JP2009529006A - Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2009529006A
JP2009529006A JP2008557333A JP2008557333A JP2009529006A JP 2009529006 A JP2009529006 A JP 2009529006A JP 2008557333 A JP2008557333 A JP 2008557333A JP 2008557333 A JP2008557333 A JP 2008557333A JP 2009529006 A JP2009529006 A JP 2009529006A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
crystal
acid
former
ccf
molar ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008557333A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5436864B2 (ja
Inventor
パトリック・アール・コネリー
シェリー・モリセット
マイケル・タウバー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2009529006A publication Critical patent/JP2009529006A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5436864B2 publication Critical patent/JP5436864B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Abstract

本発明は、ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体をそれぞれ含む、組成物および共結晶体に関する。また、その製造方法および使用方法も本発明の範囲内である。

Description

相互参照
本発明は、２００６年２月２７日出願の、米国仮特許出願番号第６０／７７７２２１号の利益を主張しており、その全内容を出典明示により本明細書中に援用する。
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界でヒト血清陽性率３％であると概算される［A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999)］。米国だけで４００万人近くが、感染している可能性がある［M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral hepatitis in the United States, ” Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)]。
ＨＣＶへの最初の暴露により、感染した個体の約２０％のみが、臨床的急性肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する［S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral He, 6, pp. 35−47 (1999)］。これは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る［M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994); I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)］。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
ＨＣＶゲノムは、アミノ酸３０１０−３０３３のポリタンパク質をコードする［Q.L. Choo, et al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451−2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patiants with Non−A, Non−B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524−9528 (1990); A. Takamizawa et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105−1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる［R. Bartenschlager et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3／4 and NS4／5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835−3844 (1993); A. Grakoui et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus −Encoded Serine Proteinase： Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832−2843 (1993); A. Grakoui et al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385−1395 (1993); L. Tomei et al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017−4026 (1993)］。
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス複製および感染性に必須である［Kolykhalov, J. Virology, Volume 74, pp. 2046 −2051 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees］。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染性を減少することが知られている［Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位を処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase： Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)］。
ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼおよびそれに関係する補因子ＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素プロセシングを補助し、故に、ウイルス複製に必須であると見なされる。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与する、ヒト免疫不全ウイルス アスパルチルプロテアーゼにより行われるのと同様のようである。ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を中断することは、結果として治療的活性剤であることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼはまた、創薬の魅力的な標的でもある。
最近まで、ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を有し［M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus： An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518−29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199−1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa−Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241−243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273−277 (1989)］、症例のごく一部（〜２５％）のみで長期寛解を示す［O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279−288 (1994)］。ＰＥＧ化型インターフェロン（ＰＥＧ−イントロン（登録商標）およびＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））ならびにリバビリンとインターフェロン（ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標））の併用療法の最近の導入は、寛解率のごく限られた改善および副作用の一部分のみの減少という結果となっている。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは、不明確なままである。
