CN103483419B - 一种特拉匹韦中间体c晶型及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型及其合成方法，属于药物合成技术领域。该特拉匹韦中间体C晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在10.7±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2有特征峰；外观为白色粉末，熔点为228.3～228.8℃，水份含量0.1%～0.5%；并提供了该中间体C晶型的合成方法。该中间体C晶型的外观好，水份含量少，温度和湿度稳定性好，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种特拉匹韦中间体及其合成方法，具体涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型及其合成方法，属于药物技术领域。
背景技术
特拉匹韦(TVR)，化学名：(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登记号：402957-28-2，是一种对HCV基因1型NS3/4A丝氨酸蛋白酶有抑制作用，能终止HCV复制的药物。可通过结合病毒并防止其增殖从而起到抑制蛋白酶的作用。特拉匹韦结构式如下：
2011年5月，美国FDA已批准Vertex制药公司的特拉匹韦上市，商品名为Incivek，用于之前接受干扰素治疗无效或未经治疗，且患有其他肝病的丙肝成年患者。2011年7月，欧盟药物管理局向欧盟委员会建议批准特拉匹韦与PEG化的干扰素&alPHa以及利巴韦林联合使用，可显著提高丙肝患者的治愈率，且可以大幅度缩短治疗疗程，疗程由标准的48周缩短至24周。2011年8月，Incivek在加拿大也获得批准。Janssen制药获得欧盟的批准上市特拉匹韦，商品名为Incivo，可在欧盟各成员国使用，用于治疗丙肝成年患者。
由于该药安全性高，且用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应，因此是自2001年以来最有效的HCV治疗药物。
而(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸是合成特拉匹韦重要的中间体，CAS登记号：402958-96-7，结构式如下：
由(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。
现有技术中有关特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的文献有：
如PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）和Anass Znabet,Marloes M.Polak等人的（A highly efficient synthesis of telaprevir bystrategic use of biocatalysis and multicomponent reactions,The RoyalSociety of Chemistry46(2010)7918-7920），它们都涉及合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，具体合成路线如下：
又如美国发明专利（公开号：201029686），它涉及了一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法，具体合成路线如下：
又如Yvonne Yip，Frantz Victor等人的（P4and P1’optimization of bicycloproline P2bearing tetrapeptidylα-ketoamides as HCV protease inhibitors，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters14(2004)5007-5011）中也公开了一种合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的方法，具体合成路线如下：
上述的三种合成方法虽然最终都合成了特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，但合成得到的特拉匹韦中间体均为白色固体（white solid），不仅纯度不高，且上述三种文献中都未对中间体的晶型以及其他一些物理性质进行描述，而这些可能会影响最终产品的药效。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述问题，在对特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的晶型进行大量的系统实验研究中意外发现，将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸合成某种结晶形式可使其更稳定，而现有技术中没有关于特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸晶型的研究报道。为此本发明提供一种温度和湿度稳定性好，纯度高的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的新晶型，即C晶型。
本发明提供的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在10.7±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2有一个或多个（以任意组合，包括两个以上，或者全部）特征峰。
本发明所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的X-射线粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下测定完成的。“环境温度”一般是0-40℃；“环境湿度”一般是30%-80%的相对湿度。
本发明所述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型代表性的X-射线粉末衍射图谱见附图1。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征复合本图谱显示的整体形貌。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素的影响，如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本发明所述的特拉匹韦中间体C晶型的X-射线粉末衍射图谱，其衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.2。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的DSC扫描在220～250℃之间有吸热峰，特别是在234.42℃左右有最大吸热峰。本发明特拉匹韦中间体C晶型的DSC谱图见图2。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的外观为白色粉末，熔点为228.3～228.8℃，水份含量为0.1%～0.5%。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的旋光度为+5.4°（0.5%甲醇溶液）。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的核磁共振氢谱的化学位移为12.55(bs,1H),9.20(d,J=1.2Hz,1H),8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.77(t,J=1.2Hz,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.11(d,J=8.4Hz,1H),3.18(s,1H),1.57-1.81(m,6H),0.98-1.23(m,13H)。本发明特拉匹韦中间体C晶型的核磁共振氢谱谱图见图5。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的手性纯度极高，达100.00%，其手性色谱谱图见图8。
本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的液相-质谱LC/MS=377（M++1），399（M++Na），其液相-质谱谱图见图9。
本发明的另一个目的在于提供上述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法，所述的合成方法包括下列两种方法，但不限于下述方法：
方法一：将特拉匹韦中间体A晶型或B晶型加入到不良溶剂中，加热到不良溶剂的回流温度回流6～16小时后，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体C晶型。
方法二：将特拉匹韦中间体A晶型或者B晶型分散在水中形成反应液，先将反应液冷却至0～5℃，加入碱调节反应液的pH至8-9后搅拌0.5～2h，再加入不良溶剂搅拌0.5～2h后分液，水层在0～5℃下再以酸调节pH至2～3，在0～5℃下搅拌1～2h后抽滤所得滤饼，以水洗涤滤饼二次后在60～65℃下干燥，得特拉匹韦中间体C晶型。
同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶溶剂不同，所获得的结晶形态也可能不同。本发明通过对特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的结晶溶剂进行筛选，优选出适合形成特拉匹韦中间体C晶型的结晶方法和结晶溶剂。
