CN103497234B - 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 - Google Patents
一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103497234B CN103497234B CN201310455572.4A CN201310455572A CN103497234B CN 103497234 B CN103497234 B CN 103497234B CN 201310455572 A CN201310455572 A CN 201310455572A CN 103497234 B CN103497234 B CN 103497234B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- telaprevir intermediate
- glycyl
- cyclohexyl
- pyrazinylcarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 title claims abstract description 101
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 4
- BZUKJNKTPCZNPM-LSDHHAIUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-cyclohexyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)(C)C)C(O)=O)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BZUKJNKTPCZNPM-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 abstract 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940084039 incivek Drugs 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型及其合成方法，属于药物合成技术领域。所述的特拉匹韦中间体A晶型：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在9.9±0.2有特征峰；其DSC扫描在100～130℃之间有吸热峰；其外观为白色晶体，熔点为109.9～119.2℃，水份含量4.4%～5.5%，残留溶剂0.5%～5%。本发明还提供了改中间体A晶型的合成方法。本发明特拉匹韦中间体A晶型的外观好，水份含量少，温度和湿度稳定性好，纯度高；其合成方法操作简单，用时较短，工业化生产操作方便，质量可控，有利于节约能源。
Description
技术领域
本发明涉及一种特拉匹韦中间体及其合成方法，具体涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型及其合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
特拉匹韦(TVR)，化学名：(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登记号：402957-28-2，是一种对HCV基因1型NS3/4A丝氨酸蛋白酶有抑制作用，能终止HCV复制的药物。可通过结合病毒并防止其增殖从而起到抑制蛋白酶的作用。特拉匹韦结构式如下：
由于特拉匹韦具有安全性高，用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应，因此该药是自2001年以来最有效的HCV治疗药物。
2011年5月，美国FDA已批准Vertex制药公司的特拉匹韦上市，商品名为Incivek，用于之前接受干扰素治疗无效或未经治疗，且患有其他肝病的丙肝成年患者。2011年7月，欧盟药物管理局向欧盟委员会建议批准特拉匹韦与PEG化的干扰素&alPHa以及利巴韦林联合使用，可显著提高丙肝患者的治愈率，且可以大幅度缩短治疗疗程，疗程由标准的48周缩短至24周。2011年8月，Incivek在加拿大也获得批准。Janssen制药获得欧盟的批准上市特拉匹韦，商品名为Incivo，可在欧盟各成员国使用，用于治疗丙肝成年患者。
而(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸是合成特拉匹韦重要的中间体，CAS登记号：402958-96-7，结构式如下：
由(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。
现有技术中有关特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的文献有：
如PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）和Anass Znabet,Marloes M.Polak等人的（A highly efficient synthesis of telaprevir bystrategic use of biocatalysis and multicomponent reactions,The RoyalSociety of Chemistry46(2010)7918-7920），它们都涉及合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，具体合成路线如下：
又如美国发明专利（公开号：US201029686），它涉及了一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法，具体合成路线如下：
又如Yvonne Yip，Frantz Victor等人的（P4and P1’optimization of bicycloproline P2bearing tetrapeptidylα-ketoamides as HCV protease inhibitors，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters14(2004)5007-5011）中也公开了一种合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的方法，具体合成路线如下：
上述的三种合成方法虽然最终都合成了特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，但是合成得到的特拉匹韦中间体均为白色固体（white solid），纯度不高，且上述三种文献都未对该中间体的晶型以及其他一些物理性质进行描述，而这些都可能会影响最终产品的药效。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述问题，在对特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的晶型进行大量的系统实验研究中意外发现，将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸合成某种结晶形式可使其更稳定，而现有技术中没有关于特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸晶型的研究报道。为此本发明提供一种温度和湿度稳定性好，纯度高的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的新晶型，即A晶型。
本发明的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在9.9±0.2有特征峰。
作为优选，所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在9.9±0.2、13.09±0.2、15.2±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、23.95±0.2、25.4±0.2有一个或多个（以任意组合，包括两个以上，或者全部）特征峰。