よって、より有効な抗ＨＣＶ治療が必要である。そのような阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にはＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼ阻害剤として治療可能性を有し得る。特に、そのような化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
下記に示す構造を有するＨＣＶ阻害剤であるＶＸ−９５０は、そのような必要とされる化合物である。ＶＸ−９５０は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／１８３６９に記載され、それは、その全内容を参照により本明細書に包含させる。
Figure 2009529006
発明の概要
概して、本発明は、ＨＣＶ阻害剤であるＶＸ−９５０ならびに特定の共結晶体形成体（ＣＣＦ）を含む組成物に関する。ある特定の条件下で、ＶＸ−９５０ならびにＣＣＦは一体となって、結晶組成物、すなわち共結晶体を形成し得る。その遊離形と比較すると、特定のＶＸ−９５０共結晶体は、アモルファス（amorphous）ＶＸ−９５０分散体よりも改善された溶解性、高水溶性および高い固体状態の物理的安定性を有するために有利である。該特定のＶＸ−９５０共結晶体は、減少した質量の投与量形態を提供し、故に、ＶＸ−９５０共結晶体がアモルファス形態と比較してより高いバルク密度も示すため、丸剤の負荷がより少ない。さらに、ＶＸ−９５０共結晶体は、スプレー乾燥、溶融押出、凍結乾燥または沈殿を必要とするアモルファス形態と比較して製造上の利点を提供する。
１つの局面において、本発明で供される組成物は、ＶＸ−９５０ならびにＣＣＦとしてサリチル酸（ＳＡ）、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）およびシュウ酸（ＯＡ）からなる群から選択されるＣＣＦ化合物をそれぞれ含む。１つの態様において、ＶＸ−９５０ならびにＣＣＦは共に、結晶形態の組成物である。
他の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０ならびにＣＣＦをそれぞれ含む３種のＶＸ−９５０共結晶体を提供する。具体的には、第一の共結晶体は、ＶＸ−９５０およびＣＣＦとしてサリチル酸（ＳＡ）を含む。いくつかの態様において、ＣＣＦがＳＡであるとき、共結晶体のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、約４．４３、７．６３、８．５３、９．６３、１２．８９、１４．８３および１６．２９ ２θにてピークを示し；その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約１３７℃および約２２３℃にて融点を示す。第二の共結晶体は、ＶＸ−９５０およびＣＣＦとして４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）を含む。いくつかの態様において、ＣＣＦが４−ＡＳＡであるとき、共結晶体のＸＲＰＤスペクトルは、約４．３７、７．５７、８．４７、９．５９、１２．８１、および１４．７５ ２θにてピークを示し；そのＤＳＣサーモグラムは、約１７７℃にて融点を示す。第三の共結晶体は、ＶＸ−９５０およびＣＣＦとしてシュウ酸（ＯＡ）を含む。いくつかの態様において、ＣＣＦがＯＡであるとき、共結晶体のＸＲＰＤスペクトルは、約４．６５、６．１７、９．６３、１２．６５、１４．９１および２８．９７ ２θにてピークを示す。いくつかの態様において、単位格子中のＶＸ−９５０とＣＣＦのモル数の比は、０．２ないし５（例えば、１）である。いくつかの態様において、ＶＸ−９５０およびＣＣＦは両方とも、固体状態（例えば、結晶）であり、非共有的に（すなわち、水素結合により）結合している。
他の局面において、本発明は、式（ＶＸ−９５０）ｍ：（ＣＣＦ）ｎ〔式中、ＣＣＦは、サリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体であり；ｍおよびｎは、独立して１ないし５の整数である。〕で示される共結晶体を提供する。いくつかの態様において、ｍおよびｎは両方とも１である。
他の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０およびＣＣＦの共結晶体を提供し、ここで、ＣＣＦは室温で固体であり、ＶＸ−９５０およびＣＣＦは、非共有結合により結合する。いくつかの態様において、ＣＣＦは、サリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される。ある態様において、ＶＸ−９５０とＣＣＦの間の非共有結合相互作用は、水素結合およびファン・デル・ワールス相互作用を含む。
さらに他の局面において、本発明は、上記の３種のＶＸ−９５０共結晶体のうちの１つを含む医薬組成物を提供する。１つの態様において、医薬組成物は、希釈剤、溶媒、賦形剤または担体をさらに含む。
本発明のさらに他の局面は、ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択されるＣＣＦの共結晶体の製造方法を提供する。該方法は、ＶＸ−９５０を得る工程；サリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体を得る工程；固相中に共結晶体を形成するために、結晶化条件下、ＶＸ−９５０と共結晶体形成体を溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触する工程；および、その後所望により、上記のように形成した共結晶体を単離する工程、を含む。いくつかの態様において、約１０ないし約０．１のモル比でＶＸ−９５０およびＣＣＦを含む、ＶＸ−９５０およびＣＣＦの共結晶体を製造する。
さらに他の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択されるＣＣＦを含む共結晶体の興味のある化学的または物理的特性（例えば、融点、溶解性、溶解、吸湿性およびバイオアベイラビリティ）をモジュレートするための方法を提供する。該方法は、ＶＸ−９５０および共結晶体形成体の興味のある化学的または物理的特性を測定する工程；ＶＸ−９５０および共結晶体形成体の、興味のある化学的または物理的特性の所望のモジュレーションをもたらし得るモル比率を決定する工程；および、決定したモル比率で共結晶体を製造する工程、を含む。
本発明の組成物および共結晶体は、ＨＣＶが原因であるかまたはＨＣＶと関係する疾患の処置に用いられ得る。故に、治療的有効量の本発明の共結晶体または本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、かかる疾患の処置方法もまた本発明の範囲内である。
本発明の組成物および共結晶体はまた、ＶＸ−９５０と同じまたは異なる活性成分、ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸と同じまたは異なるＣＣＦを含むさらなる共結晶体を製造するために、種晶としても用いられ得る。例えば、少量の本発明の共結晶体を、所望の活性成分およびＣＣＦを含む溶液中に加えることが可能であり、該混合物を、さらなる共結晶体が形成され、形成された共結晶体が増加するように、静置する。
さらに、本発明の組成物および共結晶体を、探索ツールとして用い得る。例えば、共結晶体の結晶構造を、他の可能性のある共結晶形態を同定するための分子モデリングに用い得る。それらを、薬理学的特性（例えば、バイオアベイラビリティ、代謝および効果）の研究に用い得る。
図面の簡単な説明
図１は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体の熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを示す。
図２は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＴＧＡスペクトルを示す。
図３は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＤＳＣサーモグラムを示す。
図４は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＤＳＣサーモグラムを示す。
図５は、室温にて６時間の、水中（上）および１％ＨＰＭＣ中（下）、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
図６は、室温にて、１時間（上）、２時間（中）および６時間（下）の水中、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
図７は、室温にて、１時間（中）、２時間（上）および６時間（下）の１％ＨＰＭＣ中、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
