobei Rl
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CH5 sind und R2 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
I I
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R90OC- mit R9 = Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-4-Alkyl-, R"C(0) -0-CH2-, Ri°C(0)-0-CH (CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH2- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten; (v)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH(CH3)-, RiOOC-C (CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-(CH2)2-6-,
worin
R1: H-, Ci-Cε-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 R9OOC- mit R9 = C7_ι6-Alkyl-, Ri°C(0)-0-CH2-,
R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C -Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(vi)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR20, -SR18, -C(S)SR20, wobei R18, R19 und R20 dasselbe bedeuten wie oben, und K = H darstellen oder G und K zusammen eine-C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: Rl00C-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3)2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-, RlaS (0)C-CH2-, RlaO (S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH) -CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden, worin
Rl: H-, Cι-C16-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι~C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Ci-Ci-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxy- reste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l,3- dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N0-, HO- oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R l. R lb_c(0)o-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR2-C(Rlc)2-, wobei Rlb
Cι-C -Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-Cs-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2Hs sind und R2 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9 = Cι_ι6-Alkyl-, C3.8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, Ri°C(0) -0-CH2-, Ri°C (O)-O-CH (CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Die durch B dargestellten Aminosäurederivate sind vorzugsweise (D) -konfiguriert, die durch E dargestellten Aminosäurederivate (L) -konfiguriert .
Bei den vorher genannten Verbindungen handelt es sich um drei Gruppen von Substanzen:
Die erste Gruppe umfaßt Prodrugs von Thronbininhibitoren (z.B. G gleich -OH,-OR18, -COOR20 ect.) die als Substanz nur eine vernachlässigbare antithrombotische Wirkung aufweisen, welche aber im Organismus in die entsprechende Wirksubstanz überführt werden (G gleich H) . Dies sind Verbindungen aus den Gruppen (iii) und (vi) , teilweise auch aus den Gruppen (iv) und (v) . Der Vorteil der Prodrugs liegt in deren verbessertem pharmakokinetischen und pharmakodynamisehen Verhalten im Organismus.
Die zweite Gruppe umfaßt Prodrugs von Thrombininhibitoren, welche als Prodrug bereits eine thrombininhibitorische Wirkung aufweisen (z.B. A gleich RiOOC-CH (CH3) - etc. in Kombination mit G gleich -H) . Die im Organismus gebildete Wirksubstanz (Drug; A gleich HOOC-CH2-, HOOC-CH2-CH2- , HOOC-CH(CH3)- etc., G gleich -H) ) zeigt eben- falls thrombininhibitorische Wirkung. Dies sind teilweise Verbindungen aus den Gruppen (i), (ii), (iv) und (v) . Der Vorteil dieser Prodrugs liegt in deren verbessertem pharmako- kinetischen und pharmakodynamisehen Verhalten im Organismus .
Bei Verbindungen mit G gleich -OH,-OR18, -COOR20 ect. und gleichzeitig A gleich R^-OOC-C^-, R1OOC-CH2-CH2-,
R1OOC-CH (CH3 ) - etc. handelt es sich um Doppelprodrugs, die im Organismus durch Umwandlung beider Prodrug-Gruppen in das entsprechende Drug (G gleich -H, A gleich HOOC-CH2- etc. ) überführt werden.
Die dritte Gruppe umfaßt Thrombininhibitoren, welche per se ihre antithrombotische Wirkung entfalten (z.B. A gleich
Cι-4-Alkyl-S02-(CΗ2)2_6-, H03S- (CH2) 2_6-, 5-Tetrazolyl- (CH2) ι_6-, Cι_4-Alkyl-0-(CH2)2_6-, R2R3N- (CH2 ) 2_6-, RS- (CH2) 2_6-, R2R3NS0- (CH2)2_6- in Kombination mit G gleich -H) . Solche Substanzen sind in Gruppe (i) enthalten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, E, G und K folgende Bedeutung besitzen:
A: R1OOC-CH(CH3)-, RiOOC-C (CH3) 2-, RlaS(0)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, C1-4-Alkyl-S02-(CH2)2.5-, H03S- (CH2)2_6-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι-6-, Cι_4-Alkyl-0- (CH2)2_6-, R2R3N- (CH2)2_6-, R2S-(CH2) .6-, R2R3NS0-(CH2)2_6-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-6-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q =.l-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, Cs-Cs-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C6~Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, C7-Cι2-Bicycloalkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder
Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder
Rl. Rib_C(0)0_c(RιC)2_# Rlb_C(o)NR2-c(R1c)2-, wobei Rl
Cι-C4-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkyloxy-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C5-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CHs sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8;
N
R5
worin P 0,1, R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-,
R10C(O)-O-CH-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C5-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH- sein kann, R5 H-, R6 Cι_8-Alkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-, welches bis zu vier Methylreste tragen kann, Bicyclo [2.2.2] octyl-, Bicylo [2.2. ljheptyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen
IV VI
worin
R14: H, CH3, Cl
R15: H, CF3,
R17: H, CH3, CF3 darstellen,
G : H, -OH, -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR20, worin
R18: -Ci-s-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkylphenyl, welches optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen kann,
R19: -Cι_3-Alkyl,
R20: -Cι-8-Alkyl, -CH2CC13, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl,
-C5-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -Cι~C3-Alkylphenyl, welche op- tional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10a -Cι-C8-Alkyl, -Phenyl, -Benzyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -CH2-Cyclohexyl sein kann, oder -C (R10b) 2-CH2-0- (O) CR10c, wobei die Reste R10 unabhängig voneinander H oder CH3 sein können und R10c -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -Cι-C4-Alkyl bedeutet, darstellen oder
K = H oder G und K zusammen eine-C(0)0- oder -C(0)S- Gruppe bilden.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, E, G und K folgende Bedeutung besitzen:
A: RiOOC-CH^, R^OC-O^-O^-, RiOOC-CH (CH3)-, R^-OOC-C (CH3) 2-, R2R3N(0)C-CH2-, Cι_ -Alkyl-S02- (CH2) 2_6- , 5-Tetra- zolyl-(CH2)ι_6-, Cι_4-Alkyl-0-(CH2)2_6-, R R3N- (CH2) 2_6-, R S-(CH ) _6-, R2R3NS02-(CH2)2_6-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H oder Cι-C4-Alkyl sind,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), Cio-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optio- nal bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, wobei Rlb Cι-C4-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C5-C8-Cycloalkyloxy- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H oder CH3 sind, R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
B
R6
I R4 (R7-C-R8)p
I I
N C
R5
worin P 0,1, R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C5_8-Cycloalkyl-,
RιoC(0)-o-CH2-, Ri°C(0)-0-CH(CH3)-, wobei R10 C!-C-Alkyl- sein kann, R5 H-,
R6 Cι_8-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Bicyclo[2.2.2]octyl-, Bicylo[2.2. l]heptyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen
IV VI
worin
R14 : H , CH3 , Cl darstellen,
G: H, -OH, -OR18, -C(0)OR20 ' worin
R18: -Cι-8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkylphenyl, welches optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen kann R20: -Ci-g-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -Cι-C3-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei CH3-,
CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10a -Cι-C4-Alkyl , -Benzyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -CH-Cyclohexyl sein kann, darstellen, K = H ist oder G und K zusammen eine-C(0)0- oder -C(0)S- Gruppe bilden. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A, B, D, E, G und K folgende Bedeutungen besitzen
A: R1OOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, R1OOC-CH (CH3) -, R^-OOC-C (CH3) 2- , Cι-4-Alkyl-S02-(CH2)2_4-, 5-Tetrazolyl- (CH2 ) ι_3-, Cι_4-Al- kyl-0-(CH2)2.4-, H2N-(CH2)2_3-, CH3-NH- (CH2 ) 2.3- , (CH3)2N-(CH2)2_3-, H2NS02-(CH2)2-4-, CH3-NHS02- (CH2 ) 2-.4-,
worin
R1: H-, Cι-C8-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloal- kyl-Cι-C-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in
5-Position durch Cι-C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder
R1: Rlb-C(0)0-CH2-, R^-CfO) O-CH (CH3) -, wobei Rlb Cι-C -Alkyl-,
C5-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy- oder Cs-Cs-Cycloalkyloxy- sein kann
B
R6
R4 (R7-C-R8),
N
R5 worin
P 0,1, R4 H-,
R5 H-,
R6 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
R7 H,
R8 H, darstellen E
VI
D
worin
R14: H, CH3, Cl darstellen,
G: -OH, -C(0)OR20, worin
R20: -Cι_8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl, darstellen,
K = H ist.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, E, G und K folgende Bedeutung besitzen:
A: R!θOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) - , RiQOC-C (CH3) 2-, worin
R1: Ci-Cg-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-CH2-Alkyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3- oder Methoxyreste tragen können, ist,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N C
R5 worin
P 0,1,
R4 H-, R5 H-,
R6 Cyclohexyl,
R7 H,
R8 H, darstellen
VI
darstellen,
-OH, darstellen, K = H ist .
Folgende Substanzen sind ganz besonders bevorzugt:
37 neoPentOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH) ] -thioph
38, nHexOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
39. cHex-OC-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
40. nHeptOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
41. nOctOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH) ] -thioph
42 cOctOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
43 BnOOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
44, AdaOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
45. cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
46. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
47, CH3- (CH2 ) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
48. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
49, AdaOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
50 cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
51 CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH -5- [2-am- (H) ] -thioph
52 CH3- (CH2) ι500C-CH - (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
53 CH3OOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OMe) ] -thioph
54. CH3OOC-CH2- (D)-Cha-Dep-NH-CH2-5- [2-am- (OMe) ] -thioph
55, EtOOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OMe) ] -thioph
56, nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OMe) ] -thioph
57 CH3OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
58. nPrOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
59 iPrOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
60, nBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
61. nBuOOC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
62 iBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
63 nPentOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
64, iPentOOC-CH - (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
65, neoPentOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
66 nHeptOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
67 nOctOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
68. nOctOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-CH2-5-[3-am-(OH) ] -thioph
69, cOctOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
70. BnOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH -5- [3-am- (OH) ] -thioph
71, AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
72 cHex-CH OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
73 CH3-(CH2) ι0OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
74. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
75. AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
76, cHex-CH2OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph 77. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
78, CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
79. EtOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OMe) ] -thioph
80. tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OMe) ] -thioph
81 CH3OOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH) ] -thioph
82 CH3OOC-CH2- (D)-Cha-Dep-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
83 EtOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
84. nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
85, iPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
86, nBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
87 tBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
88. iBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
89 nPentOOC-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
90, nPentOOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH -5- [3-am- (OH) ] -thioph
91 iPentOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
92 neoPentOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
93. nHexOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
94. cHex-OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
95. nHeptOOC-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
96. nOctOOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
97. cOctOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
98. BnOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
99. BnOOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
100. AdaOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
101. cHex-CH2OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
102. CH3- (CH ) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH -5- [3-am- (OH) ] -thioph
103 CH3- (CH2) 15OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
104, AdaOOC-CH - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
105. cHex-CH2OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
106. CH3- (CH2) IQOOC-CH - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
107, CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
108. CH3OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
109. EtOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH -2- [4-am- (OH) ] -thiaz
110. EtOOC-CH2- (D)-Chg-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
111. nPrOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
112, iPrOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
113 nBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
114. tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
115. tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
116. iBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz 117. nPentOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
118. iPentOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
119, nHexOOC-CH2- (D) -Chg-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
120. neoPentOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH -2- [4-am- (OH) ] -thiaz
121. nHexOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
122 cHex-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH) ] -thiaz
123. nHeptOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
124. nOctOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
125. cOctOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
126. BnOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
127. AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
128. cHex-CH2OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
129. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
130. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
131. AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH -2- [4-am- (H) ] -thiaz
132. cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
133. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
134. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
135. CH3OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
136. nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
137, nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
138. nBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
139 iBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
140. nPentOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
141. nPentOOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
142. iPentOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
143. nHeptOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
144. nOctOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
145. cOctOOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
146. BnOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
147 BnOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-CH2-2-[4-am-(OH) ] -thiaz
148. cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Cha-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
149 CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
150. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
151. CH3OOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OMe) ] -thiaz
152. nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OMe) ] -thiaz
153, EtOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OMe ) ] -thiaz
154. nBuOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OMe) ] -thiaz
HOOC-CH2-N- (C02CH2<=Hex) - (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (H) ]
155. thiaz 156. HOOC-CH2-N- (C02 cOct ) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
157, HOOC-CH2-N- (C02 cHex) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
HOOC-CH -N- (C02CH2 cHex) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -
158. thioph
159. HOOC-CH2-N- (C02 cOct ) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
160, HOOC-CH2-N- (C02 cHex) - (D) -Chg-Pyr-NH-CH -5- [3-am- (H) ] -thioph
HOOC-CH2-N- (C02CH2 CHex)- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ]-
161. thioph
162 HOOC-CH2-N- (C02 cOct) - (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
163. CH3OOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [5-am- (OH) ] -thiaz
164. EtOOC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [5-am- (OH) ] -thiaz
165. nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [5-am- (OH) ] -thiaz
166. nPrOOC-CH2- (D) -Cha-Dep-NH-CH2-2- [5-am- (OH) ] -thiaz
167, CH3OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-3-Me- [2-am- (OH) ] -thioph
168. EtOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5-3-Me- [2-am- (OH) ] -thioph
169, nPrOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH -5-3-Me- [2-am- (OH) ] -thioph
170. CH3OOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me- [3-am- (OH) ] -thioph
171. EtOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me- [3-am- (OH) ] -thioph
172. nPrOOC-CH - (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5-4-Me- [3-am- (OH) ] -thioph
173 cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
174. AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
175. cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
176. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
177. CH3- (CH2) ι5OOC-CH - (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
178. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (H) ] -thioph
179. CH3- (CH ) ι5OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH -5- [2-am- (H) ] -thioph
180. cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
181. AdaOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
182 cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
183 CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
184, CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
185. CH3- (CH ) ι0OOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
186. CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (H) ] -thioph
187 cHex-CH2OOC-CH2- (D)-Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
188. AdaOOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
189. cHex-CH2OOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
190. CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
191, CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
192 CH3- (CH2) ι0OOC-CH2- (D)-Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
193 CH3- (CH2) ι5OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (H) ] -thiaz
194, cPent-OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-CH2-5-[2-am-(OH) ] -thioph 195. cPent-CH2-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
196. cHex-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
197. cPent-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
198. cPent-CH2-OOC-CH- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
199. cHex-OOC-CH- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
200. cHex-CH2-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
201. cPent-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
202 cPent-CH2-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
203 cHex-OOC-CH- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
204. cPent-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
205. cPent-CH2-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
206. cHex-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
207, cHex-CH2-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
208. cPent-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
209. cPent-CH2-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
210, cHex-OOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-CH-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
211. cPent-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
212, cPent-CH2-OOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
213, cHex-OOC-CH- (D) -Cha-Pro-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
214, cHN4C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
215. cHN4C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH) ] -thiaz
216. cHNC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
217 . cHN C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH -5- [2-am- ( OH) ] -thioph
218. cHN C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
219. cHN4C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
220. HONH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-2-[4-am-(OH) ] -thiaz
221. HONH-OC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
222. HONH-OC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-[2-am-(OH) ] -thioph
223, HONH-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH) ] -thioph
224. HONH-OC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
225. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
226. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
227. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
228. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
229. cHex-N(OH) -OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
230. cHex-N(OH)-OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
231. iPr-N(OH) -OC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
232, iPr-N(OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
233, iPr-N(OH) -OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
234. iPr-N (OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH-5- [2-am- (OH) ] -thioph
235. iPr-N(OH)-OC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5-[3-am-(OH) ] -thioph
236. iPr-N (OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH-5- [3-am- (OH) ] -thioph
237. CH3-N(OH) -OC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
238. CH3-N (OH) -OC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
239. | CH3-N(OH) -OC-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph 285. CH3-S02-CH-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
286. CH3-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
287. CH3-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
288. CH3-S0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
289. CH3-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
290. CH3-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
291. CH3-0-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
292 CH3-0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
293 CH3-Q-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) j -thioph
294. CH3-0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
295. CH3-0-CH2-CH- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
296. CH3-0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
297, CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
298. CH3-NH-S0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
299, CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
300. CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
301, CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
302, CH3-NH-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
303 H2N-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
304. H2N-S02-CH2-CH- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -thiaz
305, H2N-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -thioph
306. H2N-S02-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH-5- [2-am- (OH) ] -thioph
307, H2N-S02-CH2-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
308. H2N-S0-CH2-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -thioph
(CH3) 3C-C02-CH2-02C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -
309. thiaz
(CH3) 3C-C02-CH2-02C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am- (OH) ] -
310. thiaz
(CH3) 3C-C02-CH2-02C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH-5- [2-am- (OH) ] -
311. thioph
(CH3)3C-C02-CH2-02C- -CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [2-am- (OH) ] -
312. thioph
313 (CH3) 3C-C02-CH2-02C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] - thioph
(CH3) 3C-C02-CH2-02C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am- (OH) ] -
314. thioph
(CH3)3C-C02-CH(CH3 >-02C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- [4-am-
315. (OH)] -thiaz
(CH3)3C-C02-CH(CH3 l -02C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-2- [4-am-
316. (OH)] -thiaz
(CH3) 3C-C0-CH(CH3)-0C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [2-am-
317. (OH)] -thioph
(CH3)3C-C02-CH(CH3)-02C-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-CH-5-[2-am-
318. (OH) ] -thioph
(CH3) 3C-C02-CH(CH3)-02C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-5- [3-am-
319. (OH) ] -thioph
(CH3 ) 3C-C02-CH (CH3 ) -02C-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- [3-am-
320. (OH)] -thioph 0
15
0
5
30
35
Abkürzungsliste:
40 Adaala: Adamantylalanin Adagly: Adamantylglycin AIBN: Azobisisobutyronitril Ac: Acetyl Ala: Alanin
*5 am: Amidino Asp: Asparaginsäure Aze: Azetidincarbonsäure Bn: Benzyl
Boc: tert . Butyloxycarbonyl
Bu: Butyl c-pent : Cyclopentyl Cbz: Benzyloxycarbonyl
C(CH2)5N- N-Piperidinyl
Cha: Cyclohexylalanin
Chea: Cycloheptylalanin
Cheg: Cycloheptylglycin cHN C-: Tetrazolyl- (3-Tetrazolyl- bzw. 5-Tetrazolyl)
Chg: Cyclohexylglycin
Cog: Cyclooctylglycin
Cpa: Cyclopentylalanin
Cpg: Cyclopentylglycin DC: Dünnschichtchromatographie
DCC: Dicyclohexylcarbodiimid
Dch: Dicyclohexylalanin
Dcha: Dicyclohexylamin
DCM: Dichlormethan Dep: 4, 5-Dehydropipecolinsäure
DMF: Dirnethylformamid
DIPEA: Diisopropylethylamin
Dpa: Diphenylalanin
Et: Ethyl Eq: Äquivalente
Gly: Glycin für: Furan harn: Hydroxyamidino
HOSUCC : Hydroxysuccinimid HPLC: Hochleistungsflussigkeitschromatographie iPr: iso-Propyl
Lsg: Lösung
Me: Methyl
MPLC: Mitteldruckflussigkeitschromatographie MTBE: Methyl-tert . -butyl-ether
NBS: N-Bromsuccinimid
N-Me-4-Pip-OH: N-Methyl-4-Piperidinylalkohol
Nog: Norbornylglycin
Oxaz : Oxazol Ph: Phenyl
Phe: Phenylalanin
Pic Pipecolinsäure
PPA Propylphosphonsäureanhydrid
Pro Prolin Py: Pyridin
Pyr: 3 , 4-Dehydroprolin pyraz: Pyrazol pyrr: Pyrrol
RT: Raumtemperatur
RP-18 Reversed Phase C-18 t: tertiär tBu: tertiär-Butyl tert : tertiär
TBAB: Tetrabutylammoniumbromid
TEA: Triethylamin
TFA: Trifluoressigsäure TFAA: Trifluoressigsäureanhydrid thiaz: Thiazol thioph: Thiophen
TOTU: O- (Cyan-ethoxycarbonylmethylen) -amino-] -
N,N,N' , N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat Z: Benzyloxycarbonyl nPent : n-Pentyl neoPent: neo-Pentyl (2, 2-Dime hyl-l-propyl) nHex: n-Hexyl cHex: Cyclohexyl nOct: n-Octyl
O-p-Me-Bn: p-Methyl-benzyloxy-
MeO-tetraethoxy: Tetraethylenglycol-ylmonomethylether
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term "Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthal- ten und worin bis zu zwei CH-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome ersetzt sein können. C3_8-Cycloalkyl bezieht sich auf gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 8 C-Atomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl- cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin. Gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe ohne Heteroatome sind bevorzugt.
Der Term "Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und worin bis zu fünf CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können. Dabei sind die Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt. So bedeutet C__4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl, l-But-2-enyl, 2-Butyl, C!-6-Alkyl z.B. Cι_-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-l-pentyl oder 3 , 3-Dimethyl-butyl. Cι-8-Alkyl bedeutet zusätzlich zu den für Cι_4-Alkyl angegebenen Resten z.B. C__6-Alkyl, Heptyl, 2- (2-Methoxyethoxy)-ethyl oder Octyl . Bevorzugt sind lineare oder verzweigte gesättigte Alkylreste ohne Heteroatome.
Der Term "Alkoxy" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten- Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und über ein Sauerstoffatom an die jeweilige Stammverbindung gebunden ist. So bedeutet Cι-4-Alkoxy z.B. Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, 2-Methyl-2-propoxy, 2-Methyl-l-propoxy, 1-Butoxy, 2-Butoxy.
Der Term "Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet mono, bi- oder tricyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Indenyl, Fluorenyl, Indanyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl .
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ih- rer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxy- bernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesaure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascor- binsäure und Acetylglycin.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich bei folgenden Indikationen einsetzen:
Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinab- hängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
Krankheiten, die mit Stimulation [z.B. durch PAI-1, PDGF (platelet derived growth factor) , P-Selectin, ICAM-1, Tissue Factor] oder Inhibition (z.B. NO-Synthese in Glattmuskelzellen) von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen, Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili- täts- und PermeabilitätsVeränderung von Epithelzellen (z.B.
Gefäßendothelzellen) beruhen,
- thrombinabhängige, thromboembolisehe Ereignisse wie tiefe
Venenthrombose, Lungenembolie, Myocard- oder Cerebralinfarkt, Vorhofflimmern, BypassVerschluß,
disseminierte intravasale Koagulation (DIC) ,
Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Kome- dikation mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Pro- urokinase, t-PA, APSAC, Plasminogenaktivatoren aus den Speicheldrüsen von Tieren sowie die rekombinanten und mutierten Formen all dieser Substanzen, das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosie- rung nach PTCA,
die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer) ,
das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolisehen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cere- bralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit .
Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thro binabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhin- derung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer) , die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder
Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise herge- stellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Experimenteller Teil
Pharmakologische Tests
Die Resorptionsrate von oral verabreichten Medikamenten aus dem Gastro-Intestinal-Trakt (GIT) ist ein wesentlicher Faktor im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit des Medikamentes. Voraussetzung für eine hohe Bioverfügbarkeit ist eine gute Resorptionsrate.
Zum Studium der intestinalen Absorption stehen mehrere in vitro- Modelle zur Verfügung. So werden die humanen Colon-Adenokarzinom- Zellinien HT-29, Caco-2 und T84 routinemäßig eingesetzt, um verschiedene intestinale Transportprozesse zu untersuchen (Madara et al., Am. J. Phyεiol . 1988, 254 : G416-G423; K. L. Audus et al, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451). Auch die IEC-18- Zellinie zeigte sich als geeignetes Modell zur Untersuchung der Permeabilität hydrophiler Substanzen durch die intestinale Membran (Ma et al., J. Lab. Clin . Med. 1992; Duizer et al., J. Contr. Rel . 1997).
Für die Transportexperimente (Materialien, Methoden :s. R.T. Bor- chardt, P.L. Smith, G. Wilson, Models for Asεessing Drug Absorption and Metaboliεm, 1. Auflage, Plenum Press New York und London, 1996, Kapitel 2) werden die Zellen für 17-24 Tage auf Trans- well Polycarbonat-Membranen kultiviert. Die Versuchskammer ist so angeordnet, daß die Membran das apikale vom basolateralen Kompar- timent trennt. Der Transport der Testsubstanzen von der apikalen
Seite durch die Zellschicht hindurch auf die basolaterale Seite
5 kann in Abhängigkeit vom pH-Gradienten gemessen werden, z.B. apikal (pH 6,0) → basolateral (pH 8,0)
Nach Inkubation der Zellen mit der Testsubstanz werden nach einem definierten Zeitintervall (z. B. 24h) Proben von apikaler und ba- 0 solateraler Seite entnommen. Der Gehalt an eingesetzter Testsubstanz und eventueller Metabolite in jedem der beiden Komparti- mente wird durch HPLC (Vergleich von Retentionszeiten) -sowie HPLC-MS (Aufklärung von Metaboliten) - Analytik bestimmt. Die Transportrate wird errechnet . 5
Anhand der Werte, die diese Tests ergeben, ist es möglich, die Tes Substanzen in folgende Kategorien einzuteilen:
+++ sehr guter Transport 0 ++ guter Transport
+ mäßiger Transport
In der nachstehenden Tabelle ist für ausgewählte Beispiele die Einteilung in die genannten Kategorien vorgenommen worden: 5 Bsp. -Nr. Transport
2 +
10 +
11 +++
30 21 ++
25 ++
29 ++
33 +++
Pharmakokinetik und Gerinnungsparameter in Ratten
35
Die Testsubstanzen werden unmittelbar vor der Verabreichung an wache Sprague Dawley Ratten in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Applikationsvolumina betragen 1 ml/kg für die intravenöse Bo- lus-Injektion in die Schwanzvene und 10 ml/kg für die orale Ver-
40 abreichung, die per Schlundsonde erfolgt. Blutabnahmen erfolgen wenn nicht anders erwähnt 1 h nach oraler Applikation von 21,5 mg-kg-1 oder intravenöser Applikation von 1,0 mg-kg-1 der Testsubstanz oder des entsprechenden Vehikels (Kontrolle) . Fünf Minuten vor Blutabnahme werden die Tiere durch i.p. Applikation von
45 25 %iger Urethanlösung (Dosis 1 g-kg"1 i.p.) in physiologischer Kochsalzlösung narkotisiert. Die A. carotis wird präpariert und katheterisiert Blutproben (2 ml) in Citrat-Röhrchen (1,5 Teile Citrat plus 8,5 Teile Blut) genommen. Direkt nach der Probennahme wird die Ecarinzeit (ECT - ecarin clotting time) im Vollblut bestimmt. Nach der Präparation des Plasmas durch Zentrifugation werden die Plasma-Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT = activated partial thromboplastin time) mit Hilfe eines Koagulometers bestimmt.
Gerinnungs-Parameter :
Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) : 100 μl Citratblut werden für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel- Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Ecarin-Reagenz (Pentapharm) wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Aktivierte Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) : 50 μl Citratplasma und 50 μl des PTT-Reagenzes (Pathrombin, Behring) werden gemischt und für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 50 μl vorgewärmtem (37°C) Calciumchlorid wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Thrombinzeit (TT) : 100 μl citratbehandeltes Plasma wird für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim) wurde die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Pharmakokinetik und Gerinnungsparameter in Hunden
Die Testsubstanzen werden unmittelbar vor der Verabreichung an wache Mischlingshunde in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Applikationsvolumina betragen 0,1 ml/kg für die intravenöse Bolus- Injektion und 1 ml/kg für die orale Verabreichung, die per Schlundsonde erfolgt. Vor sowie 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 und 360 min (bei Bedarf nach 420, 480 min und 24 h) nach intravenöser Applikation von 1,0 mg/kg bzw. vor sowie 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 min und 24 h nach oraler Gabe von 4,64 mg/kg werden Proben venösen Blutes (2 ml) in Ci- trat-Röhrchen genommen. Direkt nach der Probennahme wird die Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) im Ganzblut bestimmt. Nach der Präparation des Plasmas durch Zentrifugation werden die Plasma-Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) mit Hilfe eines Koa- gulometer bestimmt. Zusätzlich werden die anti-F Ila-Aktivität (ATU/ml) und die Konzentration der Substanz durch ihre anti-F Ha- Aktivität im Plasma mittels chromogenem (S-2238) Thrombin-Assay bestimmt, wobei Eichkurven mit r-Hirudin und der Testsubstanz eingesetzt wur- den.
Die Plasmakonzentration der Testsubstanz ist Grundlage zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter: Zeit der maximalen Plasmakonzentration (T max) , maximale Plasmakonzentration; Plasma-Halbwertzeit, to.5,* Fläche unter der Kurve (AUC) ; resorbierter Teil der Testsubstanz (F) .
Gerinnungs-Parameter:
Ecarinzeit (ECT = ecarin clotting time) : 100 μl citratbehandeltes Blut werden für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD). Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Ecarin-Reagenz (Pentapharm) wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Aktivierte Thromboplastinzeit (APTT = activated thromboplastin time) : 50 μl citratbehandeltes Plasma und 50 μl des PTT-Reagenzes (Pathrombin, Behring) werden gemischt und für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 50 μl vorgewärmtem (37°C) Calciumchlorid wird die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Thrombinzeit (TT) : 100 μl citratbehandeltes Plasma wird für 2 min bei 37°C in einem Koagulometer inkubiert (CL 8, Kugel-Typ, Bender & Hobein, München, BRD) . Nach der Zugabe von 100 μl vorgewärmtem (37°C) Thrombin-Reagenz (Boehringer Mannheim) wurde die Zeit bis zur Bildung eines Fibrin-Clots bestimmt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich entsprechend Schemata I-III darstellen.
Die Bausteine A, B, E und D werden vorzugsweise separat aufgebaut und in geeignet geschützter Form eingesetzt (siehe Schemata I-III, Verwendung jeweils orthogonaler, mit der angewandten Synthesemethode kompatibler Schutzgruppen (P oder P*) . Schema I
B
(P = Schutzgruppe, (P) = Schutzgruppe oder H) Schema I beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Schutzgruppenabspaltung von P-D-L (L gleich CONH2, CSNH2, CN) , Kupplung des Amins H-D-L mit der N-geschützten Aminosäure P-E-OH zu P-E-D-L, Abspaltung der N-terminalen Schutzgruppe zu H- E-D-L, Kupplung mit der N-geschützten Aminosäure P-B-OH zu P-B-E- D-L, Abspaltung der Schutzgruppe P zu H-B-E-D-L, anschließende Kupplung oder Alkylierung mit dem gegebenenfalls geschützten (P)-A-U Baustein (U = Abgangsgruppe) oder reduktive Alkylierung mit (P)-A'-U (U = Aldehyd, Keton) oder Michael-Addition mit einem geeignetem (P) -A"-C=C-Derivat zu (P)-A-B-E-D-L. Ist L eine Amid- funktion, so kann diese auf den jeweils geschützten Stufen durch Dehydratisierung mit Trifluoressigsäureanhydrid in die entsprechende Nitrilfunktion überführt werden. Amidinsynthesen für Thienylamidin-, Furylamidin- und Thiazolylamidin-Verbindungen des Strukturtyps I ausgehend von den entsprechenden Carbonsäure- amiden, Nitrilen, Carbonsäurethioamiden und Hydroxyamidinen sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben (s. z.B. WO 95/35309, WO 96/178860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741, WO 98/09950). Anschließend werden eventuell noch vorhandene Schutzgruppen abgespalten Schema I I A B
Schema II beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Kupplung, Alkylierung, reduktive Aminierung oder Michael-Addition
" von H-B-P an entsprechend geeignete gegebenenfalls geschützte (P*)-A Bausteine [(P*)-A-U (U = Abgangsgruppe) bzw. (P*)-A'-U (U = Aldehyd, Keton) bzw. (P*)-A"-C=C-Derivat] zu (P*)-A-B-P. Nach Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe zu (P*)-A-B-OH, Kupplung mit H-E-P zu (P*) -A-B-E-P, erneute Aospaltung der C-ter¬
30 minalen Schutzgruppe zu (P*)-A-B-E-OH und Kupplung mit H-D-L* (L * gleich CONH2, CSNH2, CN, C(=NH)NH-R*; R* gleich Wasserstoffatom oder Schutzgruppe) zu (P*)-A-B-E-D-L*. Die Umsetzung dieses Zwischenprodukts zum Endprodukt erfolgt analog Schema I. Die Synthese der Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxyamidine (G = OH, OR) er¬
35 folgt durch Umsetzung der entsprechenden Nitrile bzw. Iminothioe- stersalze mit Hydroxylaminhydrochlorid bzw. O-sustituierten Hydroxylaminderivaten. (P**) wird anschließend durch Umesterung oder ausgehend von der freien Säure eingeführt. Zur Synthese der Oxadiazolone (G und K bilden zusammen eine COO-Gruppe), ins-
40 besondere der 3-substituierten 1, 2, 4-Oxadiazol-5-one, setzt man die entsprechenden Amidoxime unter Zusatz von Basen (z.B. NaOH, Pyridin, tertiäre Amine) mit Kohlensäurederivaten wie z.B. Phosgen, Di- und Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder Chlorameisensäureester um (R.E. Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995,
45 36, 4471; K. Rehse, F. Brehme, Arch. Pharm. Med. Chem.1998, 331, 375) . Schema III
B D
" Schema III beschreibt einen sehr effizienten Weg zur Darstellung der Verbindungen I durch eine konvergente Synthese. Die entsprechend geschützten Bausteine (P*)-A-B-0H und H-E-D-L* werden miteinander gekuppelt und die entstandenen Zwischenprodukte (P*)-A-B-E-D-L* analog Schema I und Schema II zum Endprodukt um¬
20 gesetzt.
Als N-terminale Schutzgruppen werden Boc, Cbz oder Fmoc eingesetzt, C-terminale Schutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl und Benzylester. Amidinschutzgruppen sind vorzugsweise BOC und Cbz. 25 Enthalten die Zwischenprodukte olefinische Doppelbindungen so sind Schutzgruppen, die hydrogenolytisch abgespalten werden, ungeeignet.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen sowie die üblichen Reak- 30 tionen der Schutzgruppeneinführung und -abspaltung werden nach Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
35 Boc-Schutzgruppen werden mittels Dioxan/HCl, Diethylether /HC1, Dichlormethan/HCl oder TFA/DCM, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF, Fmoc- Schutzgruppen mit Piperidin abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel oder in Dioxan/Wasser. t-Butylester
40 werden mit TFA oder Dioxan/HCl gespalten.
45 Die Reaktionen wurden mittels DC kontrolliert, wobei üblicherweise folgende Laufmittel benutzt wurden:
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50%ig HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50%ig HOAc 35:15:5
F. Cyclohexan/EE 1:1
Sofern säulenchromatographische Trennungen erwähnt werden, waren dies Trennungen über Kieselgel, für die die oben genannten Lauf- mittel verwendet wurden.
Reversed phase HPLC Trennungen wurden mit Acetonitril/Wasser und HOAc Puffer durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Methoden herstellen:
Als Bausteine A werden für die Alkylierung z.B. α-Bromessigsäure- tert .-butylester, α-Bromessigsäureadamantylester, b-Brompropions- äure-tert. -butylester, α-Brompropionsäure-tert . -butylester, α-Brombuttersäure-tert . -butylester, α-Bromessig- säure-2, 3-dimethyl-2-butylester, THP-geschütztes Bromethanol, α-Bromessigsäure-tert .-butylamid und α-Bromessigsäure-diethylamid eingesetzt. Die genannten tert.-Butylester werden, soweit sie nicht käuflich zu erwerben sind, analog G. Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988, 4_# 4357-4362 hergestellt. Die Bromessigsäuree- ster wurden, soweit sie nicht kommerziell erhältlich sind, durch Umsetzung von Bromacetylbromid mit den entsprechenden Alkoholen unter Zusatz von Pyridin als Base hergestellt.
B-Bausteine:
Für die allgemeine und spezielle Synthese von Aminosäuren stehen in der Literatur vielfältige Möglichkeiten zur Verfügung. Eine Übersicht hierzu bietet u.a. Band E16d/Teil 1 - Houben-Weyl, S. 406 ff.
Häufig eingesetzte Edukte waren Benzophenoniminessigsäureethyl- ester, Acetamidomalonsäurediethylester und Isonitrilessigsäure- ethylester . Die Darstellung verschiedener Glycin-und Alaninderivate erfolgte z.B. ausgehend von Isonitrilessigsäureethylester und einem entsprechenden Keton bzw. Aldehyd (siehe H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber. 1975, __, 3079).
Die Synthesen von Cyclooctylglycin, 2-Norbonylglycin, Adamantyla- lanin, 4-Isopropylcyclohex-l-yl-alanin, 4-Methylcyclohex-l-yl- alanin und 4-Methylcyclohex-l-ylglycin wurden über die entsprechenden 2-Formylamino-acrylsäureethylester (U. Schöllkopf und R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) ausgehend von Isocyanessig- säureethylester mit den jeweiligen Carbonylverbindungen Cyclooc- tanon, 2-Norbornanon, 1-Formyladamantan, 1-Formyl-l- methyl-cyclohexan, l-Formyl-4-isopropyl-cyclohexan, 1-Formyl- 4-methyl-cyclohexan und 4-Methylcyclohexanon nach folgenden allgemeinen Vorschriften durchgeführt:
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der 2-Formylaminoacryl- säureethylester
Zu 100 mMol Kalium-tert . -butylat in 150 ml THF tropfte man bei
0 bis -10°C die Lösung von 100 mMol Isocyanessigsäureethylester in 50 ml THF. Nach 15 min fügte man bei gleicher Temperatur 100 mMol der entsprechenden Carbonylverbindung in 50 ml THF zu, ließ die Reaktionsmischung langsam auf RT ansteigen und zog das Lösungs- mittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 100 ml DCM vermischt und das Produkt mit DCM extrahiert. Die DCM-Phase wurde über Na2SÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Die fast rein anfallenden Produkte konnten im Bedarfsfall säulen- chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Gemische aus Ether/ Petrolether) weiter gereinigt werden.
Allgemeine Vorschrift der Aminosäurehydrochloride ausgehend von den 2-Formylamino-acrylsäureethylestern
100 mMol der 2-Formylamino-acrylsäureethylester wurden mit Pd/C (10 %) -Wasserstoff in 200 ml Eisessig bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, die Essigsäure so weit wie möglich am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 5 h zum Rückfluß erhitzt. Man zog die Salzsäure am Rotationsverdampfer ab, trocknete das Produkt bei 50°C im Vakuum und wusch mehrmals mit Ether nach. Die Hydrochloride fielen als schwach gefärbte Kristalle an. Ausgehend von 18,9 g (150 mMol) Cyclooctanon erhielt man 25,0 g Cyclooctylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,5 g (150 mMol) 2-Norbornanon erhielt man 26,6 g 2-Norbonylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 19,7 g (120 mMol) 1-Formyladamantan erhielt man 5 26,0 g Adamantylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 12 , 6 g (100 mMol) 1-Formyl-l-methyl-cyclohexan erhielt man 16,6 g g-Methylcy- clohexylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,8 g (150 mMol) 4-Methylcyclohexanon erhielt man 25,9 g 4-Methylcyclohexylglycin- hydrochlorid. Ausgehend von 15 g trans-l-Formyl-4-methylcyclo- 10 hexan erhielt man 18 g trans-4-Methylcyclohex-l-yl-alanin-hy- drochlorid. Ausgehend von 9 g 3, 3-Dimethyl-l-formylcyclohexan erhielt man 10 g 3 , 3-Dimethylcyclohex-l-yl-alaninhydrochlorid.
Der für die Synthese benötigte Aldehyd, l-Formyl-3 , 3-dimethylcy- 15 clohexan, wurde in Anlehnung an Moskal und Lensen (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1987, 106, 137-141) dargestellt:
Eine Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (72 ml, 115 mmol) wurde innerhalb von 10 min bei -60°C zu einer gerührten Lösung von Die-
20 thylisocyanomethylphosphonat (17 ml, 105 mmol) in 280 ml wasserfreiem Diethyether getropft. Die entstandene Suspension wurde 15 min bei -60°C nachgerührt und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 3 , 3-Dimethylcyclohexanon (13 g, 105 mmol) in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt, wobei die Temperatur unter
25 -45°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen, rührte 90 min bei dieser Temperatur und gab vorsichtig 150-200 ml 38 %ige wäßrige Salzsäure hinzu. Zur vollständigen Hydrolyse wurde 15 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie mit je 200 ml Was-
30 ser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Man trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte ab und engte am Rotationsverdampfer ein, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Synthese der Aminosäure
35 eingesetzt.
Boc- (D)-α-methyl-cyclohexylalanin
3,4 g (12,2 mMol) Boc-(D)-α-Methyl-Phe-OH wurden in 100 ml MeOH bei 50°C in Gegenwart von 250 mg 5%igem Rh auf A103 24 h bei 40 10 bar mit Wasserstoff hydriert. Man erhielt nach Filtration und Abziehen des Lösungsmittels 2,8 g Boc- (D)-α-Methyl-Cha-OH. XH-NMR (DMSO-d6, d in ppm) : 12 (sehr breites Signal, COOH) ; 1,7-0,8 (25 H; 1,35 (s, Boc), 1,30 (s, Me) )
45 Boc- (3-Ph)-Pro-OH wurde analog einer Vorschrift von J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J. Org. Chem. 1990, 5_, 270) synthetisiert.
5 Darstellung von Boc- (D, L)Dch-OH
Boc- (D,L)-Dpa-OH (lmmol) wurde in 12 ml MeOH zusammen mit kataly- tischen Mengen von 5 % Rh/Al203 bei 5 bar hydriert. Nach Filtration und Entfernen des Solvens im Vakuum erhielt man das Produkt 10 in quantitativer Ausbeute.
Darstellung von Cycloheptylglycin, Cyclopentylglycin, 4-lsopro- pylcyclohexylglycin und 3 , 3-Dimethylcyclohexylglycin
15 Die Darstellung dieser Aminosäuren erfolgte durch Umsetzung von Cycloheptanon, Cyclopentanon, 4-Isopropylcyclohexanon bzw. 3 , 3-Dimethylcyclohexanon mit Isonitrilessigsäureethylester entsprechend einer Vorschrift von H.-J. Prätorius (H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108. 3079)
20 Darstellung von H-D, L-Chea-OH
4,0 g Cycloheptylmethylmethansulfonat (19,39 mMol), hergestellt aus Cycloheptylmethanol und Methansulfonsäurechlorid, wurden zusammen mit 4,9 g Benzophenoniminglycinethylester (18,47 mMol),
25 8,9 g trockenem fein gepulvertem Kaliumcarbonat (64,65 mMol) und 1 g Tetrabutylammoniumbromid (3 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril 10 h in Inertgasatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Kaliumcarbonat abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, und das Rohprodukt direkt mit 20 ml 2N Salzsäure in
30 40 ml Ethanol 1,5 h unter Rühren bei RT hydrolisiert. Nach Verdünnen der Reaktionslösung wurde mit Essigester im sauren Bereich Benzophenon extrahiert, anschließend im alkalischen Bereich (pH = 9) H-D,L-Chea-OEt mit DCM extrahiert, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 3,7 g ≤ 95 % der Theo-
35 rie.
Die genannten Aminosäuren wurden nach allgemein bekannten Verfahren mit Di-tert.-butyl-dicarbonat in Wasser/Dioxan in die jeweils Boc-geschützte Form überführt und anschließend aus Essigester/He- 40 xan-Gemischen umkristallisiert oder saulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Petrolether-Gemische) gereinigt.
Die Boc-geschützten Aminosäuren wurden als B-Bausteine ent- 45 sprechend Schema I eingesetzt. Die genannten Aminosäuren wurden als B-Bausteine teilweise auch in die entsprechenden Benzylester überführt und mit den entsprechend geschützten A-Bausteinen verknüpft. Bei Verbindungen mit noch freier N-H-Funktion wurde diese anschließend mit einer Boc-Gruppe geschützt, die Benzylestergruppe abhydriert und der Baustein A-B-OH durch Kristallisation, Salzfällung bzw. Säulenchromatographie gereinigt. Dieser Weg ist exemplarisch für tBu- OOC-CH2-(Boc) (D)Cha-OH nachfolgend beschrieben.
Synthese von D-Cyclohexylalaninbenzylester
Eine Suspension von 100 g (481 mmol) D-Cyclohexylalanin-hydroch- lorid, 104 g (962 mmol) Benzylalkohol und 109,7 g (577 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2200 ml Toluol wurde am Wasser- abscheider langsam zum Rückfluß erhitzt. In einem Temperaturbereich von 80-90°C beobachtete man Chlorwasserstoffentwicklung sowie das Auflösen der Suspension zu einer klaren Lösung. Als sich kein Wasser mehr abschied (ca. 4 h), destillierte man 500 ml Toluol ab, ließ die Reaktionsmischung über Nacht abkühlen, fil- trierte den entstandenen Rückstand ab und wusch zweimal mit je 1000 ml Hexan nach. Der erhaltene Rückstand (195 g) wurde sodann in 2000 ml Dichlormethan aufgeschlämmt, mit 1000 ml Wasser versetzt und unter Rühren durch sukzessive Zugabe von 50%iger Natronlauge auf pH 9-9,5 eingestellt. Man trennte die organische Phase ab, wusch sie zweimal mit je 500 ml Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte das Filtrat ein, wodurch man 115 g (94 %) des Titelproduktes als helles Öl erhielt.