本发明所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下测定完成的。“环境温度”一般是0-40℃；“环境湿度”一般是30%-80%的相对湿度。
本发明所述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型代表性的X-射线粉末衍射图谱见附图1。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征复合本图谱显示的整体形貌，即在测试过程中，由于受到多种因素的影响，如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本发明所述的特拉匹韦中间体A晶型的X-射线粉末衍射图谱，其衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.2。
本发明的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其DSC扫描约在100～130℃之间有吸热峰，特别是在114.55℃左右有最大吸热峰。本发明特拉匹韦中间体A晶型的DSC谱图见图2。
本发明的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的外观为白色晶体，熔点为109.9～119.2℃，水份含量4.4%～5.5%，残留溶剂0.5%～5%。其中，所述的残留溶剂包括烷基醇，芳香醇，烷基酸，酮类，或四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。进一步优选，所述的烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇，所述的芳香醇包括苯甲醇、苯乙醇，所述的烷基酸包括甲酸、乙酸，所述的酮类包括丙酮、丁酮、苯丙酮。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，用KBr压片测得的红外吸收光谱，在约3374.76cm-1、3337.06cm-1、3078.52cm-1、2964.58cm-1、2858.24cm-1、1660.13cm-1、1530.97cm-1、1267.28cm-1、1225.63cm-1、1374.20cm-1、1020.81cm-1、868.48cm-1、640.30cm-1处有吸收峰。本发明特拉匹韦中间体A晶型的红外吸收光谱谱图见图3。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的核磁共振氢谱的化学位移为12.5(bs,1H),9.2(s,1H),8.90(t,J=2Hz,1H),8.76(dd,J=1.2Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),4.69(dd,J=6.8Hz,8.8Hz,1H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,0.42H),3.18～3.27(m,1.45H),1.58～1.83(m,6H),1.09～1.14(m,14H)。本发明特拉匹韦中间体A晶型的核磁共振氢谱谱图见图4。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的手性纯度为100.00%，其手性色谱谱图见图7。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的液相-质谱LC/MS=377（M++1），399（M++Na）。特拉匹韦中间体A晶型的液相-质谱谱图见图8。
本发明的另一个目的在于提供上述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法，所述的合成方法包括下列两种方法，但不限于下述方法：
方法一：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到良溶剂中，加热至良溶剂的回流温度，然后缓慢滴加不良溶剂至固体析出，冷却，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体A晶型。
方法二：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到不良溶剂中形成反应液，将反应液加热至不良溶剂回流温度后保持30分钟，再向反应液中缓慢滴加良溶剂至固体刚好溶解，冷却，静置后抽滤，干燥得特拉匹韦中间体A晶型。
同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶溶剂不同，所获得的结晶形态也可能不同。本发明通过对特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的结晶溶剂进行筛选，优选出适合形成特拉匹韦中间体A晶型的结晶方法和结晶溶剂。
而现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还停留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。本发明在长期大量的实验研究中意外发现能用于结晶特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的混合溶剂配方。特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸具有极性较大的羧基，且哌嗪环上氮原子和酰亚胺基团的羰基具有孤对电子，能与极性溶剂，如水、甲醇等在一定的条件下形成氢键，且该分子的体积较大，分子间堆积密度低，水、甲醇等体积小，极性大的分子在特定的条件下也容易进入分子晶格中形成溶剂化物和（或）水合物。
在上述两种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法中，作为优选，所述的良溶剂为烷基醇，芳香醇，烷基酸，酮类，或四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。特拉匹韦中间体在这些良溶剂中有着较高的溶解度，可降低溶剂的消耗，节约成本。进一步优选，所述的烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇，所述的芳香醇包括苯甲醇、苯乙醇，所述的烷基酸包括甲酸、乙酸，所述的酮类包括丙酮、丁酮、苯丙酮。
在上述两种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法中，作为优选，所述的不良溶剂为烷基醇与水，芳香醇与水，烷基酸与水，酮类与水中的一种混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50%～100%。所述的不良溶剂能与上述的良溶剂混溶，有助于结晶过程的顺利进行。
本发明具有以下优点：
1、本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的外观好，水份含量少，温度和湿度稳定性好，纯度高。
2、本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法操作简单，用时较短，工业化生产操作方便，质量可控，有利于节约能源。
附图说明
图1为特拉匹韦中间体A晶型未加单色器得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图2为特拉匹韦中间体A晶型的DSC谱图。
图3为特拉匹韦中间体A晶型的红外光谱谱图。
图4为特拉匹韦中间体A晶型的核磁共振氢谱谱图。
图5为特拉匹韦中间体A晶型的液相色谱谱图。
图6为按照现有技术中PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）得到的特拉匹韦中间体的液相色谱谱图。
图7为特拉匹韦中间体A晶型的手性色谱谱图。
图8为特拉匹韦中间体A晶型的液相-质谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例和附图说明，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的附图说明中，图1-8中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型含有5.1%结晶水，0.5%残留甲醇溶剂。