図８は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
図９は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
図１０は、ＶＸ−９５０およびＯＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
発明の詳細な説明
共結晶体の製造方法および特性化方法は、文献に詳しく記載される。例えば、Trask et al., Chem. Commun., 2004, 890−891;および、O. Almarsson and M.J. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 1889−1896を参照のこと。これらの方法は一般的に、本発明の共結晶体を製造および特性化するためにも適する。
活性な薬剤成分およびＣＣＦを含む共結晶体の製造方法の例は、ボールミル粉砕法、反応ブロック中の融解法、溶媒蒸発法、スラリー変換、混合、昇華、またはモデリングを含む。ボールミル粉砕法において、任意のモル比の共結晶体の成分（例えば、興味のある化合物、例えば本発明のＶＸ−９５０、およびＣＣＦ）を、混合してボールミルする。所望により、メチルエチルケトンのような溶媒を、ボールミルした混合物に添加してもよい。ミル後、混合物を、室温または加熱条件下にて真空下で乾燥させ、典型的に粉末生成物を得ることができる。融解法において、共結晶体の成分（例えば、ＣＣＦおよびＶＸ−９５０）を、所望によりアセトニトリルのような溶媒と混合してもよい。その後、混合物を蓋を閉めた反応ブロック中に入れ、吸熱反応のため加熱する。その後、得られた混合物を冷却し、溶媒を用いたときは、それを除去する。溶媒蒸発法において、共結晶体の各成分をまず溶媒（または、溶媒混合物、例えば５０／５０のトルエン／アセトニトリル）中に溶解し、その後、該溶液を混合する。その後、混合物を放置し、溶媒を蒸発乾固させて共結晶体を得る。
特性化方法の例は、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、溶解度分析、動的蒸気吸着、赤外線排ガス分析、および懸濁液安定化を含む。ＴＧＡは、共結晶体サンプル中に残る溶媒の存在を調べるため、および各共結晶体サンプルの分解が起こる温度を同定するために用いることができる。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶体サンプルにおいて起こる熱転移を探索するため、および各共結晶体サンプルの融点を決定するために用いることができる。ＸＲＰＤは、共結晶体の構造特性化のために用いることができる。溶解度分析は、各共結晶体サンプルの物理的状態における変化を示すために行われ得る。そして、懸濁液安定性分析を、溶媒中の共結晶体サンプルの化学的安定性を決定するために用いることができる。
有効量の本発明の共結晶体または組成物（それぞれ、ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体（ＣＣＦ）を含む。）を、ＨＣＶが原因であるかまたはＨＣＶと関係する疾患を処置するために用い得る。有効量は、処置する対象、例えば患者に、治療的効果を与えるのに必要な量である。有効量のＶＸ−９５０およびＣＣＦの共結晶体は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１５０ｍｇ／ｋｇである（例えば、約１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇ）。有効用量はまた、当業者に理解される通り、投与経路、用いる賦形剤、ならびに他の治療剤および／または治療の使用を含む他の治療的処置との併用の可能性に依存して変化してもよい。
本発明の共結晶体または医薬組成物は、化合物ＶＸ−９５０の送達を可能にする何らかの方法、例えば経口、静脈内または非経腸投与により、それを必要とする対象（例えば、細胞、組織、または患者（動物またはヒトを含む））に投与され得る。例えば、それらを、丸剤、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注入のためまたは点眼もしくは点耳のための液体剤形、栄養補助食品、および局所用製剤により投与可能である。
医薬組成物は、水、リンゲル溶液、等張生理食塩水、５％グルコース、等張塩化ナトリウム溶液のような、希釈剤、溶媒、賦形剤および担体を含み得る。他の態様において、医薬組成物は、シクロデキストリンのような可溶化剤をさらに含み得る。適当な希釈剤、溶媒、賦形剤、担体および可溶化剤のさらなる例は、例えば，U.S. Pharmacopeia 23／National Formulary 18, Rockville, MD, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., (1995); Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr LV. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Baltimore MD, Williams ＆Wilkins, (1995); Gennaro AR., Remingtons： The Science and Practice of Pharmacy, Easton PA, Mack Publishing Co., (1995); Wade A, Weller PJ. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed, Washington DC, American Pharmaceutical Association, (1994); Baner GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics, 3rd Ed., New York, Marcel Dekker, Inc., (1995); Ranade VV, Hollinger MA. Drug Delivery Systems. Boca Raton, CRC Press, (1996)に見出され得る。
医薬組成物はまた、等張生理食塩水、５％グルコースまたは他の公知の薬学的に許容される賦形剤（複数可）中、共結晶体の水溶液を含み得る。シクロデキストリンのような可溶化剤、または当業者に公知の他の可溶化剤を、治療用化合物ＶＸ−９５０の送達のための薬学的賦形剤として利用することができる。投与経路に関して、共結晶体または医薬組成物を、経口、経鼻、経皮、皮内、膣内、耳内、眼内、口腔内、直腸内、経粘膜、または吸入により、または静脈内投与により投与できる。組成物を、バルーンカテーテルにより静脈内に送達することができる。組成物を、動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長動物、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、スナネズミ（gerbil）、フェレット、トカゲ、は虫類または鳥類のような哺乳動物）に投与することが出来る。
本発明の共結晶体または医薬組成物はまた、移植可能デバイスを用いるような移植（例えば、外科的移植）により送達することができる。移植可能デバイスの例には、ステント、送達ポンプ、脈管フィルター、および移植可能な放出制御組成物が含まれるが、これらに限定されない。何れかの移植可能デバイスは、本発明の共結晶体または医薬組成物中の活性成分として化合物ＶＸ−９５０を送達するために用いることができる。ただし、１）該デバイス、化合物ＶＸ−９５０および該化合物を含む何らかの医薬組成物が生体適合性であること、および２）該デバイスが、有効量の化合物を送達または放出し、処置した患者に治療的効果を与え得ること、を条件とする。
ステント、送達ポンプ（例えば、浸透圧ミニポンプ）および他の移植可能デバイスによる治療剤の送達は、当技術分野で知られている。例えば、“Recent Developments in Coated Stents” by Hofma et al., published in Current Interventional Cardiology Reports, 2001, 3： 28−36を参照のこと、その全内容、そこに引用される文献は、本明細書中に包含させる。移植可能デバイス、例えばステントの他の記載は、米国特許番号６，５６９，１９５および６，３２２，８４７、ならびにＰＣＴ国際出願番号ＷＯ０４／００４４４０５、ＷＯ０４／００１８２２８、ＷＯ０３／０２２９３９０、ＷＯ０３／０２２８３４６、ＷＯ０３／０２２５４５０、ＷＯ０３／０２１６６９９およびＷＯ０３／０２０４１６８に見出すことができ、それぞれその全内容（ならびに、そこに引用される他の文献）を本明細書中に包含させる。
下記の記載は、本発明の共結晶体の製造方法および特性化方法の例であり、それは説明のみを意味し、いかなる場合も限定するものではない。
実施例１．ボールミル粉砕法による製造
サリチル酸（ＳＡ）：７０ｍｇのＶＸ−９５０およびＣＣＦとして等モル当量のＳＡ（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５０μＬのメチルエチルケトン（“ＭＥＫ”）と混合した。該成分をWig−L−Bug装置を用いて１０分間ミル粉砕した。ミル処理後、バッチを真空オーブン中７５度にて２時間乾燥させた。得られた物質は、オフホワイト色であった。
