TW200846343A - Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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Patrick R Connelly
Irina Kadiyala
Kathy Stavropolus
yue-gang Zhang
Steve Johnston
Govinda Rao Bhisetti
Valdas Jurkauskas
Peter Rose
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Vertex Pharma
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Description

200846343 九、發明說明： 本申請案主張2007年2月27日申請之美國申請案第 60/903,587號之優先權，該案之全文以引用的方式併入本 文中。 【先前技術】 C型肝炎病毒（"HCV")感染為受關注之人類醫學問題。 HCV係視為大部分非A非B型肝炎病例之病原體’且據估 計全球有3%之人類流行率[A· Alberti等人，"Natural
History of Hepatitis Cn，J. Hepatology，31(增刊 1) ’ 弟 17- 24頁（1999)]。僅在美國即有幾乎四百萬個體可能受到感染 [M.J· Alter等人，nThe Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States’’ ， Gastroenterol· Clin· North Am.，23 ’ 弟 437-455頁（1994) ; Μ· J· Alter ’’Hepatitis C Virus Infection 頁（1999)]。 一旦首次暴露於HCV後，僅約20%之受感染個體發展成 急性臨床肝炎，而其他個體似乎自發消除感染。然而在幾 乎70%之情況中，病毒形成持續數十年之慢性感染[8·
Iwarson，,fThe Natural Course of Chronic Hepatitis"， FEU MicroWo/ogy 14，第 201-204 頁（1994) ; D·
Lavanchy 5 f,Global Surveillance and Control of Hepatitis C”，J· Fka/ 以，6，第 35-47 頁（1999)]。其通常導致 炎症反覆且逐步惡化，此情況通常導致更嚴重之疾病病 況，諸如硬化及肝細胞癌[M.C· Kew，"Hepatitis C and I29368.doc 200846343
Hepatocellular Carcinoma” ，FEMS Microbiology Reviews, 14，第 211-220 頁（1994) ; I. Saito 等人，”Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma11 ? Proc. NatL Acad. Sci, USA, 87，第6547-6549頁（1990)]。令人遺憾地，不存在減緩慢 性HCV進展之廣泛有效治療。
HCV基因組編碼3010-3033個胺基酸之聚合蛋白[Q.L. Choo 等人，,fGenetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”，iProc. iVa"· 心/· 88，第 2451-2455 頁（1991) ; N. Kato 等人，?fMdlecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis,f 5 Proc. NatL Acad. &z·· tASX，87，第 9524-9528 頁（1990) ; A. Takamizawa 等 人，ftStructure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriersn 5 J. Virol., 65 ，第 1105-1113頁（1991)]。推測HCV非結構（NS)蛋白提供病毒 複製之必需催化機構。藉由蛋白水解聚合蛋白獲得NS蛋白 [R. Bartenschlager 等人，’’Nonstructural Protein 3 of the
Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions"， J. Wro/·，67，第 3835-3844 頁（1993) ; A. Grakoui 等人， ”Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent
Polyprotein Cleavage Sites11 5 J. Virol., 67 » 第 2832-2843 頁 129368.doc 200846343 (1993) ; A. Grakoui等人，”Expression and Identification of Hepatitis C Virus Poiyprotein Cleavage Products'1 ^ J. Virol. y 67 ^ 第 13 85-1395 頁（1993) ; L. Tomei 等人，”NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein" » J. Virol., 67 j 第 4017-4026 頁（1993)] o
HCV NS蛋白3(NS3)係病毒複製及感染力所必需的 [Kolykhalov，J. Virology，第 74 卷，第 2046-2051 頁 2000 r,Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees"]。已知黃 熱病病毒NS3蛋白酶之突變降低病毒感染力[Chambers， T.J.等人，"Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyproteinft 5 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 » 第 8898-8902頁（1990)]。已展示NS3之前181個胺基酸（病毒聚 合蛋白之殘基1027-1207)含有加工HCV聚合蛋白之所有四 個下游位點的NS3之絲胺酸蛋白酶域[C. Lin等人， ’’Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”，J、Virol·，68，第 8147-8157 頁（1994)]。
HCV NS3絲胺酸蛋白酶及其相關輔因子NS4A有助於加 工所有病毒酶且因此認為係病毒複製所必需的。此加工似 乎類似於亦涉及病毒酶加工中之由人類免疫缺陷性病毒天 冬胺醯基蛋白酶所執行之加工。抑制病毒蛋白加工之HI V 129368.doc 200846343 蛋白酶抑制劑為有效的人類抗病毒劑，其表明中斷病毒生 命週期之此階段產生治療活性劑。因此，HCV NS3絲胺酸 蛋白酶亦為藥物開發之有吸引力的目標。
直至最近，HCV疾病之唯一確定療法為干擾素治療。然 而，干擾素具有顯著副作用[M. A, Wlaker等人，"Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress”，DDT，4，% 518-29 1 (1999) ； D. Moradpour 等 人，’’Current and Evolving Therapies for Hepatitis C”， 五J. /ίβραίο/·， 11 ，第 1 199-1202 頁 (1999) ; Η· L· A. Janssen 等人"Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis”，·/· Hepatol” 21，第 241-243 頁（1994) ; P.F. Renault 等人， ’’Side Effects of Alpha Interferon”，Seminars in Liver 似e，9，第273-277頁（1989)]且僅引發小部分（〜25%)病 例之長期症狀缓解[〇· Weiland，"Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection11 ? FEMS Microbiol· 14，第279-288頁（1994)]。新近引入的聚乙二醇化形 式之干擾素（PEG-INTRON®及PEGASYS®)及病毒唑與干擾 素（REBETROL®)之組合療法僅造成缓解率之適當改善及 副作用之部分減少。此外，有效抗HCV疫苗之前景仍然不 確定。 因此，存在對於更有效之抗HCV療法之需要。該等抑制 劑具有作為蛋白酶抑制劑，尤其作為絲胺酸蛋白酶抑制劑 且更尤其作為HCV NS3蛋白酶抑制劑之治療潛力。具體言 129368.doc -9- 200846343 之，該等化合物可適用作抗病毒劑，尤其用作抗HCV劑。 VX-950(—種具有展示如下之結構的HCV抑制劑）為該所 需化合物。VX-950係描述於PCT公開案第WO 02/18369號 中，該公開案以引入的方式全部併入本文中。
(:
N 【發明内容】 一般而言，本發明係關於含有HCV抑制劑VX-950及特定 共結晶體形成劑之組合物。共結晶體形成劑為經由形成共 結晶體、晶籠化合物或其它結晶固體形態而改變固體藥物 之晶體形態的藥理學上惰性之賦形劑。其處於本文中所用 之”共形成劑”之含義内。在某些情況下，VX-950及共結晶 體形成劑可共同形成結晶組合物，亦即共結晶體。與其游 離態相比，因為特定VX-950共結晶體具有與非晶形VX-950分散體相比經改良之溶解性、更高水溶性及更大固態 物理穩定性，故其係有利的。因為VX-950共結晶體亦顯示 相對於非晶態之更高容積密度，所以特定VX-950共結晶體 提供減少的劑型質量及由此降低之丸劑負載。此外，VX-950共結晶 體提供 相對於 需要喷 霧乾燥 、熔 體擠出 、冷凍 乾燥或沈澱之非晶態的製造優勢。 129368.doc -10- 200846343 950在且:’=t ’由本發明所提供之組合物分別含有VX-95〇且壬晶體形成劑化合物形式。在一實施例中，νχ· 9呈5Γ曰共=體形成劑（亦即4姻苯甲酸)在組合物中共同 一曰_「形成共結晶體)。在某些實施财 =基苯甲酸之莫耳比係在約5:1至約1:5(例 範圍内。在某些實施例中，共結晶體具有在約17.丄 18.07 18.87、19.68及2()75下之四個X光粉末繞射峰之至 :兩其標準差分別為約+/_〇.3”_e。在某些實施例 中，〆、結晶體在其DSC熱分析圖中具有在約1911代下之 峰’且“準差為約+/_ 5°c。 在另-態樣中’本發明提供含有νχ_95〇;選自由4·胺美 水揚酸及4,基苯甲酸組成之群的共結晶體形成劑；及^ 腈乙®文乙酯、乙醇、丙酮、二氣甲烷及甲基第三 土 ^、’且成之群之溶劑的組合物。在某些實施例中，VX_ ❿ 950、共結晶體形成劑及溶劑可共同採用結晶態（亦即形成 共結晶體）。由於溶劑之存在，共結晶體可為溶劑合物。 在某些其它實施例中，該溶劑為乙腈。在某些其它實施例 中，該共結晶體形成劑為4_胺基水揚酸。在某些實施例 中，VX-950與4-胺基水揚酸之莫耳比係在約5:1至約丨：5(例 如、、勺11)之範圍内。在某些實施例中，νχ·95〇與乙腈之莫 耳比係在約1:0.05至約1:1(例如約1:0.34)之範圍内。在某 些實施例中’共結晶體具有在約7.711、8.631、9.723及 9 959° ? β-ιτ • w下之四個X光粉末繞射峰之至少兩個，其標準差 刀別為約+/_ 〇·3。2_θ。在某些實施例中，共結晶體在其 129368.doc 200846343 且標準差 DSC熱分析圖中具有在約m.7rc下之邮 為約 +/- 5°C。 〃 ,&例中’该共結晶體形成劑為4,基苯甲酸。
跑其它實施例中，V—，基苯甲酸之莫：係 t約5:二約1:5(例如約叫之範圍内。在某些其它實施例 該命劑為乙腈。且在某些其它實施例中，VX-950與乙 腈之莫耳比為約1:0.05至約1:〇·5(例如約1:〇14)。在某：其 他貝施例中’共結晶體具有在約7.684、8.599、9·605、 938 2 Θ下之四個χ光粉末繞射峰之至少兩個，其標準差 刀別為約+/- 〇·3。2-Θ。在某些實施例中，共結晶體在其 DSC熱分析圖中具有在約19〇 78艺下之dsc峰，且標準差 為約 +/_ 5°C。 在另一態樣中，本發明提供含有VX_950及選自由苯丙 胺酸、蘇胺酸、酒石酸及己二酸組成之群之共結晶體形成 劑的組合物。在某些實施例中，VX-950及共結晶體形成劑 共同採用結晶態（亦即形成共結晶體）。在某些實施例中， VX-950與共結晶體形成劑之莫耳比係在約5:丨至約〗：5(例如 約1:1)之範圍内。 在另一態樣中，本發明提供含有VX-950及選自由琥珀 酸乙酸酯及脯胺酸組成之群之共形成劑的組合物。在某些 實施例中，VX-950及共形成劑共同形成共成型體（例如藉 由採用結晶態且因此形成共結晶體）。如本文中所用，術 語”共成型體”係指含有以固定化學計量比例之活性醫藥成 份及一或多種非活性成份（諸如本文中所用之”共形成劑”) 129368.doc -12 - 200846343 的結晶單相物質。術語”共成型體”包涵如本文中所用之”共 結晶體"。在某些實施例中，VX-950與共形成劑之莫耳比 係在約5:1至約1:5(例如約1:1)之範圍内。 在另一恝樣中，本發明提供含有νχ_95〇及選自由4_羥基 ' 苯甲酸甲酯、鄰胺基苯曱酸、生物素及酒石酸組成之群 之共形成劑的組合物。在某些實施例中，γχ_95 〇及共形成 — 劑共同形成共成型體（例如藉由採用結晶態且因此形成共 φ 結晶體）。在某些實施例中，VX-950與共形成劑之莫耳^ 係在約5:1至約1:40之範圍内。 該等組合物可尤其應用於治療涉及Hcv或與HcV相關之 疾病。因而，分別含有以適當莫耳比之vx_95〇及以上所確 定之共結晶體成形劑的醫藥組合物亦處於本發明之範疇 内。醫藥組合物可視情況含有形成溶劑合物之溶劑（例如 乙腈、乙酸乙酯、乙醇或丙酮）。另外，醫藥組合物可進 一步含有稀釋劑、溶劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 • 製造如上所述之共結晶體之方法亦處於本發明之範疇 内。該方法可包括以下步驟··（勾提供νχ_95〇 ; 提供選 _ 自由4_羥基苯曱酸、4_胺基水揚酸（視情況於例如乙腈之溶 • 劑中以便形成溶劑合物）、苯丙胺酸、蘇胺酸、酒石酸、 • 己二酸、琥珀酸乙酸酯、脯胺酸、4-羥基笨甲酸甲酯、鄰 胺基苯f酸及心生物素組成之群的共結晶體成形劑，·⑷將 VX-95G與共結晶體成形劑研磨、加熱、使其共昇華、共溶 融或在結晶條件下於溶液中接觸以便形成呈固相之共結晶 體，及（d)視b 兄分離由步驟⑷所开）成之共結晶體。 129368.doc 13 200846343
η周卽上述共結晶體之所關注之化學或物理性質的方法亦 處於本發明之範疇内。該方法可包括以下步驟：（a)量測 VX-950及選自由4-羥基苯甲酸、4-胺基水揚酸、苯丙胺 酸、蘇胺酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸乙酸酯、脯胺酸、 4-羥基苯甲酸甲酯、鄰胺基苯甲酸及d_生物素組成之群之 共結晶體成形劑之所關注的化學或物理性質；（b)測定將 造成所關注之化學或物理性質的預期調整之vx_95〇與共結 晶體成形劑的莫耳分率；及（c)以步驟（b)中所測定之莫耳 分率來製備共結晶體。 本發明之組合物及共結晶體可用於治療涉及H c v或與 HCV相關之疾病。因此，治療該等疾病之方法亦處於本發 明之範4内，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量 之本發明之共結晶體或本發明之組合物。 本發明之組合物及共結晶體亦可用作晶種以製備含有可 與VX-950相同或不同之活性成份及亦可與由羥基苯甲 酸、4-胺基水揚酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、酒石酸、己二 酸、琥㈣乙酸醋、脯胺酸、4_羥基苯甲酸甲醋、鄰胺： 苯甲酸及d-生物素組成之群相同或不同之共結晶體成利 的其他共結晶體。舉例而言，可將少量本發明之共結晶體 置於含有所需活性成份及共結晶體成形劑的溶液中且使π 合物靜置以便可與現有共結晶體形成其他共結㈣及^ 有共結晶體中生長出其他共結晶體。 另外，本發明之組合物及共結晶體可用作研究工且兴 例而言，其可用於研究VX_950在不同形態及條件下:藥二 129368.doc -14- 200846343 學特性（諸如生物可用率、代謝作用及功效）或用於開發充 分輸送及吸收之各種VX-950調配物。 【實施方式】 製備及判別共結晶體特徵之方法詳細地記錄於文獻中。 參見例如 Trask等人，Chem. Commun·，2004，890-891 ;及 0· Almarsson 及 M.J. Zaworotko，Chem. Commun·，2004, 1889-1896。該等方法通常亦適於製備及判別本發明之共 結晶體特徵。 另外，下列特定方法可用於鑑別適用於製造共結晶體 (尤其本發明之共結晶體）之共結晶體形成劑。 可在96孔板中以數毫克規模下，為VX-950之可能共結 晶體形成劑進行初步鑑別或篩檢。可目視比較XRPD結果 與已知結晶VX-950繞射圖，來篩檢新晶型及/或改變之晶 格尺寸，此表示共結晶體形成劑已併入結晶體中。已由此 初步篩檢法鑑別出草酸、4-胺基水楊酸及水揚酸等作為與 VX-950形成共結晶體之可能候選物。 初步篩檢之結果可用為鑑別VX-950之其它共結晶體形 成劑之模式。舉例而言，基於4-胺基水楊酸之較佳物理及 化學性質，可用為經由分子模型鑑別VX-950之其它可能共 結晶體形成劑之引導分子。具體言之，可使用Quanta套裝 軟體（Accelrys Inc·，San Diego，CA)構建 4-ASA 之模型，且 使其與由單晶體X光繞射所獲得之VX-950單分子結構複 合。利用人工將4-ASA分子置於VX-950四周之不同位置， 以便於兩個分子之間形成最多數氫鍵。使4-ASA分子之位 129368.doc -15- 200846343 置座標能量降至最低’同時使νχ-950分子保持固定。可利 用Quanta中之公認基準牛頓拉福森方法（adoPted_basis Newton-Raphson method) ’使用預設設定值及隨間距變化 之介電達最低能量。AutoNom軟體（MDL Information Systems，GmbH)可用於將於FDA*s EAFUS(添加至食物中之 所有物質（Everything Added to Food)，US)及 GRAS(通常認 為安全（Generally Regarded As Safe))列表中之化合物名稱 轉換為以SMILES格式之2D結構以產生結構資料庫。可隨 後搜索資料庫以找出適合由4-ASA識別之藥效基團的新穎 共結晶體形成劑。可接受之藥效基團具有與VX-950及4-ASA之情況相似的局部能量最低值。 