N- (tert. -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalaninbenzylester
115 g (440 mmol) D-Cyclohexylalaninbenzylester wurden in 2000 ml Acetonitril gelöst, bei Raumtemperatur mit 607,5 g (4,40 mol) Kaliumcarbonat und 94,3 g (484 mmol) Bromessigsäure-tert .-butyle- ster versetzt und 3 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Man filtrierte vom Carbonat ab, wusch mit Acetonitril nach, engte die Mutterlauge ein (30°C, 20 mbar) , nahm den Rückstand in 1000 ml Me- thyl-tert.-butylether auf und extrahierte die organische Phase mit 5%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab, engte ein und setzte das erhaltene Öl (168 g) direkt in die folgende Reaktion ein.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalaninbenzy- lester Das in voriger Synthese erhaltene Öl (168 g, 447 mmol) wurde in
1400 ml Acetonitril gelöst, mit 618 g (4,47 mol) Kaliumcarbonat-
Pulver und 107,3 g (492 mmol) Di-tert .-butyldicarbonat versetzt und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man saugte das Kalium- carbonat ab, wusch mit ca. 1000 ml Acetonitril nach und engte das Filtrat ein. Man erhielt 230 g des gewünschten Produkts.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylalanin-cy- clohexylammoniumsalz
115 g N-Boc-N- (tert. -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylala- ninbenzylester wurden in 1000 ml reinem Ethanol gelöst und bei 25-30°C in Gegenwart von 9 g 10 %igem Pd auf Aktivkohle 2 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration und Entfer- nen des Lösungsmittels am Ro ationsverdampfer erhielt man 100 g (260 mmol) eines gelben Öls, das man in 1600 ml Aceton aufnahm und zum Rückfluß erhitzte. Man entfernte das Heizbad und gab über einen Tropftrichter zügig eine Lösung von 27 g (273 mmol) Cyclo- hexylamin in Aceton hinzu. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kristallisierte das gewünschte Salz aus. Man filtrierte den Feststoff ab, wusch mit 200 ml Aceton nach und kristallisierte zur endgültigen Reinigung noch einmal aus Aceton um. Nach Trocknung des Rückstandes im Vakuumtrockenschrank bei 30°C erhielt man 70,2 g des gewünschten Salzes als weißes Pulver.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylmethylen) -D-cyclohexylglycin-cy- clohexylammoniumsalz wurde in analoger Weise aus Cyclohexylglycin als Edukt hergestellt.
N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin-cyclo- hexylammoniumsalz
a) 3-Brom-propionsäure-tert-butylester
16,64 g (109 mmol) Brompropionsäure, 150 ml kondensiertes
2-Methylpropen und 2ml konzentrierte Schwefelsäure wurden bei -30°C im Stickstoffgegenstrom in ein für einen Autoklaven geeignetes Glasgefäß gegeben, fest verschlossen und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktions- gefäß erneut auf -30°C abgekühlt und die Reaktionslösung vorsichtig in 200ml einer eiskalten, gesättigten Natrium- hydrogencarbonatlösung gegossen. Unter Rühren ließ man überschüssiges 2-Methylpropen abdampfen, extrahierte den Rückstand dreimal mit je 50 ml Dichlormethan, trocknete die ver- einigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wurde saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel n-Hexan, später n-Hexan/Diethylether 9:1). Man erhielt 18,86g der Titelverbindung.
b) N- (tert . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalaninbenzyle- ster
49,4 g (189 mmol) D-Cyclohexylalaninbenzylester wurden in 250 ml Acetonitril gelöst, bei Raumtemperatur mit 31,6 g (151 mmol) Brompropionsäure-tert. -butylester versetzt und 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom entstandenen Niederschlag ab, wusch mehrmals mit Acetonitril nach, engte das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nahm den Rückstand in 350 ml Dichlormethan auf und extrahierte die organische Phase mit 5%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumhydrogencar- bonat-Lösung . Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte vom Trockenmittel ab und engte ein. Der ölige Rückstand wurde saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan, später Dichlormethan/Methanol 95:5). Man erhielt ein leicht verunreinigtes Öl, das direkt in die folgende Reaktion eingesetzt wurde.
c) N-Boc-N- ( ter . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin- benzylester
Das in voriger Synthese erhaltene Öl (30 g, max. 70 mmol) wurde in 150 ml Acetonitril gelöst, mit 28 ml (160 mmol) Di- isopropylethylamin und 19,2 g (88 mmol) Di-tert . -butyldicar- bonat versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man engte das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Wasser- Strahlvakuum ein, nahm den Rückstand in n-Hexan auf und wusch fünfmal mit je 3 ml einer 5%igen Zitronensäurelösung, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte das Tockenmittel ab, engte ein und unterwarf den Rückstand einer säulenchromatographischen Trennung (Lauf- ittel Hexan/ Essigsäureethylester 95:5). Man erhielt 32,66 g (64 mmol) des gewünschten Produkts.
d) N-Boc-N- (tert . -butyloxycarbonylethylen) -D-cyclohexylalanin- cyclohexylammoniumsalz
32,66 g (64 mmol) N-Boc-N- (tert .-butyloxycarbonylethylen) -D- cyclohexylalaninbenzylester wurden in 325 ml reinem Ethanol gelöst und bei 25 bis 30°C in Gegenwart von 3 g 10 %igem Pd auf Aktivkohle 14 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration der Lösung über Celite®, Nachwaschen mit
Ethanol und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhielt man 26,7 g eines gelben Öls, das man in Aceton aufnahm und zum Rückfluß erhitzte. Man entfernte das Heizbad und gab über einen Tropftrichter zügig eine Lösung von 7 g (70 mmol) Cyclohexylamin in Aceton hinzu. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kristallisierte das ge- wünschte Salz aus. Man filtrierte den Feststoff ab, wusch mit 25 ml Aceton nach und kristallisierte zur endgültigen Reinigung noch einmal aus Aceton um. Nach Trocknung des Rückstandes im Vakuumtrockenschrank bei 30°C erhielt man 26,6 g (54 mmol) des gewünschten Salzes als weißes Pulver.
N-Boc-N- (tert. butyloxycarbonylmethylen) - (D) -cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolin:
a) N-Boc-Pyr-OH (5 g, 23,45 mmol) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit HC1 in Dioxan (4N, 30 ml) versetzt. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und H-Pyr-OMe Hydrochlorid als Produkt erhalten. Ausbeute: 3 , 84 g (100 %) .
b) N-(t-Bu02C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-OH (8 g, 20,75 mmol) wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst und bei -10°C mit Ethyldiiso- propylamin (15,5 ml, 89,24 mmol) versetzt. Nach 5 min Rühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von H-Pyr-OMe Hydrochlorid (3,4 g, 20,75 mmol) in Dichlormethan (25 ml) zuge- tropft. Anschließend wurde eine Lösung von Propanphosphon- säureanhydrid in Essigsäureethylester (50%ig, 20 ml, 26,96 mmol) zugetropft und 2 h bei -10 bis 0°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 80 ml) , 5%iger Zitronen- säurelösung (2 x 15 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 x 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol ?? 95/5). Ausbeute: 6,2 g (60 %) .
c) N-(t-Bu02C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe (5,5 g, 11,12 mmol) wurde in Dioxan (40 ml) gelöst, mit Natronlauge (IN, 22,2 ml, 22,24 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abrotiert, die wäßrige Phase mit Essigsäure- ethylester gewaschen und mit Kaliumhydrogensulfatlösung
(20%ig) auf pH 1 bis 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 5 g (94 %), farbloser Schaum. Umkristallisation aus mit Wasser gesättig- tem n-Hexan ergab farblose Kristalle (m.p. = 158 bis 160°C) . N-Boc-N- (tert. -butyloxycarbonylmethylen) - (D) -cyclohexylglycyl-
3 , 4-dehydroprolin
Diese Verbindung wurde in analoger Weise aus N-Boc-N- ( tert . -buty- loxycarbonylmethylen)- (D) -cyclohexylglycm und 3 , 4-Dehydroprolin- methylester dargestellt.
Das als E-Baustein eingesetzte (L) 3, 4-Dehydroprolin ist käuflich zu erwerben, die (D, L) -4, 5-Dehydropipecolinsäure läßt sich nach A. Burgstahler, C.E. Aiman J. Org. Chem. 25 (i960), 489 oder C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm 126 (1993), 297 herstellen und anschließend mit (Boc)20 in Boc- (D, L) -Dep-OH überführen.
Die Synthese der D-Bausteine wurde wie folgt durchgeführt:
5-Aminomethyl-2-cyanothiophen
Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 95/23609 beschrieben, durchgeführt
4-Aminomethyl-2-cyanothiophen
a) 2-Brom-4-formylthiophen
36 g (320 mmol) 3-Formylthiophen wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst, auf 5°C abgekühlt, portionsweise mit 100 g (750 mmol) Aluminiumtrichlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 45 min tropfte man eine Lösung von 59 g (19 ml, 360 mmol) Brom in 40 ml Methylenchlorid zu und ließ 4 h bei Rückfluß nachreagieren. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung auf 600 g Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Va- kuum einrotiert. Man erhielt 64,5 g Rohprodukt, welches mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Pe- trolether) gereinigt wurde. Dabei wurden insgesamt 56,5 g leicht verunreinigtes Produkt erhalten.
b) 2-Cyano-4-formylthiophen
Zu einer Lösung von 13,53 g (70,82 mmol) 2-Brom-4-formylthio- phen in 25 ml DMF wurden 7,6 g (85 mmol) Kupfer(I) cyanid zugegeben und die Reaktionsmischung 3,5 h unter Rückfluß er- hitzt, wobei sich die ursprünglich hellgrüne Suspension in eine schwarze Lösung verwandelte. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Essigester mehrfach extra- hiert, die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter leichtem Vakuum einrotiert. Durch Versetzen des Rückstandes (7 g) mit Ether konnten 1,6 g reines Produkt erhalten werden. Die Mutterlauge wurde zusammen mit den Rohprodukten aus anderen Ansätzen chromatographisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid/Petrolether 1:1). Insgesamt wurden 56,5 g 2-Brom-4-formylthiophen zu 2-Cyano-4-formylthiophen umgesetzt und dabei 12 , 6 g reines Produkt erhalten (31 % Ausbeute).
2-Cyano-4-hydroxymethylthiophen
Zu einer Suspension von 12,6 g (91,8 mmol) 2-Cyano-4-formylt- hiophen in 200 ml Ethanol wurden 3,47 g (91,8 mmol) Natrium- borhydrid portionsweise zugegeben und bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wobei die Reaktionsmischung langsam eine klare Lösung bildete. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen, nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, 5%iger Zitronensäure und gesättigter Kochsalzlö- sung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 11,7 g fast reines Produkt (Ausbeute 91,5 %) .
d) 4-Brommethyl-2-cyanothiophen
11,7 g (84,07 mmol) 2-Cyano-4-hydroxymethylthiophen wurden zusammen mit 24,1 g (91,87 mmol) Triphenylphosphin in 100 ml THF bei Raumtemperatur gelöst und unter Kühlung (Eisbad) portionsweise mit 30,47 g (91,87 mmol) Tetrabrommethan versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingeengt und über Kieselgel (Methylenchlorid/Petrolether) chromatographisch gereinigt. Man erhielt 18,8 g noch Petrol- ether enthaltendes kristallines hellgelbes Produkt.
e) 4-N,N-Bis (tert-butoxycarbonyl) -aminomethyl-2-cyanothiophen
18,81 g 4-Brommethyl-2-cyanothiophen (Rohprodukt, maximal 84,07 mmol) wurden in 160 ml THF gelöst, auf 5°C abgekühlt und portionsweise mit 3,07 g (102,4 mmol) 80%iger Natriumhy- dridsuspension versetzt. Anschließend wurden 22,25 g
(102,4 mmol) Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat gelöst in 160 ml THF bei 5°C zugetropft und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da laut DC der Umsatz unvollständig war, wurde 4,5 h auf 30-35°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 0 bis 5°C wurden langsam 33 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugetropft, THF im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mehrfach mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen mit gesättig- ter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der rote zähflüssige Rückstand
(34,61 g) wurde als Rohprodukt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
f) 4-Aminomethyl-2-cyanothiophen-Hydrochlorid
34,61 g 4-N,N-Bis (tert. -butoxycarbonyl) -aminomethyl-2-cyano- thiophen (Rohprodukt, maximal 84,07 mmol) wurden in 600 ml Essigester gelöst, auf 0-5°C abgekühlt, mit HCl-Gas gesättigt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 h rotierte man die entstandene Suspension ein, kodestillierte mehrfach mit Methylenchlorid, rührte den Rückstand mit Ether aus und trocknete den Rückstand im Vakuum. Es wurden 13,85 g Produkt als helles Pulver erhalten. Ausbeute über zwei Stufen 94,3 %.
5-Aminomethyl-3-cyanothiophen
a) 4-Cyano-thiophen-2-carbaldehyd
49,3 g (258,05 mmol) 4-Brom-thiophen-2-carbaldehyd und 27,8 g (310,41 mmol) Kupfer- (I)-cyanid wurden in 130 ml absolutem DMF suspendiert und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40°C abrotiert, der Rückstand in Essigester suspendiert und in eine Soxleth-Apparatur überführt. Der Rückstand wurde über Nacht extrahiert, die gelbe Lösung über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum einrotiert und der erhaltene gelbe Feststoff aus Ether umkristallisiert. Es wurden 25,3 g Produkt erhalten (80 % der Theorie)
b) 4-Cyano-thiophen-2-carbaldehyd-oxim
11,6 g (84,6 mmol) 4-Cyano-thiophen-2-carbaldehyd wurden in 140 ml Methanol gelöst und mit 12 , 3 g (116,1 mmol) Natrium- carbonat versetzt. Anschließend wurden 6,5 (93,5 mmol) Hydro- xylamin-Hydrochlorid portionsweise unter Kühlung bei 15°C zugegeben und noch 2 h bei 10°C gerührt. Nach Zugabe von 80 ml Wasser extrahierte man die Reak ionsmischung fünfmal mit je 50 ml Diethylether, trocknete die organische Phase über Na- triumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Es wurden 12 , 5 g gewünschtes Produkt als gelbes Kristallpulver erhalten (96 % der Theorie) c) 5-Aminomethyl-3-cyanothiophen-Hydrochlorid
11,22 g (171,64 mmol) feiner Zinkstaub wurden in mehreren kleinen Portionen vorsichtig zu einer auf 0-5°C gekühlten Lösung von 4,65 g (30,60 mmol) 4-Cyano-thiophen-2-carbalde- hyd-oxim in 50 ml Trifluoressigsäure so zugegeben, daß die Temperatur 15°C nicht überstieg. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde vom überschüssigen Zink abdekandiert, Trifluor- essigsäure im Vakuum (Ölpumpe) weitgehend entfernt, das ver- bliebene Öl auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit einer auf 0°C vorgekühlten Mischung aus 150 ml 3N Natronlauge und 2 1 Methylenchlorid versetzt. Nach Filtration von Unlöslichem wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase achtmal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert, die gesammelten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter Eiskühlung mit 20 ml 6M methanolischer Salzsäure versetzt. Dabei fiel das Produkt in Form des Hydro- chlorids als weißer Feststoff aus, wobei zur Vervollständigung der Kristallisation die Suspension über Nacht auf 4°C abgekühlt wurde. Es wurden 2,2 g Produkt als farblose Nadeln erhalten (50 % der Theorie)
5-Aminomethyl-3 , 4-dimethyl-thiophen-2-carbonsäureamid-hydrochlo- rid:
19 g (105,42 mmol) 5-Cyano-3 , 4-dimethyl-thiophen-2-carbonsäure- amid wurden in 760 mL Methanol und 110 mL 2N Salzsäurelösung suspendiert, mit 9,5 g Pd auf Kohle (10 %) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 4,7 1 Wasserstoff (4 h) wurde Methanol im Vakuum abdestilliert, die Wasserphase dreimal mit Essigester extrahiert und die wäßrige Phase anschließend gefriergetrocknet. Man erhielt 16,3 g gewünschtes Produkt als weiße Festsubstanz (70,4 % der Theorie).
5-Aminomethyl-isoxazol-3-carbonsäureamid:
a) 5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäureethylester
Zu einer auf 10-15°C abgekühlten Mischung aus 30 g (198 mmol) 2-Chlor-2-hydroxyimino-essigsäureethylester und 150 mL Pro- pargylchlorid wurden 21,2 g (210 mmol) Triethylamin unter Rühren zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend mit Wasser versetzt, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum bei
0,5 Torr destilliert, wobei das Produkt bei 116-122°C überdestillierte. b) 5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäure
47,3 g (250 mmol) 5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäureethyl- ester wurden in 150 mL Ethanol mit 14 g (250 mmol) Kaliumhy- droxid versetzt und die Reaktionsmischung 6 h bei 60 bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ether extrahiert, die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert, anschließend mehrfach mit Ether extrahiert, die Etherphase über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingeengt (Ölpumpe, 50°C) . Es wurden 31 g des gewünschten Produktes erhalten (77 % der Theorie)
c) 5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäurechlorid
120 g (743 mmol) 5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäure wurden zusammen mit 500 mL Thionylchlorid und 2 Tropfen Pyridin 10 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend im Vakuum eingeengt und dann bei 20 Torr destilliert. Das Produkt destillierte bei 125-133°C. Es wurden 78 g erhalten (58 % der Theorie)
5-Chlormethyl-isoxazol-3-carbonsäureamid
In eine Lösung von 10 g (55,56 mmol) 5-Chlormethyl-isoxazol- 3-carbonsäurechlorid in 100 mL Methylenchlorid wurde bei 10-15°C 1 h Ammoniak eingeleitet und anschließend 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Abkühlen der Lösung auf 0°C wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig kaltem Methylenchlorid gewaschen und der Rückstand 2mal mit Wasser zur Entfernung der Ammoniumsalze ausgerührt. Nach dem Trock- nen im Vakuum wurden 6,58 g reines Produkt als helles Pulver erhalten (74 % der Theorie)
e) 5-Aminomethyl-isoxazol-3-carbonsäureamid-hydrochlorid
Zu einer Mischung aus 100 mL konzentrierter Ammoniaklösung und 72 mL Methanol wurden 2,44 g (15,2 mmol) 5-Chlormethyl- isoxazol-3-carbonsäureamid gegeben, die Reaktionslösung auf 40°C erwärmt und dabei ständig mit Ammoniakgas gesättigt. Nach 6 h war das Edukt umgesetzt. Das Methanol wurde im Va- kuum entfernt, die wäßrige Phase zweifach mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend die wäßrige Phase schonend im Vakuum zur Trockene einrotiert. Der weiße feste Rückstand wurde als Rohprodukt in die Kupplungen eingesetzt.
2-Aminomethyl-oxazol-4-thiocarboxamid und 2-Aminomethyl-thiazol- 4-thiocarboxamid wurden entsprechend G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter und G. Jung Angew. Chemie (1996) 108, 1604 darge- stellt, wobei die dort beschriebenen N-Boc-geschützten Verbindungen mit etherischer Salzsäure in Methylenchlorid entschützt wurden.
4-Aminomethyl-thiazol-2-thiocarboxamid:
a) Monothiooxalsäurediamid
Ausgehend von Thiooxamidsäureethylester wurde nach W. Walter, K.-D. Bode Liebigs Ann. Chem. 660 (1962), 74-84 Monothiooxalsäurediamid hergestellt.
b) 2-Carbamoyl-4-chlormethyl-thiazol
10 g (96 mmol) Thiooxamidsäureethylester wurden in 170 mL n- Butanol vorgelegt, mit 26 g (204 mmol) 1, 3-Dichloraceton versetzt und 90 min unter Stickstoff auf 112 °C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus n Hexan (120 mL) ausgerührt. Dabei wurden 10 g reines Produkt erhalten.
c) 4-Boc-Aminomethyl-2-carbamoyl-thiazol
10 g (56,6 mmol) 2-Carbamoyl-4-chlormethyl-thiazol wurden in eine mit Ammoniak gesättigte Lösung von 350 mL Methanol und
80 mL 25%iger wäßriger Ammoniaklösung eingetragen. Unter weiterer Sättigung mit Ammoniak wurde 6 h auf 40 bis 42 °C erwärmt, danach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Methanol kodestilliert und der Rückstand anschließend zu- nächst aus Ether, dann aus Aceton ausgerührt. Dabei wurden
7,6 g Rohprodukt isoliert, welches noch etwas Ammoniumchlorid enthielt. Zur Abtrennung dieses Nebenproduktes wurde das Rohprodukt mit (Boc)20 in wäßriger Dioxanlösung umgesetzt und die geschützte Verbindung saulenchromatographisch gereinigt. Dabei wurden 4,95 g sauberes Produkt erhalten.
d) 4-Boc-Aminomethyl-2-cyano-thiazol
4,95 g (19,24 mmol) 4-Boc-Aminomethyl-2-carbamoyl-thiazol wurden in 90 mL Methylenchlorid und 16,7 mL (97,44 mmol)
Diisopropylethylamin vorgelegt, auf 0 °C abgekühlt, tropfenweise bei 0 bis 5 °C mit einer Lösung von 6.35 mL Trifluor- essigsäureanhydrid in 10 mL Methylenchlorid versetzt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt (DC-Kontrolle) . Danach wurde mit 25 mL Wasser versetzt, 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 2,5 gestellt, die organische Phase mehrmals gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 5,4 g zähes leicht bräunliches Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
e) 4-Boc-Aminomethyl-2-thiocarbamoyl-thiazol
Das aus d) erhaltene Rohprodukt (max 19,24 mmol) wurde in 65 mL Pyridin und 5 mL Triethylamin gelöst, mit Schwefelwasserstoff gesättigt und übers Wochenende bei Raumtemperatur stehen lassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum einrotiert, in einem Gemisch aus Ether und Essigester aufgenommen, mit 10%iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Dabei wurden 6,0 g als hellgelber fester Schaum erhalten.
4-Aminomethyl-2-thiocarbamoyl-thiazol-hydrochlorid
Das aus vorangegangenem Versuch erhaltene Produkt wurde in 100 mL Methylenchlorid aufgenommen, mit 30 mL ca. 5 molarer etherischer Salzsäurelösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene einrotiert, mehrfach mit Ether kodestil- liert und anschließend aus Methylenchlorid ausgerührt. Es wurden 4,15 g des gewünschten Produktes als hellgelbe amorphe Substanz erhalten.