４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）：７０ｍｇのＶＸ−９５０およびＣＣＦとしての等モル当量の４−ＡＳＡ（１５．８ｍｇ）（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５０μＬのアセトニトリル（“ＡＣＮ”）と混合した。その後、該成分を、ボールミル粉砕装置Retsch MM200（GlenMills Inc, Clifton, NJ）を周波数１５Ｈｚで用いて３時間ミル粉砕した。混合物を、焼結コランダムでできたミル部分に入れた。ミル処理後、該物質を、２０ｍＬのねじ式キャップ付きシンチレーションバイアル（蓋なし）中に移し、室温にて１６時間真空乾燥させた。乾燥後、キャップを閉めた。得られた物質は、オフホワイト色−灰色がかった色であった。
シュウ酸（ＯＡ）：７０ｍｇのＶＸ−９５０およびＣＣＦとしての等モル当量のＯＡ（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５μＬ未満の下記の溶媒のいずれか（全量１０ｍｇの固体に基づき）：酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、水または１，２−ジクロロエタンと混合した。該成分を共に粉砕した。ＶＸ−９５０およびＯＡの共結晶体を、上記の方法と同様にして得た。
実施例２．融解法による製造
１００ｍｇのＶＸ−９５０および等モル当量のサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）からなる群から選択されるＣＣＦを、５分間ボルテックスにより混合した。この方法を２度行った。１度目は溶媒なしで行った。２度目は、４−アミノサリチル酸、サリチル酸およびシュウ酸それぞれに対して、１００μＬのアセトニトリル、メチルエチルケトン、および酢酸エチルを加えて行った。混合物を、蓋を閉めた反応ブロック（Radley Discovery Technologies, RR 98072）中に入れ、吸熱反応のため加熱した。混合物を吸熱温度で３０分間放置し、その後、得られた混合物を蓋を開けて周囲条件下で冷却し、溶媒を用いたとき、それを除去した。
実施例３．溶媒蒸発法による製造
ＶＸ−９５０およびサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）からなる群から選択されるＣＣＦを、５０％トルエン／アセトニトリルの溶媒混合物中に別々に溶解した。溶解を、視覚的に透明な溶液が得られるまで回転および超音波処理して行った。ＶＸ−９５０溶液を、２０ｍＬのねじ式キャップ付きシンチレーションバイアル中で、全てについて最終容量３ｍＬの０：１、１：３、１：１および３：１、１：０モル比でＣＣＦ溶液と混合した。これらのバイアルを、ドラフト中でキャップをはずし、溶媒を数日間かけて蒸発乾固させて固体物質を得た。
実施例４．モデリング法による製造
モデリングもまた、ＶＸ−９５０およびサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）からなる群から選択されるＣＣＦの共結晶体が見られた。
実施例５．熱重量分析（ＴＧＡ）
各サンプルのＴＧＡを、Model Q500 Thermogravimetric Analyzer （TA Instruments, New Castle, DE, USA）を、下記の構成要素：QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、TGA.dII version 2.2 build 248.0と共に、そのThermal Advantage Q Series（商標）コントロールソフトウェア、Version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1 (TA Instruments−Water LLC)を用いて行った。加えて、用いた分析ソフトウェアは、Universal Analysis 2000 software for Windows 2000／XP, version 4.1 D build 4.1.0.16 (TA Instruments）であった。
全ての実験に関して、ＴＧＡを行うための基本的方法には、サンプルの１つのアリコート（約３−８ｍｇ）を、白金サンプルＰａｎ（Ｐａｎ： 特許番号第952018.906号, TA Instruments）に移すことが含まれる。該Ｐａｎをローディング板上に置き、その後、コントロールソフトウェアを用いてQ500 Thermogravimetric Analyzer中に自動的にローディングした。サーモグラムを、ある温度範囲（一般的に、室温ないし３００℃）で、９０Ｌ／分のサンプルパージ流速および１０Ｌ／分のバランスパージ流速で乾燥窒素（圧縮窒素、４．８等級（BOC Gases, Murray Hill, NJ, USA））下、１０℃／分にて、サンプルを個々に加熱することにより得た。温度遷移（例えば、重量変化）を観察し、説明書と共に供される分析ソフトウェアを用いて分析した。
図１によると、ＶＸ−９５０およびＳＡ（モル比１）の共結晶体のＴＧＡスペクトルは、１４５℃までに約２．３％の重量減少、および１６０℃までに全量１８％の重量減少を示す。このことは、１：１共結晶体についてのサリチル酸の予期される減少と一致する。最初の重量減少は、７６℃で昇華し始めるサリチル酸の昇華による可能性が高い。
図２によると、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡ（モル比１）の共結晶体のＴＧＡスペクトルは、溶媒放出のための１２５℃までに約１．４％の重量減少、および約２５０℃までに約１３％の重量減少を示した。
実施例６．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析を、MDSC Q100 Differential Scanning Calorimeter (TA Instruments)を、そのcontrol Thermal Advantage Q Series(商標)ソフトウェア, version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1を下記の構成要素： QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、DSC.dII version 2.2 build 248.0と共に用いて、行った。さらに、用いた分析ソフトウェアは、Windows 2000／ XP , version 4.1 D build 4.1.0.16用のUniversal Analysis 2000 ソフトウェアであった(TA Instruments)。装置をイリジウムで調整した。
全てのＤＳＣ分析に関して、サンプルのアリコート（約２ｍｇ）を、アルミニウムサンプルＰａｎ（Pan：特許番号第900786.901号;および、Lid：特許番号第900779.901号, TA Instruments）中に量り取った。該サンプルＰａｎを、１つのピンホールで圧着することにより密閉し、その後、自動サンプル機を備えるQ100 Differential Scanning Calorimeter中にローディングした。サーモグラムを、ある温度範囲（一般的に、室温ないし３００℃）で、６０Ｌ／分のサンプルパージ流速および４０Ｌ／分のバランスパージ流速で乾燥窒素（圧縮窒素、４．８等級（BOC Gases, Murray Hill, NJ, USA）下、１０℃／分にて、各サンプルを個々に加熱することにより得た。サンプルを含むＰａｎと同様に調製した空のアルミニウムＰａｎを、基準として用いた。温度遷移を観察し、説明書と共に供される分析ソフトウェアを用いて分析した。
図３によると、ＤＳＣサーモグラムは、約１３７℃でのＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体の最初の融解を示す。ＳＡおよびＶＸ−９５０の融点は、それぞれ１５９℃および２４７℃である。２番目の２２３℃での融点遷移は、遊離化合物の融点遷移におよそ対応する。より低い融点が、不純物の存在のために観測され、いくらかの分解が含まれ得る。
図４によると、ＤＳＣサーモグラムは、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体の約１７７℃での融解を示す。
下記の表１は、本発明に用いたＶＸ−９５０とＣＣＦの可能性のある相互作用についてのＤＳＣスクリーンのまとめである。
Figure 2009529006
実施例７．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析において、BrukerまたはRigakuのどちらかの装置を用いた。
ａ．Ｂｒｕｋｅｒ