DSC亦可用於篩檢共結晶體形成劑。在藉由DSC進行篩 檢時，在DSC(亦即形成共晶熔體）期間展示固相相互作用 跡象之共結晶體形成劑與VX-950之物理狀態混合物更可能 形成共結晶體。為偵測VX-950與共結晶體形成劑之間的相 互作用，可將該等組份以1:1莫耳比摻合且經受以10°C之增 量自室溫至（例如）3〇〇°C的DSC溫度勻變法。選擇展示在溫 度上與純組份之吸熱不同之新的熱狀況（亦即吸熱）之摻合 物。當除初始組份之一者之外觀測到新的熱轉變時，可隨 後調節VX-950與共結晶體形成劑之莫耳比以求僅獲得新的 熱轉變。可作為組合物之函數來繪製所觀測之轉變溫度以 產生二元混合物之相圖。於DSC上產生新熱轉變之VX-950 與共結晶體形成劑之組合可隨後按比例增加以產生如上所 述之更大數量（例如公克）。 129368.doc -16- 200846343 可（例如）藉由使用球磨、溶劑蒸發、與及不與溶劑熔 融、漿液轉化、摻合、昇華或模型化來大批量（按比例增 大）產生具有新熱轉變之VX-950與共結晶體形成劑之混合 物。該等方法中之某些詳細描述如下。因此所製備之產物 可藉由諸如XRPD、TGA及DSC之已知方法分析或判別特 徵且亦可藉由此項技術中已知之方法量測其於水介質中之 溶解度及穩定性。 硪蘑··將等莫耳量之VX-950及共結晶體形成劑與適當 溶劑混合。隨後使用球磨裝置（例如Retsch MM200 (GlenMills Inc·，Clifton，NJ))以 15 Hz之頻率研磨混合物 3 小時。隨後將混合物置於由燒結剛玉製成之研磨室中。在 研磨之後，將物質置於螺帽閃爍瓶（開蓋）中且在真空下在 室溫下乾燥。可進行XRPD及DSC分析以判別所得混合物 特徵。 在及肩區趨尹嫁銳：將等莫耳量之VX-950及共結晶體 形成劑在存在或不存在溶劑之情況下混合。隨後將混合物 置於蓋緊閉之反應區塊（例如Radleys Discovery Technologies(Essex，UK)之型號RR98072)中且加熱至由新 熱轉變之DSC所確定之溫度。隨後將混合物在轉變溫度下 保持一段時間，之後開啟反應區塊且在周圍條件下冷卻所 得混合物。 溶齋紊發：將VX-950及可能的共結晶體形成劑分別溶 解於揮發性溶劑（例如二氯曱烷或曱基第三丁基醚）或溶劑 混合物（例如50:50甲苯··乙腈）中。可藉由振盪及超音波處 129368.doc 17 200846343 理來輔助溶解直至獲得澄清溶液。隨後將VX-950溶液與共 結晶體形成劑溶液以所需莫耳比混合於螺帽閃爍瓶中。將 小瓶開蓋置於減壓下且使溶劑通常經數天蒸發至乾燥狀 態。獲得且分析固體（結晶）物質。 如上所述，可藉由此項技術中已知用於判別固體或結晶 物質特徵之方法來分析本發明之共結晶體。判別特徵方法 V. ^ 之實例包括熱解重量分析（TGA)、差示掃描熱量測定 (DSC)、X光粉末繞射（XRPD)、溶解度分析、動態蒸汽吸 ® 附分析法、紅外廢氣分析及懸浮穩定性。TGA可用於研究 剩餘溶劑於共結晶體試樣中之存在且確定各共結晶體試樣 發生分解之溫度。DSC可用於找出作為溫度之函數的於共 結晶體試樣中所發生之熱轉變且測定各共結晶體試樣之熔 點。XRPD可用於判別共結晶體之結構特徵。可進行溶解 度分析以反映各共結晶體試樣之物理狀態的變化。且懸浮 穩定性分析可用於測定共結晶體試樣於溶劑中之化學穩定 φ 性。非常詳細地描述該等方法中之某些。 义充淤次繞翕及户1>>) : XRPD可用於藉由記錄其原始圖 且監控圖隨時間之變化來表徵物質之物理形態。可（例如） • 藉由使用裝備有密封管源及Hi-Star區域偵測器之Bmker ' D8 Discover繞射儀（Bruker AXS，Madison，WI，USA)在室 溫下以反射模式獲得XRPD圖。可（例如）在40 kV及35 mA 下操作銅製目標X光管（Siemens)。可使用由Bruker提供之 石墨單色器及0.5 mm視準儀產生平行單色束（CuKa， λ= 1.54 18 A)。試樣與偵測器之間的間距可為約30 cm。可 129368.doc -18- 200846343 將試樣置於Si零背景晶圓（例如來自Gem Dugout，State College, PA)上，隨後將該晶圓置於且集中於XYZ平台 上。可使用針對Windows NT 4· 1.16版本之GADDS軟體 (Bruker AXS，Madison，WI，USA)獲取資料。可以每幀 120 秒之曝光時間分別以2個不同2Θ角度（8°及26° 2-Θ)記錄兩 幀。在曝光期間將試樣在X與Y方向上以1 mm之振幅振 盪。可隨後將資料於步長為〇·〇2° 2-Θ之3°至41° 2-Θ之範圍 内連續積分且合併成一連續圖案。可使用剛玉板（NIST標 準1976)校準儀器。 J示#潜癬#廣/定（几5〇 :可使用DSC偵測作為溫度之 函數的於試樣中所發生之熱轉變且測定結晶物質之熔點。 例如使用以銦校準之MDSC Q100差示掃描熱量計（TA Instruments, New Castle，DE)進行 DSC。可於以單針孔捲 曲之鋁盤中製備試樣且試樣大小為（例如）約2 mg。每次運 行首先平衡至25°C，接著以l〇°C/分鐘勻變至300°C。一旦 熔融，VX-950即降解，降解在約240°C下開始。使用 Thermal Advantage Q Series™軟體收集資料且使用
Universal Analysis軟體（TA Instruments，New Castle，DE) 分析資料。 ,教摩重# ·· TGA可用於研究剩餘溶劑於試樣 中之存在且確定試樣發生分解之溫度。舉例而言，Q500型 熱解重量分析儀（TA Instruments，New Castle，DE)可用於 TGA量測。可在約3-8 mg之範圍内稱重試樣且以約l〇°c/分 鐘之速率加熱至例如300°C之最終溫度。可（例如）使用 129368.doc • 19 - 200846343
Thermal Advantage Q Series™軟體收集資料且使用 Universal Analysis軟體（ΤΑ Instruments，New Castle，DE) 分析資料。 傅立葉轉換紅外（FT-IR)光譜測定法HIR可甩於研究 VX-950與共結晶體形成劑依不同莫耳比形成之摻合物中的 虱鍵。可（例如）由KBr丸粒，使用Nexus 670光譜儀 (Thermo Electron Corp· ; Madison，WI)獲得自 4000至 625 crrT1之紅外透射譜。 溶庠彦游定··溶解度可以VX-950等效物表示。其量測 值可反映物質之物理狀態變化，且監控朝向增強VX-950溶 解度之目標的進展。具體言之，可將物質之等分試樣以10 mg/mL之目標溶解度置於水介質中。在設定時間點上，將 上清液之等分試樣抽出，經〇·45微孔過濾器（例如Millex ; Millipore，Billerica，ΜΑ)過濾且使用 HPLC 分析（Agilent 1100 ; Palo Alto，CA)。以設定270 nm之偵測器及1毫升/分 鐘之流率，於XTerra® Phenyl 管柱 150 mm><4.6 mm，3·5 μπι粒度（Ρ/Ν 186001 144)(Waters Corp·，Milford，ΜΑ)上， 以等濃度溶離該等試樣。移動相含有比率為60:40 (ν/ν)之 麟酸鉀緩衝液（10 mM，ρΗ=7·0)與甲醇。可藉由比較層析 峰面積與使用已知濃度之標準物所產生之校準曲線來決定 VX-950之濃度。 筹溫廯徵銘術··可（例如）使用具有偏振膜、SLMPlan 50x無限校正物鏡、C-5050數位攝影機及具有可變溫度控 制器之Instec高溫儀的Olympus BX5 1共焦顯微鏡取得顯微 129368.doc -20- 200846343 鏡圖像。實驗程序包括在不同溫階之間進行線性梯度加 熱，其間會使試樣平衡數分鐘。在整個梯度加熱期間 採集數位圖像，以捕捉所發生之任何轉變。 可採用有效量之本發明之共結晶體或組合物（其分別包 括VX-950與共結晶體形成劑（例如4_羥基笨曱酸' 胺美 水揚酸（含有乙腈）、苯丙胺酸、蘇胺酸、己二酸、琥拍^ 乙酸酯、脯胺酸、4-羥基苯曱酸甲酯、鄰胺基苯甲酸、= 生物素或酒石酸））用於治療涉及Hcv或與hcv相關之疾 病。有效量為對所治療個體（例如患者）賦予治療作用所兩 之量。VX-950與共結晶體形成劑之共結晶體之有效量係： 於約0.1 mg/kg與約150 mg/kg之間（例如約】至物 mg/kg)。熟f此項技術者咸了解’有效劑量亦將視投率途 徑、賦形㈣量及與其它治療性處理共同❹之可能性 (包括使用其它治療劑及/或療法）而改變。 可向有需要之個體(例如細胞、組織或患者(包括動物或 人類））藉由允許傳遞化合物νχ•㈣之任何方法（例如妹 口、靜脈内或非經腸）投與本發明之共結晶體或醫藥心 :::舉例而言：其可經由丸劑、錠劑、膠囊、氣溶膠、栓 一、用於食入或注射或適用作滴眼劑或 物、膳食增補劑及局部製劑來投與。一 次-凋配 醫：組合物可包括稀釋劑、溶劑、賦形劑及載劑，諸如 i^ii；(Rin8er，s 包括”::岭&在另一實施例中，醫藥組合物可進-步 胃洛劑，諸如環糊精。合適稀釋劑、溶劑、賦形劑、 129368.doc • 21 - 200846343 載劑及增溶劑之其它實例可見於（例如）以下文獻中：u.s. Pharmacopeia 23/National Formulary 18，Rockville，MD, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., (1995) ; Ansel HC，