4-Amidino-2- (N-Boc-Aminomethyl) -5-methylthiazol x HOAc
a) α±Acetylglycinmethylesterhydrochlorid
Kaliumtertiärbutylat (17,8 g, 157.9 mmol) wurde in THF (120 mL) vorgelegt und bei -70°C mit einer Lösung von N-Di- phenylmethylidenglycinmethylester (40 g, 157,9 mmol) in THF (60 mL) versetzt. Nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur wurde die gelbliche Lösung zu einer Lösung von Acetylchlorid (12,4 g, 157,9 mmol) in THF (70 mL) bei -70°C zugetropft. Nach 1.75 h Rühren bei dieser Temperatur wurde mit 3N HC1 (160 mL) versetzt und die gelbliche Suspension noch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer entfernt und die verbliebene w. Ph. 3x mit Diethylether gewaschen. Die w. Ph. wurde gefriergetrocknet und der Rückstand mit Methanol ausgerührt. Die methanolische Lösung des Produkts wurde bei 35°C am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 26,4 g (157,9 mmol, quant., gelblicher Feststoff). b) BOC-Gly- (α-Acetyl-Gly) -OMe
BOC-Gly-OH (24,05 g, 137,27 mmol) wurden in THF (400 mL) vorgelegt und mit Triethylamin (13,87 g, 137,19 mmol) versetzt. Die farblose Lösung wurde auf -20°C gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von Chlorameisen- säureisobutylester (18,75 g, 137,28 mmol) in THF (20 mL) versetzt. Die farblose Suspension wurde noch 30 min bei -20°C gerührt und dann portionsweise mit oc-Acetylglycinmethylester- hydrochlorid (23,0 g, 137,3 mmol) versetzt. Nach 30 min Rühren bei -20°C wurde eine Lösung von Triethylamin (13,87 g, 137,19 mmol) in THF (20 mL) innerhalb von 45 min zugetropft. Nach 4 h Rühren bei -20°C wurde noch 12 h bei RT nachgerührt. Der Rückstand wurde abgesaugt, mit THF gewaschen und die ver- einigten THF Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 44,1 g (leicht bräunliches Öl). iH- MR (270 MHz, CDC13) δ= 1,45 (s, 9H) , 2,40 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,30 (sbr, 1H) .
c) 2- (N-Boc-Aminomethyl ) -5-methylthiazol-4-carbonsäuremethyl- ester
BOC-Gly-(α-Acetyl-Gly)-OMe (39,8 g, 138,2 mmol) wurde in THF (400 mL) vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise mit Lawesson's Reagenz (96,6 g, 238,8 mmol) versetzt. Anschließend wurde die gelbliche Lösung 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (rotbraunes Öl) wurde mit Diethylether (600 mL) ausgerührt. Die Etherphase wurde von dem nicht gelösten bräunlichen Öl abdekantiert und nacheinander mit 5%iger Zitronensäure (2x) , ges. NaHC03-Lsg. (9x) und Wasser (2x) gewaschen. Nach Trocknen (MgSÜ4) wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 22,0 g (77 mmol, 56 %, leicht bräunlicher Feststoff) . iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ= 1,50 (s, 9H) , 2,75 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,45 (t, J = 6,5 Hz, 1H) . (Hauptrotamer bzgl. BOC-Gruppe)
d) 2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol-4-carbonsäure
2- (N-Boc-Aminomethyl ) -5-methylthiazol-4-carbonsäuremethyl- ester (22,0 g, 77 mmol) wurde in Ethanol (100 mL) gelöst und mit einer Lösung von LiOH (2,2 g, 92 mmol) in Wasser (50 mL) versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das
Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt und die verbleibende Lösung mit Wasser (70 mL) verdünnt. Die w. Ph. wurde mit Essigsäureethylester (3x) gewaschen und mit 20%iger NaHSθ4- Lsg. auf pH 2 gebracht wobei sich ein leicht bräunliches Öl abscheidet. Die w. Ph. wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten org. Extrakte getrocknet (MgS0 ) und im Vakuum eingeengt. Der leicht bräunliche Rückstand wurde in Diisopropylether ausgerührt. Der verbleibende farblose Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 6,9 g (25,4 mmol, 33 %, farbloser Feststoff) . !H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ= 1,40 (s, 9H) , 2,65 (s, 3H) , 4,30 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 7,80 (t, J = 6,5 Hz, 1H) .
e) 2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol-4-carboxamid
2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol-4-carbonsäure (6,8 g, 25 mmol) wurde in THF (100 mL) gelöst und mit Triethylamin (2,53 g, 25 mmol) versetzt. Nach Kühlen auf -20°C wurde eine Lösung von Chlorameisensäureisobutylester (3,41 g, 25 mmol) in THF (10 mL) zugetropft. Nach 30 min Rühren bei -20°C wurde in die leicht bräunliche Suspension 45 min Ammoniak eingegast. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Der Rückstand wurde abgesaugt, mit THF extrahiert und die Fil- trate eingeengt. Ausbeute: 6,9 g (25 mmol, quant.). iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ= 1,40 (s, 9H) , 2,65 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H) , 7,40 (sbr, 1H) , 7,50 (sbr, 1H) , 7,80 (t, J = 6, 5 Hz, 1H) .
f ) 4-Cyano-2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol
2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol-4-carboxamid (6,8 g,
25 mmol) wurde in Dichlormethan (120 mL) vorgelegt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Diisopropylethylamin (15,84 g, 122.8 mmol) zugetropft. Anschließend wurde bei -5°C eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (8.25 g, 39.3 mmol) in Dichlormethan (20 mL) über 30 min zugetropft. Nach 30 min
Rühren bei 0°C wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionsmischung noch 12 h nachgerührt. Es wurde mit Dichlormethan (100 mL) verdünnt und mit 20%iger Zitronensäure, ges. NaHC03-Lsg. und ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Die org. Ph. wurde getrocknet (MgSÜ4) und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (25 mmol, quant. ) .
g) 4-Amidino-2-(W-Boc-Aminomethyl)-5-methylthiazol x CH3COOH
4-Cyano-2- (N-Boc-Aminomethyl )-5-methylthiazol (5,5 g,
21,74 mmol) wurde in Methanol (15 mL) gelöst und mit N-Ace- tylcystein (4,1 g, 25,12 mmol) versetzt. Anschließend wurde auf 60°C erwärmt und 22 h Ammoniak eingeleitet. Der Ansatz wurde mit Methanol verdünnt und über einen Acetationentau- scher gegeben. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Aceton ausgerührt. Der farblose Rückstand wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4,75 g (14,4 mmol, 66 %, farbloser Feststoff).
^-NM (400 MHz, DMSO-d6) δ= 1,40 (s, 9H) , 1,80 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 4,35 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 7,90 (t, J = 6,5 Hz, 1H) .
2-Aminomethyl-5-amidino-4-methylthiazol x 2 HC1
a) N-BOC-Glycinthioamid
N-BOC-Glycinnitril (12,0 g, 76,8 mmol) und Diethylamin (0,16 mL, 2,1 mmol) wurden in Toluol (100 mL) gelöst. Die
Lösung wurde auf -10°C gekühlt, mit Schwefelwasserstoff gesättigt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 13,2 g (69,4 mmol, 90.3 %, gelblicher Feststoff) . iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ= 1,40 (s, 9H) , 3,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 1H) , 9,0 (sbr, 1H) , 9,65 (sbr, 1H) .
b) 2- (iV-BOC-Aminomethyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäuremethyl- ester
N-BOC-Glycinthioamid (10,0 g, 52,6 mmol) wurde in Methanol (70 mL) vorgelegt und mit 2-Chloracetessigsäuremethylester (7,9 g, 52,6 mmol) versetzt. Es wurde 2 h auf 60°C erwärmt und anschließend 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Aceton/Diethylether ausgerührt. Der verbliebene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der aus dem Filtrat gewonnene Feststoff war das Produkt (sauber nach DC und HPLC). Ausbeute: 8,7 g (30,4 mmol, 57,8 %) . ESI-MS: 287 (M+H+) .
c) 2- (JV-BOC-Aminomethyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure
2- (iV-BOC-Aminomethyl ) -4-methylthiazol-5-carbonsäuremethyl- ester (2,8 g, 9,74 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (30 mL) gelöst und mit IN Natronlauge (19 mL) versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das 1,4-Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure- ethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 20%iger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und der dabei angefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Produkt wurde im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 2,5 g.
d) 2- (iV-BOC-Aminomethyl)-4-methylthiazol-5-carboxamid
2- (N-BOC-Aminomethyl ) -4-methylthiazol-5-carbonsäure (12,6 g, 46,27 mmol) wurde in Dichlormethan (460 mL) und Dimethylform- amid (0,4 mL) gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (6,46 g, 50,90 mmol) in Dichlormethan (40 mL) innerhalb von 30 min zugetropft. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurde auf -20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur Ammoniak bis zum vollständigen Umsatz eingeleitet. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser gewaschen. Der dabei entstehende Niederschlag wurde abgesaugt. Die organische Phase wurde mit 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde mit dem zuvor abfiltrierten Niederschlag vereinigt und im Vakuum- trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 9,8 g (36,12 mmol, 78 %) .
e) 2- (N-B0C-Aminomethyl ) -5-cyano-4-methylthiazol
2- (N-BOC-Aminomethyl ) -4-methylthiazol-5-carboxamid (11,13 g, 41,02 mmol) wurde in Dichlormethan (75 mL) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde zunächst mit Ethyldiisopropylamm (17,86 mL, 102,55 mmol) und dann langsam mit einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (6,56 mL, 47,17 mmol) in Dichlormethan (20 mL) versetzt. Nach 1 h Rühren wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen. Nach Trocknen (MgS04) wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute: 6,5 g (25,66 mmol, 63 %) .
f ) 2- (2V-B0C-Aminomethyl ) -4-methylthiazol-5-thioamid
2- (N-BOC-Aminomethyl ) -5-cyano-4-methylthiazol (7,5 g, 29,61 mmol) wurde in Pyridin (30 mL) gelöst und mit Triethylamin (27 mL) versetzt. Die Lösung wurde bei 0°C mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 20%iger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, das Rohprodukt in Dichlor- methan gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank 40°C getrocknet. Ausbeute: 7,1 g (24,7 mmol, 83 %) .
g) 5-Amidino-2- (N-BOC-aminomethyl ) -4-methylthiazol x HOAc
2-(2V-BOC-Aminomethyl)-4-methylthiazol-5-thioamid (7,1 g, 24,70 mmol) wurde in Dichlormethan (40 mL) gelöst und mit Iodmethan (17,5 g, 123,52 mmol) versetzt. Nach 56 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 10%iger methanolischer Ammoniumacetatlösung (29 mL) gelöst und bis zum vollständigen Umsatz bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan ausgerührt, der dabei entstandene Feststoff abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mittels eines acetatbeladenen Ionentauschers ins entsprechende Acetat überführt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene rotbraune Öl mit Dichlormethan ausgerührt. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff an, der im Vakuum bei 40°C getrocknet wurde. Ausbeute: 5,3 g (16,04 mmol, 65 %) .
h) 5-Amidino-2-aminomethyl-4-methylthiazol x 2 HC1
5-Amidino-2- (N-BOC-aminomethyl ) -4-methylthiazol x HOAc (1,6 g, 4,84 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) suspendiert und bei Raumtemperatur mit 4M Salzsäure in 1,4-Dioxan (4,84 mL, 19,37 mmol) versetzt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 0,73 g (3,00 mmol, 62 %) .
2-Aminomethyl-5-amidino-4-trifluormethylthiazol x 2 HC1
a) 2- (iV-BOC-Aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol-5-carbonsäure- ethylester
Ν-BOC-Glycinthioamid (5.0 g, 26.28 mmol) wurde in Acetonitril (60 mL) gelöst und bei 5 bis 10°C tropfenweise mit einer Lösung von Ethyl-2-chlor-4, 4, 4-trifluoracetacetat (6,38 g, 26,28 mmol) versetzt. Anschließend wurde noch 30 min bei 5°C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde dann auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Triethylamin (12 mL,
86,77 mmol) versetzt. Nach 20 min Rühren bei 0°C hatte sich die gelbliche Suspension in eine klare rotbraune Lösung umge- wandelt. Anschließend wurde Thionylchlorid (2,1 mL, 28,89 mmol) langsam bei 0°C zugetropft. Nach 20 min Rühren bei 0°C wurde noch 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Wasser (100 mL) aufgenommen und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten org. Ph. wurden getrocknet (Na2SÜ4) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, MeOH: DCM = 2:98) gereinigt. Ausbeute: 2,2 g (6,4 mmol, 24,5 %) . l-H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ = 1,30 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,45 (s, 9H), 4,35 (q, J = 6.5 Hz, 2H) , 4,45 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 7,95 (t, J = 6,5 Hz, 1H) .
b) 2- (N-BOC-Aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol-5-carboxamid
2- (N-BOC-Aminomethyl )-4-trifluormethylthiazol-5-carbonsäure- ethylester (15 g, 42,33 mmol) wurde in Methanol gelöst. Durch die Lösung wurde bei Raumtemperatur solange Ammoniak eingeleitet, bis sich der Ester vollständig zum Carboxamid u ge- setzt hatte. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute: 4,6 g (14,14 mmol, 33 %) .
c) 2- (N-BOC-Aminomethyl)-5-cyano-4-trifluormethylthiazol
2- (N-BOC-Aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol-5-carboxamid (4,6 g, 14,14 mmol) wurde in Dichlormethan (30 mL) gelöst und auf -5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde mit Ethyldiisopropylamm (4,6 g, 35,35 mmol) und einer Lösung von Trifluo- ressigsäure-anhydrid (3,4 g, 16,26 mmol) in Dichlormethan (10 mL) versetzt. Anschließend wurde noch 2 h bei 0°C gerührt. Es wurde nacheinander mit ges. Νatriumhydrogen- carbonatlösung und 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen. Nach Trocknen (MgS04) wurde das Lösungsmittel am Rotations- Verdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether/
Petrolether ausgerührt. Der Überstand wurde vom Öl abgetrennt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 1,9 g (6,18 mmol, 44 %) .
d) 2- (N-BOC-Aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol-5-thioamid
2- (iV-BOC-Aminomethyl)-5-cyano-4-trifluormethylthiazol (4,6 g, 14,97 mmol) wurde in Pyridin (20 mL) gelöst, mit Triethylamin (24 mL) versetzt und die Lösung mit Schwefelwasserstoff ge- sättigt. Nach zwei Tagen bei Raumtemperatur wurde das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen (MgSÜ4) wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute: 2,5 g (7,32 mmol, 49 %) .
e) 5-Amidino-2- (N-BOC-aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol
2- (iV-BOC-Aminomethyl) -4-trifluormethylthiazol-5-thioamid (2,5 g, 7,32 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und mit Iodmethan (10,4 g, 73,24 mmol) versetzt. Anschließend wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in Methanol (5 mL) aufgenommen und mit 10%iger methanolischer Ammoniumacetatlösung (8,5 mL, 10,98 mmol) versetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung des Rohprodukts über einen acetatbeladenen Ionentauscher gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute: 0,8 g (2,08 mmol, 28 %) .
f) 5-Amidino-2-aminomethyl-4-trifluormethylthiazol x 2 HC1
5-Amidino-2- (N-BOC-aminomethyl ) -4-trifluormethylthiazol (0,8 g, 2,08 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst und mit 4M Lösung von Salzsäure in 1,4-Dioxan (2,1 mL, 4,2 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die folgenden Reaktionen eingesetzt. Ausbeute: 0,6 g (2,0 mmol, 97 %) .
ESI-MS: 225 (M+H+) .
5-Aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril
a) 5-Formyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 25,1 ml (179 mmol) Diisopropylamin in 400 ml Tetrahydrofuran gab man innerhalb von 20 min 112 ml (179 mmol) einer 1,6 molaren Lösung von n- Butyllithium in n-Hexan. Die Lösung ließ man auf -35°C kommen, kühlte erneut auf -78°C und tropfte bei dieser Temperatur langsam eine Lösung von 20,0 g (162 mmol) 2-Cyano-3-methylthiophen in 80 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Lösung färbte sich dabei dunkelrot. Man ließ 45 min nach- rühren, tropfte langsam 63 ml (811 mmol) Dirnethylformamid hinzu und ließ erneut 30 min rühren. Zur Aufarbeitung versetzte man bei -70°C mit einer Lösung von 27 g Zitronensäure in 160 ml Wasser. Man engte am Rotationsverdampfer ein, versetzte mit 540 ml gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 250 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan/Essigester 4/1). Man erhielt 23 g (94 %) der Titelverbindung. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,4 (s, 3H) , 8,0 (s, 1H) , 9,8 (S, 1H).
b) 5-Hydroxymethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril :
Zu einer Lösung von 23 g (152 mmol) 5-Formyl-3-methylthio- phen-2-carbonitril in 300 ml absolutem Ethanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise 5,75 g (152 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührte 5 Minuten, engte das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, nahm in Essigester auf, extrahierte mit 5%iger Zitronensäurelösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man erhielt auf diese Weise 24 g der Titelverbindung als dunkelrotes Öl, das noch Lösungsmittel ent- hielt und ohne weitere Reinigung in die folgenden Umsetzungen eingesetzt wurde iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,4 (s, 3H) , 4,7 (m, 2H) , 5,9 (m, 1H) , 7,0 (s, 1H) .
c) 5-Bromomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
Zu einer Lösung von 24 g (152 mmol) 5-Hydroxymethyl-3-me- thylthiophen-2-carbonitril in 180 ml Tetrahydrofuran wurden 44 g (167 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 55 g (167 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 90 min lang bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan: Essigester 8:2). Man erhielt 34 g der TitelVerbindung, die noch ein wenig Lösungsmittel enthielt. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ= 2,4 (s, 3H) , 5,0 (s, 2H) , 7,3 (S, 1H) . d) 5-N, N-Bis ( tert . -butoxycarbonyl ) aminomethyl-3-methylthiophen-
2-carbonitril :
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 33,8 g (152 mmol) 5-Bromome- thyl-3-methylthiophen-2-carbonitril in 255 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 5,0 g (167 mmol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 36,4 g (167 mmol) Di-tert .-butyl-iminodicar- boxylat in 255 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Man erwärmte zur Vervollständigung des Umsatzes noch drei Stunden lang auf 35°C, ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen und versetzte langsam mit 510 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungs- mittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mehrere Male mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 57,6 g eines öligen Rückstandes, der noch Di-tert .-butyl-iminodicarboxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ= 1,45 (s, 18H) , 2,35 (s, 3H) , 4,85 (s, 2H), 7,05 (s, 1H) .
e) 5-Aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril Hydrochlorid:
52,6 g 5-N, N-Bis (tert. -butoxycarbonyl )aminomethyl-3-methylt- hiophen-2-carbonitril (Rohprodukt aus d) , maximal 139 mmol) wurden in 950 ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 10 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Man rührte zwei Stunden lang bei Raumtemperatur, eine Stunde lang bei 30°C, engte die entstandene Suspension anschließend am Rotationsverdamp- fer ein, rührte den Rückstand mit Diethylether aus, filtrierte vom Lösungsmittel ab und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 24,7 g (94 %) der Titelverbindung als weißes Pulver. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,4 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 7,3 (S, 1H), 8,8-9,0 (bs, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 15,0 (CH3), 36,4 (CH2), 104,8 (C-2), 113,8 (CN) , 131.5 (C-4), 142,8 (C-5), 149,6 (C-3). 5-Aminomethyl-3-chlorthiophen-2-carbonitril-Hydrochlorid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog 5-Amino- methyl-3-methylthiophen-2-carbonitril, wobei das eingesetzte 3-Chlor-2-cyanothiophen durch Dehydratisierung von 3-Chlorthio- phen-2-carboxamid mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt wurde.
5-Aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid
a) 2-Amino-3-cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester
2-Amino-3-cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester wurde nach "Organikum" , 19. Aufl., Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Heidelberg, Berlin, 1993, Kap. 6, S. 374-375, ausgehend von 130 g (1,0 mol) Acetessigsäureethylester, 66 g (1,0 mol) Malonsäuredinitril, 32 g (1,0 mol) Schwefel und 80 g (0,92 mol) Morpholin synthetisiert. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,25 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 4,2 (q, 2H), 7,9 (bs, 2H) .
b) 4-Cyan-3-methylthiophen-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 20,5 g (97,5 mmol) 2-Amino-3-cyan-4-methylt- hiophen-5-carbonsäureethylester in 600 ml einer l:l-Mischung aus Acetonitril und Dirnethylformamid wurde auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 15,7 g (146 mmol) tert .-Butylnitrit versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmte und eine heftige Gasentwicklung einsetzte. Man rührte sieben Stunden lang bei Raumtemperatur, engte am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum ein, reinigte den Rückstand saulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan) und erhielt 9,1 g (48 %) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl . l-H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,3 (t, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 4,3 (q, 2H), 8,8 (s, 1H) .
c) 5-Hydroxymethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril :
Zu einer Lösung von 25,1 g (129 mmol) 3-Cyan-4-methylthio- phen-5-carbonsäureethylester in 400 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C portionsweise 2,44 g (64 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man rührte fünf Stunden lang bei Raumtemperatur, vernichtete überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 0,5 n Salzsäure, lengte das Reaktionsgemisch im Wasser- Strahlvakuum ein, verdünnte mit Wasser und extrahierte dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann je einmal mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natrium- Chloridlösung gewaschen. Man trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man reinigte den Rückstand säulenchromato- graphisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5) und erhielt 16,1 g (83 %) der gewünschten Verbindung als leicht gelbes Öl. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ= 2,2 (s, 3H) , 4,6 (d, 2H) , 5,7 (m, 1H), 8,35 (s, 1H) .
d) 5-Bromomethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril :
Zu einer Lösung von 16 g (104 mmol) 5-Hydroxymethyl-4- methylthiophen-3-carbonitril in 300 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5°C 30 g (115 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 38 g (115 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Petrolether: Dichlormethan 1:1). Man erhielt 17 g (76 %) der Titelverbindung als gelbes Öl. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,25 (s, 3H) , 5,0 (s, 2H) , 8,5 (s, 1H).
e) 5-N, N-Bis ( tert . -butoxycarbonyl ) aminomethyl-4-methylthio- phen-3-carbonitril :
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 17,2 g (79,5 mmol) 5-Bromo- methyl-4-methylthiophen-3-carbonitril in 250 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 3,5 g (103 mmol) Natriumhydrid (ölfrei) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 22,5 g (103 mmol) Di-tert .-butyl-iminodicarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und zwei
Stunden lang rühren. Man versetzte langsam mit 400 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 28 g eines Öls, das noch Di-tert .-butyl-iminodicarboxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. iH-NMR (270 MHz , DMSO-d6 ) : δ = 1 , 4 ( s , 9H) , 1 , 45 ( s , 9H) , 2 , 3 ( S , 3H) , 4 , 8 ( s , 2H) , 8 , 4 (s , 1H) .
f) 5-N, N-Bis ( tert . -butoxycarbonyl ) aminomethyl-4-methylthiophen- 3-thiocarboxamid
Das aus e) erhaltene Rohprodukt (max. 79 mmol) wurde in 280 ml Pyridin und 140 ml Triethylamin gelöst und bei Raumtemperatur mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die zuvor gelbe Lösung färbte sich grün. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Vervollständigung des Umsatzes wurde nochmals 15 min Schwefelwasserstoff eingeleitet und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man trieb überschüssigen Schwefelwasserstoff mit Hilfe eines Stickstoffstromes über einen Waschturm aus. Danach wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigester aufgenommen, mehrmals mit 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 27 g eines hellgelben festen Schaumes erhalten, der ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. l-H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,4 (s, 18H) , 2,15 (s, 3H) , 4,8 (S, 2H), 7.5 (s, 1H), 9.3 (bs, 1H) , 9.75 (bs, 1H) .
g) 5-Aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid Hydrochlorid
27 g 5-N, N-Bis (tert .-butoxycarbonyl ) aminomethyl-4-methylthio- phen-3-thiocarboxamid (Rohprodukt aus f), maximal 70 mmol) wurden in 400ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C ge- kühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach
10 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Man rührte zwei Stunden lang bei Raumtemperatur, filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Essigsäureethylester und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 13 , 6 g (87 %) der Titelverbindung als weißes Pulver. EI-MS: M+ = 186.