ＸＲＰＤパターンを、密閉チューブ源およびHi−Star 領域検出器を備えるBruker D8 Discover 回折計（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を、室温にて、反射モードで用いることにより得た。銅標的Ｘ線チューブ（Siemens）を４０ｋＶおよび３５ｍＡで操作した。Brukerにより供されるグラファイトモノクロメータおよび０．５ｍｍコリメーターを、平行な単色ビーム（ＣｕＫａ、ｌ＝１．５４１８Å）を製造するために用いた。サンプルと検出器の間の距離は、約３０ｃｍであった。サンプルを、Si zero−background 薄板（The Gem Dugout, State College, PA）上に置き、その後、それをＸＹＺ板上の中央に置いた。データを、Windows NT, version 4.1.16 用のＧＡＤＤＳソフトウェア（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を用いて得た。２個のフレームを、フレーム当たり１２０秒の露光時間で記録した。サンプルは、露光中、ＸおよびＹ方向の両方に１ｍｍの振幅で振動した。その後、データを０．０２ｏの刻み幅の３ｏないし４１ｏ ２θの範囲で統合し、１つの連続したパターンにまとめた。Corundum plate (NIST standard 1976）を装置の調整に用いた。
ｂ．Ｒｉｇａｋｕ
ＸＲＰＤパターンを、回転陽極RUH3R Ｘ線発生器（Rigaku, The Woodlands, TX, USA）およびRigaku Raxis IIC検出器を、室温にてトランスミッションモードで用いて記録した。５０ｋＶおよび１００ｍＡでのＣｕＫの放射を用いた。集束ミラーおよびＮｉフィルターを用いて、平行な単色ビーム（ｌ＝１．５４１８Å）を製造した。該サンプルを、２ｍｍ直径のホウ素ガラスキャピラリー（Hampton Research, Aliso Viejo, CA, USA）中に入れ、実験中ｆ軸の周囲を回転させた。サンプルと検出器の間の距離は、約２５ｃｍであった。Rigaku のCrystalclearソフトウェア, Version 1.3.5 SP2を用いて、３００秒の露光時間で１つのフレームを記録した。その後、データを約０．０２ｏの刻み幅の３ｏないし４１ｏ ２ｑの範囲で統合した。Silicon powder （NIST standard 640c）を装置の調整に用いた。
図５に示す通り、水および１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中、室温にて６時間後、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体は、６時間までのインキュベーション後に、遊離形への変換の兆候は全く示さなかった。２４時間の時点で、該共結晶体は、１％ＨＰＭＣ溶液中、未だそのままであった。しかしながら、水中のサンプルは、２４時間の時点で遊離形に変換していた。
対照的に、図６に示す通り、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤパターンは、室温にて水に懸濁後、（ｉ）１時間後には、９．１ ２θ（ｏ）のピークの増加により示される通り、共結晶体から遊離形へのわずかな変換が見られ、（ｉｉ）２時間の時点では、さらなる変換が見られ、そして（ｉｉｉ）６時間の時点では、完全な変換が見られる。１％ＨＰＭＣ水溶液中に懸濁後、同じ共結晶体は、１時間および２時間の時点で共結晶体から遊離形へのわずかな変換を示し、６時間の時点でさらなる変換が観察された。図７を参照のこと。
図８、図９および図１０は、ＶＸ−９５０とＳＡ、４−ＡＳＡおよびＯＡそれぞれとの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。特に、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体は、４．４３、７．６３、８．５３、９．６３、１２．８９、１４．８３および１６．２９ ２θでのＸＲＰＤピークを示し；ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体は、４．３７、７．５７、８．４７、９．５９、１２．８１および１４．７５ ２θでのＸＲＰＤピークを示し；ＶＸ−９５０およびＯＡの共結晶体は、４．６５、６．１７、８．２１、９．６３、１２．６５、１４．９１および２８．９７ ２θでのＸＲＰＤピークを示す。
実施例８．溶解度分析
サンプルのアリコートをチューブ中に入れ、その後水性媒体を添加した。設定時間点において、上清のアリコートを回収し、０．４５ＰＴＦＥミクロンフィルター（Millex, LCR, Millipore）を通してろ過し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（Agilent 1100; Palo Alto, CA, USA）を行った。該系は、２５℃設定の自動サンプル器を備えていた。サンプル操作に関して、サンプルのアリコートをｖ／ｖ比１：１でアセトニトリルを用いて希釈した。該サンプルを２７０ｎｍ設定の検出器でアイソクラクチック（isocratically）に流した。カラムは、ＸＴｅｒｒａ（登録商標）フェニルカラム１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ粒子サイズ（P／N 186001144）（Waters, Milford, MA, USA）であった。移動層は、リン酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ＝７．０）：メタノールの６０：４０（ｖ／ｖ）比であった。泳動を流速１ｍＬ／分で行い、１５分以内に完了した。下記の表２に、人工腸液（ｐＨ６．８）中、室温にて２４時間の時点でのＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体の溶解度をまとめた（ＶＸ−９５０同等物と表される（ＶＸ−９５０は８．８分で溶出した））。
Figure 2009529006
実施例９．懸濁液安定化
水性媒体中に懸濁した共結晶体の物理的安定性を評価した。該共結晶体粉末を、２５℃にて、（１）非緩衝の脱イオン水、および（２）ＨＰＭＣの１％（ｗ／ｗ）溶液（低粘性度）中に約６ｍｇ／ｍｌの濃度でスラリーにした。該スラリーを、磁性撹拌棒およびプレートを用いて混合した。固体サンプルを、１、２、６および２４時間の間隔でろ過により単離した。
水中に懸濁して１、２および６時間後、ＶＸ−９５０およびサリチル酸の共結晶体のＰＸＲＤパターンは、９．１ ２θ（ｏ）でのピークの増加により示される通り、１時間後に共結晶体から遊離形へのわずかな変換を示す。さらなる変換が、２時間の時点で観察され、完全な変換が、６時間の時点で見られる。
１％ＨＰＭＣ水溶液に懸濁して１、２および６時間後、ＶＸ−９５０およびサリチル酸の共結晶体のＰＸＲＤパターンは、該共結晶体が、１時間および２時間の時点で共結晶体から遊離形へわずかに変換したことを示す。６時間の時点でさらなる変換が観察される。ＨＰＭＣは、共結晶体から遊離形への変換率の減少を示す。ゆっくりとした変換が、９．１ ２θ（ｏ）でのピークの増加によっても示される。
水および１％ＨＰＭＣ水溶液中に懸濁して６時間後のＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸の共結晶体のＰＸＲＤパターン。両方の場合において、該共結晶体は、６時間までのインキュベート時間後、遊離形への変換を示さなかった。２４時間の時点で、該共結晶体は、１％ＨＰＭＣ溶液中未だそのままであった。しかしながら、該サンプルは、水中、２４時間の時点で遊離形へ変換した。
他の態様
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。
図１は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体の熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを示す。 図２は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＴＧＡスペクトルを示す。 図３は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＤＳＣサーモグラムを示す。 図４は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＤＳＣサーモグラムを示す。 図５は、室温にて６時間の、水中（上）および１％ＨＰＭＣ中（下）、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。 図６は、室温にて、１時間（上）、２時間（中）および６時間（下）の水中、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。 図７は、室温にて、１時間（中）、２時間（上）および６時間（下）の１％ＨＰＭＣ中、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。 図８は、ＶＸ−９５０およびＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。 図９は、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。 図１０は、ＶＸ−９５０およびＯＡの共結晶体のＸＲＰＤスペクトルを示す。