Popovich NG, Allen Jr LV. Pharmaceutical Dosage Forms \ and Drug Delivery Systems, Baltimore MD? Williams &Wilkins? (1995) ； Gennaro AR., Remingtons: The Science
and Practice of Pharmacy, Easton PA, Mack Publishing Co., (1995) ； Wade A, Weller PJ. Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第 2 版，Washington DC， American
Pharmaceutical Association，（1994) ; Baner GS，Rhodes CT· Modern Pharmaceutics，第 3版，New York，Marcel Dekker，
Inc., (1995) ； Ranade VV? Bollinger MA. Drug Delivery Systems. Boca Raton，CRC Press，（1996) o 醫藥組合物亦可包括共結晶體於等滲鹽水、5%葡萄糖 或其它所熟知之醫藥學上可接受之賦形劑中的水溶液。可 將增溶劑（諸如環糊精）或熟習此項技術者所熟知之其它增 溶劑用作傳遞治療化合物VX-950之醫藥賦形劑。對於投藥 途徑而言，可經口、經鼻内、經皮、皮内、經陰道、耳 内、眼内、頰内、經直腸、經黏膜或經由吸入或靜脈内投 藥來投與共結晶體或醫藥組合物。可經由球囊擴張導管# 脈内傳遞該等組合物。可向動物（例如哺乳動物，諸如人 類、非人類靈長類、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、|苗、 小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、倉鼠、沙鼠、雪貂、渐蜴、爬 行動物或鳥）投與該等組合物。 129368.doc -22- 200846343 本發明之共結晶體或醫藥組合物亦可藉由以可植入式裝 置植入（例如以手術方式）其來傳遞。可植入式裝置之實例 包括（但不限於）血管支架、傳遞泵、血管過濾器及可植入 式控釋組合物。可使用任何可植入式裝置來傳遞於本發明 之共結晶體或醫藥組合物中作為活性成份之化合物VX-950，其限制條件為1)裝置、化合物VX-950及任何包括化 合物之醫藥組合物具有生物相容性，及2)裝置可傳遞或釋 放有效量之化合物以對所治療患者發揮治療作用。 經由血管支架、傳遞泵（例如小型滲透泵）及其它可植入 式裝置傳遞治療劑係在此項技術中已知的。參見，例如 Hofma 等人公開於 Current Interventional Cardiology Reports，2001，3: 28-36 中之"Recent Developments in
Coated Stents"，其全部内容（包括其中所引用之參考文獻） 係併入本文中。可植入式裝置（諸如金管支架）之其它描述 可見於美國專利第6,569，195號及第6,322,847號及PCT國際 公開案第 WO 04/0044405號、第 WO 04/0018228號、第 WO 04/0229390 號、第 WO 03/0228346 號、第 WO 03/0225450 號、第WO 03/0216699號及第WO 03/0204168號中，其每 一者（以及本文中所引用之其它公開案）全部併入本文中。 以下描述製備及表徵本發明之共結晶體的實例，其僅意 欲為例示性的且不以任何方式進行限制。 實例1.使用球磨法製備 可將VX-950及等莫耳當量之共結晶體形成劑（例如4-羥 基苯曱酸）在溶劑（例如曱基乙基酮或乙酸乙酯）存在下混 129368.doc -23- 200846343 合。可隨後使用Wig_L-Bug裝置（例如Retsch MM200 (GlenMills Inc·，Clifton, NJ))以 15 Hz之頻率研磨該等組份 10分鐘。在研磨之後，將一批次（例如）在真空烘箱中在 75°C下乾燥2小時以獲得本發明之共結晶體。 實例2.使用熔融法製備 可將VX-950及等莫耳當量之共結晶體形成劑（例如4-羥 基苯甲酸）在存在或不存在溶劑之情況下（例如）藉由渦流5 分鐘來混合。將混合物隨後置於蓋緊閉之反應區塊（例如 來自 Radley Discovery Technologies 之 RR 98072)中且加熱 至吸熱。將混合物在吸熱溫度下保持30分鐘且隨後在開蓋 之周圍條件下冷卻所得混合物且移除溶劑（當使用時）以獲 得本發明之共結晶體。 實例3.使用溶劑蒸發法製備 各癌差茗f鑀：將160 mg VX-950及80 mg 4-羥基苯甲酸 (Sigma Chemicals Co.，St. Louis，MO，USA)於 50 mL 乙酸乙 酯中加熱直至兩者溶解且獲得澄清溶液。將溶液填充至開 口燒杯中且使溶劑在減壓下在室溫下蒸發約12小時。於燒 杯中觀測到結晶物質且自其中移出以獲得180 mg VX-950 與4-羥基苯曱酸之共結晶體。 乙廣之4-癌羞苯f鑀：將160 mg VX-950及80 mg 4-經基苯甲酸（Sigma Chemicals Co.，St· Louis，MO，USA)於 5 0 mL乙腈中加熱直至兩者溶解且獲得澄清溶液。將溶液 填充至開口燒杯中且使溶劑在減壓下在室溫下蒸發約12小 時。於燒杯中觀測到結晶物質且自其中移出以獲得190 mg 129368.doc -24· 200846343 呈乙腈溶劑合物形式之vx_950與4·羥基苯甲酸之共結晶 體。 财乙廣之續基冰療潑··將18〇 mg νχ_95(^8〇呵4_ 胺基水揚酸（Sigma Chemieals c。·，化 mq，脱)於 5〇 mL乙腈中加熱直至兩者溶解且獲得澄清溶液。將溶液 真充至開口燒杯中且使溶劑在減壓下在室溫下蒸發約12小 :。於燒杯中觀測到結晶物質且自其中移出以獲得2〇〇叫 壬乙腈’合劑合物形式之▽又_95〇與‘羥基苯曱酸之共結晶 體。 實例4·使用結晶法製備 ，亦藉由首先將1莫耳vx_95〇溶解於3體積二氣甲烷中來 衣備VX-950與4-羥基苯曱酸之共結晶體。隨後將5體積含 有1.4莫耳虽里4-羥基苯甲酸之甲基第三丁基醚（ΜΤβΕ)溶 液添加至VX-950溶液中，同時攪拌。將由此所獲得之混合 物靜置約1至3小時’之後開始發生結晶。使結晶過程進行 5至6小時且觀測到固體物質。將固體物質過濾且以新鮮母 液（亦即ΜΤΒΕ與二氯甲烷按5··3體積比之混合物）洗滌。隨 後將物質在真空烘箱中在！ 5至7 5 下在存在或不存在氮吹 知之情況下乾燥6小時至3天以獲得VX_95〇與4-羥基苯甲酸 之共結晶體。 或者，藉由下列方法來製備VX-950與4-羥基苯甲酸之共 結晶體。在氮氣氛下，將νχ_95〇(1〇〇當量）添加至第一反 應器中，之後添加二氯甲烷（3體積）至同一反應器中。將此 第一反應器之批次之溫度調節至2〇_25。〇且觀測到vx_95q 129368.doc •25- 200846343 洛於一氣甲烷中。將4-經基苯甲酸（1 ·3〇當量）添加至第二 反應器中，之後添加甲基第三丁基醚（5體積）。將此第二反 應裔之批次之溫度亦調節至20-25°C且觀測到4-經基苯甲酸 溶解於甲基第三丁基醚中。隨後將4一羥基苯甲酸於甲基第 三基鱗中之溶液自第二反應器經9〇至12〇分鐘轉移至於第 一反應姦中之VX-950於二氯甲烧中之溶液中，同時將第一 反應為之批次溫度保持在20-25°C下。在20-25°C下攪動由 此所獲得之溶液攪動且每2小時對其取樣且用HpLC來分析 直至形成VX-950與4-羥基苯曱酸之共結晶體之反應完成。 圖A中展示代表性HPLC譜圖，其展示溶液中之4_羥基苯甲 酸及VX-950之峰，隨後將該等峰轉化成其剩餘濃度或量。 一旦完成反應，即將所得漿液過濾且以2體積二氯曱烷與 甲基第三丁基醚（按3:5比例）之混合物洗滌濾餅。使用2體 積二氣甲烷與甲基第三丁基醚(按3:5之比例)之混合物反覆 洗滌。隨後將由此所獲得之¥195〇與4_羥基苯甲酸之共結 曰曰體在真二下在15至75(：：下在存在或不存在氮吹掃之情況 下乾燥6小時至3天。 實例5 :單晶體繞射 使用藉由使用自母液中挑出且安裝於玻璃纖維上之單晶 體獲得之Cu Κα輻射，在100K下在Bruker ΑρΕχ n 射儀上進行單晶體繞射。將結晶體於氮氣流動系統中冷卻 至100K且在ω軸四周在4(?角度下獲取振盪照片。使用