实施例1
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）加入到30mL的异丙醇中，在80℃下加热至异丙醇回流，边回流边滴加15mL丙酮和30mL水的混合溶剂至刚好有固体析出，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得8.9g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，纯度为99.8%，手性纯度为100%。
实施例2
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）分散加入到10mL乙醇和30mL的水中，在85℃下加热回流，边回流边滴加四氢呋喃25mL至溶液刚好澄清，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得9.1g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，纯度为99.61%，手性纯度为100%。
实施例3
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）加入到30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃下加热回流，边回流边滴加5mL丙酮和20mL水至刚好有固体析出，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得9.4g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的A晶型，纯度为99.18%，手性纯度为100%。
实施例4
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）分散在10mL甲醇和30mL的水中，在70℃下加热回流，边回流边滴加乙腈25mL至溶液刚好澄清，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得9.3g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的A晶型，纯度为99.45%，手性纯度为100%。
对比例
现有技术中，PCT专利申请（公开号：WO2011103932A1）中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，其纯度为98.4%，熔点为185.1～185.5℃，水份含量为0.23%。
随机抽取本发明实施例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型样品和对比例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸进行稳定性对比实验。在75℃进行了高温稳定性测试（12h,48h,72h），测试结果如表1所示。
表1：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型和对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的稳定性测试结果
从表1中可以得出，本发明的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型比现有技术中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸具有更高的高温稳定性。
随机抽取本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型和对比例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5.0μL；
流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后本发明实施例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型样品的液相色谱谱图如图5所示；分析结果如表2所示。
表2：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型样品的色谱分析结果
检测后对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸样品的液相色谱谱图如图6所示；分析结果如表3所示。
表3：对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸样品的色谱分析结果
从图5和6，表2和表3可以看出，本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型纯度较高，达到99.88%，而对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的纯度仅为98.3959%。
随即抽取本发明实施例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型样品通过手性色谱检测。检测后的手性色谱谱图如图7所示，分析结果如表4所示。
表4：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型样品的手性色谱分析结果
从图7和表4可以看出，本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型手性纯度极高，达到100.00%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在9.9±0.2、13.09±0.2、15.2±0.2、17.7±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、23.95±0.2、25.4±0.2有特征峰。
2.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其特征在于，所述的特拉匹韦中间体A晶型的DSC扫描在100～130℃之间有吸热峰。
3.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体A晶型的外观为白色晶体，熔点为109.9～119.2℃，水份含量4.4％～5.5％，残留溶剂0.5％～5％。
4.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体A晶型用KBr压片测得的红外吸收光谱，在3374.76cm-1、3337.06cm-1、3078.52cm-1、2964.58cm-1、2858.24cm-1、1660.13cm-1、1530.97cm-1、1267.28cm-1、1225.63cm-1、1374.20cm-1、1020.81cm-1、868.48cm-1、640.30cm-1处有吸收峰。
5.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体A晶型的核磁共振氢谱的化学位移为12.5(bs,1H),9.2(s,1H),8.90(t,J＝2Hz,1H),8.76(dd,J＝1.2Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(dd,J＝6.8Hz,8.8Hz,1H),4.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,0.42H),3.18～3.27(m,1.45H),1.58～1.83(m,6H),1.09～1.14(m,14H)。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到良溶剂中，加热至良溶剂的回流温度，然后滴加不良溶剂至固体析出，冷却，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体A晶型，其中，所述良溶剂的回流温度为80-90℃，所述良溶剂为异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，所述不良溶剂为烷基醇与水、酮类与水中的任一混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50％～100％。