Claims (20)

  1. ＶＸ−９５０およびサリチル酸を含む共結晶体。
  2. ＶＸ−９５０およびサリチル酸のモル比が約１：１である、請求項１記載の共結晶体。
  3. Ｘ線粉末回折ピークを約４．４３、７．６３、８．５３、９．６３、１２．８９、１４．８３、１６．２９ ２θに有する、請求項２記載の共結晶体。
  4. ＤＳＣサーモグラムにおけるピークを約１３７℃および２２３℃にて有する、請求項２記載の共結晶体。
  5. ＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸を含む共結晶体。
  6. ＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸のモル比が約１：１である、請求項５記載の共結晶体。
  7. Ｘ線粉末回折ピークを約４．３７、７．５７、８．４７、９．５９、１２．８１および１４．７５ ２θに有する、請求項６記載の共結晶体。
  8. ＤＳＣサーモグラムにおけるＤＳＣピークを約１７７℃にて有する、請求項６記載の共結晶体。
  9. ＶＸ−９５０およびシュウ酸を含む共結晶体。
  10. ＶＸ−９５０およびシュウ酸のモル比が約１：１である、請求項９記載の共結晶体。
  11. Ｘ線粉末回折ピークを約４．６５、６．１７、８．２１、９．６３、１２．６５、１４．９１および２８．９７ ２θにて有する、請求項１０記載の共結晶体。
  12. 式（ＶＸ−９５０）ｍ：（ＣＣＦ）ｎ〔式中、ＣＣＦは、サリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体であり；ｍおよびｎは、独立して１ないし５の整数である。〕で示される共結晶体。
  13. ｍおよびｎが両方とも１である、請求項１２記載の共結晶体。
  14. ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体を含む医薬組成物。
  15. ＶＸ−９５０および共結晶体形成体が一体となって結晶形態を形成する、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. ＶＸ−９５０および共結晶体形成体のモル比が約１：１である、請求項１４記載の医薬組成物。
  17. 希釈剤、溶媒、賦形剤、担体または可溶化剤をさらに含む、請求項１５記載の医薬組成物。
  18. ａ．ＶＸ−９５０を得る工程、
    ｂ．サリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体を得る工程、
    ｃ．固相中に共結晶体を形成するために、結晶化条件下、ＶＸ−９５０と共結晶体形成体を溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させる工程、および
    ｄ．所望により、工程（ｃ）で形成した共結晶体を単離する工程
    を含む、共結晶体の製造方法。
  19. ａ．ＶＸ−９５０および共結晶体形成体の興味のある化学的または物理的特性を測定する工程、
    ｂ．ＶＸ−９５０および共結晶体形成体の、興味のある化学的または物理的特性の所望のモジュレーションをもたらし得るモル比率を決定する工程、および
    ｃ．工程（ｂ）で決定されたモル比率で該共結晶体を製造する工程
    を含む、共結晶体の興味のある化学的または物理的特性モジュレート方法。
  20. 予め存在する共結晶体を種晶として共結晶体の製造に供する工程を含む共結晶体の製造方法であって、該予め存在する共結晶体は、ＶＸ−９５０ならびにサリチル酸、４−アミノサリチル酸およびシュウ酸からなる群から選択される共結晶体形成体を含み；該共結晶体は、ＶＸ−９５０と同じまたは異なっていてよい活性成分、ならびに該予め存在する共結晶体中に含まれる共結晶体形成体と同じまたは異なっていてよい共結晶体形成体を含む、共結晶体の製造方法。
JP2008557333A 2006-02-27 2007-02-27 Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP5436864B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77722106P 2006-02-27 2006-02-27
US60/777,221 2006-02-27
PCT/US2007/004995 WO2007098270A2 (en) 2006-02-27 2007-02-27 Co-crystals comprising vx-950 and pharmaceutical compositions comprising the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013155729A Division JP2013234195A (ja) 2006-02-27 2013-07-26 Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009529006A true JP2009529006A (ja) 2009-08-13
JP5436864B2 JP5436864B2 (ja) 2014-03-05