ΑΡΕΧ軟體索引、積分且按比麟製資料。使用SHELX-TL 包解決且細化該等結構。 129368.doc -26- 200846343 呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯甲酸之共結晶 體展示具有晶格群PZJaj之斜方晶胞。單位晶胞大小為 a=9,4143 A、b=1 1.9529 A、c=39.474 A、α=90。、β=90〇、 γ=90°。晶胞大小可偏差+/- 〇 j a。r因子ri=〇.〇273， wR2=0.0688。資料展示於不對稱單元中含有一 νχ-950、 一 4-經基苯甲酸及0.143乙腈之共結晶體。 呈乙腈形式之VX-950與4-胺基水揚酸之共結晶體展示具 有晶格群psjja之斜方晶胞。單位晶胞大小為a=9.3889 A、b=12.2292 A、c=39.7436 A、α=90ο、β=90。、γ=90ο。 晶胞大小可偏差+/- 〇·1 Α。r因子Rl=〇 〇574， wR2 = 0.1445。資料展示於不對稱單元中含有一 νχ_950、 一 4-胺基水楊酸及0.337乙腈之共結晶體。 實例6·熱解重量分析（TGA) 使用Q500型熱解重量分析儀（TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行各試樣之TGA，該熱解重量分析儀 使用其控制 Thermal Advantage Q Series™ 軟體 2.2.0.248 版、Thermal Advantage 4.2.1 版本（TA Instruments-Water LLC)，其具有下列組件：QAdv.exe 2.2 版 build 248.0 ; RhDILdll 2·2 版 build 248.0 ； RhBase.dll 2.2 版 build 248.0 ; RhComm.dll 2.2版build 248.0 ; TaLicense.dll 2·2版 build 248.0 ;及 TGA.dll 2·2 版 build 248.0。此外，所用分 析軟體為適用於 Windows 2000/XP 之 Universal Analysis 2000軟體，4·1 D版build 4·1·0·16(ΤΑ Instruments)。 對於所有實驗，進行TGA之基本程序包括轉移等份試樣 129368.doc -27· 200846343 (約3-8 mg)至鉑試樣盤（盤：部件編號952018.906，ΤΑ Instruments)中。將盤置於裝料台上且隨後使用控制軟體自 動裝填於Q500熱解重量分析儀中。藉由分別在溫度範圍 (通常室溫至400°C)上以10°C/分鐘在流動乾氮（壓縮氮氣， 4·8級（BOC Gases，Murray Hill, NJ，USA))下加熱試樣來獲 得熱分析圖，其中試樣淨化流率為90公升/分鐘且平衡淨 化流率為10公升/分鐘。使用裝備有儀器之分析軟體檢視 且分析熱轉變（例如重量變化)。 如在圖5中，呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基水 楊酸（莫耳比為1)之共結晶體的TGA譜圖展示在高達220°C 時約10.4%重量損失。 如在圖6中，VX-950與4-羥基苯甲酸（莫耳比亦為1)之共 結晶體的TGA譜圖展示自約160°C起之連續重量損失。 如在圖11中，呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯 曱酸之共結晶體的TGA譜圖展示自約14〇°C起之連續重量 損失。 實例7.差示掃描熱量測定（DSC) 使用MDSC Q100差示掃描熱量計（TA Instruments)進行 DSC分析，該差示掃描熱量計使用其控制Thermal
Advantage Q Series™軟體 2·2·0·248版、Thermal Advantage 4.2.1版本，其具有下列組件：QAdv.exe 2·2版build 248·0 ; RhDII.dll 2.2版 build 248·0 ; RhBase.dll 2.2版 build 248.0 ; RhComm.dll 2.2版build 248·0 ; TaLicense.dll 2·2版 build 248.0;及 TGA.dll 2·2 版 build 248.0。此外，所用分 129368.doc • 28- 200846343 析軟體為適用於 Windows 2000/XP 之 Universal Analysis 2000軟體，4·1 D 版 build 4·1·0·16(ΤΑ Instruments)。使用 銦校準該儀器。 對於所有DSC分析，稱量等份試樣（約2 mg)於鋁試樣盤 (盤··部件編號900786.901 ;及蓋··部件編號900779.901， TA Instruments)中。使試樣盤藉由以單針孔捲曲來封閉， 使其在30°C下平衡且隨後裝填於裝備有自動取樣器之Q100 差示掃描熱量計中。藉由分別在溫度範圍（通常室溫至 400°〇上以50°(：/分鐘之速率在流動乾氮（壓縮氮氣，4.8級 (BOC Gases，Murray Hill，NJ，USA))下加熱各試樣來獲得 熱分析圖，其中試樣淨化流率為60公升/分鐘且平衡淨化 流率為40公升/分鐘。使用以與具有試樣之盤相同之方法 所製備的空鋁盤作為參照物。使用裝備有儀器之分析軟體 檢視且分析熱轉變。 如在圖4中，DSC熱分析圖展示呈在約184·71°(：下熔融之 乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基水楊酸（莫耳比為1:1) 的共結晶體。 如在圖7中，DSC熱分析圖展示VX-950與4_胺基苯甲酸 (莫耳比為1:1)之在約191.19°C下熔融的共結晶體。 如在圖10中，DSC熱分析圖展示呈在約190.78°C下熔融 之乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯甲酸（莫耳比為 1:1)的共結晶體。 實例8· X光粉末繞射（XRPD) 可（例如）藉由使用裝備有密封管源及Hi-Star區域偵測器 129368.doc -29- 200846343 之 Bruker D8 Discover繞射儀（Bruker AXS，Madison，WI5 US A)在室溫下以反射模式獲得XRPD圖案。在40 kV及3 5 mA下操作銅製目標X光管（Siemens)。使用由Bruker提供之 石墨單色器及〇·5 mm視準儀產生平行單色束（CuKa，λ = 1.5418 Α)。試樣與偵測器之間的間距為約30 cm。將試樣 置於 Si 零背景晶圓（The Gem Dugout，State College，PA) 上，將該晶圓隨後置於且集中於XYZ平台上。使用針對 Windows NT 4·1·16 版之 GADDS 軟體（Bruker AXS， Madison，WI，USA)獲取資料。可以每幀120秒之曝光時間 分別以2個不同2Θ角度（8。及26。）記錄兩幀。在曝光期間將 試樣在X與Y方向上以1 mm之振幅振盪。將資料於步長為 0.02。之3°至41° 2-Θ之範圍内連續積分且合併成一連續圖 案。可使用剛玉板（NIST標準1976)校準儀器。 如圖3中所示，呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基 水楊酸（莫耳比為1:1)之共結晶體的XRPD圖案展示在約 7.711、8.631、8.949、9·723、9.959、1 1.564、1 1.968、 12.984、13.354、13.717、14·615、14.910、16,342、 17.235、17.584、18·004、19.040、19.274、19.631、 20.173、20·715、21·406、22.013、23.018、24.245、 24,855、26.552、28.445、30·020、32.768及 34.392° 2-θ下 如圖8中所示，VX-950與4-羥基苯甲酸（莫耳比為1:1)之 共結晶體之XRPD圖案展示在約17·33、17·61、18.07、 18.87、19.34、19.68、20.75及 26·76。2·θ下之峰，其中相 129368.doc -30- 200846343 對強度分別為 0.74、0.93、1.00、ο.% 、（K77、（K79 及0.65 〇 如圖9中所示，呈乙腈溶劑合物形式之▽乂_95〇與4-羥基 苯曱酸(莫耳比為1 ·· ”之共結晶體之XRPD圖案展示在約 7·684、8·599、9·6〇5、9·938、11·502、u.895、12.892、 • 13·317、14·864、16·282、17.199、17.581、18.051、 18·868、19.252、19.616、20.074、20.712、21.435、 • 23·090、24·4!7、26.752 及 28.643。2-Θ 下之峰。 實例9·溶解度分析 將本發明之共結晶體之等分試樣置於管中且隨後添加水 貝。在设定時點時，將上清液之等分試樣抽出，經〇 45 PTFE微孔過濾器（Millex LCR，Millipore)過濾且經處理以 用於而效液相層析（HPLC)分析（Agilent 1100; Palo Alto, CA，USA)。該系統裝備有設定在25。〇下之自動取樣器。對 於試樣處理’可將共結晶體之等分試樣以1比1之v/v比用 • 乙猜來稀釋。以設定在270 nm下之偵測器以等度方式運作 該等試樣’其中管柱為XTerra@苯基管柱15〇 _ mm ’ 3.5 陣粒度（P/N 186001 144)(Waters Corp·，Milford， MA)。移動相可為比率為6〇:4〇 (v/v)之磷酸鉀緩衝液（1〇 ’ mM ’ ΡΗ=7·0):甲醇。可以1毫升/分鐘之流率進行運作且 於15分鐘内完成。 在周圍條件下藉由於振盪床上使共結晶體與水平衡歷時 24小¥ ’接著離心且分離飽和溶液來測定水溶性資料。在 室溫下藉由在連續攪拌下將共結晶體添加至模擬液中24小 129368.doc -31 · 200846343 Μ來測定在模擬胃及小腸液（進食與空腹）中之溶解度。在 所選時點，將試樣過濾且藉由hplc檢定濾液。 VX-95 0與‘羥基苯甲酸（莫耳比為]··〗）之共結晶體之溶解 度係如下：於水中〇 〇148 mg/mL、於模擬胃液（進食）中 〇·109 mg/ml、於模擬胃液（空腹）中0.145 mg/mL、於模擬 • 腸液（進食）中0·0227 mg/mL及於模擬腸液（空腹）中〇·ΐ33 mg/mL。 ⑩ 實例10·懸浮穩定性