7.如权利要求1-5中任一权利要求所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到不良溶剂中形成反应液，将反应液加热至不良溶剂回流温度后保持30分钟，再向反应液中滴加良溶剂至固体刚好溶解，冷却，静置后抽滤，干燥得特拉匹韦中间体A晶型，其中，所述不良溶剂的回流温度为70-85℃，所述良溶剂为异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰中的一种或多种，所述不良溶剂为烷基醇与水、酮类与水中的任一混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50％～100％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310455572.4A CN103497234B (zh) | 2013-09-24 | 2013-09-24 | 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310455572.4A CN103497234B (zh) | 2013-09-24 | 2013-09-24 | 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103497234A CN103497234A (zh) | 2014-01-08 |
| CN103497234B true CN103497234B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=49862511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310455572.4A Expired - Fee Related CN103497234B (zh) | 2013-09-24 | 2013-09-24 | 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103497234B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1991229A2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| JP5443360B2 (ja) * | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
| CN102875649B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-04-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述中间体 |
-
2013
- 2013-09-24 CN CN201310455572.4A patent/CN103497234B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103497234A (zh) | 2014-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103889429B (zh) | Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式 | |
| CN103641890A (zh) | 一种卡非佐米的合成方法 | |
| CN104892606A (zh) | 一种对冰毒和冰毒类似物有传感功能的荧光化合物及荧光传感薄膜的制备和应用 | |
| CN103664659A (zh) | 一种盐酸达泊西汀晶型及其制备方法 | |
| CN103833755A (zh) | 阿哌沙班晶型b及其制备方法 | |
| CN103497234B (zh) | 一种特拉匹韦中间体a晶型及其合成方法 | |
| WO2018153364A1 (zh) | 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用 | |
| CN103601717A (zh) | 一种来那度胺的新型制备方法 | |
| CN104311485B (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
| WO2008011791A1 (fr) | Voglibose tetrabenzyle cristallin et procédé de préparation associé | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| Guha et al. | Construction of helical nanofibers from self‐assembling pseudopeptide building blocks: modulating the handedness and breaking the helicity | |
| CN108727387B (zh) | 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法 | |
| CN105295896B (zh) | 一种特异性标记的辣椒素荧光探针及其合成方法和应用 | |
| CN102167703A (zh) | 一种具有吡啶基团的柔性多臂卟啉及其合成方法 | |
| CN103483419B (zh) | 一种特拉匹韦中间体c晶型及其合成方法 | |
| CN103483420B (zh) | 一种特拉匹韦中间体b晶型及其合成方法 | |
| Podder et al. | Formation of toroids by self-assembly of an α–α corner mimetic: supramolecular cyclization | |
| CN103382179A (zh) | 英加韦林的多晶型物及其制备方法 | |
| CN105237493A (zh) | 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途 | |
| Cibian et al. | Facile synthesis of hydroxyformamidines by the N-oxidation of their corresponding formamidines | |
| CN105461637A (zh) | 一种马西替坦晶型及其制备方法 | |
| CN114008023A (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| CN104177293A (zh) | 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法 | |
| CN105085593A (zh) | 瑞加德松的晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Hu Fan Inventor after: Wang Shenyong Inventor after: Li Sheng Inventor after: Wang Xiaojun Inventor after: Hu Changchun Inventor before: Hu Fan Inventor before: Wang Shenyong Inventor before: Li Sheng Inventor before: Wang Xiaojun Inventor before: Hu Juankai |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HU FAN WANG SHENYONG LI SHENG WANG XIAOJUN HU JUNKAI TO: HU FAN WANG SHENYONG LI SHENG WANG XIAOJUN HU CHANGCHUN |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150708 |