5-Aminomethyl-4-chlorthiophen-3-thiocarboxamid
a) 5-Formyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril :
Eine Lösung von 53,0 g (250 mmol) 2-Amino-4-chlor-5-formylt- hiophen-3-carbonitril (die Darstellung dieser Verbindung ist im Patent DB 3738910 beschrieben) in 600 ml einer l:l-Mischung aus Acetonitril und Dirnethylformamid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 35 g (325 mmol) tert.-Butyl- nitrit versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch von 20°C auf 37°C erwärmte und eine kräftige Gasentwicklung einsetzte. Man kühlte auf 25°C, rührte sieben Stunden bei Raumtemperatur, engte die schwarze Lösung am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum ein, reinigte den Rückstand saulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan) und erhielt 29 g (68 %) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 9,1 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) .
b) 5-Hydroxymethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril :
Zu einer Lösung von 28,5 g (166 mmol) 5-Formyl-4-chlorthio- phen-3-carbonitril in 400 ml absolutem Methanol wurden bei 5°C portionsweise 6,3 g (166 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich leicht und färbte sich dunkelrot. Man beobachtete eine starke Gasentwicklung. Nach zehn Minuten engte man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, nahm in 200 ml Essigester auf, extrahierte mit 200 ml 1 m Salzsäure, wusch zweimal mit je 250 ml Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trok- kenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man erhielt 22 g (76 %) der TitelVerbindung als dunkelrotes Öl, das ohne weitere Reinigung in die folgenden Umsetzungen eingesetzt wurde. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,65 (bs, 1H) , 5,95 (t, 2H) , 8,6 (s, 1H) .
c) 5-Bromomethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril :
Zu einer Lösung von 21,7 g (125 mmol) 5-Hydroxymethyl-4- chlorthiophen-3-carbonitril in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5°C 36,1 g (137 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 45,6 g (137 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ über Nacht bei Raum- temperatur rühren. Man filtrierte vom Niederschlag ab, engte das Filtrat am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte den Rückstand saulenchromatographisch (Laufmittel Petrolether: Dichlormethan 1:1). Man erhielt 26,0 g (88 %) der Titelverbindung als Öl. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ= 4,95 (s, 2H) , 8,8 (s, 1H) .
d) 5-N, N-Bis ( tert . -butoxycarbonyl ) aminomethyl-4-chlorthiophen- 3-carbonitril:
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 25,0 g (106 mmol) 5-Bromome- thyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril in 300 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 6,9 g (159 mmol) Natriumhydrid (öl- frei) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 34,4 g (159 mmol) Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und zwei Stunden lang rühren. Man versetzte langsam mit 300 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesät- tigter Ammoniumchloridlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 51,3 g eines Öls, das noch Di-tert .-butyl-iminodicarboxylat und Lösungsmittelreste enthielt und als Rohprodukt in die folgende Um- Setzung eingesetzt wurde. iH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,4 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) , 4,8 (s, 2H), 8.65 (s, 1H) .
e) 5-N, N-Bis (tert. -butoxycarbonyl )aminomethyl-4-methylthiophen- 3-thiocarboxamid
Ein Teil des aus d) erhaltenen Rohprodukts (39,4 g, max. 106 mmol) wurde in 400 ml Pyridin und 40 ml Triethylamin gelöst und bei Raumtemperatur mit Schwefelwasserstoff gesät- tigt. Die zuvor gelbe Lösung färbte sich grün. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Man trieb überschüssigen Schwefelwasserstoff mit Hilfe eines Stickstoffstromes über einen Waschturm aus. Danach wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte, 20%ige Natriumhydrogensulfatlösung gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mehrmals mit 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 49,0 g eines lösungsmittelhaltigen Rückstandes erhalten, der ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde.
XH-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,4, 1,45 (s, 18H) , 4,8 (s, 2H), 7,75 (s, 1H) , 9,4 (bs, 1H) , 10,0 (bs, 1H) .
f) 5-Aminomethyl-4-chlorthiophen-3-thiocarboxamid Hydrochlorid
38,0 g des Rohprodukts aus e) , maximal 93 mmol, wurden in 400ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 10 min ein wei- ßer Niederschlag ausfiel. Da der Umsatz noch nicht vollständig war, gab man 200 ml Essigsäureethylester hinzu, sättigte erneut mit Chlorwasserstoffgas und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Petrolether nachgewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21,1 g der TitelVerbindung als weißes
Pulver, das Ammoniumchlorid als Verunreinigung enthielt. EI-MS: M+ = 206.
5-Aminomethyl-2-cyanofuran
a) 5-Cyanofuran-2-carbaldehyd:
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 26,7 g (264 mmol) Diisopropylamin in 600 ml Tetrahydrofuran gab man innerhalb von 20 min 165 ml (264 mmol) einer 1,6 molaren Lösung von n- Butyllithium in n-Hexan. Die Lösung ließ man auf -20°C kom- men, kühlte erneut auf -75°C und tropfte bei dieser
Temperatur langsam eine Lösung von 22,3 g (240 mmol) 2-Cyano- furan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 30 min nachrühren, tropfte langsam 93 ml Dimethylformamid hinzu und ließ erneut 30 min rühren. Zur Aufarbeitung versetzte man bei -70°C mit einer Lösung von 40 g Zitronensäure in 200 ml Wasser. Man engte am Rotationsverdampfer ein, versetzte mit 600 ml gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 200 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab- filtrieren des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel im
Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan) . Das Eluat wurde eingeengt und der Rückstand einer Wasserdampfdestillation unterzogen (Siedebereich des Azeotrops mit Was- ser: 60 bis 65°C bei p = 0,1 mm Hg). Nach der Extraktion des Destillates mit Diethylether, Trocknen der organischen Phase und Einengen der Lösung erhielt man 10,6 g (88 mmol, 36 %) der Titelverbindung. 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) : ? = 7,7 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 9,75 (S, 1H) .
b) 5-Hydroxymethyl-2-cyanofuran:
Zu einer Lösung von 30 g (0,25 mol) 5-Cyanofuran-2-carb- aldehyd in 500 ml absolutem Ethanol wurden bei -30°C portionsweise 2,34 g (62 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührte zwei Stunden bei -30°C und brachte die gekühlte Reaktionslösung mit Hilfe einer 5%igen Zitronensäurelösung in Wasser auf pH 7. Man engte das Reaktionsgemisch im Wasser- strahlvakuum ein, versetzte den Rückstand mit gesättigter Natriumchloridlösung, extrahierte mehrfach mit je 150 ml Diethylether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man erhielt auf diese Weise 27 g (22 mmol, 88 %) der Titelverbindung als dunkelrotes Öl, das ohne weitere Reinigung in die folgenden Umsetzungen eingesetzt wurde. l-H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : ? = 4,4 (m, 2H) , 5,6 (bs, 1H) , 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
c) 5-Brommethyl-2-cyanofuran:
Zu einer Lösung von 15 g (121 mol) 5-Hydroxymethyl-2-cyanofu- ran in 250 ml Tetrahydrofuran wurden 38 g (145 mmol) Tri- phenylphosphin gegeben. Man kühlte auf -10°C und gab eine Lösung von 48 g (145 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetra- hydrofuran hinzu. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte drei Stunden lang bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Petrolether: Dichlormethan 1:1, Rf = 0.5). Man erhielt 11,5g der TitelVerbindung. iH-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : ? = 4,8 (m, 2H) , 6,7 (d, 1H) , τ, 7 (d, 1H).
d) 5-N, N-Bis ( tert . -butoxycarbonyl ) aminomethyl-2-cyanofuran:
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 22,9 g (123 mmol) 5-Brom- methyl-2-cyanofuran in 400 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 4,0 g (135 mmol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Anschließend wurde i ne Lösung von 29,4 g (135 mmol) Di-tert. -butyl-iminodicarooxylat in 200 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Da der Umsatz unvollständig war (DC-Kontrolle) , wurden über einen Zeitraum von 9 Stunden noch insgesamt 1,2 g Natriumhydrid in drei Portionen nachgegeben. Man erwärmte zur Vervollständigung des Umsatzes noch drei Stunden lang auf 35°C, ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen und versetzte langsam mit 600 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahl akuum abdestilliert, der Rückstand mehrere Male mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 37,3 g eines öligen Rückstandes, der noch Di-tert. -butyl-iminodicar- boxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. iH-NMR ( 250 MHz , d6-DMSO ) : ? = 1 , 40 , 1 , 45 ( s , 18H) , 4 , 75
(s , 2H) , 6 , 55 (d, 1H) , 7 , 55 (d, 1H) .
e) 5-Aminomethyl-2-cyanofuranhydrochlorid:
37,3 g 5-N, N-Bis (tert .-butoxycarbonyl )aminomethyl-2-cyanofu- ran (Rohprodukt aus d) , maximal 123 mmol) wurden in 600 ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 30 min ein weißer Nieder- schlag ausfiel. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, ließ über Nacht rühren, engte die entstandene Suspension anschließend am Rotationsverdampfer ein, rührte den Rückstand mit Diethylether aus, filtrierte vom Lösungsmittel ab und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 15,1 g (77 % Ausbeute über zwei Stufen) der Titelverbindung als leicht ockerfarbenes Pulver. iH-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : ? = 4, 15 (bs, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 8,8-9,0 (bs, 3H) .
5-Aminomethyl-3-cyanofuran-hydrochlorid:
a) 5-N, N-Bis (tert. -butoxycarbonyl)aminomethyl-3-cyanofuran
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 20,5 g (0,11 mol) 5-Brom- methyl-3-cyanofuran (L. M. Pevzner, V. M. Ignat'ev, B.I. Ionin, Russ. J. of Gen. Chem. 1994, 64, 2, 125-128) in 50 mL Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 min bei 0°C unter Rühren zu einer Suspension von 4,8 g (0,12 mol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 30.mL Tetrahydrofuran ge- geben. Anschließend wurde eine Lösung von 26,2 g (121 mmol) Di-tert. -butyl-iminodicarboxylat in 50 mL Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man rührte drei Stunden bei 5 bis 10°C, ließ auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Man versetzte langsam mit 150 mL einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand viermal mit je 60 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- net und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt nach dreistündigem Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum (1mm Hg) 33,2 g eines dunklen Sirups, der noch Di-tert .-butyl-iminodicarboxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. !H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ= 1,40, 1,45 (s, 18H) , 4,70 (S, 2H) , 6,70 (s, 1H), 8,6 (s, 1H) . b) 5-Aminomethyl-3-cyanofuran-hydrochlorid
12,89 g 5-N, N-Bis (tert. -butoxycarbonyl ) aminomethyl-3-cyanofu- ran (Rohprodukt aus a) wurden in 80 mL Essigsäureethylester gelöst und auf -10°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 15 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und zwei Stunden lang rühren, engte die entstandene Suspension anschließend am Rotationsverdampfer ein, rührte den Rückstand (7 g) mit Diethyl- ether aus, filtrierte vom Lösungsmittel ab und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 5 g (79 %) der Titelverbindung als leicht ockerfarbenes Pulver. iH-NMR (250 MHz, d6-DMSO) : δ= 4,15 (bs, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 8,6-8,9 (m, 4H) .
5-Aminomethyl-3-cyano-l, 2 , 4-oxadiazol-hydrochlorid:
a) N-Boc-5-Aminomethyl-3-cyano-l, 2, 4-oxadiazol
N-Boc-5-Aminomethyl-l , 2 , 4-oxadiazol-2-carbonsäureethylester (S. Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-20) wurde in Methanol (50 mL) gelöst. In diese Lösung wurde bei -10°C bis RT Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde abrotiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Dichlormethan (70 mL) gelöst und bei -5°C mit Diiso- propylethylamin (2,9 mL, 16,55 mmol) versetzt. Anschließend wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,06 mL, 7,61 mmol) gelöst in Dichlormethan (10 mL) zugetropft. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, 2x mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 2x mit 5 %iger Zitronensäurelösung und lx mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan: Methanol = 97,5:2,5). Ausbeute: 1,2 g (80 %) .
b) 5-Aminomethyl-3-cyano-l, 2, 4-oxadiazol-hydrochlorid
Das gemäß a) erhaltene Produkt (0,9 g, 4,0 mmol) wurde in
Dichlormethan (45 mL) gelöst und bei RT mit 4 M Salzsäure in Dioxan (3,9 mL, 15,61 mmol) versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel abrotiert. Ausbeute: 645 mg (100 %) . iH-NMR (DMSO-d6) δ = 4,6 (s, 2H) , 9,2 (s, 3H) .
Beispiel 1: N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N-methoxycarbonyl)-amidino)-thienylmethyl]amid-hy- drochlorid:
a) 3, 4-Dehydroprolyl- [5- (2-cyano) -thienylmethyl]amid
Boc-3 , 4-Dehydroprolin (5 g, 23,4 mmol) und 5-Aminomethyl-2- cyanothiophen-hydrochlorid (4,5 g, 25,8 mmol; WO 95/23609) wurden in Dichlormethan (25 mL) gelöst und bei 0°C mit Ethyl- diisopropylamin (28 mL, 163,8 mmol) mit einer 50 %igen Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester (24,8 mL, 117 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde auf RT erwärmt und 12 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogen- sulfatlösung (4x), Natriumhydrogencarbonatlösung (3x) und gesättigter Natriumchloridlösung (lx) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abfiltrieren des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde zur Abspaltung der Boc-Gruppe in Dichlor- methan (95 mL) versetzt, bei RT gerührt, zur Trockne eingedampft, zweimal mit Dichlormethan kodestilliert, erneut eingeengt und saulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 6,6 g des gewünschten Produktes welches noch leicht lösungsmit- telhaltig war.
b) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexyIglycy1- 3 , 4-dehydroproly1- [5- (2-cyano) -thienyl]methylamid
t-Bu02C-CH-(Boc)-(D)-Chg-OH (6,5 g, 17,5 mmol; WO 9806741) und H-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph-hydrochlorid (4,72 g,
17,5 mmol) wurden in Dichlormethan (90 mL) suspendiert und mit Ethyldiisopropylamm (11,3 g, 87,5 mmol) versetzt, wobei eine klare, leicht rötliche Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca 5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer 50 %igen Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester (18 mL) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde mit Dichlormethan (100 mL) verdünnt und mit verd. Natriumhydrogensulfatlösung (3x), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2x) und Wasser (lx) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel nach Abtrennung des Trockenmittels im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man erhielt 11,15 g eines leicht rötlich braunen Öls.
c) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) -(Boc)- (D)-cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroproly1- [5- (2-aminothiocarbonyl ) -thienylmethyl] amid Das gemäß b) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH- (Boc)- (D)-Chg-Pyr- NH-CH2-5-(2-CN) -thioph wurde in Pyridin (68 mL) und Triethylamin (11,5 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt (die Lösung färbte sich grün) . Die Reaktionslösung stand über Nacht bei RT. Der überschüssige Schwefelwasserstoff wurde mit Stickstoff verdrängt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diethylether (500 mL) gelöst, mit verdünnter Natriumhydrogensulfatlösung (3x) , ge- sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2x) und Wasser (lx) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das gelbe zähe Rohprodukt (10,92 g) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
d) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) -(Boc)- (D) -cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (2-S-methyliminothiocarbonyl) -thienyl- methyl] amid-hydroiodid
Das gemäß c) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH- (Boc) - (D)-Chg- Pyr-NH-CH2-5-(2-CSNH2) -thioph wurde in Dichlormethan (115 mL) gelöst und mit Methyliodid (14,99 g, 105,6 mmol) versetzt. Nach Rühren übers Wochenende bei RT wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man erhielt 12,6 g eines gelblichen festen Schaums.
e) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexyIglycy1- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (2-amidino) -thienylmethyl] amid-hydroace- tat
Das gemäß d) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D) -Chg- Pyr-NH-CH2-5- (2-C=NH ( SCH3 )) -thioph x HI wurde mit 25,5 mL einer 10%igen Lösung von Ammoniumacetat in Methanol (2,55 g Ammoniumacetat , 38,12 mmol) versetzt. Da nach Rühren über Nacht bei RT laut DC noch Edukt vorhanden war wurden nochmals 3,0 mL einer 10 %igen Lösung von Ammoniumacetat in Methanol zugefügt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt, wobei 13 , 3 g Rohprodukt in Form eines gelben festen Schaums erhalten wurden. Das Produkt wurde in Methanol gelöst und über einen Ionenaustauscher (Fluka: Acetat auf polymerem Träger, 3,0 mmol Acetat pro g) in das entsprechende Acetatsalz überführt. f ) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl- 3, 4-dehydroprolyl- [5- (2-amidino)-thienylmethyl] amid
Das gemäß e) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Chg- Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph x HJ x CH3COOH wurde in Methylenchlorid gelöst, mit konz. Ammoniaklösung versetzt (PH 11), die wäßrige Phase mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
g) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (2- (N-methoxycarbonyl)-amidino) -thienyl- methyl]amid
Das gemäß f) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D) -Chg- Pyr-NH-CH2-5- (2-C=NH (NH2 )) -thioph (1,4 g, 2,32 mmol) wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit Diisopropylamin (3,0 g, 23, m2 mmol) und anschließend unter Kühlung mit einem Wasser- bad tropfenweise mit Chlorameisensäuremethylester (0,24 g,
2,55 mmol) in 5 ml Methylenchlorid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand mit Ether, Wasser und 5%iger Zitronensäure versetzt (pH 5), extrahiert, die Etherpase nochmals sauer (pH 3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Es wurden 1,7 g des Produktes als farbloser Schaum erhalten.
h) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4- dehydroprolyl- [5- (2- (N-methoxycarbonyl)-amidino) -thienyl- methyl ] amid-hydrochlorid
Das gemäß g) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Chg- Pyr-NH-CH-5-(2-C=NH(NH-COOCH3) ) -thioph (1,7 g, max 2,3 mmol) wurden in einer Mischung aus 45 ml Methylenchlorid, 20 ml
Dioxan und 45 ml 4N Salzsäure in Dioxan gelöst und über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum einrotiert, der Rückstand mehrfach mit Ether kodestilliert und anschließend mit Ether ausgerührt. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden 1,3 g der TitelVerbindung als weißes Festprodukt erhalten. Neutrale wäßrige Lösungen des Produktes sind deutlich stabiler als saure Lösungen, da unter diesen Bedingungen die acylierte Amidinf nktion hydrolisiert wird. FAB-MS (M+H+) : 506
Beispiel 2: N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N-isobutyloxycarbonyl ) -amidino) -thienylmethyl] amid-hy- drochlorid: FAB-MS (M+H+) : 548
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph mit Isobutylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 3 : N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N-n-hexyloxycarbonyl) -amidino) -thienylmethyl] amid-hy- drochlorid: FAB-MS (M+H+) : 576
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-C=NH (NH2 )) -thioph mit Hexylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 4:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N-allyloxycarbonyl) -amidino) -thienylmethyl] amid-hy- drochlorid: FAB-MS (M+H+) : 532
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph mit Allylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 5:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N-benzyloxycarbonyl) -amidino) -thienylmethyl]amid-hy- drochlorid: FAB-MS (M+H+) : 582
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph mit benzylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 6:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N- (methoxyethyloxycarbonyl) -amidino) -thienylmethyl ]amid-hydrochlorid: FAB-MS (M+H+) : 550
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph mit Methoxyethylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 7 N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N- (methoxyethoxyethyloxycarbonyl) -amidino) -thienylmethyl]amid-hydrochlorid: FAB-MS (M+H+) : 594
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(NH2) ) -thioph mit Methoxyethoxyethylchlorformiat und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 8:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid:
a) N- (tert .Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (2- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] - amid
MethoxyaminhydroChlorid (0,7 g, 8,38 mmol wurden in 50 ml Methanol gelöst und über einen Ionenaustauscher (Fluka: Acetat auf polymerem Träger, 3,0 mmol Acetat pro g) in das entsprechende Acetatsalz überführt Zu dieser methanolischen Lösung wurde t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-C=NH(SCH3) ) -thioph x HI (3,0 g, 4,0 mmol; s. Beispiel ld) gegeben und die Reaktionsmischung 15 min auf 50°C unter Rüh- ren erwärmt (DC-Kontrolle (Methylenchlorid/Aceton:9/l) ) . Nach Einrotieren im Vakuum wurde der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt, wobei 1,0 g des gewünschten Produktes als leicht gelbe Festsubstanz isoliert werden konnten.
b) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D)-cyclohexylglycyl-3.4- dehydroprolyl- [5- (2- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid- hydrochlorid:
Das gemäß a) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH- (Boc)- (D)-Chg-Pyr- NH-CH2-5- (2-C=NH (NH0CH3 )) -thioph (0,9 g, 1,42 mmol) wurde in einer Mischung aus 10 ml Methylenchlorid und 5 ml 5 N Salzsäurelösung in Ether 24 h bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, anschließend mit 60 ml Ether versetzt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Dieser wurde in 20 ml Wasser gelöst, 3 mal mit Essigester extrahiert und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Es wurden 0,7 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H+) : 478
Beispiel 9: N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N- (isobutyloxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid: FAB-MS (M+H+): 520
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 8 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(BθC)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3) ) -thioph x HI mit O-Isobutylhydroxylamin und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 10:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (2- (N- (p-methylbenzyloxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid: FAB-MS (M+H+) : 568
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 8 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(BθC)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3) ) -thioph x HI mit 0-(p-Methylbenzyl)-hydroxylamin und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Beispiel 11:
N- (Ethyloxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydro- prolyl- [5- (2-(N- (p-methylbenzyloxy) -amidino) -thienylmethyl] amid- hydrochlorid: FAB-MS (M+H+) : 596
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 8 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2- (Boc) -(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3)) -thioph x HI mit 0-(p-Methylbenzyl)-hydroxylamin und anschließender Schutzgruppenabspaltung in Ethanol, wobei gleichzeitig eine Veresterung zum Ethylester auftrat.