亦可評估本發明之共結晶體一旦懸浮於水介質中後的物 理€、定性。具體言之，可將共結晶體粉末在25。〇下以約6 mg/mL之標稱濃度（例如）於（1)無緩衝去離子水及（2)1% (w/w) HPMC溶液(低黏度級）中製成漿料。可隨後使用磁性 攪拌棒及板混合漿料。可（例如）在i、2、6及24小時之時間 間隔下藉由過濾分離固體試樣Q 其它實施例 • 應瞭解儘管已結合其實施方式對本發明進行描述，但上 述描述僅意欲說明且不限制由附加申請專利範圍之範疇所 . 限疋的本發明之範嚀。其它態樣、優點及修改係處於以下 申請專利範圍之範嘴内。 \ 【圖式簡單說明】 圖1展不用以測定形成乂又_95〇與4_羥基苯曱酸之共結晶 體之進程的代表性HPLC層析圖。 圖2展示VX-950與4-羥基苯甲酸之共結晶體之1h_NMr_ 圖。 曰 129368.doc -32- 200846343 圖3展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基水楊酸 的共結晶體之XRPD。 圖4展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基水揚酸 的共結晶體之DSC譜圖。 圖5展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-胺基水楊酸 的共結晶體之TGA譜圖。 圖6展示VX-950與4-羥基苯曱酸之共結晶體之TGA譜 圖。 圖7展示VX-950與4-羥基苯甲酸之共結晶體之DSC譜 圖。 圖8展示VX-950與4-羥基苯甲酸之共結晶體之XRD圖。 圖9展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯甲酸 發共結晶體之XRD圖。 圖10展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯甲酸 的共結晶體之DSC譜圖。 圖11展示呈乙腈溶劑合物形式之VX-950與4-羥基苯曱酸 的共結晶體之TGA譜圖。 圖12展示VX-950與4-羥基苯曱酸之共結晶體之FTIR譜 圖0 129368.doc -33-

Claims (1)

  1. 200846343 十、申請專利範圍: L種包含VX-950與心經基苯甲酸之共結晶體。 2.如明求項！之共結晶體，其中νχ州與心經基苯甲酸之 莫耳比係在約5:1至約1:5之範圍内。 3 ·如請求項2之j£妹曰雜 #丄 ^ /、、、口日日體，其中VX-950與4_經基苯甲酸之 莫耳比為約1:1。 4. 如π求項3之共結晶體’其具有出現在約〇7、 18·87、19.68及2〇.75。2部之四個X光粉末繞射峰之至 少兩個，其標準差分別為約+/_〇3。2_0。 5. 如凊求項3之共結晶體，其在默熱分析圖中具有出現在 約191.19°C之峰，且標準差為約+/- 5。(：。 6. 一種共結晶體，其包含仏95〇;選自由心胺基水揚酸及 4 ’工基本甲酸組成之群的共結晶體形成劑；及選自由乙 猜、乙酸乙6旨、乙醇及丙綱組成之群的溶劑。 7. 如：求項6之共結晶體，其中該溶劑為乙腈。 8. 如明求項7之共結晶體，其中該共結晶體形成劑為心胺基 水揚酸。 9. 如請求項8之共結晶體，其中似5〇與4_胺基水揚酸之 莫耳比係在約5:1至約1:5之範圍内。 I月求項9之共結日曰日體，其中νχ_95〇與4_胺基水揚酸之 莫耳比為約1: i。 U•如凊求項10之共結晶體，其中VX-950與乙腈之莫耳比係 在約1:0.05至約1:1之範圍内。 月求項11之共結晶體，其中νχ_95〇與乙腈之莫耳比為 129368.doc 200846343 約 1:0.34。 13.如請求項12之共結晶體，其具有出現在約7.711、 8.631、9·723及9·959。2-Θ下之四個X光粉末繞射峰之至 少兩個’其標準差分別為約+Λ 0·3° 2-Θ。 14·如請求項12之共結晶體，在其DSC熱分析圖中具有出現 在約184.7TC下之DSC峰，且標準差為約+/_ 5t。 15·如明求項7之共結晶體，其中該共結晶體形成劑為各羥基 苯甲酸。 16·如請求項15之共結晶體，其中VX-950與4-羥基苯甲酸之 莫耳比係在約5:1至約1:5之範圍内。 17·如請求項16之共結晶體，其中VX-950與4-羥基苯甲酸之 莫耳比為約1:1。 1 8 · 士明求項17之共結晶體，其中該溶劑為乙腈。 19·如請求項18之共結晶體，其中νχ_95〇與乙腈之莫耳比為 約 1:〇·〇5至約 1:〇.5。 2〇·如請求項19之共結晶體，其中VX-950與乙腈之莫耳比為 約 1:0·14。 ” 21·如請求項20之共結晶體，其具有出現在約7.684、 8·599、9.605、9·938° 2-Θ下之四個Χ光粉末繞射峰之至 少兩個’其標準差分別為約+/_ 〇 3。孓Θ。 明求項20之共結晶體，在其DSC熱分析圖中具有出現 在約19〇·78Χ：下之DSC峰，且標準差為約+/_5。〇。 23·:種共結晶體，其包含VX-950及選自由苯丙胺酸、蘇胺 酸、酒石酸及己二酸組成之群的共結晶體形成劑。 129368.doc 200846343 24. 如請求項23之共結晶體，其中νχ_95〇與該共結晶體形成 劑之莫耳比係在約5:1至約〗：5之範圍内。 25. 如請求項24之共結晶體，其中νχ_95〇與該共結晶體形成 劑之莫耳比為約1:1。 26. -種共結晶體，其包含νχ_95〇及選自由琥珀酸乙酸酯及 脯胺酸組成之群的共形成劑。 27. 如請求項26之共結晶體，其中νχ_95〇與該共形成劑之莫 Φ 耳比係在約5:1至約1:5之範圍内。 28·如喷求項27之共結晶體，其中νχ_95〇與該共形成劑之莫 耳比為約1:1。 、 29. —種共結晶體，其包含νχ_95〇及選自由4_羥基苯甲酸甲 西旨、鄰胺基苯甲酸、d_生物素及酒石I组成之群的共形 成劑。 3〇·如請求項29之共結晶體，其中νχ_95〇與該共形成劑之莫 耳比係在約5:1至約1:4〇之範圍内。 • 31· 一種包含VX-950及4-羥基苯曱酸之醫藥組合物。 32·如請求項31之醫藥組合物，其中νχ·95〇&4_羥基笨曱酸 共同呈結晶態。 ， 33·如請求項32之醫藥組合物，其中¥乂_95〇與4_羥基苯甲酸 之莫耳比係在約5:1至約L 5之範圍内。 34·如請求項33之醫藥組合物，其中¥乂_95〇與4_羥基苯甲酸 之莫耳比為約1:1。 如明求項3 1之商藥組合物，其進一步包含稀釋劑、溶 劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 129368.doc 200846343 36· —種醫藥組合物，其包含¥心95();選自由4_胺基水揚酸 及4-羥基苯曱酸組成之群的共結晶體形成劑；及選自由 乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷及甲基第三丁 基醚組成之群的溶劑。 3 7·如請求項36之醫藥組合物，其中νχ_95〇、該共結晶體形 成劑及該溶劑共同呈結晶態。 38. 39. 如請求項37之醫藥組合物，其中該溶劑為乙腈。 如請求項38之醫藥組合物，其中νχ_95〇與該共結晶體形 成劑之莫耳比係在約5:1至約1:5之範圍内。 40. 如請求項39之醫藥組合物，其中νχ_95〇與該共結晶體形 成劑之莫耳比為約丨：；[。 41.如請求項40之醫藥組合物，其中¥乂_95〇與乙腈之莫耳比 係在約1:0.01至約1:1之範圍内。 42·如清求項41之醫藥組合物，其中該共結晶體形成劑為 經基苯曱酸且VX-950與乙腈之莫耳比為約丨：〇14。 43·如请求項41之醫藥組合物，其中該共結晶體形成劑為4· 胺基水揚酸且VX-950與乙腈之莫耳比為約1:〇·34。 44_如請求項36之醫藥組合物，其進一步包含第二溶劑、稀 釋劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 45· —種醫藥組合物，其包含νχ_95〇及選自由苯丙胺酸、蘇 胺酸、酒石酸及己二酸組成之群的共結晶體形成劑。 46·如请求項45之醫藥組合物，其進一步包含溶劑、稀釋 劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 47· —種醫藥組合物，其包含νχ_95〇&選自由琥珀酸乙酸酯 129368.doc 200846343 及脯胺酸組成之群的共結晶體形成劑。 48.如請求項47之醫藥組合物，其進一步包含溶劑、稀釋 劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 49· 一種醫藥組合物，其包含νχ_95〇及選自由扣羥基笨甲酸 甲酯、鄰胺基苯曱酸、d-生物素及酒石酸組成之群的共 結晶體形成劑。 50·如請求項49之醫藥組合物，其進一步包含溶劑、稀釋 劑、賦形劑、載劑或增溶劑。 51· —種製造如請求項1至30中任一項之共結晶體的方法， 其包括： a·提供 VX-950; b·提供選自由4-羥基苯甲酸、4-胺基水揚酸、苯丙胺 酸、蘇胺酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸乙酸酯、 脯胺酸、4-羥基苯曱酸曱酯、鄰胺基苯曱酸及扣生 物素組成之群的共結晶體形成劑； c·將VX-950與該共結晶體形成劑研磨、加熱、共昇 華、共熔融或在結晶條件下於溶液中接觸，以形 成呈固相之共結晶體；及 d.視情況分離由步驟（c)所形成之該共結晶體。 52· —種調整如請求項1至3〇中任一項之共結晶體之所關注 之化學或物理性質的方法，其包括： a·量測VX-950及選自由4-羥基苯甲酸、4-胺基水楊 酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、酒石酸、己二酸、琥珀 酸乙酸酯、脯胺酸、4-羥基苯甲酸曱酯、鄰胺基笨 129368.doc 200846343 晶體形成劑之所關 曱酸及d-生物素組成之群的共結 注的化學或物理性質； b ·測疋可使s亥所關庄之化學或物理性質達到所需調 整程度時的VX-950與共結晶體形成劑之莫耳分 率；及 c.依步驟（b)中所測定之莫耳分率來製備該共結晶 體0
    129368.doc
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AU2007217355B2 (en) * 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
RU2011112802A (ru) 2008-09-03 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
JP2013510113A (ja) * 2009-11-06 2013-03-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ４−ヒドロキシ安息香酸及び選択された殺有害生物剤の結晶複合体
RU2012136824A (ru) 2010-01-29 2014-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы лечения вирусной инфекции гепатита с
WO2011112922A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
US20140308242A1 (en) 2010-10-21 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biomarkers for hcv infected patients
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
FR2976284B1 (fr) * 2011-06-09 2013-05-24 Servier Lab Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN104383541A (zh) 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
WO2014015217A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biomarkers for hcv infected patients
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
ITMI20131839A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Dipharma Francis Srl Co-cristallo di un farmaco antidepressivo
CN103819379A (zh) * 2014-02-18 2014-05-28 中国科学院上海药物研究所 维生素d3的胆甾烷醇共结晶及其制备方法和应用
CN105696066B (zh) * 2015-10-26 2018-07-03 西北大学 一种压片法制备共晶的方法
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN113295723B (zh) * 2021-07-27 2021-09-28 西南石油大学 一种岩石中粘土矿物的分子模拟表征方法

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
ATE417836T1 (de) 1992-12-29 2009-01-15 Abbott Lab Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
HUT72440A (en) 1994-03-31 1996-04-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU715558B2 (en) 1995-11-23 2000-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
SK286662B6 (sk) 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
US6046195A (en) 1996-09-25 2000-04-04 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
DE69725023T2 (de) 1996-10-08 2004-08-05 Colorado State University Research Foundation, Fort Collins Katalytische asymmetrische epoxidierung
IL129407A0 (en) 1996-10-18 2000-02-17 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
CA2282398A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Steven M. Ronkin Inhibitors of impdh enzyme
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
NZ503263A (en) 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
WO1999028482A2 (en) 1997-11-28 1999-06-10 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
AU3376699A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
EP1027885B1 (en) 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6156373A (en) 1999-05-03 2000-12-05 Scimed Life Systems, Inc. Medical device coating methods and devices
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
AU2055301A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
JP2003525294A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害剤
DE60111509T2 (de) 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
PL359359A1 (en) 2000-04-05 2004-08-23 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
CZ20023473A3 (cs) 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Makrocyklická sloučenina a farmaceutický prostředek
US7419678B2 (en) 2000-05-12 2008-09-02 Cordis Corporation Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease
WO2002002546A1 (fr) 2000-06-30 2002-01-10 Seikagaku Corporation Amides d'acide carboxylique, azides et amino-alcools et procedes de preparation de $g(a)-ceto amides a l'aide de ces derniers
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
RU2355700C9 (ru) 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
WO2002060926A2 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
ES2324594T3 (es) 2000-12-12 2009-08-11 Schering Corporation Diaril peptidicos utilizados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
MXPA03006514A (es) 2001-01-22 2004-12-02 Merck & Co Inc Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico.
WO2002061149A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A quantitative assay for nucleic acids
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
ES2328466T3 (es) 2001-03-27 2009-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones y metodos utiles para la infeccion por hcv.
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6909000B2 (en) 2001-07-11 2005-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
US20030229390A1 (en) 2001-09-17 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. On-stent delivery of pyrimidines and purine analogs
AU2002348414B2 (en) 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CN1612866A (zh) 2001-11-14 2005-05-04 特瓦制药工业有限公司 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20030224006A1 (en) * 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
JP2005535574A (ja) 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
US6835387B2 (en) 2002-06-11 2004-12-28 Scimed Life Systems, Inc. Sustained release of superoxide dismutase mimics from implantable or insertable medical devices
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
JP4027751B2 (ja) 2002-08-23 2007-12-26 横浜ゴム株式会社 タイヤ用ホイールセット及びそれを装着した車両
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6715452B1 (en) 2002-11-13 2004-04-06 Arvin Technologies, Inc. Method and apparatus for shutting down a fuel reformer
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1596869B1 (en) * 2003-01-21 2014-06-04 New Form Pharmaceuticals Inc. Novel cocrystallization
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP2006517960A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 ファイザー インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤、それを使用する組成物および治療法
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
ES2381548T3 (es) 2003-04-11 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
UY28423A1 (es) 2003-07-18 2005-02-28 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.-
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
RU2006115558A (ru) 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
DE602004018363D1 (de) 2003-10-27 2009-01-22 Vertex Pharma Kombinationen für die hcv-behandlung
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
WO2005042570A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
KR20060122872A (ko) 2003-10-28 2006-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피셔-핑크형 합성 및 후속 아실화에 의한4,5-디알킬-3-아실-피롤-2-카복실산 유도체의 제조
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007516706A (ja) 2003-12-01 2007-06-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 胎児肝臓細胞を含む組成物およびｈｃｖ感染で有用な方法
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
EP2311851A3 (en) 2004-02-04 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
CA2557307A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP4898658B2 (ja) 2004-03-12 2012-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラギン酸アセタールカスパーゼ阻害剤の製造のための方法および中間体
PE20060309A1 (es) 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
TWI389688B (zh) * 2004-06-08 2013-03-21 Vertex Pharma Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途
US7803786B2 (en) * 2004-06-17 2010-09-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
EP1797111B1 (en) 2004-08-27 2011-06-22 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
EP2374464A3 (en) 2004-10-01 2011-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV N3S-NS4A protease inhibition
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
US20070105781A1 (en) 2005-08-02 2007-05-10 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
ES2344156T3 (es) 2005-08-19 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimientos e intermedios.
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
AU2007217355B2 (en) * 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2008011869A (es) 2006-03-16 2008-12-03 Vertex Pharma Procedimientos e intermediarios para preparar compuestos estericos.
CA2646229A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
CN103272234A (zh) 2006-03-20 2013-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
KR20090018843A (ko) 2006-05-31 2009-02-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인터류킨-1 베타 전환효소 억제제의 경구용 조절 방출 제제

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SI2114924T1 (sl) 2012-06-29
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