而现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还停留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。本发明在长期大量的实验研究中意外发现能用于结晶特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的混合溶剂配方。特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸具有极性较大的羧基，且哌嗪环上氮原子和酰亚胺基团的羰基具有孤对电子，能与极性溶剂，如水、甲醇等在一定的条件下形成氢键，且该分子的体积较大，分子间堆积密度低，水、甲醇等体积小，极性大的分子在特定的条件下也容易进入分子晶格中形成溶剂化物和（或）水合物。
在上述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型合成方法的方法一中，作为优选，所述的不良溶剂为烷基醇与水，芳香醇与水，烷基酸与水，酮类与水中的一种混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50%～100%。进一步优选，所述的烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇，所述的芳香醇包括苯甲醇、苯乙醇，所述的烷基酸包括甲酸、乙酸，所述的酮类包括丙酮、丁酮、苯丙酮。
在上述特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型合成方法的方法二中，作为优选，所述的不良溶剂包括正庚烷、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯、石油醚中的一种；所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种；所述调节pH至2-3的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。
所述的特拉匹韦中间体A晶型可通过以下两种方法合成：
将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到良溶剂中，加热回流下缓慢滴加不良溶剂至固体析出，冷却，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体A晶型。
或将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到不良溶剂中，加热回流后缓慢滴加良溶剂至固体刚好溶解，冷却，静置后抽滤，干燥得特拉匹韦中间体A晶型。
其中，在上述特拉匹韦中间体A晶型的合成方法中，作为优选，所述的良溶剂选自甲醇、乙醇、苯甲醇、苯乙醇、甲酸、乙酸、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种。所述的不良溶剂为烷基醇与水，芳香醇与水，烷基酸与水，酮类与水中的一种混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50%～100%。进一步优选，所述的烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇，所述的芳香醇包括苯甲醇、苯乙醇，所述的烷基酸包括甲酸、乙酸，所述的酮类包括丙酮、丁酮、苯丙酮。
所述的特拉匹韦中间体B晶型可通过下列方法制得：
将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加到良溶剂中，加热回流至溶液澄清后，将溶液浓缩至干，然后加入不良溶剂进行打浆处理，静置后抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
或搅拌下，将良溶剂加入至特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸中加热至溶解，然后加入不良溶剂至固体全部析出，搅拌后静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
或搅拌下，将不良溶剂加入至特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸中加热回流，搅拌后，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
其中，在上述特拉匹韦中间体B晶型的合成方法中，所述的良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇、苯乙醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、苯丙酮中的一种或多种；所述的不良溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、正庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明具有以下优点：
1、本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的外观好，水份含量极少，仅为0.1%～0.5%，其温度和湿度稳定性好，纯度极高。
2、本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法操作简单，用时较短，工业化生产操作方便，质量可控，有利于节约能源。
附图说明
图1为特拉匹韦中间体C晶型未加单色器得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度，横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图2为特拉匹韦中间体C晶型的DSC谱图。
图3为特拉匹韦中间体A晶型的DSC谱图。
图4为特拉匹韦中间体B晶型的DSC谱图。
图5为特拉匹韦中间体C晶型的核磁共振氢谱谱图。
图6为特拉匹韦中间体C晶型的液相色谱谱图。
图7为按照现有技术中PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）得到的特拉匹韦中间体的液相色谱谱图。
图8为特拉匹韦中间体C晶型的手性色谱谱图。
图9为特拉匹韦中间体C晶型的液相-质谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的附图说明中，图1-9中有关特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型含有0.3%的水份，残留溶剂均小于0.5%；特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型含有5.1%结晶水，0.5%残留甲醇溶剂；特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型含有0.17%水份，10%残留甲基叔丁基醚溶剂。
实施例1
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）加入到30mL的异丙醇中，在80℃下加热回流，边回流边滴加10mL丙酮和35mL水的混合溶剂至刚好有固体析出，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得8.9g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型。
取上述制得的8g的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，加入到20%乙醇-水溶液中，加热至80℃，搅拌6小时，趁热抽滤收集晶体，干燥，得7.76g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型，纯度100%，手性纯度100%。
实施例2
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到25mL无水乙醇中，加热回流至溶液澄清后，在40℃的条件下浓缩至干，然后加入50mL乙酸乙酯打浆4小时后，静置，抽滤收集晶体，干燥，得9.3g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型（晶格中含有少量乙酸乙酯溶剂）。
取上述制得的9g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型，加入到15%的丙酮-水溶液中，加热至60℃，搅拌6小时，趁热抽滤收集晶体，干燥，得8.4g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型，纯度99.63%，手性纯度100%。
实施例3
将10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）加入到30mL的异丙醇中，在80℃下加热回流，边回流边滴加35mL水至刚好有固体析出，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得8.9g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型。
将上述制得的2g特拉匹韦中间体A晶型分散在20mL水中形成反应液，先将反应液冷却至0～5℃，加入10%氢氧化钠水溶液1.3mL调节反应液的pH至8-9后搅拌1h，再加入10mL乙酸乙酯搅拌1h后分液，水层在0～5℃下再以10%盐酸2.8mL调节pH至2～3，在0～5℃下搅拌1h后抽滤所得滤饼，以水洗涤滤饼二次后在60～65℃下干燥，得特拉匹韦中间体C晶型1.7克，纯度99.10%，手性纯度100%。