Beispiel 12:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- ly1- [5- (2-hydroxyamidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid: FAB-MS (M+H+) : 464
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 8 durch Umsetzung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-C=NH(SCH3) ) -thioph x HI mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Methylenchlorid mit Diisopropyl- ethylamin als Hilfsbase. Die Abspaltung der Schutzgruppen er- folgte in 2N-wäßriger Salzsäure bei 60°C innerhalb von 35 min.
Beispiel 13:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid: a) 3, 4-Dehydroprolyl- [5- (3-cyano) -thienylmethyl]amid-hydrochlo- rid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel la) , wobei 2-Aminomethyl-4-cyanothiophen (WO 98/06741) eingesetzt wurde.
b) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-cyano) -thienyl]methylamid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel lb).
c) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl- 3, 4-dehydroprolyl- [5- (3-S-methyliminothiocarbonyl) -thienylmethyl ] amid-hydroiodid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel lc) und d) .
d) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexyIglycy1- 3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] - amid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 8a) .
e) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4- dehydroprolyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid- hydrochlorid
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgte mit Dioxan/HCl
f ) FAB-MS (M+H+) : 478
Beispiel 14:
N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4- dehydroprolyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid:
Die Synthese dieser Verbindung erfolgte durch Umsetzung der unter Beispiel 13d) aufgeführten Verbindung mit Cyclohexanol in 5M Salzsäure in Dioxan bei 50°C, wodurch die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion zum Cyclo exylester erreicht wurde. FAB-MS (M+H+) : 560 Beispiel 15 :
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hydrochlorid:
Die erfolgte analog Beispiel 14. FAB-MS (M+H+) : 492 Beispiel 16:
N- (Isopropyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylglycyl-3.4- dehydroprolyl- [5- (3- (N- (methoxy) -amidino) -thienylmethyl] amid-hy- drochlorid:
Die erfolgte analog Beispiel 14. FAB-MS (M+H+): 520
Beispiel 17:
N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclohexylglycyl-3, 4- dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino)-thienyl]methylamid
a) (D)-cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-cyano)-thienyl] - methylamid-hydrochlorid
H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph-hydrochlorid (Beispiel 13a) und Boc- (D)Chg-OH wurden analog Beispiel lb) zu Boc- (D) -Chg-Pyr- NH-CH-5- (3-CN) -thioph umgesetzt und die Boc-Schutzgruppe an- schließend mit Salzsäure in Ether/Essigester abgespalten, wobei H-(D)-Chg-Pyr-NH-CH-5-(3-CN)-thioph-hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde.
b) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3, 4- dehydroprolyl- [5- (3-cyano) -thienyl]methylamid
Das gemäß a) erhaltene Produkt H- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN)-thioph-hydrochlorid (4,8 g, 11,7 mmol) wurde in 10 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 40 ml mit Ammoniak gesättig- ter Methylenchloridlösung versetzt, 20 min gerührt, mit Magnesiumsulfat versetzt und die Feststoffe abfiltriert. Nach Einrotieren des Filtrats im Vakuum wurde mehrfach mit Methylenchlorid bis zur vollständigen Entfernung von Ammoniak kodestilliert. H- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) -thioph als Base wurde in 60 ml Methylenchlorid gelöst, mit Diisopropylethyl- amin (6,1 g, 8,0 ml, 47 mmol) und anschließend unter Kühlung tropfenweise mit Bromessigsäure-tert.butylester (2,3 g, 11,7 mmol) in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 24 h waren laut DC (Methylenchlorid/Methanol: 9/1) 90% des Eduktes umge- setzt. Die Reaktionslösung wurde mit wäßriger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei nicht umgesetztes Edukt in der Wasserphase verblieb. Nach Trocknen der organischen Phase und Einrotieren im Vakuum wurde der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und mit n-Hexan ausgefällt und der Feststoff abfiltriert. Es wurden
5,2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
b) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3, 4- dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino)-thienyl]methylamid
Das gemäß b) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH- CH2-5- (3-CN) -thioph (5,2 g, 10,7 mmol) wurde in 60 ml Methanol gelöst, mit Hydroxylamin-hydrochlorid (1,86 g, 26,7 mmol) und Diisopropylethylamin ((6,9 g, 9,15 ml, 53,4 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einrotieren der Reaktionslösung im Vakuum wurde der Rückstand in wäßriger Salzsäure bei pH 3 aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt und erneut mehrfach mit Essigester extrahiert, diese organische Phase über Magnesiumsulf t getrocknet und im Vakuum einrotiert. Das erhaltene Produkt wurde in mög- liehst wenig Methylenchlorid gelöst und mit Ether wieder ausgefällt. Es wurden 2,9 g der TitelVerbindung als weißer Feststoff erhalten. FAB-MS (M+H+) : 520
Beispiel 18:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydropro- lyl-{5- [3- (1,2, 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thienyl}methylamid-hydro- chlorid
a) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (N-Boc) - (D) -cyclohexyl- glycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] - methylamid
Eine Lösung von 5,0 g (8,5 mmol) des gemäß Beispiel 13b) erhaltenen Produkts t-Bu02C-CH2-N-Boc- (D)-Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-CN) )-thioph, 1,3 g (17 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,98 g (15,3 mmol) Diisopropylethylamin in 50 ml Ethanol wurde fünf Stunden lang auf 55 bis 60°C erwärmt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit gesät- tigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über
Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt 4,6 g (87%) eines leicht gelblichen, amorphen Rückstandes . b) N-(tert. Butyloxycarbonyl-methylen)-N (BOC) - (D)-cyclohexyl- glycyl-3 , 4-dehydroprolyl-{5- [3-(l, 2, 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thienyl }methylamid-hydrochlorid
5 4,6 g (7,4 mmol) des in a) erhaltenen Amidoxims wurden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,3 g (8,0 mmol) Carbonyldiimidazol drei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in tert . -Butylmethylether aufgenommen und mit 5%iger Zitronen- 0 säure- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem
Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand saulenchromatographisch (Dichlor- methan/Methanol/Eisessig 95/5/1) gereinigt. Es verblieben 3,8 g (79%) amorpher Rückstand. 5 c) N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4- dehydroprolyl-{5- [3- (1, 2 , 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thienyl }- methylamid-hydrochlorid
0 Das in b) erhaltene 1, 2 , 4-Oxadiazol-5-on (3,8 g, 5,9 mmol) wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 40 ml 4n Salzsäure in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man destillierte das Lösungsmittel weitestgehend ab und versetzte mehrmals mit Toluol, um auch letzte Reste des 5 Lösungsmittels destillativ am Rotationsverdampfer entfernen zu können. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Ethanol/ 25%ige Ammoniaklösung in Wasser 50:2,5) erhielt man ein amorphes Pulver, das in einem Dioxan/Wasser-Gemisch (7:3) aufgenommen wurde. Man versetzte mit einem j'. uivalent 32%iger
30 Salzsäure, engte zur Trockne ein, digerierte den Rückstand mit Acetonitril und erhielt 1,9 g (62%) eines weißen Pulvers. FAB-MS (M+H+) : 489
Beispiel 19: 35 N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydropro- lyl-{5- [3- (1,2, 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thienyl }methylamid-hydro- chlorid
0,8 g (1,5 mmol) des in Bsp. 18 c) erhaltenen Produktes wurden in 40 50 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 ml einer Lösung von 4n Salzsäure in 1,4-Dioxan acht Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man destillierte das Lösungsmittel weitestgehend ab und versetzte mehrmals mit Toluol, um auch letzte Reste des Lösungsmittels destillativ am Rotationsverdampfer entfernen zu können. Der Rück- 45 stand wurde mit Acetonitril digeriert und filtriert. Man erhielt 0,65 g (79%) eines weißen Pulvers. FAB-MS (M+H+) : 503
Beispiel 20:
N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- 5 dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol ]methylamid dihydrochlorid
H02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-am) -thiaz (1,5 g, 3,24 mmol; Herstellung: WO 9806741, Beispiel 21) wurde in 20 ml Cyclohexanol gelöst, mit Salzsäure in Ether (5N, 10 ml) versetzt und 6 h bei
10 60°C gerührt. Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 15 ml 5N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 4 h bei 60°C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Methylenchlorid und Ether kodestilliert um an-
15 haftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschließend in wenig Methylenchlorid gelöst mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,85 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+): 545
20
Beispiel 21:
N- (Hexadecyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid dihydrochlorid
25 Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 20 durch Veresterung von H02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH-2-(4-am) )-thiaz mit 1-Hexa- decanol, wobei die Umsetzung 4 h bei 135°C erfolgte und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels Säulenchromatographie erfolgte (Kieselgel/Methylenchlorid mit steigen-
30 dem Methanolanteil) . FAB-MS (M+H+) : 687
Beispiel 22:
N- (Undecyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- 35 prolyl- [2- (4-amidino)-thiazol]methylamid bishydroacetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 20 durch Veresterung von H02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) )-thiaz mit 1-Unde- decanol, wobei die Aufreinigung des Reaktionsgemisches mittels 40 RP- HPLC (Acetonitril, Wasser, Essigsäure Gradient) erfolgte. FAB-MS (M+H+): 617
Beispiel 23:
N- ( (O-Methyl-tetraethoxy)-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexyla- 45 lanyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid bishydroacetat Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 20 durch Veresterung von H02C-CH2- (Boc)- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-am) ) -thiaz mit Tetrae- thylenglycolmonomethylether und anschließender Reinigung des Rohproduktes über RP- HPLC (Acetonitril, Wasser, Essigsäure Gra- dient) .
FAB-MS (M+H+): 653
Beispiel 24:
N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol ]methylamid hydrochlorid
a) Boc-2-aminomethyl-thiazol 4-carboxamid
Zu einer Lösung von Boc-Glycinthioamid (370 g, 1,94 Mol) in 3,9 Liter Ethanol wurde bei 10°C Brombrenztraubensäureethyle- ster (386 g, 1,98 Mol) zugetropft und dann für 5 h bei 20°- 25°C gerührt. Anschließend gab man 299 ml einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung hinzu. Von 940 ml dieses Gemisches (entspricht 19,9% des Gesamtvolumens) wurden 380 ml Ethanol abdestilliert, weitere 908 ml einer 25%-igen wäßrigen Ammoniaklösung hinzugefügt und 110 h bei 20 bis 25°C gerührt. Man kühlte auf 0°C, filtrierte den Feststoff ab, wusch zweimal mit Wasser und trocknete ihn. Man erhielt 60,1 g des BOC-geschützten Thiazolcarbonsäureamids mit einer HPLC-Reinheit von 97,9 Fl.-%, das entsprach einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 60,5%. iH- MR (DMSO-d6, in ppm) : 8,16 (s, 1H, Ar-H) , 7,86 (t, breit, 1H, NH) , 7,71 und 7,59 (2x s, breit, je 1H, NH2 ) , 4,42 (d, 2H, CH2), 1,41 (s, 9H, tert. Butyl)
b) 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydrochlorid
Boc-2-aminomethyl-thiazol 4-carboxamid (75,0 g, 0,29 Mol) wurden in 524 ml Methylenchlorid suspendiert und bei -5 bis 0°C mit Triethylamin (78,9 g, 0,78 Mol) und 79,5 g (0,38 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach, ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase gab man 160 ml 5 - 6 N isopropanolische Salzsäure, erwärmte für 3 h zum Sieden, ließ bei 20°- 25°C über Nacht nachrühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den Feststoff. Dieser wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das entspricht einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3 %. iH-NMR (DMSO-d6, in ppm) : 8,98 (s, breit, 2H, NH2), 8,95 (s, 1H, AT-H) , 4,50 (S, 2H, CH2 )
c) 3, 4-Dehydroprolyl- [2-(4-cyano)-thiazolmethyl]amid hydro- Chlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel la) durch Kupplung von Boc-3 , 4-Dehydroprolin mit 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydrochlorid und anschließender Schutzgruppenabspaltung.
d) N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2-(4-cyano) -thiazol ]methylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel lb) durch Kupplung von t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-OH (WO 9806741) mit H-Pyr-NH- CH2-2-(4-CN)-thiaz-hydrochlorid.
e) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
t-Bu02C-CH2- (Boc) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (22,2 g, 36,7 mmol) wurden in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxylamin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropyl- ethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h
Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum einrotiert, in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 2N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei 22,5 g t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz als fast reiner weißer Feststoff erhalten wurden.
f) N-(Cyclohexyloxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
t-Bu02C-CH- (Boc) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH-2- (4-ham) -thiaz (2,0 g, 3,15 mmol) wurde in Cyclohexanol (25 ml) gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 6 h bei 60°C gerührt. Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml 5N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 4 h bei 60°C ge- rührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Methylenchlorid und Ether kodestilliert um anhaftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde an- schließend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,81 g der TitelVerbindung als weiße, hygroskopische Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 561
Beispiel 25:
N- (Hexadecyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydro- chlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Hexadecanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 135°C durchge- führt und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels Säulenchromatographie erfolgte (Kieselgel/Methylenchlorid mit steigendem Methanolanteil (0-10 %) ) . FAB-MS (M+H+) : 703
Beispiel 26:
N- (Undecyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Undecanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 65°C durchgeführt und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels Säulenchromatographie erfolgte (Kieselgel/Methylenchlorid mit steigendem Methanolanteil (0 bis 10 % . FAB-MS (M+H+) : 633
Beispiel 27:
N- (Methoxyethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydro- chlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Ethylenglykolmonomethylether/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 65°C durchgeführt und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels Säulenchromatographie erfolgte (Kieselgel/ Methylenchlorid mit steigendem Methanolanteil (0 bis 10 %) ) . FAB-MS (M+H+): 537 Beispiel 28 :
N- ( (O-Methyl-diethoxy) -oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylala- nyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Diethylenglycolmonomethylether/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 65°C durchgeführt und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels SäulenChromatographie erfolgte (Kieselgel/Methylenchlorid mit steigendem Methanolanteil (0 bis 10 %) ) . FAB-MS (M+H+) : 581
Beispiel 29:
N- (n-Hexyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Hexanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde.
FAB-MS (M+H+) : 563
Beispiel 30:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Ethanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde. FAB-MS (M+H+) : 507
Beispiel 31:
N- (3-Fluorpropyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydro- chlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in 3-Fluorpropanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde. FAB-MS (M+H+): 539 Beispiel 32 :
N- (Isopropyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Isopropanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausge- fällt wurde.
FAB-MS (M+H+): 521
Beispiel 33:
N- (2 , 2-Dimethylpropyloxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in 3 , 3-Dimethylpropylalkohol/Dioxan mit 5 M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde. FAB-MS (M+H+): 549
Beispiel 34:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [2-(4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen mit 1 M Salzsäure bei 60°C durchgeführt und das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde. FAB-MS (M+H+): 479
Beispiel 35:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) -N- (cyclohexyloxycarbonyl) (D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
H02C-CH-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) -thiaz (0,5 g, 1,08 mmol; Herstellung: WO 9806741, Beispiel 21) wurde in einer Mischung aus 2,5 ml Aceton und 2,5 ml Wasser suspendiert, mit Chloramei- sensäurecyclohexylester (0,18 g, 1,08 mmol) und anschließend tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,14 g, 0,19 ml, 1,08 mmol) versetzt (pH 6-7), wobei das Edukt in Lösung ging. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit verd. Salzsäure auf pH 3 eingestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und mit Ether ausgefällt. Es wurden 0,6 g der Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 589
Beispiel 36:
N- (Propyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3.4-dehydro- prolyl- [2- (4- (N-methoxycarbonyl) -amidino) -thiazol]methylamid
a) N- ( tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid
t-Bu02C-CH2- (Boc) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (2,0 g, 3,3 mmol, Beispiel 24d) ) wurden in Metanol (20 ml) gelöst, mit N-Acetyl-L-cystein (0,6 g, 3,66 mmol) versetzt und unter Einleiten von Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung des Eduktes unter Rückfluß erhitzt (ca. 12 h, DC-Kontrolle: Methylenchlorid/Methanol : 95/5 bzw Methylenchlorid/Methanol/Es- sigsäure: 100/20/5). Die Reaktionslösung wurde im Vakuum einrotiert, der Rückstand in verd. Salzsäure (pH 3) aufgenommen, mit Ether extrahiert, die wäßrige Phase mit verd. Natronlauge alkalisiert (pH 9), mit Methylenchlorid extrahiert, diese organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Va- kuum einrotiert. Dabei wurden 1,8 g der Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten.
b) N- (tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3.4-dehydroprolyl- [2- ( 4- (N-methoxycarbonyl ) -amidino) - thiazol] methylamid:
Das gemäß a) erhaltene Rohprodukt t-Bu0C-CH2- (Boc) - (D) -Cha- Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH2) ) -thiaz (2,0 g, 3,32 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit Diisopropylamin (4,2 g, 32,32 mmol) und anschließend unter Kühlung mit einem Wasserbad tropfenweise mit Chlorameisensäuremethylester (0,34 g, 3,56 mmol) in 5 ml Methylenchlorid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand mit n-Hexan, Wasser und verd. Salzsäure (pH 3) versetzt, extrahiert, die wäßrige Phase anschließend mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Es wurden 2,0 g Rohprodukt der TitelVerbindung als farbloser Schaum erhalten, welcher ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. c) N- (Propyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3.4- dehydroprolyl- [2- (4- (N-methoxycarbonyl) -amidino) -thiazol] - methylamid:
Das gemäß b) erhaltene Rohprodukt t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha- Pyr-NH-CH-2-(4-C=NH(NH-COOCH3) ) -thiaz (2,0 g, 2,95 mmol) wurde in einer Mischung aus 35 ml n-Propanol und 20 ml 4,5 N Salzsäure in Ether gelöst und über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum einrotiert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, rasch mit Essigester extrahiert, die wäßrige Phase bis pH 7 alkali- siert, mehrfach mit Essigester extrahiert, diese Essigesterphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Produk- tes über Kieselgel (kurze Säule, Fließmittel: Methylenchlorid mit steigendem Methanolanteil) wurden 1,4 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. FAB-MS (M+H+) : 563
Beispiel 37:
N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3.4- dehydroprolyl- [2- (4- (N-methoxycarbonyl) -amidino) -thiazol]methylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 36c) aus t-Bu02C-CH-
(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH-CO0CH3) ) -thiaz durch Schutzgruppenabspaltung und anschließender Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in Cyclohexanol mit 4,5 M Salzsäure in Ether. FAB-MS (M+H+) : 603
Beispiel 38:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3.4-dehydropro- lyl- [2- ( 4- (N-methoxycarbonyl ) -amidino) -thiazol ]methylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 36c) aus t-Bu02C-CH2-
(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH-COOCH3) ) -thiaz durch Schutzgruppenabspaltung und anschließender Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in Methanol mit 4,5 M Salzsäure in Ether. FAB-MS (M+H+) : 535
Beispiel 39:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3.4-dehydropro- lyl- [2- (4- (N-cyclohexyloxycarbonyl ) -amidino) -thiazol]methylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 36b) und c) aus t-Buθ2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C=NH(NH2) ) -thiaz durch Umsetzung mit Chlorameisensäurecyclohexylester und anschließender Schutzgruppenabspaltung und Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Methanol .
FAB-MS (M+H+): 603
Beispiel 40:
N- (tert . Butyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
a) (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid
H-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)-thiaz-hydrochlorid (Beispiel 24c) und Boc-(D)Cha-OH wurden analog Beispiel lb) zu Boc-(D)- Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz umgesetzt und die Boc-Schutz- gruppe anschließend mit Salzsäure in Isopropanol abgespalten, wobei H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde analog Beispiel 17b) mit Ammoniak in Methylenchlorid in die Base H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz überführt.
b) N- (tert . Butyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid
Das gemäß a) erhaltene Produkt H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN)- thiaz wurde analog Beispiel 17b) durch Alkylierung mit Bromessigsäure-tert . -butylester zu t-Bu02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-CN) -thiaz umgesetzt.
c) N- ( tert . Butyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
Das gemäß b) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH- CH-2- (4-CN) -thiaz und Hydroxylamin wurden analog Beispiel 24e) zu t-Bu02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz umgesetzt.
FAB-MS (M+H+) : 535
Beispiel 41:
N- (Adamantyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
a) Bromessigsäureadamantylester
1-Adamantol (3,0 g, 20,0 mmol) wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, mit Pyridin (9,5 g, 9,6 ml, 120 'mmol) versetzt, auf -10°C abgekühlt und anschließend zu dieser Lösung unter Rühren Bromessigsäurebromid (4,4 g, 22,0 mmol) in 15 ml Methylenchlorid getropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (2 h)wurde wäßrige Zitronensäurelösung zugegeben (pH 2), extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt Ada-02C-CH-Br wurde ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Alkylierung eingesetzt.
b) N- (Adamantyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid
Ausgehend von H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz und Ada-02C-CH2-Br wurde analog Beispiel 40 Ada-02C-CH2- (D)- Cha-Pyr-NH-CH2-2- ( 4-CN) -thiaz hergestellt .
c) N- (Adamantyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-
3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid Ausgehend von Ada-02C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz und und Hydroxylamin wurde analog Beispiel 24e) Ada-02C-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz hergestellt FAB-MS (M+H+) : 613
Beispiel 42:
N- (Adamantyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid bishydroacetat
Ada-02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (Beispiel 41b) wurde analog Beispiel 36a) mit Ammoniak und Acetylcystein in Ada-02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH-2-( 4-am) -thiaz überführt und das erhaltene Rohprodukt mittels RP-HPLC gereinigt. FAB-MS (M+H+) : 597
Beispiel 43 :
N- (Hydroxyethylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
a) N- (Hydroxyethylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid
H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (4,0 g, 10,3 mmol, Bei- spiel 40a)) wurde zusammen mit Iodethanol (1,5 ml) im 100°C heißen Ölbad 5 h gerührt. Da nach DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) noch Edukt vorhanden war wurde nach dem Abkühlen mit am- moniakalischer Methylenchloridlösung die Base freigesetzt und die Reaktionsmischung erneut mit Iodethanol (1,5 ml) 2 h auf 100°C erhitzt. Anschließend wurden im Vakuum flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand dreimal aus Ether ausgerührt. Es wurden 5,3 g der Titelverbindung als leicht gelbe Festsubstanz erhalten, die ohne weiter Reinigung in die nachfolgende Umsetzung eingesetzt wurde.
b) N- (Hydroxyethylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Das gemäß a) erhaltene Rohprodukt H0-CH2-CH2- (D)-Cha- Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz wurde analog Beispiel 24e) mit Hy- droxylamin-Hydrochlorid in die entsprechende Hydroxamidinver- bindung umgesetzt und anschließend mit Salzsäure in Ether in das Hydrochlorid H0-CH2-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) - thiaz hydrochlorid überführt. FAB-MS (M+H+) : 465
Beispiel 44:
N- (Hydroxyethylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid bishydroacetat
H0-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (Beispiel 43a) wurde analog Beispiel 36a) mit Amoniaik und N-Acetyl-L-cystein zu HO-CH-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-am) -thiaz umgesetzt und das entstandene Rohprodukt anschließend saulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 80/20/1), wobei die Titelverbindung als farblose Festsubstanz er- halten wurde.