Family

ID=38246630

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008557333A Expired - Fee Related JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2007-02-27 Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
JP2013155729A Withdrawn JP2013234195A (ja) 2006-02-27 2013-07-26 Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013155729A Withdrawn JP2013234195A (ja) 2006-02-27 2013-07-26 Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8039475B2 (ja)
EP (2) EP2340836A1 (ja)
JP (2) JP5436864B2 (ja)
CN (2) CN102614490A (ja)
AU (1) AU2007217355B2 (ja)
CA (1) CA2643688A1 (ja)
WO (1) WO2007098270A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
WO2007098270A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising vx-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2646229A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
EP2134717A2 (en) 2007-02-27 2009-12-23 Vertex Pharmceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
MX2010002407A (es) * 2007-08-30 2010-03-26 Vertex Pharma Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
NZ588655A (en) * 2008-04-23 2012-12-21 Vertex Pharma Treatment of hepatitis c virus infections with telaprevir (vx-950) in patients non-responsive to treatment with pegylated interfer0n-alpha-2a/2b and ribavirin
WO2010002675A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Quinine sulfate/bisulfate solid complex; methods of making; and methods of use thereof
JP2012501971A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶および共結晶を含む薬学的処方物
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
EP2418954B1 (de) * 2009-04-16 2013-05-29 Bayer Intellectual Property GmbH Co-kristall umfassend imidacloprid und verfahren zu dessen herstellung
WO2011051241A1 (de) 2009-10-27 2011-05-05 Bayer Technology Services Gmbh Co-kristall von 4-{[(6-chlorpyrid-3yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}furan-2(5h)-on mit oxalsäure und dessen verwendung als pestizid
CN102686582A (zh) 2009-10-27 2012-09-19 拜尔技术服务有限责任公司 4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5h)-酮与水杨酸的共结晶及其作为杀虫剂的用途
WO2011051240A1 (de) 2009-10-27 2011-05-05 Bayer Technology Services Gmbh Co-kristall von 4-{[(6-chlorpyrid-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}furan-2(5h)-on mit benzoesäure und dessen verwendung als pestizid
JP2013518124A (ja) 2010-01-29 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置のための治療法
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
DE102010039687A1 (de) 2010-08-24 2012-03-01 Bayer Technology Services Gmbh Pulverformulierung umfassend Imidacloprid und Oxalsäure, sowie Verfahren zur Herstellung von Co-Kristallen umfassend Imidacloprid und Oxalsäure durch Kompaktieren
EP2630499A2 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biomarkers for hcv infected patients
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2583680A3 (en) 2011-10-21 2013-06-12 Abbvie Inc. Mono (PSI-7977) or combination treatment of DAAs for use in treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
WO2013178031A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. New forms of telaprevir and preparation methods thereof
WO2014015217A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biomarkers for hcv infected patients
CN103497234B (zh) * 2013-09-24 2015-07-08 苏州永健生物医药有限公司 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN107286035A (zh) * 2017-05-19 2017-10-24 华东师范大学 一种5‑氨基水杨酸药物共晶及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517047A (ja) * 2000-08-31 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター
WO2005042570A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
WO2005123076A2 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2006007448A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
ATE71934T1 (de) 1985-06-07 1992-02-15 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
EP0674513B1 (en) 1992-12-29 1996-09-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) * 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
HUT72440A (en) 1994-03-31 1996-04-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU715558B2 (en) 1995-11-23 2000-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
CN1116288C (zh) 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
CA2265950A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO1998015544A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Colorado State University Research Foundation Catalytic asymmetric epoxidation
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
PT966465E (pt) 1997-03-14 2003-11-28 Vertex Pharma Inibidores do enzima imfdh
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6211338B1 (en) 1997-11-28 2001-04-03 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis C virus NS3 protease and NS4A cofactor peptide
JP4690545B2 (ja) 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
EP1027885B1 (en) 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
KR100652535B1 (ko) 1999-03-19 2006-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｉｍｐｄｈ 효소의 억제제
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6156373A (en) 1999-05-03 2000-12-05 Scimed Life Systems, Inc. Medical device coating methods and devices
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
WO2001040262A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2396504A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2001074768A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
ES2317900T3 (es) 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
US7419678B2 (en) 2000-05-12 2008-09-02 Cordis Corporation Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease
CA2414960C (en) 2000-06-30 2012-04-10 Seikagaku Corporation Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing .alpha.keto amide compound using them
AU8063701A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US7012066B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
ES2263687T3 (es) 2000-11-20 2006-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores tripeptidicos de la hepatitis c.
HUP0303436A2 (hu) 2000-12-12 2004-01-28 Schering Corp. Diaril-peptidek mint a hepatitis C vírus NS3-szerin proteáz inhibitorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
ATE526339T1 (de) 2001-01-22 2011-10-15 Merck Sharp & Dohme Nukleosidderivate als inhibitoren der rna- abhängigen viralen rna-polymerase
MXPA03006794A (es) 2001-01-30 2003-11-13 Vertex Pharma Un analisis cuantitativo para acidos nucleicos.
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
CN100362095C (zh) 2001-03-27 2008-01-16 沃泰克斯药物股份有限公司 用于hcv感染的组合物和方法
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
NZ530000A (en) 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
US20030229390A1 (en) 2001-09-17 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. On-stent delivery of pyrimidines and purine analogs
EP2402009A1 (en) 2001-10-24 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CA2672549A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Ben-Zion Dolitzky Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US7273885B2 (en) 2002-04-11 2007-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
US6835387B2 (en) 2002-06-11 2004-12-28 Scimed Life Systems, Inc. Sustained release of superoxide dismutase mimics from implantable or insertable medical devices
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6715452B1 (en) 2002-11-13 2004-04-06 Arvin Technologies, Inc. Method and apparatus for shutting down a fuel reformer
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MXPA05008106A (es) 2003-02-18 2005-09-21 Pfizer Inhibidores del virus de la hepatitis c, composiciones y tratamientos que los emplean.
ATE486889T1 (de) 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1636208B1 (en) 2003-04-11 2012-02-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
ES2297424T3 (es) 2003-05-21 2008-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compuestos inhibidores de la hepatitis c.
AU2004257288A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
KR20120010278A (ko) 2003-10-10 2012-02-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
PT1677827E (pt) 2003-10-27 2009-03-13 Vertex Pharma Associações para o tratamento do vhc
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US7250520B2 (en) 2003-10-28 2007-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrroles
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2004295702A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for HCV infection
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
ATE438622T1 (de) 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
ES2533991T3 (es) 2004-03-12 2015-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procesos y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica
AR049635A1 (es) * 2004-05-06 2006-08-23 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-((1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-((((1,1-dimetiletil)amino)carbonil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
RU2441020C2 (ru) * 2005-08-02 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серинпротеазы
BRPI0615029A2 (pt) 2005-08-19 2009-06-16 Vertex Pharma processos e intermediários
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
WO2007098270A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising vx-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2646123A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for preparing steric compounds
CA2646229A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
CA2646335A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
JP2009538912A (ja) 2006-05-31 2009-11-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１β変換酵素阻害剤の経口制御放出剤形