实施例4
将12g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸（纯度98.4%）加入到30mL的四氢呋喃中，在70℃下加热回流，边回流边滴加15mL乙醇和35mL水的混合溶剂至刚好有固体析出，自然冷却至室温后，静置，抽滤收集晶体，在50℃的条件下干燥过夜，得10g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型。
取上述制得的10g的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型，加入到15mL乙醇和50mL水的混合溶剂中，加热至80℃，搅拌16小时，趁热抽滤收集晶体，干燥，得8.5g特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型，纯度99.31%，手性纯度100%。
对比例
采用PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）中的合成方法制得的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，其纯度为98.4%，熔点为185.1～185.5℃，水份含量为0.23%。
随机抽取本发明实施例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型样品和对比例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸进行稳定性对比实验。在75℃进行了高温稳定性测试（12h,48h,72h），测试结果如下表1所示。
表1：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型和对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的稳定性测试结果
从表1中可以得出，本发明的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型比现有技术中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸更具有高温稳定性，其高温稳定性可达99.99%。
随机抽取本发明实施例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型和对比例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5.0μL；
流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后本发明实施例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型样品的液相色谱谱图如图6所示；分析结果如表2所示。
表2：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)
甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型样品的色谱分析结果
检测后对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸样品的液相色谱谱图如图7所示；分析结果如表3所示。
表3：对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸样品的色谱分析结果
从图6和7，表2和表3可以看出，本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的纯度极高，达到100.00%，而对比例中特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的纯度仅为98.3959%。
随机抽取本发明实施例中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型样品通过手性色谱检测。检测后的手性色谱谱图如图8所示，分析结果如表4所示。
表4：本发明特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型样品的手性色谱分析结果
从图8和表4可以看出，本发明特拉匹韦中间体C晶型手性纯度极高，达到100.00%。
综上所述，本发明得到的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的各项指标均优于现有技术中的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，也优于特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸A晶型和B晶型，其具有良好的温度和湿度稳定性，熔点高且纯度高，不含结晶溶剂和结晶水，更加方便了制剂工艺过程的适应性，也便于长期储存。由图2、3、4的DSC谱图可以看出，特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的三种晶型的热稳定性依次是是A晶型<B晶型<C晶型，同时，B晶型在更高温度下（如233.05℃）也会转化为更加稳定的晶型C。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型，其特征在于，所述的特拉匹韦中间体C晶型：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在10.7±0.2、12.0±0.2、15.3±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2有特征峰；其DSC扫描在220～250℃之间有吸热峰；其外观为白色粉末，熔点为228.3～228.8℃，水份含量0.1％～0.5％；在0.5％甲醇溶液中的旋光度为+5.4°；其核磁共振氢谱的化学位移为12.55(bs,1H),9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(t,J＝1.2Hz,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.18(s,1H),1.57-1.81(m,6H),0.98-1.23(m,13H)。
2.一种如权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：将特拉匹韦中间体A晶型或B晶型加入到不良溶剂中，加热到不良溶剂的回流温度回流6～16小时后，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体C晶型，其中，所述不良溶剂为甲醇与水，乙醇与水，丙醇与水，丙酮与水中的一种混合溶剂，所述混合溶剂中水的质量百分比为50％～100％；
其中，所述特拉匹韦中间体A晶型的合成方法为：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到四氢呋喃或异丙醇中，加热回流下缓慢滴加丙酮与水混合溶剂或乙醇与水混合溶剂至固体析出，冷却，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体A晶型；
所述特拉匹韦中间体B晶型的合成方法为：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加到无水乙醇中，加热回流至溶液澄清后，将溶液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯进行打浆处理，静置后抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
3.一种如权利要求1中所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：将特拉匹韦中间体A晶型或者B晶型分散在水中形成反应液，先将反应液冷却至0～5℃，加入碱调节反应液pH至8-9后搅拌0.5～2h，再加入乙酸乙酯或醋酸异丙酯中搅拌0.5～2h后分液，水层在0～5℃下再以酸调节pH至2～3，在0～5℃下搅拌1～2h后经抽滤、水洗、干燥，得特拉匹韦中间体C晶型；
其中，所述特拉匹韦中间体A晶型的合成方法为：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到四氢呋喃或异丙醇中，加热回流下缓慢滴加丙酮与水混合溶剂或乙醇与水混合溶剂至固体析出，冷却，静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体A晶型；
所述特拉匹韦中间体B晶型的合成方法为：将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加到无水乙醇中，加热回流至溶液澄清后，将溶液浓缩至干，然后加入乙酸乙酯进行打浆处理，静置后抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
4.根据权利要求3所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法，其特征在于，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
5.根据权利要求3所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型的合成方法，其特征在于，所述的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的一种。
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