FAB-MS (M+H+) : 449
Beispiel 45:
N- (n-Hexyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl- [2- (4- (N- (methoxy) -amidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
a) N- ( tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-
3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidothiocarbonyl) -thiazol] methylamid
t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz (Beispiel 24d) ) wurde analog Beispiel lc) mit Schwefelwasserstoff in Pyridin/Triethylamin zum entsprechenden Thioamid t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CSNH2 ) -thiaz umge- setzt.
b) N- ( tert . Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-S-methyliminothiocarbonyl) -thiazol] - methylamid hydroiodid Das aus a) erhaltene Produkt t-Bu0C-CH2-(Boc) - (D) -Cha-Pyr-NH- CH2-2- (4-CSNH ) -thiaz wurde analog Beispiel ld) mit Methyl- iodid zu t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-C=NH(SCH3) ) -thiaz HI umgesetzt.
c) N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4- (N- (methoxy) -amidino) -thiazol]methylamid
Das aus b) erhaltene Produkt t-Bu02C-CH2-(Boc)- (D)-Cha-Pyr-NH- CH-2-(4-C=NH(SCH3) ) -thiaz wurde analog Beispiel 8a) mit Me- thoxyamin zu t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4- methoxyamidino) -thiaz umgesetzt.
d) N- (Hexyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3, 4- dehydroprolyl- [2- (4- (N- (methoxy) -amidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-C=NH(NHOCH3) ) -thiaz wurde analog Beispiel 24f) in Hexanol mit 5M Salzsäure in Ether bei 60°C durchgeführt und das erhaltene Rohprodukt durch Extraktion (Methylenchlorid/ Wasser) und anschließende Fällung aus Ether gereinigt, wobei die Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 577
Beispiel 46:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalάnyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [2- (4- (N- (methoxy) -amidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-C=NH(NHOCH3) ) -thiaz wurde analog Beispiel 24f) in Ethanol mit 5M Salzsäure in Ether bei 60°C durchgeführt und das erhaltene Rohprodukt durch Extraktion (Methylenchlorid/wenig Wasser) und anschließende Fällung aus Ether gereinigt, wobei die Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 521
Beispiel 47:
N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4- (N- (methoxy) -amidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid Die Schutzgruppenabspaltung und die Umesterung/Veresterung der Carboxylfunktion in t-Bu02C-CH2- (Boc)- (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-C=NH(NHOCH3) ) -thiaz wurde analog Beispiel 24f) in Cyclohexanol mit 5M Salzsäure in Ether bei 60°C durchgeführt und das erhaltene Rohprodukt durch Extraktion (Methylenchlorid/ wenig Wasser) und anschließende Fällung aus Ether gereinigt, wobei die Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 575
Beispiel 48:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydropro- lyl-{2-[4- (1,2 , 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thiazol }methylamid-hydro- chlorid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von t-Bu02C-CH- (Boc)- (D) -Cha- Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz (Beispiel 24d) analog Beispiel 18), wobei die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 505
Beispiel 49:
N- (Methoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydropro- lyl-{2- [4- (1,2, 4-oxadiazol-3-yl-5-on) ] thiazol }methylamid-hydro- chlorid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von t-Bu02C-CH2- (Boc) - (D)-Cha- Pyr-NH-CH2-2-(4-ham) -thiaz (Beispiel 24d) analog Beispiel 19), wobei die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 519
Beispiel 50:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3.4-dehydropro- lyl- [5- (3- (N-Hydroxycarbonyl-methoxy) -amidino) -thienyl- methyl] amid-hydrochlorid:
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte, indem man 2,47 g (3,24 mmol) des gemäß 13c) erhaltenen Produktes N- (tert. Butoxycarbonyl-methylen) - (Boc) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-S-methyliminothiocarbonyl) -thienylmethyl]amid-hydroiodid in 40 ml Methanol löste, bei Raumtemperatur mit 2,86 g (19,43 mmol) Aminooxyessigsäure-tert.butylester versetzte und 20 min auf 40°C erhitzte. Man engte ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf, wusch zweimal mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung und je einmal mit 20%iger Natriumhydrogensulfat- und gesättigter
Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung wurde der Rückstand (2,5 g) säulenchromato- graphisch gereinigt (Eluent: Hexan/Essigsäureethylester 1:1). Man erhielt 2,3 g eines gelblichen Öls. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgte innerhalb von drei Stunden mit Dioxan/HCl bei Raumtemperatur . FAB-MS (M+H+) : 522
Beispiel 51:
N- (n-Hexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] -methylamid
Zu einer Lösung von 2.5 g (4 mmol) des gemäß Beispiel 18a erhaltenen Produktes N- (tert .Butoxycarbonyl-methylen)- (N-Boc)- (D)-cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) - thienyl] -methylamid in 25 ml 1-Hexanol gab man 10 ml (40 mmol) einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und erhitzte das Reaktionsgemisch auf 40°C. Man rührte acht Stunden lang bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur. Obwohl kein vollständiger Umsatz erfolgt war, wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, in Diethylether aufgenommen und ausgerührt. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Ether, löste ihn in Methanol und überführte ihn mittels Ionentauscher ins Essigsäuresalz. Der Rückstand wurde saulenchromatographisch gereinigt (normal phase-MPLC, Eluent: Dichlormethan/Methanol=95:5) . Man erhielt 1.8 g (73%) der Titel- Verbindung als weißen Feststoff. ESI-MS (M+H+) : 548
Beispiel 52:
N- (Ethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] -methylamid
Zu einer Lösung von 2.5 g (4 mmol) des gemäß Beispiel 18a erhaltenen Produktes N- (tert.Butoxycarbonyl-methylen)- (N-Boc)- (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) - thienyl] -methylamid in 25 ml Ethanol gab man 10 ml (40 mmol) einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und erhitzte das Reaktionsgemisch auf 40°C. Man rührte acht Stunden lang bei dieser Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur. Obwohl kein vollständiger Umsatz erfolgt war, wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, in Diethylether aufgenommen und ausgerührt. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Ether, löste ihn in Methanol und überführte ihn mittels Ionentauscher ins Essigsäuresalz. Der Rückstand wurde saulenchromatographisch gereinigt (normal phase-MPLC, Eluent: Dichlormethan/Methanol=95:5) . Man erhielt 0.59g (27%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ESI-MS (M+H+) : 492
Beispiel 53 :
N- (Cyclopentyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylglycyl-3 , 4- dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] -methylamid
Zu einer Lösung von 2.5 g (4 mmol) des gemäß Beispiel 18a erhaltenen Produktes N- ( tert .Butoxycarbonyl-methylen) - (N-Boc) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) - thienyl] -methylamid in 25 ml Cyclopentanol gab man 10 ml (40 mmol) einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und erhitzte das Reaktionsgemisch auf 40°C. Man rührte zwei Tage lang bei dieser Temperatur. Obwohl kein vollständiger Umsatz erfolgt war, wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsver- dampfer zur Trockne eingedampft, in Diethylether aufgenommen und ausgerührt. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Ether, löste ihn in Methanol und überführte ihn mittels Ionentauscher ins Essigsäuresalz. Der Rückstand wurde saulenchromatographisch gereinigt (normal phase-MPLC, Eluent: Essigsäureethyle- ster/n-Hexan = 8:2). Man erhielt 1.38g (58%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. ESI-MS (M+H+) : 532
Beispiel 54: N- (Cyclohexyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4- dehydroprolyl- [5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] -methylamid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von t-Bu0C-CH2-(Boc)- (D) -Chg- Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) -thioph (Beispiel 18a) und Cyclohexanol analog Beispiel 53, wobei die Titelverbindung als v.eißes, amorphes Pulver erhalten wurde. ESI-MS (M+H+) : 546
Beispiel 55: N- (Cyclopropylmethyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von N- (Hydroxycarbonyl-methy- len)-(D)-cyclohexylalanyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- ( 4-hydroxyami- dino) -thiazol] methylamid hydrochlorid (Beispiel 34) und Cyclopro- pylmethanol analog Beispiel 53, wobei die TitelVerbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde.
ESI-MS (M+H+) : 533 Beispiel 56:
N- (Cyclopentyloxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-de- hydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- ( 4-hydroxyami- dino) -thiazol] methylamid hydrochlorid (Beispiel 34)und Cyclo- pentanol analog Beispiel 53, wobei die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde. ESI-MS (M+H+) : 547
Beispiel 57:
N- [ (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-enyl)methyloxycarbonyl- methylen]- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxya- idino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
a) 4-Bromomethyl-5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen 4-Bromomethyl-5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen wurde nach Saka- moto, Ikeda und Tsukamoto (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 6, 2241-2248) aus 11.4 g 4, 5-Dimethyl-2-oxo-l, 3-dioxolen und 17.6 g Brom durch radikalische Bromierung dargestellt
b) 4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen
Das in a) erhaltene 4-Bromomethyl-5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen wurde analog Alexander et al . (J. Med. Chem. 1996, 39,
480-86) über den Formylester als Zwischenstufe in die Titelverbindung überführt.
c) Bromessigsäure- (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxcl-4-enyl)methylester
4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen (0.44 g, 3.4 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit Pyridin (0.27 g, 0.3 ml, 3.4 mmol) versetzt, auf 0°C abgekühlt und anschließend unter Rühren tropfenweise mit Bromessigsäure- bromid (0.68 g, 3.4 mmol), gelöst in 3 ml Dichlormethan, versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (1,5 h) wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mehrere Male mit wenig Wasser extrahiert, um das Pyridin abzutrennen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt 1, 3-Dioxol-2-on-4-enyl-02C-CH2-Br wurde ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Alkylierung eingesetzt. d) N- [ (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-enyl )methyloxycarbonyl- methylen] - (D) -cyclohexylalany1-3 , 4-dehydroprolyl- [2-
(4-cyano) -thiazol] methylamid
Ausgehend von H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz und
1, 3-Dioxol-2-on-4-enyl-0C-CH2-Br wurde analog Beispiel 40 l,3-Dioxol-2-on-4-enyl-02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN)- thiaz hergestellt.
e) N- [ (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-enyl)methyloxycarbonylmethylen]- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid
Ausgehend von 1, 3-Dioxol-2-on-4-enyl-02C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2- (4-CN) -thiaz und und Hydroxylamin wurde analog Beispiel 24e) l,3-Dioxol-2-on-4-enyl-02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-ham) -thiaz hergestellt ESI-MS (M+H+) : 591
Beispiel 58:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) -N- (methyloxycarbonyl ) (D) -cyclohexy- lalany1-3 , 4-dehydroproly1- [2- (4-amidino) -thiazol ]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 35 ausgehend von
H02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-am) -thiaz und Chlorameisensäuremethylester, wobei die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 521
Beispiel 59:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) -N- (hexyloxycarbonyl ) (D) -cyclohexyla- lanyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 35 ausgehend von H02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) -thiaz und Chlorameisensäure- hexylester, wobei die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 591 Beispiel 60:
N- (Methoxyethoxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 20 durch Veresterung von H02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH-2-(4-am) ) -thiaz mit Ethylen- glycolmonomethylether, wobei die Umsetzung bei ca 60-65°C erfolgte und die anschließende Reinigung des Reaktionsgemisches mittels Säulenchromatographie durchgeführt wurde (Kieselgel/Methylenchlo- rid mit steigendem Methanolanteil) . FAB-MS (M+H+) : 521
Beispiel 61:
N- ( (O-Methyl-diethoxy)-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylala- nyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 20 durch Veresterung von H02C-CH-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am) ) -thiaz mit Diethy- lenglcolmonomethylether, wobei die Umsetzung bei 60-65°C erfolgte. Nach Austausch der Chloridionen gegen Acetationen mittels Ionenaustauscher wurde die Reinigung des Reaktionsgemisches mittels HPLC (RP-Phase, Lyophilisieren der wässrigen Lösung unter Zusatz von Salzsäure) durchgeführt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten.
FAB-MS (M+H+): 565
Beispiel 62:
N- (6-Aminohex-l-yl-oxycarbonyl-methylen) -(D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-amidino) -thiazol]methylamid x Essigsäure
Die Darstellung von BOC-NH- (CH2) 6-02C-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz erfolgte zunächst analog Beispiel 41a durch Umsetzung von BOC-NH- (CH2) 6~OH mit Bromessigsäurebromid zu BOC- NH-(CH2)6-OCO-CH-Br, welches anschließend analog Beispiel 17b bzw 40b in die Alkylierung mit H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz eingesetzt wurde. Nach Umsetzung des erhaltenen Zwischenproduktes BOC-NH- (CH2)6-02C-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz mit (BOC)20 zu BOC-NH- (CH2)5-02C-CH2- (BOC) (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz wurde die Nitrilfunktion analog WO 9806741 in die Amidinfunktion überführt. Nach Schutzgruppenabspaltung mit Salzsäure in Dioxan, Austausch der Chloridionen gegen Acetationen mittels Ionenaustauscher und anschließender chromatographischer Reinigung (HPLC; RP- Phase, Lyophilisieren der wässrigen Lösung) wurde die Titel- Verbindung H2N- (CH2) 6-02C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-am) -thiaz x CH3COOH als weißes Pulver erhalten.
FAB-MS (M+H+): 562
Beispiel 63 : 5 N- (Decahydro-2-naphthyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylala- nyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung 0 der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Decahydro-2-naphthol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Nach Einrotieren im Vakkum wurde der Rückstand mit Ether ausgerührt um überschüssige Salzsäure und Alkohol zu entfernen, der Rückstand in wässriger Kaliumcarbonatlösung 5 (pH 8) aufgelöst, mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, mit etherischer Salzsäure versetzt und einrotiert. Der Rückstand wurde mehrfach mit Ether kodestilliert und anschließend mit Ether ausgerührt, wobei CιoH17-0C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz 0 x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 615
Beispiel 64:
N- (Cyclohexylmethyloxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl- 5 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- 0 funktion in Cyclohexylmethylalkohol/Dioxan mit M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei C6Hu-CH2-02C-CH (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 575
35
Beispiel 65:
N- (4-tert.Butylcyclohexyl-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexyla- lanyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid
40
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in 4-tert .Butyl-cyclohexanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel
45 63 beschrieben, wobei 4- (CH3) 3C-C6Hι0-O2C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2- 2- (4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde, die laut HPLC bzw NMR ein Gemisch aus 75% trans und 25% eis Ester darstellt.
FAB-MS (M+H+) : 617
Beispiel 66:
N- (Adamant-1-yl-methyl-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylala- nyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Adamantyl-1-methylalkohol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Bei- spiel 63 beschrieben, wobei CιoH15-CH-02C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-
CH2-2- (4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 627
Beispiel 67: N- (4-tert.Butylcyclohexyl-methyl-oxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] - methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspal- tung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carbo- xylfunktion in 4-tert.Butyl-cyclohexyl-methylalkohol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei
4- (CH3 ) 3C-C6H10-CH2-O2C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH—2- ( 4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 631
Beispiel 68:
N- (4-Methoxy-cyclohexyl-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylala- nyl-3, 4-dehydroprolyl- [2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in 4-Methoxy-cyclohexanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei 4-CH3O-C6Hι0-O2C-CH2 (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2- (4-ham) -thiaz)x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 591
Beispiel 69: N- (Cycloheptyl-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-de- hydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Cycloheptanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei C7H13-0C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 575
Beispiel 70:
N- (3.3.5.5-Tetramethylcyclohexy-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclo- hexylalanyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] - methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carbo- xylfunktion in 3.3.5.5-Tetramethylcyclohexanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei
3.3.5.5- (CH3 ) 4-C6Hιo-02C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- ( 4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 617
Beispiel 71:
N- (4-Pyranyl-oxycarbonyl-methylen) (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehy- droprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in 4-Pyranylalkohol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 63 beschrieben, wobei 4-Pyranyl-02C-CH2 (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+): 563
Beispiel 72:
N- (Methyl-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydro- prolyl-[2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Methanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Durch Ausrühren aus Ether wurde CH-02C-CH2 (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2- (4-ham) -thiaz x HC1 als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 493
Beispiel 73:
N- (n-Propyl-oxycarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4-dehy- droprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in Propanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Durch Ausrühren aus Ether wurde CH3-CH2-CH2-02C-CH2 (D)-Cha- Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz x HCl als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 521
Beispiel 74:
N- (n-Butyl-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehy- droprolyl- [2- ( -hydroxyamidino) -thiazol]methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspal- tung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carbo- xylfunktion in n-Butanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde . Durch Ausrühren aus Ether wurde
CH3-CH2-CH2-CH2-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-ham) -thiaz x HCl als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 535
Beispiel 75:
N- ( i-Butyl-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4-dehy- droprolyl- [2- ( 4-hydroxyamidino ) -thiazol] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 24, wobei die Abspaltung der Schutzgruppen und die Umesterung/Veresterung der Carboxyl- funktion in iso-Butanol/Dioxan mit 5M Salzsäure bei 60°C durchgeführt wurde. Durch Ausrühren aus Ether wurde CH3-CH(CH3)-CH2-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham)-thiaz x HCl als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 535
Beispiel 76: N- (2.4-Dimethylpent-3-yl-oxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylala- nyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
a) Bromessigsäure- (2.4-dimethylpent-3-yl)-ester
2.4-Dimethylpentan-3-ol (4,0 g, 4,8 ml, 34,4 mmol), n-Pentan (40 ml) und Pyridin (16,3 g, 16,6 ml, 206,5 mmol) wurden in einem Kolben vorgelegt, auf -10°C abgekühlt und zu dieser Lösung langsam Bromacetylbromid (9,0 g, 3,9 ml, 44,75 mmol) getropft. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde weiteres Pentan zugesetzt, die organische Lösung nacheinander mit Wasser, 10%iger Zitronensäure und Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulf t getrocknet und im Vakuum vor- sichtig einrotiert. Es wurden 7.2 g [ (CH3) 2CH] 2CH-02C-CH-Br als farblose Flüssigkeit erhalten.
b) [ (CH3)2CH]2CH-0C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-ham) -thiaz
H-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (Beispiel 40a) wurde ana- log Beispiel 40b mit [ (CH3) 2CH] 2CH-02C-CH2-Br zu
[ (CH3) CH] 2CH-02C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz alky- liert und anschließend mit Hydroxylamin analog Beispiel 24e zu [ (CH3)2CH]2CH-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz umgesetzt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemi- sches im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Salzsäurelösung (pH 1-2) extrahiert, die das Wertprodukt enthaltende wässige Phase anschließend auf pH 5 eingestellt und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einrotieren der Lösung im Vakuum wurde [ (CH3) CH] 2CH-02C-CH2 (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz als weiße Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 577
Beispiel 77: N- (1-Methylcyclopentyl-oxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylala- nyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
Der analog 76a hergestellte Bromessigsäure-1-methyl-cyclopentyle- ster wurde mit H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz (Beispiel 40a) zu (l-CH3)C5H8-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-C ) -thiaz umgesetzt, welches anschließend analog Beispiel 24e in (1-CH3)C5H8-02C- CH2 (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-ham) -thiaz überführt wurde. Die Isolierung des Produktes erfolgte analog Beispiel 76b.
FAB-MS (M+H+) : 561
Beispiel 78:
N- (aa-Dicyclohexyl-methyl-oxycarbonyl-methylen)- (D) -cyclohexyla- lanyl-3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol] methylamid
Der analog 76a hergestellte Bromessigsäure-aa-dicyclohexyl- methylester wurde mit H- (D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz (Beispiel 40a) zu (C6Hn)2CH-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH-2-(4-CN)- thiaz umgesetzt, welches anschließend analog Beispiel 24e in (C6Hn)2CH-0C-CH2 (D)-Cha-Pyr-NH-CH-2-( 4-ham) -thiaz überführt wurde. Die Isolierung des Produktes erfolgte analog Beispiel 76b. FAB-MS (M+H+): 657 Beispiel 79:
N- (tert.Butylaminocarbonyl-methylen) - (D)-cyclohexylalanyl-3, 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid
a) N- (Hydroxycarbonyl-methylen) -(D) -cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid (CH3)3C-02C-CH2- (BOC) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (7,0 g, 11,6 mmol; Beispiel 24d) wurden im Methylenchlorid (70 'ml) gelöst, mit Dioxan/Salzsäure (14,4 ml, 4 M) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeölte Zwischenprodukt wurde von der Kolbenwand abgelöst und die Mischung erneut 4h gerührt. Danach wurde die Lösung im Vakuum einrotiert und mehrfach mit Ether kodestilliert. Das Produkt wurde saulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Eluent: Methylenchlorid mit steigendem Methanol-Anteil) .
b) N- (Hydroxycarbonyl-methylen)- (BOC)- (D) -cyclohexylalanyl- 3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol] ethylamid H02C-CH-(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (4,2 g, 8,7 mmol; siehe a) ) wurde in Methylenchlorid (40 ml) suspendiert, mit Diisopropylethylamin (11,3 g, 14,9 ml, 87,2 mmol) versetzt und zu dieser Lösung bei Raumtemperatur (B0C)20 (3,8 g, 54,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugetropft. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Umsetzung abge- schlössen (DC-Kontrolle) . Die Reaktionslösung wurde im Vakuum einrotiert, der Rückstand mit wässriger Salzsäure (ph 3) versetzt, mehrfach mit Ether extrahiert, die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert wobei die Titelverbindung als weiße Festsαbstanz erhalten wurde.
c) N- (tert. Butylaminocarbonyl-methylen) - (BOC) - (D) -cyclohexylala- nyl-3 , 4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) -thiazol]methylamid. H02C-CH2- (BOC) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (1,0 g, 1,8 mmol; siehe b) ) wurde in Methylenchlorid (47 ml) zusammen mit tert . Butylamin (5 ml, 47 mmol) gelöst, auf 5°C abgekühlt und langsam mit Propanphosphonsäureanhydridlösung in Essigester (50%ige Lösung, 1,7 ml, 2,16 mmol) bei 5°C versetzt. Nach lh Rühren bei 10°C war laut DC Kontrolle der Umsatz vollständig. Nach Einrotieren im Vakuum wurde der Rückstand in Ether aufgenommen, nacheinander mit Wasser, 0,3N Salzsäurelösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. d) N- (tert .Butylaminocarbonyl-methylen) - (D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid (CH3 ) 3C-NH-CO-CH2- (BOC) - (D) -Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-CN) -thiaz wurde analog Beispiel 24e mit Hydroxylamin zu (CH3)3C-NH- CO-CH2- (BOC) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz umgesetzt, aus welchem durch Abspaltung der Schutzgruppe mit Salzsäure in Dioxan/Methylenchlorid die Titelverbindung als weiße Festsubstanz erhalten wurde. FAB-MS (M+H+) : 534
Beispiel 80:
N- (n-Hexylaminocarbonyl-methylen)- (D)-cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) -thiazol]methylamid
Die Darstellung erfolgte durch Kupplung von H02C-CH2- (BOC)- (D)- Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-CN) -thiaz (Beispiel 79b) mit n-Hexylamin, anschließende Umsetzung mit Hydroxylamin zu CH- (CH2) 5-NH-CO- CH2- (BOC) -(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2-( 4-ham) -thiaz, welches durch Schutzgruppenabspaltung in CH3- (CH2)5-NH-CO-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2- (4-ham) -thiaz überführt wurde. FAB-MS (M+H+) : 562
Beispiel 81:
N- (Hydroxyaminocarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylalanyl-3 , 4- dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid
CH3-02C-CH2(D)-Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-ham) -thiaz x HCl (1,8 g,
3,4 mmol, Beispiel 72) , Methanol (20 ml), Hydroxylamin-Hydroch- lorid (3,6 g, 54 mmol) und Diisopropylethylamin (10,5 g, 13,9 ml, 81 mmol) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der Reaktionsmischung, einrotieren im Hochvakuum (möglichst vollständige Entfernung von Diisopropylethylamin) , lösen der Rückstandes in Wasser wurde das Reaktionsgemisch über eine Ionentauschersäule in das Acetat überführt. Die späteren Fraktio- nen enthielten das gewünschte Produkt mit nur einem geringen Dii- sopropylethylammonium-Acetat Anteil, welcher durch Lyophilisieren der Lösung entfernt wurde. HONH-OC-CH2- (D)-Cha-Pyr-NH- CH2-2-(4-ham) -thiaz (1.0 g) wurde als weiße Festsubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 494 Beispiel 82:
N- (Hydroxycarbonyl-methylen) - (D) -cyclohexylglycyl-3 , 4-dehydropro- lyl- [5- (3-hydroxyamidino) -thienyl] methylamid hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte ausgehend von (CH3) 3C-02C-CH2- (D) -Chg- Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thioph durch Abspaltung der Schutzgruppe mit 1 M Salzsäure bei 60°C , wobei das Produkt nach Einrotieren im Vakuum aus Ether ausgefällt wurde. FAB-MS (M+H+) : 464

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin A, B, D, E, G und K folgende Bedeutung besitzen:
A: RiOOC-O^-, RiOOC-σ^-C^-, RiOOC-αKCHs)-, R1OOC-C(CH3) -,
R1OOC-CH(C2H5)-, Cι_4-Alkyl-S02-(CH2)2_6, H03S- (CH )2_6-, 5-Te- trazolyl-(CH2)ι_6-, Cι_4-Alkyl-0- (CH2) _6-, R2R3N- (CH2) 2_6-,
R2S-(CH2)2.6-, R2R3NS02-(CH2)2_6-, HO-(CH2)2.6-, R^S (0) C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2_, R2N(OH) -CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cδ-Alkyl, C3_g-Cy- cloalkyl oder C3_8-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl- sind oder R2 und R3 zusammen eine C4-6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cx-Cie-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-C12-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cyclo- alkyl-Cχ-C-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cx-Ciδ-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q - 1-4), C7-C1-Bicyclo- alkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder R1 : R1b-C (0 ) 0-C (R1= ) 2- , Rlb- (CO) NR2-C (Rlc ) 2_ , wobei Rlb
Cι-C4-Alkyl - , C3-C8-Cycloalkyl-C!-C3-Alkyl- , C3-C8-Cycloalkyl- ,
Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cε-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CHs sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8),
N co —
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R°O0C- mit R9 = Cι_ι6-Alkyl-, C3.8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, R^CfO) -0-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann,
R5 H-,
R6 H-, Cι_8-Alkyl-, C-Cι2-Bicycloalkyl- oder Cio-Tricycloalkyl-, Phenyl-, welches bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Cι_4-Alkyl-, CF3-, Cι-.4-Alkoxy- , F- oder Cl- tragen kann, C3_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kann oder wobei eine oder zwei C-C-Einfachbindungen im Ring durch eine C=C-Doppel- bindung ersetzt sein können oder ein Phenylring ankondensiert sein kann,
R7 H-, Cι_8-Alkyl-, Phenyl-, welches bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Cι_4-Alkyl-, CF3-, Cι-4-Alkoxy- , F- oder Cl- tragen kann, C3-8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier gleiche oder verschiedene Cι-4-Alkylreste tragen kann, R8 H-, CH3-,
darstellen,
E
(ll) (III) (IV) (V) (VI)
(VII)
N CH2 y z mit
X = S, 0
Y = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3 und
Z = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3
oder X = S, 0 Y = N Z = CH, C-CH3, C-CF3 oder X = S, 0 Y = CH, C-CH3, C-CF3 Z = N, oder D gleich
(VIII) (IX)
mit
X = S, 0
Y = CH, C-CH3 und C-CF3
Z = CH, C-CH3, C-Cl und C-CF3
oder X = O Y = N CH, C-CH3, C-CF3 oder X = O, S Y = CH, C-CH3, C-CF3 Z = N G : -H, -OH, -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR2°- -SR18, -C(S)SR20 , worin
R18: -Cι-8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Aryl oder
-Ci-Cε-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können
R19: -Cι_3-Alkyl, -Phenyl,
R20: -Ci-s-Alkyl, -CH2CC13, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl,
-C3-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -Cι-C3-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste aus- gewählt aus der Gruppe Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10a -Cx-Cio-Alkyl, -Phenyl, Benzyl-, -C3-C8-Cycloalkyl oder -CH2-Cyclohexyl sein kann, oder - C(Riθb)2_CH2_o- (θ)C-R10 , wobei die beiden Reste R10b un- abhängig voneinander H, CH3 oder Ethyl sein können und
R i0c -C!-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -C3-C8-Cycloalkyl oder
-Cι-C4-Alkyl bedeutet darstellen,
K : H, oder G und K zusammen eine -C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden,
deren Konfigurationsisomere, Tautomere sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren,
wobei unter Beibehaltung der Bedeutungen von D folgendes gilt:
(i)
wenn E = II oder III sowie G und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RlθOC-CH2-, RlOOC-CH2-CH2-, RlOOC-CH (CH3) - , R100C-CH(C2H5 ) -, R1OOC-C(CH3)2-, RlaS(0)C-CH2-/ Rla0(S) C-CH2-, R2R3N(0)C-CH-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, Cι- -Alkyl-S02- (CH2)2_6- , H03S-(CH2)2_5-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι_6-, Cι_ -Alkyl-0- (CH2) 2_6-, R2RN-(CH2)2-6-, R2S-(CH2)2-6-, RR3NS02- (CH2 ) 2_6- , wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-C6-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4-6~Alkylenkette bilden,
worin
R1 : C7-Ci6-Alkyi- , H3C- [0-CH2-CH2 ] q- (q = 1-4 ) , C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl- , Cio-Tricycloalkyl- , C3-C8-Cycloalkyl- , C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl- , Pyranyi- , Piperidinyl- , wobei alle genannten Reste optional bis zu vier Cι-C4-Alkyl- , CF3- , F- , Cl- , N02- , HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist, oder R1
2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C g-Alkyl- oder Aryl- substituiert sein kann,
Rla= H-, Ci-Cie-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q- (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cι0-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι-C4~Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxyreste tragen können, ist, oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C (0)NR2-C (Rlc) 2- , wobei R^
Cι-C -Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy- , C3-C8-Cyclo- alkoxy-,
Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CHs sind, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R200C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, wobei R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-Cg-Alkylenkette bilden,
B
R6
I R4 (R7-C-R8)p
N C
R5
worin p 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R = Cι_ι6-Alkyl-, C3.8-Cycioalkyl- , Phenyl- Cι-C -Alkyl-, R10C(O)-O-CH2-, R10C (0) -O-CH (CH3 ) -, wobei R" Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexy1-CH - sein kann, und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten; (ii)
wenn E = II oder III sowie G und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen
A: RiOOC-CH;,-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, R^OC-C (CH3 ) 2-, R1OOC-CH(C2H5)-, HO-(CH2)2_6-,
worin
R1: H-, Ci-Cß-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι~C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι~C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
B
R6
I
— N C CO —
R5 worin P 0 , 1 , R4 R9OOC- mit R9 = C7_ι6-Alkyl- , R10C ( O) -0-CH - ,
R10C ( O) -O-CH ( CH3 ) - , wobei R10 Cι-C4-Alkyl- , Phenyl- , Benzyl- , C -C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH - sein kann, und R5 , R6 , R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(iii )
wenn E = II oder III sowie G = -OH, -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR°, -SR18, -C(S)SR20, wobei R18, R19 und R20 dasselbe bedeuten wie oben, und K = H darstellen oder G und K zusammen eine-C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RiOOC-O^-, R100C-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2- , R1OOC-CH(C2H5)-, C1-4-Alkyl-S02-(CH2)2.β-, H03S- (CH2 ) 2_6-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι_6-, C^-Alkyl-O- (CH2)2_6-, R2R3N- (CH2)2_6-, R2S-(CH2)2_6-, R2R3NS02-(CH2)2-6-, HO- (CH2 ) 2_6- , RlaS (0)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH) -CO-CH-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cδ-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C -Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optio- nal bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxy- reste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l,3- dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Cιg-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Ci-Ciβ-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C -C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4~Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rl )2-, Rlb-C (0)NR2-C(Rl )2- , wobei Rlb
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CH5 sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R200C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0) C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, Ri°C(0)-0-CH-, R"C (O)-O-CH (CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexy1-CH2- sein kann, darstellen und
R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(iv)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: RiOOC-O^-, R1OOC-CH2-CH-, R^-OOC-CH (CH3) -, R^-OOC-C (CH3) 2-,
R1OOC-CH(C2H5)-, RlaS(0)C-CH-, RlaO (S)C-CH2-, R2R3N(0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cß-Alkyl, C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4_6-Alkylenkette bilden,
worin
R1: C7-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH -CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, C 0-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C-Alkoxyreste tragen können, ist, oder 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-Ci6-Alkyl oder Aryl substi- tuiert sein kann, Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C [-0-CH2-CH2] g (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-,
N02-, HO- oder Cι-C4~Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C (0)NR2-C(Rl ) 2- , wobei Rb
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C6-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder CH5 sind und R2 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
R6
I
R4 (R7-C-Rδ)p
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R9OOC- mit R9 = Cι_ι6-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-4-Alkyl-, RiθC(0)-0-CH2-, RiθC(0)-0-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten; (v)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = H oder OH und K = H sind, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
RiOOC-CH;?-, R1OOC-CH2-CH2-, RiOOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2-, R Ri1OOOOCC--CCHHf(CCo2HH5-:)--,. HHOO-- ((CCHH?2 ))2■>_-«6--.
oπn
R1: H-, Cι-C6-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C4~Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist
B
R6
I R4 (R7-C-R8)D
I I
— N C
R5
worin
P 0,1,
R4 ROOC- mit R9 = C7_ι6-Alkyl-, R10C(O) -0-CH2-,
R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C4-Alky! - . Phenyl-, Benzyl- C3-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, darstellen und R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
(vi)
wenn E = IV, V oder VI sowie G = -OR18, -OC(0)R19, -C(0)OR2°, -SRlδ, -C(S)SR20, wobei R18, R19 und R20 dasselbe bedeuten wie oben, und K = H darstellen oder G und K zusammen eine-C(0)0-, -C(0)S-, -C(S)S- oder -C(S)0- Gruppe bilden, dann haben A und B folgende Bedeutungen:
A: Rl00C-CH-, R1OOC-CH2-CH2-, RxOOC-CH (CH3) -, RiOOC-C (CH3) 2- , R1OOC-CH(C2H5)-, HO-CH2-CH2-, RlaS (0)C-CH2-, RlaO (S)C-CH2-, R2R3N(0)C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH) -CO-CH2- , wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Ci-Cg-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine C4-.6-Alkylen- kette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι~C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optio- nal bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C -Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι~C4-Alkoxy- reste tragen können, ist, oder R1 2-0xo-l,3- dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Oi-Ciς-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclθ- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl-, CF3-, F-, Cl-, N02-, HO- oder Cι-C4-Alkoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rl -C(0)0-C(Rlc)2-, Rlb-C(0)NR2-C(Rlc) 2- , wobei R1*3
Cι-C4-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C3-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C3-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Ci-Cg-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2H5 sind und R2 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, RR3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C2-C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-Cε-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine C4-C6-Alkylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N
R5
worin
P 0,1,
R4 H-, R900C- mit R9 = Ci-ie-Alkyl-, C3_8-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Phenyl-Cι-C4-Alkyl-, RiθC(O) -0-CH2-, Ri°C(0)-0-CH (CH3)-, wobei R10 Cι-C -Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C3-C8-Cycloalkyl- oder Cy- clohexyl-CH2- sein kann, darstellen und
R5, R6, R7 und R8 dasselbe wie oben bedeuten;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei A, B, C, D, E, G, K folgende Bedeutungen besitzen
A: R^OC-CH^, R1OOC-CH2-CH2-, R^OC-CH (CH3) -, R^OC-C (CH3) 2-,
RlaS(0)C-CH2-, RlaO(S)C-CH2-, R2R3N(0) C-CH2-, R2R3N-0-CO-CH2-, R2N(OH)-CO-CH2-, Cι_4-Alkyl-S02-(CH2)2_6-, H03S- (CH2) 2_6-, 5-Tetrazolyl-(CH2)ι_6-, Cι_4-Alkyl-0- (CH2)2.6-, R2R N- (CH2)2.6-, R2S-(CH )2_6-, R2R3NS02-(CH2) _6-, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H, Cι-6-Alkyl oder C3_8-Cycloalkyl sind oder R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), C7-Cι2-Bicyclo- alkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloal- kyl-Cι-C3-Alkyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Aryl- oder Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C6-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann, Rla: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, C7-Cι2-Bicycloalkyl-, Cio-Tricycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF -, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist,
oder
R1: Rlb-C(0)0-C(R1c)2-, Rlb_C(θ)NR2-C (Rlc) 2-, wobei Rlb
Cι-C4-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, Cι-C -Alkyloxy-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyloxy-, C5-C8-Cyclo- alkoxy-, Aryl- oder Phenyl-Cι-C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H, CH3 oder C2Hs sind und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
R2OOC-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- , R2R3N-C -C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C5-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden, B
Rδ
R4 (R7-C-R8)p
I I
— N C
R5
worin P 0,1, R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C3.8-Cycloalkyl-,
R10C(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl-, C5-C8-Cycloalkyl- oder Cyclohexyl-CH2- sein kann, R5 H-,
R6 Cι_8-Alkyl-, C5_8-Cycloalkyl-, welches bis zu vier Methylreste tragen kann, Bicyclo [2.2.2] octyl-, Bicylo [2.2. l]heptyi-, Norbornyi-, Ada antyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen
IV VI
Rl5
worin
R14 : H , CH3 , Cl
R15 • H CF3 , K • a'
Rl : H , CH3 , CF3 darstellen,
G : H, -OH, -OR18, -0C(0)R19, -C(0)OR20, worin
R18: -Ci-s-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkylphenyl, welches optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen kann,
R19: -Cι_3-Alkyl,
R20: -Cι-8-Alkyl, -CH2CC13, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl,
-C5-C8-Cycloalkyl, -Phenyl oder -Cι~C3-Alkylphenyl, welche optional bis zu drei CH3-, CF-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, -CH2O-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10a -Cι-C8-Alkyl , -Phenyl, -Benzyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -CH2-Cyclohexyl sein kann, oder -C (R10b)2-CH2-O- (O)CR10c, wobei die Reste R10b unabhängig voneinander H oder CH3 sein können und R10c -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -Cι-C4-Alkyl bedeutet, darstellen oder
K = H oder G und K zusammen eine-C(0)0- oder -C(0)S- Gruppe bilden.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei A, B, C, D, E. G und K folgende Bedeutun- gen besitzen
A: RiOOC-C^-, RiOOC-σ^-CH^, RiOOC-OKCHs)-, R1OOC-C(CH3)2- , R2R3N(0)C-CH2-, Cι_4-Alkyl-S02-(CH2)2_6-, 5-Tetra- zolyl-(CH2)ι_6-, Cι_4-Alkyl-0-(CH2)2_5-, RR3N- (CH2) 2.5-, R2S-(CH2)2-6-, R2R3NS02-(CH2)2-6-/ wobei R2 und R3 unabhängig voneinander H oder C -C4-Alkyl sind, worin
R1: H-, Cι-Cι6-Alkyl-, H3C- [0-CH2-CH2] q (q = 1-4), Cι0-Tricycloal- kyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C3-Alkyl-, Phe- nyl-Cι-C3-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl-, HO- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl)methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι~C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder
Ri: Rib-C(0)0-C(R1c)2-, wobei Rlb Cι-C -Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkyloxy-, C5-C8-Cycloalkyloxy- oder Phenyl-Cι~C3-Alkyl- sein kann, die beiden Reste Rlc unabhängig voneinander H oder CH3 sind,
R200C-Cι-C6-Alkyl-, R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl-, R2RN-C -C6-Alkyl- darstellt, und worin R2 und R3 dasselbe bedeuten wie oben oder, wenn R1 R2R3N(0)C-Cι-C6-Alkyl- darstellt, R2 und R3 zusammen eine Butylen- oder Pentylenkette bilden,
B
R6
R4 (R7-C-R8)p
N C
R5
worin p 0,1, R4 H-, R9OOC- mit R9= Cι_ι6-Alkyl-, C5.8-Cycloalkyl-,
R10C(O)-O-CH2-, R10C(O)-O-CH(CH3)-, wobei R10 Cι-C-Alkyl- sein kann, R5 H-,
R6 Cι-8-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Bicylo [2.2. l]heptyl-, Norbornyl-, Adamantyl-, Indanyl-, Decalinyl-, R7 H, R8 H, darstellen
IV VI
D
worin R14: H, CH3, Cl darstellen,
G: H, -OH, -OR18, -C(0)OR20 ' , worin R 18. -d_8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, -Cι-C3-Alkylphenyl, welches optional bis zu drei CH3-, CF-, F-, Cl-, oder Methoxyreste tragen kann
R2C -Ci-g-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -Cι-C3-Alkylphenyl , welche optional bis zu drei CH3-, CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, -CHO-C(O)R10a, -CH(CH3)O-C(O)R10a, wobei R10 -Cι-C4-Alkyl , -Benzyl, -C5-C8-Cycloalkyl oder -CH2-Cyclohexyl sein kann, darstellen,
K = H ist oder G und K zusammen eine-C(0)0- oder -C(0)S- Gruppe bilden.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei A, B, C, D, E. G und K folgende Bedeutungen besitzen
A: R100C-CH2-, R100C-CH2-CH2-, R^OC-CH (CH3) -, R^O -C (CH3)2- , Cι_4-Alkyl-S02-(CH2)2_4-, 5-Tetrazolyl- (CH2) ι-3-, Cι_4-Al- kyl-0-(CH2)2_4-, H2N-(CH2)2_3-, CH3-NH- (CH2) 2.3-,
(CH3)2N-(CH2)2_3-, H2NS02-(CH2)2_4-, CH3-NHS02- (CH2) 2_4- ,
worin
R1: H-, Cι-C8-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloal- kyl-Cι-C-Alkyl-, wobei bis auf H alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH3-, CF3-, F-, Cl- oder Methoxyreste tragen können, ist, oder R1 2-Oxo-l, 3-dioxolen-4-yl-methyl- darstellt, das in 5-Position durch Cι-C3-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
oder
Rl : Rlb-C (0 ) 0-CH2- , R^-C (0) O-CH (CH3 ) - , wobei Rlb Cι-C4-Alkyl- , C5-C8-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkyloxy- oder C5-C8-Cycloalkyloxy- sein kann
B
R6
R4 (R -C-R8 ) p
N C
R5
P 0,1,
R4 H-, R5 H-,
R6 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
R7 H,
R8 H, darstellen
VI
worin
R14 : H , CH3 , Cl darstellen,
G: -OH, -C(0)OR20, worin
R20: -Cι-8-Alkyl, -Cι-C3-Alkyl-C5-C8-cycloalkyl, -C5-C8-Cycloalkyl , darstellen,
K = H ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 4, wobei A, B, C, D, E. G und K folgende Bedeutungen besitzen
A: RlθOC-CH2-, R1OOC-CH2-CH2-, RiQOC-CH (CH3) -, R^OOC-C (CH3 ) -,
worin R1: Cι-C8-Alkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-, C5-C8-Cycloalkyl-CH2-Alkyl-, wobei alle genannten Reste optional bis zu vier gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus CH - oder Methoxyreste tragen können, ist,
B
R6
R4 (R7-C-R8),
R5 worin
P 0,1,
R4 H-,
R5 H-,
R6 Cyclohexyl,
R7 H,
R8 H, darstellen
VI
darstellen,
G: -OH, darstellen, K = H ist.
6. Arzneimittel, enthaltend neben üblichen Träger- und Hilfs- Stoffen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thrombo- embolischen Ereignissen.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von
Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
- Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinabhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht ,
Krankheiten, die mit Stimulation oder Inhibition von Genex- pressionen in Körperzellen einhergehen,
Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
- Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili- täts- und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen beruhen,
thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse,
disseminierte intravasale Koagulation (DIC) ,
Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Kome- dikation mit Thrombolytika,
das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosie- rung nach PTCA,
die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS, das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels für orale oder parenterale Gabe.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer Verbesserung der Resorption im Gastro-Intestinal- trakt oder einer Abflachung der Amplitude des Plasmakon- zentrationszeitprofils über dem Dosisintervall oder einer Verlängerung der Wirkdauer des Wirkstoffes, wobei jeweils mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff verglichen wird.
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