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517047A (ja) * 2000-08-31 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター
WO2005042570A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
WO2005123076A2 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2006007448A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012026609; ＳＴＡＨＬ，　Ｐ．Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｐｒａｃｔ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ． , 2003, ｐｐ．６０１-６１５ *
JPN6012026611; ＣＡＩＲＡ，　Ｍ．Ｒ．: Ｊ．　Ｃｒｙｓｔ．　Ｓｐｅｃｔｒｏ．　Ｒｅｓ． Ｖｏｌ．２２，　Ｎｏ．２, 1992, ｐｐ．１９３-２００ *
JPN6012026614; ＴＲＡＳＫ，　Ａ．Ｖ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３２０, 20060504, ｐｐ．１１４-１２３ *
JPN6012026616; ＧＯＵＬＤ，　Ｐ．Ｌ．: Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３３, 1986, ｐｐ．２０１-２１７ *
JPN6012026618; ＶＩＳＨＷＥＳＨＷＡＲ，　Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉ． Ｖｏｌ．９５，　Ｎｏ．３, 200601, ｐｐ．４９９-５１６ *
JPN6013014108; 米持悦生: ファルマシア Ｖｏｌ．４２，　Ｎｏ．４, 2006, ｐ．３２４ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013234195A (ja) 2013-11-21
WO2007098270A3 (en) 2007-10-25
EP2340836A1 (en) 2011-07-06
US8372846B2 (en) 2013-02-12
CN101489557B (zh) 2013-12-18
EP1991229A2 (en) 2008-11-19
WO2007098270A2 (en) 2007-08-30
US8039475B2 (en) 2011-10-18
AU2007217355A1 (en) 2007-08-30
CN101489557A (zh) 2009-07-22
JP5436864B2 (ja) 2014-03-05
CN102614490A (zh) 2012-08-01
CA2643688A1 (en) 2007-08-30
US20120088740A1 (en) 2012-04-12
US20070212683A1 (en) 2007-09-13
AU2007217355B2 (en) 2012-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5436864B2 (ja) Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
JP5443360B2 (ja) 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
EP2114924B1 (en) Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
NZ571280A (en) Deuterated hepatitis C protease inhibitors
MXPA05003159A (es) Derivados de 6-metilpiridina, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica antiviral que lo contiene.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120529

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120828

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120904

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121001

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130326

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130726

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20130909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20131112

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131211

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees