-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel und beschichtete medizinische
Vorrichtungen zur Verhütung
und Behandlung einer Gefäßerkrankung,
und genauer betrifft sie Arzneimittel und arzneimittelbeschichtete
medizinische Vorrichtungen zur Verhütung und Behandlung einer neointimalen
Hyperplasie, speziell eines Randlumenverlusts und einer Restenose
an der Zielläsion.
-
Viele
Personen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine
fortschreitende Blockierung der Blutgefäße, welche das Herz und andere
Hauptorgane durchbluten, verursacht wird. Eine schwerwiegendere Blockierung
von Blutgefäßen bei
solchen Personen führt
häufig
zu Bluthochdruck, ischämischer
Verletzung, Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Atherosklerotische
Läsionen,
welche den koronaren Blutfluss beschränken oder blockieren, sind
die Hauptursache einer ischämischen
Herzerkrankung. Die perkutane transluminale Koronarangioplastie
ist ein medizinisches Verfahren, dessen Zweck es ist, den Blutfluss
durch eine Arterie zu erhöhen.
Die perkutane transluminale Koronarangioplastie ist die vorherrschende
Behandlung einer Stenose der Koronargefäße. Die zunehmende Verwendung
dieses Verfahrens ist ihrer relativ hohen Erfolgsquote und ihrer minimalen
Invasivität
im Vergleich zur koronaren Bypass-Chirurgie zuzuschreiben. Eine
Einschränkung,
die mit der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie verbunden
ist, ist der abrupte Verschluss des Gefäßes, was sofort nach dem Verfahren
auftreten kann, sowie eine Restenose, die im Anschluss an das Verfahren
allmählich
auftritt. Zusätzlich
stellt eine Restenose ein chronisches Problem bei Patienten dar,
die einer Bypass-Transplantation der Vena saphena unterzogen wurden.
Am Mechanismus eines akuten Verschlusses scheinen etliche Faktoren
beteiligt zu sein, und sie kann das Ergebnis eines Zurückspringens
des Gefäßes mit einem
sich daraus ergebenden Verschluss der Arterie und/oder einer Ablagerung
von Blutplättchen
und Fibrin entlang der beschädigten
Strecke des neu eröffneten
Blutgefäßes sein.
-
Eine
Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie
ist ein eher schrittweiser Prozess, der durch eine Verletzung des
Gefäßes ausgelöst wird.
Eine Vielzahl von Prozessen, einschließlich Thrombose, Entzündung, Freisetzung
von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, Zellproliferation, Zellmigration und
Synthese von extrazellulärer
Matrix, tragen jeweils zum Restenoseprozess bei.
-
Während der
genaue Mechanismus einer Restenose nicht vollständig verstanden wird, sind
die allgemeinen Aspekte des Restenoseprozesses identifiziert worden.
In der normalen Arterienwand proliferieren glatte Muskelzellen mit
einer geringen Geschwindigkeit von weniger als ungefähr 0,1 %
pro Tag. Glatte Muskelzellen in den Gefäßwänden existieren in einem kontraktilen
Phänotyp,
der dadurch charakterisiert ist, dass der kontraktile Apparat 80-90%
des zytoplasmatischen Volumens der Zelle ausmacht. Das endoplasmatische
Retikulum, der Golgi-Apparat und freie Ribosomen haben einen geringen
Anteil und sind in der perinuklearen Region lokalisiert. Die extrazelluläre Matrix
umgibt die glatten Muskelzellen und ist reich an heparinartigen
Glykosylaminoglykanen, von denen angenommen wird, dass sie dafür verantwortlich
sind, dass die glatten Muskelzellen im Stadium des kontraktilen
Phänotyps
bleiben (Campbell und Campbell, 1985).
-
Nach
Druckexpansion eines intrakoronaren Ballonkatheters während der
Angioplastie werden die glatten Muskelzellen in der Gefäßwand verletzt,
wodurch eine thrombotische und entzündliche Antwort ausgelöst wird.
Von Zellen freigesetzte Wachstumsfaktoren, wie platelet derived
growth factor, basic fibroblast growth factor, epidermal growth
factor, Thrombin etc., die aus Plättchen, einwandernde Makrophagen
und/oder Leukozyten oder direkt aus den glatten Muskelzellen freigesetzt
werden, rufen eine proliferative und migratorische Antwort in glatten
Muskelzellen der Media hervor. Diese Zellen durchlaufen eine Änderung
vom kontraktilen Phänotyp
zu einem synthetischen Phänotyp,
der durch nur wenige kontraktile Filamentbündel, einem großen Umfang
an rauhem endoplasmatischem Retikulum, Golgi-Apparat und freien
Ribosomen charakterisiert ist. Eine Proliferation/Migration beginnt
gewöhnlich
ein bis zwei Tage nach der Verletzung und erreicht etliche Tage später einen
Höhepunkt
(Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz, 1985).
-
Es
wandern Tochterzellen in die Intimaschicht von arterieller glatter
Muskulatur ein und proliferieren weiter und sezernieren erhebliche
Mengen an Proteinen der extrazellulären Matrix. Die Proliferation,
Migration und Synthese der extrazellulären Matrix dauert an, bis die
beschädigte
Endothelschicht repariert ist, wobei zu dieser Zeit die Proliferation
in der Intima sich verlangsamt, gewöhnlich innerhalb von 7 bis
14 Tagen nach der Verletzung. Das neu gebildete Gewebe wird Neointima
genannt. Die weitere Verengung des Gefäßes, die während der nächsten 3 bis 6 Monate auftritt,
ist hauptsächlich
auf einen negativen oder verengenden Umbau zurückzuführen.
-
Gleichzeitig
mit einer lokalen Proliferation und Migration adhärieren Entzündungszellen
an der Stelle der Gefäßverletzung.
Innerhalb von 3 bis 7 Tagen nach der Verletzung sind die Entzündungszellen
zu den tieferen Schichten der Gefäßwand gewandert. In Tiermodellen,
bei denen entweder eine Ballonverletzung oder eine Stent-Implantation
eingesetzt wird, können
Entzündungszellen
an der Stelle einer Gefäßverletzung
für mindestens
30 Tage persistieren (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998).
Entzündungszellen
sind deshalb vorhanden und können
sowohl zu den akuten als auch chronischen Phasen der Restenose beitragen.
-
Zahlreiche
Wirkstoffe sind auf vermutete antiproliferative Wirkungen bei einer
Restenose untersucht worden und haben einige Aktivität in experimentellen
Tiermodellen gezeigt. Einige der Wirkstoffe, für die in Tiermodellen gezeigt
worden ist, dass sie das Ausmaß der
intimalen Hyperplasie erfolgreich reduzieren, schließen folgende
ein: Heparin und Heparinfragmente (Clowes, A.W. und Karnovsky M.,
Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634,
1980; Clowes, A.W. und Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985;
Clowes, A.W. und Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky
et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol.
137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989),
Colchizin (Carrier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), Taxol (Sollot,
S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), angiotensin
converting enzyme (ACE)-Inhibitoren
(Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), Angiopeptin
(Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B): 132B-136B,
1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci.,
85: 2303, 1988), Ziege-anti-Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G.A.A., et al.,
Science 253: 1129-1132, 1991), Terbinafin (Nemecek, G.M. et al.,
J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), Trapidil (Liu,
M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), Tranilast (Fukuyama, J.
et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), Interferongamma
(Hansson, G.K. und Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), Rapamycin
(Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), Corticosteroide
(Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992, siehe auch
Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ionisierende
Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys.
36: 767-775, 1996), Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80:
542-550, 1997) antisense-Oligonukleotide (Simons, M. et al., Nature
359: 67-70, 1992) und Genvektoren (Chang, M.W. et al., J. Clin.
Invest. 96: 2260-2268, 1995). Eine antiproliferative Wirkung auf
glatte Muskelzellen in vitro ist für viele dieser Wirkstoffe gezeigt
worden, einschließlich
Heparin und Heparinkonjugaten, Taxol, Tranilast, Cholchizin, ACE-Inhibitoren,
Fusionstoxinen, antisense-Oligonukleotiden, Rapamycin und ionisierender
Strahlung. Folglich können
Wirkstoffe mit verschiedenartigen Mechanismen einer Hemmung von
glatten Muskelzellen eine therapeutische Anwendbarkeit zum Reduzieren
der intimalen Hyperplasie aufweisen.
-
Im
Gegensatz zu Tiermodellen allerdings sind Versuche bei menschlichen
Angioplastiepatienten, eine Restenose durch systemische pharmakologische
Wirkstoffe zu verhüten,
weitgehend erfolglos gewesen. Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin,
eine Therapie mit Gerinnungshemmern (Heparin akut, Warfarin chronisch, Hirudin
oder Hirulog) oder Thromboxanrezeptorantagonisten noch Steroide
sind beim Verhüten
einer Restenose wirksam gewesen, obwohl Plättcheninhibitoren beim Verhüten eines
akuten Wiederverschlusses nach Angioplastie wirksam gewesen sind
(Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Der
Antagonist des Plättchenrezeptor
GP II6/IIIa, Reopro®,
ist noch im Versuch, hat jedoch noch keine endgültigen Ergebnisse in Bezug
auf die Reduktion einer Restenose nach Angioplastie und Stent-Implantation
gezeigt. Andere Wirkstoffe, die bei der Verhütung einer Restenose ebenfalls
erfolglos gewesen sind, schließen
die Kalziumkanalantagonisten, Prostazyklinmimetika, angiotensin
converting enzyme-Inhibitoren, Serotoninrezeptorantagonisten und
antiproliferative Wirkstoffe ein. Allerdings müssen diese Mittel systemisch
verabreicht werden, und es ist nicht möglich, eine therapeutisch wirksame
Dosis zu erreichen. Antiproliferative (oder einer Restenose entgegenwirkende)
Konzentrationen können
die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Wirkstoffe übersteigen,
so dass Spiegel, die ausreichend sind, um eine Hemmung der glatten
Muskulatur hervorzurufen, möglicherweise
nicht erreicht werden (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma
et al., 1991).
-
Zusätzliche
klinischen Versuche, bei denen die Wirksamkeit beim Verhüten einer
Restenose unter Verwendung von diätischen Fischsupplementen oder
Cholesterinsenkern untersucht worden ist, zeigen entweder widersprüchliche
oder negative Ergebnisse, so dass bisher keine pharmakologischen
Wirkstoffe klinisch verfügbar
sind, um eine Restenose nach Angioplastie zu verhüten (Mak
und Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al.,
1993). Kürzliche
Beobachtungen legen nahen, dass der Lipidsenker/das Antioxidans
Probukol beim Verhüten
einer Restenose nützlich
sein könnte,
diese Arbeit bedarf jedoch der Bestätigung (Tardif et al., 1997;
Yokoi et al., 1997). Probukol ist gegenwärtig zur Verwendung in den
Vereinigten Staaten nicht zugelassen und eine 30-tägige Behandlungsdauer
würde seine
Ver wendung bei einer Notangioplastie ausschließen. Zusätzlich war die Anwendung von
ionisierender Strahlung sehr vielversprechend beim Reduzieren oder
Verhüten
einer Restenose nach Angioplastie bei Patienten mit Stents (Teirstein
et al., 1997). Gegenwärtig
allerdings sind die wirksamsten Behandlungen einer Restenose eine
wiederholte Angioplastie, Atherektomie und Koronararterien-Bypass-Implantation,
da gegenwärtige
keiner der therapeutischen Wirkstoffe eine Zulassung der „Food and
Drug Administration" zur
Verwendung zur Verhütung
einer Restenose nach Angioplastie bekommen hat.
-
Anders
als die systemische pharmakologische Therapie haben sich Stents
als wirksam erwiesen, eine Restenose erheblich zu reduzieren. Typischerweise
sind Stents ballonexpandierbare geschlitzte Metallröhrchen (gewöhnlich aus
rostfreiem Stahl, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein), die, wenn sie
in dem Lumen einer Koronararterie, an der eine Angioplastie vorgenommen
wurde, entfaltet werden, der Arterienwand eine strukturelle Stütze durch
ein festes Gerüst
zur Verfügung
stellen. Diese Unterstützung
ist beim Erhalten der Durchgängigkeit
des Gefäßvolumens
nützlich.
In zwei zufälligen
klinischen Studien steigerten Stents den angiographischen Erfolg
nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, indem der Mindestdurchmesser des
Lumens erhöht
und die Inzidenz einer Restenose nach 6 Monaten reduziert, wenn
auch nicht beseitigt, wurde (Serruys et al., 1994; Fischman et al.,
1994).
-
Zusätzlich scheint
die Beschichtung von Stents mit Heparin den zusätzlichen Vorteil aufzuweisen, dass
sie eine Reduktion einer subakuten Thrombose nach Stentimplantation
hervorruft (Serruys et al., 1996). Folglich ist für eine dauerhafte
mechanische Expansion einer Koronararterie mit einer Stenose durch
einen Stent gezeigt worden, dass dies eine Maßnahme zur Verhütung einer
Restenose liefert, und für
die Beschichtung von Stents mit Heparin ist sowohl die Einfachheit
als auch die klinische Nützlichkeit
des lokalen Verabreichens von Arzneimitteln an dem Ort des verletzten
Gewebes gezeigt worden.
-
Dementsprechend
gibt es einen Bedarf an wirksamen Arzneimitteln und Arzneimittelabgabesystemen zur
wirksamen Verhütung
und Behandlung einer neointimalen Verdickung, die nach einer perkutanen
transluminalen Koronarangioplastie und Stentimplantation auftritt,
hauptsächlich
des Randlumenverlusts.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Stent verfügbar
gemacht, der distale und proximale Ränder aufweist, wobei der Stent
Folgendes umfasst: eine Beschichtung, welche eine therapeutische
Dosierung von einer oder mehreren Verbindungen umfasst, die in einem
vorbestimmten Profil freisetzbar sind, die an der intraluminalen
medizinischen Vorrichtung zur Behandlung einer Restenose an der
Zielläsion
angebracht sind, sowie ein Polymer, dadurch charakterisiert, dass
entweder (i) die Konzentration der einen oder mehreren Verbindungen
in dem Polymer an einem ersten Teil des Stents, der dem proximalen
Rand benachbart ist, größer ist
als anderswo an dem Stent, oder (ii) die Masse der Beschichtung
an einem ersten Teil des Stents, der dem proximalen Rand benachbart
ist, größer ist
als anderswo an dem Stent.
-
Der
Stent der vorliegenden Erfindung macht ein Mittel verfügbar, damit
die Schwierigkeiten, die mit den gegenwärtig verwendeten Vorrichtungen
verbunden sind, wie oben kurz beschrieben, überwunden werden.
-
Die
vorliegende Erfindung verwendet einen Stent in Kombination mit Rapamycin
oder anderen Arzneimitteln/Wirkstoffen/Verbindungen, um eine neointimale
Hyperplasie, d.h. eine Restenose, im Anschluss an eine perkutane
transluminale Koronarangioplastie und eine Stentimplantation zu
verhüten
und zu behandeln. Es ist festgestellt worden, dass die Wirkung von
Rapamycin darin besteht, eine Zellproliferation glatter Muskelzellen
durch eine Reihe von Mechanismen zu hemmen. Es ist auch festgestellt
worden, dass Stentbeschichtungen, die Rapamycin eluieren, überlegene
Wirkungen beim Menschen im Vergleich zu Tieren im Hinblick auf das
Ausmaß und
die Dauer der Reduktion einer neointimalen Hyperplasie hervorrufen.
Eine Verabreichung von Rapamycin aus einer lokalen Freisetzungsplattform
ruft auch eine entzündungshemmende
Wirkung in der Gefäßwand hervor,
die sich von der antiproliferativen Wirkung auf glatte Muskelzellen
unterscheidet und diese ergänzt.
Weiterhin ist auch gezeigt worden, dass Rapamycin den verengenden
Gefäßumbau beim
Menschen hemmt.
-
Andere
Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen, welche bestimmte Wirkungen
von Rapamycin nachahmen, können
ebenfalls in Kombination mit lokalen Abgabesystemen oder Plattformen
verwendet werden.
-
Die
lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen
an Gefäße, die
mit einem Stent versehen sind, weist den zusätzlichen therapeutischen Vorteil
einer höheren
Gewebekonzentration auf als die, die durch die systemische Verabreichung
derselben Arzneistoffe, Wirkstoffe oder Verbindungen erreicht würde. Andere
Vorteile schließen
eine verminderte systemischen Toxizität, eine einzelne Behandlung und
die Einfachheit der Verabrei chung ein. Ein zusätzlicher Vorteil einer lokalen
Abgabevorrichtung und einer Therapie mit einem Arzneimittel, Wirkstoff
oder einer Verbindung kann darin bestehen, dass die Dosis der therapeutischen
Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen reduziert ist und dadurch
ihre Toxizität
begrenzt ist, während
noch eine Reduktion einer Restenose erreicht wird.
-
Der
Stent der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um eine
Gefäßerkrankung
wirksam zu verhüten
oder zu behandeln, und insbesondere eine Gefäßerkrankung, die durch eine
Verletzung hervorgerufen wurde. Verschiedene medizinische Behandlungsvorrichtungen,
die bei der Behandlung einer Gefäßerkrankung
verwendet werden, können
letztendlich weitere Komplikationen auslösen. Beispielsweise ist die
Ballonangioplastie ein Verfahren, das verwendet wird, um den Blutfluss
durch eine Arterie zu verbessern, und sie stellt die vorherrschende
Behandlung bei einer Koronargefäßstenose
dar. Wie allerdings oben dargestellt, verursacht das Verfahren typischerweise
ein bestimmtes Ausmaß einer
Schädigung
der Gefäßwand, wodurch das
Problem zu einem späteren
Zeitpunkt potentiell verschärft
wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche
Verletzung verursachen können,
werden beispielhafte Ausführungen
der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Behandlung einer Restenose
und damit im Zusammenhang stehenden Komplikationen im Anschluss
an eine perkutane transluminale Koronarangioplastie und andere ähnliche
arterielle/venöse Verfahren
beschrieben werden.
-
Die
Beschichtungen auf dem Stent können
verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Wirkstoffe
abzugeben, einschließlich
den folgenden: antiproliferative/antimitotische Wirkstoffe, einschließlich natürlichen
Produkten, wie etwa Vincaalkaloiden (d.h. Vinblastin, Vincristin
und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d.h. Etoposid,
Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin,
Doxorubicin und Idarubizin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine,
Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase,
die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen ausmustert,
welchen die Fähigkeit
fehlt, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); anti-Plättchenmittel,
wie etwa G(GP)IIb/IIIa-Inhibitoren
und Vitronectinrezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische
alkylierende Mittel, wie etwa Stickstoff-Mustards (Mechlorethamin,
Cyclophosphamid und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine
und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulphonate-Busulfan,
Nitrosoharnstoffe (Carmustine (BCNU) und Analoga, Streptozocin),
Trazane-Dacarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite,
wie etwa Folsäureanaloga
(Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluorurazil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga
und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin
und 2-Chlordesoxyadenosin {Cladribin}); Platincoordinationscomplexe
(Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid;
Hormone (d.h. Östrogen);
Antikoagulanzien (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere
Inhibitoren von Thrombin); Fibrinolytica (wie etwa Gewebeplasminogenaktivator,
Streptokinase und Urokinoase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin,
Clopidogrel, Abciximab; Antimigrationsmittel; Antisekretionsmittel (Breveldin);
Entzündungshemmer,
wie etwa adrenokortikale Steroide (Cortisol, Cortison, Fludrocortison,
Prednison, Prednisolon, 6α-Methylylprednisolon,
Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht steroidale Wirkstoffe
(Salicylsäurederivate,
d.h. Aspirin); para-Aminophenolderivate, d.h. Acetoaminophen; Indol
und Indenessigsäuren
(Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin,
Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate),
Anthranilinsäure
(Mefenaminsäure
und Meclofenoaminsäure),
Enolsäuren
(Piroxicam, Tenoxicam; Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton,
Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglukose, Goldnatriumthiomalat);
Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin),
Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogene Wirkstoffe; Gefäßendothelwachstumsfaktor
(vascular endothelial growth factor (VEGF)), Fibroblastenwachstumsfaktor
(fibroblast growth factor, FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxidspender;
antisense-Oligonukleotide und Kombinationen davon; Zellzyklusinhibitoren,
mTOR-Inhibitoren und Inhibitoren der an der Signaltransduktion eines
Wachstumsfaktorrezeptors beteiligten Kinasen; Retinoide; Cyclin/CDK-Inhibitoren,
HMG-Coenzym-Reduktase-Inhibitoren
(Statine); und Proteaseinhibitoren.
-
Wie
oben dargestellt, ist die Proliferation von glatten Muskelzellen
der Gefäße als Antwort
auf mitogene Stimuli, die während
einer Ballonangioplastie und Stentimplantationen abgegeben werden,
die Hauptursache einer neointimalen Hyperplasie. Eine ausgedehnte
neointimale Hyperplasie kann häufig
zu einer Behinderung des Blutflusses, zu einer kardialen Ischämie und
zur Notwendigkeit einer wiederholten Intervention bei ausgewählten Patienten
in Hochrisikobehandlungsgruppen führen. Bis jetzt birgt eine
wiederholten Revaskularisierung das Risiko einer Patientenmorbidität und -mortalität, während gleichzeitig
erheblich zu den Kosten der Gesundheitsvorsorge beigetragen wird.
Angesichts der weitverbreiteten Verwendung von Stents in der Interventionspraxis
besteht ein eindeutiger Bedarf an sicheren und wirksamen Inhibitoren
einer neointimalen Hyperplasie und eines negativen Gefäßumbaus.
-
Rapamycin
ist ein makrozyklisches Trienantibiotikum, das durch Streptomyces
hygroscopicus produziert wird, wie in der
US 3,929,992 offenbart. Es ist festgestellt
worden, dass Rapamycin die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen
in vivo hemmt. Demgemäß kann Rapamycin
beim Behandeln einer Hyperplasie glatter Muskelzellen in der Intima,
einer Restenose und eines Gefäßverschlusses
in einem Säugetier
verwendet werden, insbesondere nach entweder einer biologisch oder
mechanisch vermittelten Gefäßverletzung
oder unter Bedingungen, die ein Säugetier disponieren würden, an
einer solchen Gefäßverletzung
zu leiden. Die Funktion von Rapamycin besteht darin, die Proliferation
glatter Muskelzellen zu hemmen, und Rapamycin interferiert nicht
mit der Reendothelialisierung der Gefäßwände.
-
Die
Wirkung von Rapamycin besteht darin, die Proliferation glatter Muskelzellen
durch eine Reihe von Mechanismen zu hemmen. Zusätzlich verringert Rapamycin
andere Wirkungen, die durch eine Gefäßverletzung verursacht werden,
beispielsweise eine Entzündung.
Die Wirkung und die verschiedenen Funktionen von Rapamycin werden
unten genauer beschrieben. Rapamycin, wie durchgängig in dieser Anmeldung verwendet, soll
Rapamycin, Rapamycinanaloga, Derivate und Artverwandte, die FKBP12
binden und die selben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin
besitzen, einschließen.
-
Rapamycin
reduziert eine Gefäßhyperplasie,
indem eine Proliferation der glatten Muskulatur als Antwort auf
mitogene Signale, die während
einer Angioplastie freigesetzt werden, antagonisiert werden. Es
wird angenommen, dass eine Hemmung der durch Wachstumsfaktoren und
Zytokine vermittelten Proliferation glatter Muskulatur in der späten G1-Phase
des Zellzyklus der alles bestimmende Mechanismus der Wirkung von Rapamycin
ist. Allerdings ist Rapamycin auch dafür bekannt, die T-Zellproliferation
und -differenzierung zu verhindern, wenn es systemisch verabreicht
wird. Dies stellt die Basis für
seine immunsupprimierende Aktivität und seine Fähigkeit,
eine Transplantatabstoßung
zu verhüten,
dar.
-
Die
molekularen Ereignisse, die für
die Wirkungen von Rapamycin, einem bekannten antiproliferativen Mittel,
das wirkt, indem das Ausmaß und
die Dauer einer neointimalen Hyperplasie verringert wird, verantwortlich
sind, sind noch dabei, aufgeklärt
zu werden. Allerdings ist bekannt, dass Rapamycin in die Zellen
eindringt und an ein FKBP12 genanntes hochaffines zytosolisches
Protein bindet. Der Komplex aus Rapamycin und FKBP12 bindet seinerseits
an eine Phosphoinositid (PI)-3-Kinase, die als das „Säugetierziel
von Rapamycin" oder
mTOR (mammalian target of rapamycin) bezeichnet wird, und hemmt
diese. Das Säugetierziel
von Rapamycin ist eine Proteinkinase, die eine Schlüsselrolle
beim Vermitteln der stromabwärts
gelegenen Ereignisse in der Signaltransduktion, die mit mitogenen
Wachstumsfaktoren und Zytokinen in glatten Muskelzellen und T-Lymphozyten
verbunden sind, spielt. Diese Ereignisse schließen eine Phosphorylierung von
p27, eine Phosphorylierung der p70 s6-Kinase und die Phosphorylierung
von 4BP-1, einem wichtigen Regulator der Proteintranslation, ein.
-
Es
wird anerkannt, dass Rapamycin eine Restenose reduziert, indem eine
neointimale Hyperplasie gehemmt wird. Allerdings gibt es Hinweise
darauf, dass Rapamycin auch den anderen Hauptbestandteil einer Restenose,
nämlich
den negativen Umbau, hemmt. Der Umbau oder „remodelling" ist ein Prozess,
dessen Mechanismus nicht vollständig
verstanden wird, der jedoch zu einem Schrumpfen der äußeren elastischen
Lamina und zu einer Reduktion der Lumenfläche über die Zeit, im Allgemeinen über einen
Zeitraum von ungefähr 3
bis 6 Monaten, beim Menschen führt.
-
Ein
negativer oder verengender Gefäßumbau kann
angiographisch als der prozentuale Durchmesser einer Stenose am
Ort der Läsion
quantifiziert werden, wo sich kein Stent befindet, der den Prozess
aufhält. Falls
ein später
Lumenverlust in der Läsion
(„in
lesion") aufgehoben
wird, kann daraus geschlossen werden, dass ein negativer Umbau gehemmt
worden ist. Ein weiteres Verfahren zum Bestimmen des Grads des Umbaus
beteiligt ein Messen des äußeren Bereichs
der elastischen Lamina in lesion unter Verwendung von intravaskulären Ultraschall
(intravascular ultrasound, IVUS). Intravaskulärer Ultraschall ist eine Technik,
welche die äußere elastische
Lamina ebenso wie das Gefäßlumen darstellen
kann. Änderungen
der äußeren elastischen Lamina
proximal und distal zum Stent ab dem Zeitpunkt nach dem Verfahren
bis zu den Nachsorgeuntersuchungen nach 4 Monaten und 12 Monaten
spiegeln die Änderungen
des Umbaus wider.
-
Hinweise,
dass Rapamycin eine Wirkung auf den Umbau ausübt, ergaben sich aus Studien
an menschlichen Implantaten mit Rapamycin beschichteten Stents,
die einen sehr niedrigen Grad einer Restenose in lesion ebenso wie
im Stent („in
stent") zeigen.
Parameter in lesion werden gewöhnlich
ungefähr
5 mm auf jeder Seite des Stents, d.h. proximal und distal, gemessen.
Da der Stent nicht dazu vorhanden ist, den Umbau in diesen Zonen,
die durch die Ballonexpansion noch beeinflusst sind, zu steuern,
kann geschlossen werden, dass Rapamycin einen vaskulären Umbau
verhütet.
-
Ausführungen
der Erfindung werden jetzt im Wege eines Beispiels unter Bezugnahme
auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, bei denen:
-
1 ein
Diagramm darstellt, das die Wirksamkeit von Rapamycin als einem
Entzündungshemmer
im Vergleich zu anderen Entzündungshemmern
angibt.
-
2 eine
Ansicht entlang der Länge
eines Stent (die Enden werden nicht gezeigt) vor der Expansion dargestellt,
welche die äußere Oberfläche des
Stents und die charakteristischen Bänderungsmuster zeigt.
-
3 eine
perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Stents aus 1 darstellt,
der Reservoirs aufweist.
-
Die
Werte in Tabelle 1 unten veranschaulichen, dass der prozentuale
Durchmesser einer Stenose in lesion in den mit Rapamycin behandelten
Gruppen gering bleibt, selbst nach 12 Monaten. Demgemäß unterstützen diese
Ergebnisse die Hypothese, dass Rapamycin einen Umbau verringert.
-
TABELLE
1: Mittels Angiographie gemessener prozentualer Durchmesser einer
Stenose in lesion (%, Mittelwert ± SD und „n=") bei Patienten, die einen Rapamycin
beschichteten Stent erhalten haben.
-
Zusätzliche
Hinweise, die eine Reduktion des negativen Umbaus durch Rapamycin
unterstützen,
ergeben sich aus intravaskulären
Ultraschalldaten, die von einem klinischen Programm "Zuerst am Menschen" erhalten wurden,
wie in Tabelle 2 unten veranschaulicht.
-
TABELLE
2: Abgeglichene IVUS-Daten bei Patienten, die einen Rapamycin beschichteten
Stent erhalten haben
-
Die
Werte veranschaulichten, dass es einen minimalen Verlust an Gefäßfläche proximal
oder distal gibt, was anzeigt, dass eine Hemmung des negativen Umbaus
in Gefäßen aufgetreten
ist, die mit Rapamycin beschichteten Stents behandelt wurden.
-
Anders
als der Stent selbst, hat es keine wirksamen Lösungen für das Problem eines Gefäßumbaus gegeben.
Demgemäß kann Rapamycin
einen biologischen Ansatz darstellen, um das Phänomen des Gefäßumbaus
zu steuern.
-
Es
kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Rapamycin auf mehreren
Wegen wirkt, um einen negativen Umbau zu reduzieren. Durch spezifisches
Blockieren der Proliferation von Fibroblasten in der Gefäßwand als
Antwort auf eine Verletzung kann Rapamycin die Bildung von vaskulärem Narbengewebe
reduzieren. Rapamycin kann auch die Translation von Schlüsselproteinen,
die an der Bildung oder dem Stoffwechsel von Kollagen beteiligt
sind, beeinflussen.
-
Rapamycin,
wie in diesem Zusammenhang verwendet, schließt Rapamycin und alle Analoga,
Derivate und Artverwandte ein, die FKBP12 binden und die gleichen
pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
-
In
einem Beispiel, das als Hintergrund der Erfindung gegeben wird,
wird Rapamycin durch eine lokale Abgabevorrichtung abgegeben, um
einen negativen Umbau eines arteriellen Segments nach Ballonangioplastie
als einem Mittel zum Reduzieren oder Verhüten einer Reste nose zu steuern.
Während
jede Abgabevorrichtung verwendet werden kann, wird bevorzugt, dass
die Abgabevorrichtung einen Stent umfasst, welcher eine Beschichtung
oder eine Ummantelung einschließt,
welche Rapamycin eluiert oder freisetzt. Das Abgabesystem für eine solche
Vorrichtung kann einen lokalen Infusionskatheter umfassen, der Rapamycin
mit einer Rate abgibt, die durch den Überwacher gesteuert wird.
-
Rapamycin
kann auch systemisch unter Verwendung einer oralen Dosierform oder
einer chronisch injizierbaren Depotform oder eines Pflasters zum
Abgeben von Rapamycin über
einen Zeitraum, der sich über ungefähr 7 bis
54 Tage erstreckt, verwendet werden, um Spiegel im vaskulären Gewebe
zu erreichen, die ausreichend sind, um einen negativen Umbau zu
hemmen. Eine solche Behandlung soll verwendet werden, um eine Restenose
zu reduzieren oder verhüten,
wenn sie einige Tage vor einer fakultativen Angioplastie mit oder ohne
Stent angewendet wird.
-
Daten,
die in Schweine- und Kaninchenmodellen erzeugt wurden, zeigen, dass
die Freisetzung von Rapamycin in die Gefäßwand aus einer nicht erodierbaren
polymeren Stentbeschichtung in einem Bereich von Dosen (35 bis 430 μg/15 bis
18 mm Koronarstent) eine maximale Reduktion der neointimalen Hyperplasie
von 50 bis 55% hervorruft, wie in Tabelle 3 unten dargestellt. Diese
Reduktion, die ungefähr
am Tag 28 bis 30 maximal ist, ist typischerweise im Bereich von
90 bis 180 Tagen in dem Schweinemodell nicht dauerhaft, wie in Tabelle
4 unten dargelegt.
-
TABELLE
3: Tierstudien mit Rapamycin beschichteten Stents (die Werte stellen
Mittelwerte ± Standardfehler des
Mitelwerts dar)
-
-
-
- 1 Stentnomenklatur:
EVA/BMA
1x, 2x und 3x bedeutet ungefähr
500 μg,
1000 μg
bzw. 1500 μg
Gesamtmasse (Polymer + Arzneimittel).
TC (top coat), oberer Überzug von
30 μg, 100 μg oder 300 μg arzneimittelfreiem
BMA: biphasisch; 2 Einzelschichten von Rapamycin in EVA/BMA, getrennt
durch eine 100 μg
arzneimittelfreie BMA-Schicht.
- 2 0,25 mg/kg/Tag × 14 Tage, vorausgehend eine
Beladungsdosis von 0,5 mg/kg/Tag × 3 Tage vor Stentimplantation.
* <0,05 von der EVA/BMA-Kontrolle.
** <0,05 von Metall;
# Entzündungs-Score:
0 = im Wesentlichen keine intimale Beteiligung; 1 = < 25% der Intima
beteiligt; 2 = 325% der Intima beteiligt;
3 = >50% der Intima
beteiligt.
-
TABELLE
4: 180-tägig
Studie an Schweinen mit Rapamycin beschichteten Stents (die Werte
stellen Mittelwerte ± Standardfehler
des Mittelwerts dar)
-
Die
Freisetzung von Rapamycin in die Gefäßwand eines Menschen aus einer
nicht erodierbaren polymeren Stentbeschichtung macht überlegene
Ergebnisse im Hinblick auf das Ausmaß und die Dauer der Reduktion
einer neointimalen Hyperplasie innerhalb des Stents im Vergleich
zu den Gefäßwänden von
Tieren verfügbar,
wie oben dargelegt.
-
Menschen,
denen ein mit Rapamycin beschichteter Stent implantiert wurde, der
Rapamycin im selben Dosisbereich umfasst, wie an Tiermodellen unter
Verwendung der selben polyme rem Matrix untersucht, wie oben beschrieben,
zeigten auf der Grundlage des Ausmaßes und der Dauer der Reduktion
der Neointima eine sehr viel tiefgreifendere Reduktion der neointimalen
Hyperplasie, als sie in Tiermodellen beobachtet wurde. Die klinische
Antwort im Menschen auf Rapamycin zeigt im Wesentlichen eine vollständige Beseitigung
einer neointimalen Hyperplasie im Inneren des Stents unter Verwendung
von sowohl angiographischen als auch intravaskulären Ultraschallmessungen. Diese
Ergebnisse halten über
mindestens 1 Jahr an, wie in Tabelle 5 unten dargelegt.
-
TABELLE
5: Mit einem Rapamycin beschichteten Stent behandelte Patienten
(n = 45 Patienten)
-
-
- QCA, quantitative coronary angiography = quantitative Koronarangiographie
- SD, standard deviation = Standardabweichung
- IVUS, intravascular ultrasound = intravaskulärer Ultraschall
-
Rapamycin
verursacht einen unerwarteten Vorteil beim Menschen, wenn es aus
einem Stent abgegeben wird, indem eine tiefgreifende Reduktion der
neointimalen Hyperplasie in stent verursacht wird, die für mindestens
ein Jahr anhält.
Das Ausmaß und
die Dauer dieses Vorteils beim Menschen lässt sich aus Tiermodelldaten
nicht vorhersagen. Rapamycin, wie in diesem Zusammenhang verwendet,
schließt
Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Artverwandte ein, die FKBP12
binden und die selben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin
besitzen.
-
Diese
Ergebnisse können
auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen sein.
Beispielsweise ist die Wirksamkeit von Rapamycin beim Menschen auf
eine größere Empfindlichkeit
seines Wirkungsmechanismus/seiner Wirkungsmechanismen gegenüber der
Pathophysiologie von menschlichen Gefäßläsionen im Vergleich zu der
Pathophysiologie von Angioplastie-Tiermodellen zurückzuführen. Zusätzlich ist die Kombination der
Dosis, mit der der Stent und die Polymerbeschichtung, welche die
Freisetzung des Arzneimittels steuert, versehen wird, wichtig im
Bezug auf die Wirksamkeit des Arzneimittels.
-
Wie
oben dargestellt, reduziert Rapamycin eine vaskuläre Hyperplasie,
indem die Proliferation glatter Muskulatur als Antwort auf mitogene
Signale, die während
einer Verletzung unter der Angioplasie freigesetzt werden, antagonisiert
wird. Auch ist bekannt, dass Rapamycin eine T-Zellproliferation
und -differenzierung verhütet,
wenn es systemisch verabreicht wird. Es ist festgestellt worden,
dass Rapamycin eine lokale entzündliche
(entzündungshemmende)
Wirkung in der Gefäßwand ausübt, wenn
es aus einem Stent in geringen Dosen über einen längeren Zeitraum (ungefähr 2 bis
6 Wochen) verabreicht wird. Der lokale entzündungshemmende Vorteil ist
tiefgreifend und unerwartet. In Kombination mit der antiproliferativen
Wirkung auf die glatte Muskulatur kann dieser duale Wirkungsmodus
von Rapamycin für
seine außergewöhnliche
Wirksamkeit verantwortlich sein.
-
Demnach
reduziert Rapamycin, das von einer lokalen Vorrichtungsplattform
freigesetzt wird, die neointimale Hyperplasie durch eine Kombination
von entzündungshemmenden
und in Bezug auf die glatte Muskulatur antiproliferativen Wirkungen.
Rapamycin, wie in diesem Zusammenhang verwendet, bedeutet Rapamycin
und alle Analoga, Derivate und Artverwandte, die FKBP12 binden und
dieselben pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
Lokale Vorrichtungsplattformen schließen Stentbeschichtungen, Stentummantelungen,
Transplantate und lokale Arzneimittelinfusionskatheter oder poröse Ballons
oder jedes andere geeignete Mittel für die in situ oder lokale Abgabe
von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen ein.
-
Die
entzündungshemmende
Wirkung von Rapamycin ist anhand von Daten aus einem Experiment, wie
in Tabelle 6 veranschaulicht, bei dem Rapamycin, freigesetzt aus
einem Stent, mit Dexamethason, ebenfalls freigesetzt aus einem Stent,
verglichen wurde, offensichtlich. Dexamethason, ein wirksamer steroidaler entzündungshemmender
Wirkstoff, wurde als Refe renzstandard verwendet. Obwohl Dexamethason
in der Lage ist, Entzündungs-Scores
zu reduzieren, ist Rapamycin bei weitem wirksamer als Dexamethason
in Bezug auf das Reduzieren von Entzündungs-Scores. Zusätzlich reduziert
Rapamycin, anders als Dexamethason, eine neointimale Hyperplasie
signifikant.
-
-
- * = Signifikanzniveau p < 0,05
-
Es
ist auch festgestellt worden, dass Rapamycin die Zytokinspiegel
in vaskulärem
Gewebe senkt, wenn es von einem Stent abgegeben wird. Die Daten
in 1 veranschaulichen, dass Rapamycin hoch wirksam
ist in Bezug auf ein Vermindern der Spiegel an Monozytenchemotaktischem-Protein
(monocyte chemotactic protein, MCP-1) in der Gefäßwand. MCP-1 ist ein Beispiel
für ein
proinflammatorisches/chemotaktisches Zytokin, das während einer
Gefäßverletzung
produziert wird. Die Verringerung von MCP-1 veranschaulicht die vorteilhafte
Wirkung von Rapamycin in Bezug auf das Verringern der Expression
von proinflammatorischen Mediatoren und das Beitragen zu der entzündungshemmenden
Wirkung von Rapamycin, das aus einem Stent lokal freigesetzt wird.
Es wird anerkannt, dass eine vaskuläre Entzündung als Antwort auf eine
Verletzung wesentlich zur Entwicklung einer neointimalen Hyperplasie
beiträgt.
-
Da
für Rapamycin
gezeigt werden kann, dass es lokale entzündliche Ereignisse im Gefäß hemmt,
wird angenommen, dass dies die unerwartete Überlegenheit von Rapamycin
beim Hemmen der neointimalen Hyperplasie erklären könnte.
-
Wie
unten dargelegt, wirkt Rapamycin auf einer Reihe von Ebenen, um
derartige gewünschte
Wirkungen, wie die Verhütung
einer T-Zellproliferation, die Hemmung eines negativen Umbaus, die
Linderung einer Entzündung
und die Verhütung
einer Proliferation von glatten Muskelzellen, hervorzurufen. Während die
genauen Mechanismen dieser Funktionen noch nicht vollständig bekannt
sind, könnten
die Mechanismen, die identifiziert worden sind, darauf ausgedehnt
werden.
-
Studien
mit Rapamycin legen nahe, dass die Verhütung einer Proliferation glatter
Muskelzellen durch Blockieren des Zellzyklus eine begründete Strategie
zum Reduzieren einer neointimalen Hyperplasie darstellt. Tiefgreifende
und dauerhafte Verringerungen des späten Lumenverlusts und des neointimalen
Plaquevolumens sind bei Patienten beobachtet worden, die Rapamycin,
lokal abgegeben aus einem Stent, erhalten haben. Die vorliegende
Erfindung erstreckt sich auf den Mechanismus von Rapamycin, um zusätzliche
Ansätze einzuschließen, die
den Zellzyklus hemmen und eine neointimale Hyperplasie reduzieren,
ohne eine Toxizität zu
erzeugen.
-
Der
Zellzyklus ist eine streng kontrollierte biochemische Kaskade von
Ereignissen, welche den Prozess der Zellreplikation reguliert. Wenn
Zellen durch geeignete Wachstumsfaktoren stimuliert werden, treten sie
von G0 (ruhend) in die G1-Phase des Zellzyklus
ein. Eine selektive Hemmung des Zellzyklus in der G1-Phase vor DNA-Replikation
(S-Phase) kann therapeutische Vorteile einer Zellerhaltung und -lebensfähigkeit
bieten, während
die antiproliferative Wirksamkeit erhalten bleibt, im Vergleich
zu Therapeutika, die später
im Zellzyklus ansetzen, d.h. in der S-, G2- oder M-Phase.
-
Dementsprechend
kann die Verhütung
einer intimalen Hyperplasie in Blutgefäßen und anderen Leitungsgefäßen im Körper unter
Verwendung von Zellzyklusinhibitoren erreicht werden, die selektiv
in der G1-Phase des Zellzyklus wirken. Diese Inhibitoren der G1-Phase
des Zellzyklus können
kleine Moleküle
(small molecules), Peptide, Proteine, Oligonukleotide oder DNA-Sequenzen
sein. Genauer schließen
diese Arzneimittel oder Wirkstoffe Inhibitoren von zyklinabhängigen Kinasen
(cycline dependent kinases, cdk's),
ein, die an dem Durchlaufen des Zellzyklus durch die G1-Phase beteiligt
sind, insbesondere cdk2 und cdk4. Beispiele für Arzneimittel, Wirkstoffe
oder Verbindungen, die selektiv in der G1-Phase des Zellzyklus ansetzen,
schließen kleine
Moleküle
ein, wie etwa Flavopiridol und seine strukturellen Analoga, für die festgestellt
worden ist, dass sie den Zellzyklus in der späten G1-Phase durch einen Antagonismus
von zyklinabhängigen
Kinasen hemmen. Es können
therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, welche ein endogenes
Protein erhöhen,
das auf Kinasen hemmend wirkt (kinase inhibitory proteinkip) und P27 genannt wird, das manchmal auch
als P27kip1 bezeichnet wird, und das die
zyklinabhängigen
Kinasen selektiv hemmt. Dies schließt kleine Moleküle, Peptide und
Proteine ein, die entweder den Abbau von P27 hemmen oder die zelluläre Produktion
von P27 stärken, einschließlich Genvektoren,
die das Gen transfizieren können,
um P27 zu produzieren. Staurosporin und verwandte kleine Moleküle, welche
den Zellzyklus durch Hemmen von Proteinkinasen unterbinden, können verwendet
werden. Proteinkinaseinhibitoren, einschließlich der Klasse von Tyrphostinen,
die selektiv Proteinkinasen hemmen, um die Signaltransduktion in
der glatten Muskulatur als Antwort auf einen breiten Bereich von Wachstumsfaktoren,
wie etwa PDGF und FGF, zu antagonisieren, können ebenfalls verwendet werden.
-
Jedes
der Arzneimittel, jeder Wirkstoff oder jede Verbindung, die oben
diskutiert wurde, kann entweder systemisch, beispielsweise oral,
intravenös,
intramusculär,
subkutan, nasal oder intradermal, oder aber lokal, beispielsweise
durch eine Stentbeschichtung, einen Stentüberzug oder einen lokalen Abgabekatheter,
verabreicht werden. Zusätzlich
können
die oben diskutierten Arzneimittel oder Wirkstoffe zur schnellen
Abgabe oder zur langsamen Abgabe formuliert werden mit dem Ziel,
den Kontakt zwischen dem Arzneimittel oder den Wirkstoffen und den
Zielgeweben über
einen Zeitraum, der sich von 3 Tagen bis zu 8 Wochen erstreckt,
aufrecht zu erhalten.
-
Wie
oben dargestellt, bindet der Komplex aus Rapamycin und FKBP12 an
eine Phosphoinositid(PI)-3-Kinase, die als das Säugetierziel von Rapamycin oder
TOR bezeichnet wird, und hemmt diese. Ein Antagonist der katalytischen
Aktivität
von TOR, der entweder als ein Inhibitor des aktiven Zentrums wirkt
oder als ein allosterischer Modulator, d.h. als ein indirekter Inhibitor,
der allosterisch moduliert, würde
die Wirkungen von Rapamycin nachahmen, die Notwendigkeit von FKBP12
jedoch umgehen. Die potentiellen Vorteile eines direkten Inhibitors
von TOR schließen
eine bessere Gewebepenetration und eine bessere physikalische/chemische
Stabilität
ein. Zusätzlich
schließen
andere potentielle Vorteile eine größere Selektivität und Spezifität der Wirkung
ein, die auf die Spezifität
eines Antagonisten für
eine von einer Vielzahl von Isoformen von TOR zurückzuführen ist,
die in verschiedenen Gewe ben bestehen kann, sowie ein potentiell
anderes Spektrum von stromabwärts
gelegenen Wirkungen, was zu einer größeren Arzneimittelwirksamkeit
und/oder Sicherheit führt.
-
Der
Inhibitor kann ein kleines organisches Molekül sein (ungefähres Molekulargewicht
weniger als ungefähr
1000), das entweder ein synthetisches oder ein natürlich erhaltenes
Produkt ist. Wortmannin kann ein Wirkstoff sein, der die Funktion
dieser Klasse von Proteinen hemmt. Es kann sich auch um ein Peptid
oder eine Oligonukleotidsequenz handeln. Der Inhibitor kann entweder
systemisch (oral, intravenös,
intramuskulär,
subkutan, nasal oder intradermal) oder lokal (Stentbeschichtung,
Stentüberzug,
lokaler Arzneimittelabgabekatheter) verabreicht werden. Beispielsweise
kann der Inhibitor in die Gefäßwand eines
Menschen aus einer nicht erodierbaren polymeren Stentbeschichtung
freigesetzt werden. Zusätzlich
kann der Inhibitor für
die schnelle Abgabe oder die langsame Abgabe formuliert sein mit
dem Ziel, den Kontakt zwischen Rapamycin oder einem anderen Arzneimittel,
einem anderen Wirkstoff oder einer anderen Verbindung und den Zielgeweben über einen
Zeitraum, der sich von 3 Tagen bis zu 8 Wochen erstreckt, aufrecht
zu erhalten.
-
Wie
zuvor dargestellt, ist die Implantation eines koronaren Stents in
Verbindung mit einer Ballonangioplastie hoch wirksam beim Behandeln
eines akuten Gefäßverschlusses
und kann das Risiko einer Restenose reduzieren. Intravaskuläre Ultraschallstudien
(Mintz et al., 1996) legen nahe, dass die Implantation von Koronarstents
die Verengung von Gefäßen verhütet und
dass der Großteil
des späten
Lumenverlust nach Stentimplantation auf das Wachstum einer Plaque
zurückzuführen ist,
wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer neointimalen Hyperplasie.
Der späte
Lumenverlust nach Implantation eines Koronarstents ist bis zu nahezu
zweimal höher,
als der nach einer herkömmlichen
Ballonangioplastie beobachtete. Sofern Stents wenigstens einen Teil
des Restenoseprozesse verhüten,
kann folglich die Verwendung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder
Verbindungen, welche eine Entzündung
und Proliferation verhüten
oder eine Proliferation durch eine Vielzahl von Mechanismen verhüten, kombiniert
mit einem Stent, die wirksamste Behandlung einer Restenose nach
Angioplastie verfügbar
machen.
-
Die
lokale Abgabe von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen aus
einem Stent weist folgende Vorteile auf, nämlich die Verhütung eines
Zurückspringens
des Gefäßes und
des Umbaus durch die Gerüstwirkung
des Stents und der Arzneimittel, Wirkstoffe oder Verbindungen sowie
die Verhütung
einer Vielzahl von Komponenten einer neointimalen Hyperpla sie. Die
lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Verbindungen
an Koronararterien, die mit einem Stent versehen sind, hat auch
einen zusätzlichen
therapeutischen Vorteil. Beispielsweise werden höhere Gewebekonzentrationen
erreichbar als die, die durch eine systemische Verabreichung auftreten
würden.
Weitere Beispiele sind eine reduzierte systemische Toxizität und die Einfachheit
der Verabreichung. Ein zusätzlicher
Vorteil der Arzneimitteltherapie kann darin bestehen, dass die Dosis
der therapeutischen Verbindungen reduziert wird, wodurch deren Toxizität beschränkt wird,
während eine
Reduktion der Restenose noch erreicht wird.
-
Es
gibt eine Vielzahl von verschiedenen Stents, die nach einer perkutanten
transluminalen Koronarangioplastie verwendet werden können. Obwohl
eine Reihe von Stents in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird der Einfachheit
halber ein bestimmter Stent in beispielhaften Ausführungen
der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Der Fachmann wird
erkennen, dass jede Art von Stents im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann.
-
Ein
Stent wird gewöhnlich
als eine röhrenförmige Struktur
verwendet, die in dem Lumen eines Gangs zurückgelassen wird, um einen Verschluss
zu öffnen.
Gewöhnlich
werden Stents in das Lumen in einer nicht expandierten Form eingeführt und
dann selbständig
oder mit Hilfe einer zweiten Vorrichtung in situ entfaltet. Ein
typisches Expansionsverfahren erfolgt durch die Verwendung eines
Katheters, an dem ein Angioplastieballon angebracht ist, der in
dem Gefäß oder dem
Körpergang
mit einer Stenose aufgeblasen wird, um die Verschlüsse, die
mit den Gefäßbestandteilen
des Gefäßes verbunden
sind, zu scheren oder aufzureißen,
und um ein vergrößertes Lumen
zu erhalten. Wie unten dargelegt, können auch selbstentfaltende
Stents verwendet werden.
-
2 veranschaulicht
einen beispielhaften Stent 100, der in Übereinstimmung mit einer beispielhaften Ausführung der
vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Der expandierbare
zylindrische Stent 100 umfasst eine gefensterte Struktur
zur Platzierung in einem Blutgefäß, einem
Gang oder Lumen, um das Gefäß, den Gang
oder das Lumen offen zu halten, genauer zum Schützen eines Segments einer Arterie
vor einer Restenose nach Angioplastie. Der Stent 100 kann
ringsum entfaltet und in einer entfalteten Gestaltung erhalten werden,
die ringsum oder radial fest ist. Der Stent 100 ist achsparallel
flexibel, und wenn er an einem der Bänder geknickt wird, vermeidet
der Stent 100, dass irgendwelche Teile der Bestandteile
nach außen
ragen.
-
Der
Stent 100 umfasst im Allgemeinen erste und zweite Enden
mit einem dazwischen liegenden Zwischenabschnitt. Der Stent 100 weist
eine längslaufende
Achse auf und umfasst eine Vielzahl von längslaufend angeordneten Bändern 102,
wobei jedes Band 102 eine im Allgemeinen kontinuierliche
Welle entlang eines Leitungselements parallel zu der längslaufenden
Achse definiert. Eine Vielzahl von ringsum angeordneten Verbindungen 104 erhalten
die Bänder 102 in
einer im Wesentlichen röhrenförmigen Struktur.
Im Wesentlichen ist jedes längslaufend
angeordnete Band 102 an einer Vielzahl von regelmäßigen Orten
durch eine kurze, ringsum angeordnete Verbindung 104 an
einem benachbarten Band 102 angebracht. Die Welle, die
mit jedem der Bänder 102 verbunden
ist, weist nahezu dieselbe grundlegende räumliche Frequenz in dem Zwischenabschnitt
auf, und die Bänder 102 sind
derart angeordnet, dass die mit diesen verbundenen Wellen im Allgemeinen
derart ausgerichtet sind, dass sie im Allgemeinen miteinander in
Phase laufen. Wie in der Figur veranschaulicht, verläuft jedes
längslaufend
angeordnete Band 102 wellenförmig durch ungefähr zwei
Zyklen, bevor es eine Verbindung zu einem benachbarten Band gibt.
-
Der
Stent 100 kann unter Verwendung aller Arten von Verfahren
hergestellt werden. Beispielsweise kann der Stent 100 aus
einer hohlen oder geformten Röhre
aus rostfreiem Stahl, die maschinell unter Verwendung von Lasern,
elektrischem Ausfräsen,
chemischen Ätzen
oder anderen Mitteln bearbeitet werden kann, hergestellt werden.
Der Stent 100 wird in den Körper eingeführt und an der gewünschten
Stelle in unentfalteter Form platziert. In einer Ausführung kann
die Entfaltung in einem Blutgefäß durch
einen Ballonkatheter bewirkt werden, wobei der Enddurchmesser des
Stents 100 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten
Ballonkatheters ist.
-
Es
wird gewürdigt,
dass ein Stent 100 in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung in einem Form-Gedächtnis-Material verkörpert sein
kann, einschließlich
beispielsweise einer geeigneten Legierung aus Nickel und Titan.
In dieser Ausführung
kann der Stent 100, nachdem er geformt wurde, komprimiert
werden, so dass er einen Raum besetzen kann, der ausreichend klein
ist, um seine Einführung
in ein Blutgefäß oder in anderes
Gewebe durch Einführungsmittel
zu erlauben, wobei die Einführungsmittel
einen geeigneten Katheter oder eine flexible Röhre einschließen. Nach
Freisetzung aus dem Katheter kann der Stent 100 gestaltet werden,
um sich in die gewünschte
Gestaltung zu entfalten, wobei die Expansion automatisch erfolgt
oder durch eine Änderung
des Drucks, der Temperatur oder durch eine elektrische Stimulation
ausgelöst
wird.
-
3 veranschaulicht
ein Beispiel, das als Hintergrund für die vorliegende Erfindung
gegeben wird, wobei der in 2 veranschaulichte
Stent 100 verwendet wird. Wie veranschaulicht, kann der
Stent 100 modifiziert werden, so dass er ein Reservoir 106 umfasst.
Jedes der Reservoirs kann je nach Wunsch offen oder geschlossen
sein. Diese Reservoirs 106 können speziell entworfen sein,
um das abzugebende Arzneimittel, den Wirkstoff, die Verbindung oder
Kombinationen daraus zu beherbergen. Unabhängig von dem Design des Stents 100 wird
bevorzugt, dass das Arzneimittel, der Wirkstoff, die Verbindung
oder Kombinationen daraus mit einer Dosierung mit ausreichender
Spezifität
und einer ausreichenden Konzentration darauf aufgebracht ist, um
eine wirksame Dosierung im Läsionsbereich
verfügbar
zu machen. In dieser Hinsicht ist die Größe des Reservoirs in den Bändern 102 vorzugsweise
derart, dass die Dosierung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination
an der gewünschten
Stelle und in der gewünschten
Menge aufgebracht wird.
-
In
einer beispielhaften Ausführung
kann die innere oder äußere Oberfläche des
Stents 100 mit verschiedenen Arzneimitteln oder Arzneimittelkombinationen
in therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine genaue
Beschreibung beispielhafter Beschichtungstechniken wird unten beschrieben.
-
Rapamycin
oder jedes der oben beschriebenen Arzneimittel, Wirkstoffe oder
Verbindungen kann auf einer Reihe von Wegen und unter Verwendung
von jeder Art von biokompatiblen Materialien in den Stent aufgenommen
oder daran angebracht sein. In einer beispielhaften Ausführung wird
das Rapamycin direkt in einer polymeren Matrix aufgenommen und auf
die äußere Oberfläche des
Stents aufgesprüht.
Das Rapamycin eluiert aus der polymeren Matrix über die Zeit und tritt in das
umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin bleibt vorzugsweise auf dem
Stent für
mindestens 3 Tage bis zu ungefähr
6 Monaten, und stärker
bevorzugt zwischen 7 und 30 Tagen.
-
Jede
Art von nicht erodierbaren Polymeren kann in Verbindung mit Rapamycin
verwendet werden. In einer beispielhaften Ausführung umfasst die polymere
Matrix zwei Schichten. Die Grundschicht umfasst eine Lösung aus
Ethylen-Co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat.
-
Das
Rapamycin wird in dieser Schicht aufgenommen. Die äußere Schicht
umfasst nur Polybutylmethacrylat und wirkt als eine Diffusionsbarriere,
um zu verhüten,
dass Rapamycin zu schnell eluiert und in die umgebenden Gewebe eintritt.
Die Dicke der äußeren Schicht
oder des oberen Überzugs
bestimmt die Rate, mit der das Rapamycin aus der Matrix eluiert.
Im Wesentlichen eluiert Rapamycin aus der Matrix durch Diffusion
durch die Polymermoleküle.
Polymere neigen dazu, sich zu bewegen, wodurch Feststoffen, Flüssigkeiten und
Gasen erlaubt wird, daraus zu entweichen. Die Gesamtdicke der polymeren
Matrix liegt im Bereich von ungefähr 1 μm bis ungefähr 20 μm oder mehr.
-
Die
Ethylen-Co-Vinylacetat-, Polybutylmethacrylat- und Rapamycirilösung kann
in dem Stent auf verschiedenen Wegen aufgenommen oder darauf aufgebracht
werden. Beispielweise kann die Lösung
auf den Stent aufgesprüht
werden oder der Stent kann in die Lösung eingetaucht werden. In
einer bevorzugten Ausführung
wird die Lösung
auf den Stent aufgesprüht
und dann trocknen gelassen. In einer anderen beispielhaften Ausführung kann
die Lösung
in einer Polarität
elektrisch geladen sein und der Stent elektrisch dazu gebracht werden,
die entgegengesetzte Polarität
anzunehmen. Auf diese Weise werden die Lösung und der Stent einander
anziehen. Bei Verwendung dieser Art von Sprühverfahren könnte der
Abfall verringert werden, und es könnte eine bessere Steuerung
der Dicke des Überzugs
erreicht werden.
-
Da
Rapamycin wirkt, indem es in das umgebende Gewebe eintritt, wird
es vorzugsweise nur an der Oberfläche des Stents, die mit einem
Gewebe in Kontakt tritt, angebracht. Typischerweise tritt nur die äußere Oberfläche des
Stents mit dem Gewebe in Kontakt. Dementsprechend wird in einer
bevorzugten Ausführung nur
die äußere Oberfläche des
Stents mit Rapamycin beschichtet. Bei anderen Arzneimitteln, Wirkstoffen
oder Verbindungen kann der ganze Stent beschichtet werden.
-
Wichtig
ist zu beachten, dass verschiedene Polymere für verschiedene Stents verwendet
werden können.
Beispielsweise werden bei der oben beschriebenen Ausführung Ethylen-Co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat
verwendet, um die Polymermatrix zu bilden. Die Matrix arbeitet gut
mit Stents aus rostfreiem Stahl. Andere Polymere können wirksamer
verwendet werden mit Stents, die aus anderen Materialien gebildet
werden, einschließlich
Materialien, welche superelastische Eigenschaften aufweisen, wie
etwa Legierungen aus Nickel und Titan.
-
In
einer weiteren beispielhaften Ausführung kann das Rapamycin oder
der andere therapeutische Wirkstoff in ein schichtbildendes Polyfluorcopolymer
aufgenommen werden, das eine Menge von einer ersten Hälfte umfasst,
die ausgewählt
ist aus der Gruppe, die aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und
polymerisiertem Tetrafluorethylen besteht, und eine Menge von einer
zweiten Hälfte,
die sich von der ersten Hälfte
unterscheidet, und die mit der ersten Hälfte copolymerisiert ist, wodurch
das Polyfluorcopolymer hergestellt wird, wobei die zweite Hälfte in
der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Belastbarkeit oder elastomere
Eigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen von der ersten
Hälfte
und der zweiten Hälfte
wirksam sind, um die Beschichtung und die Schicht, die daraus hergestellt
wird, mit Eigenschaften zu versehen, die zur Verwendung beim Beschichten
von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wirksam sind.
-
Die
vorliegenden Erfindung macht polymere Beschichtungen verfügbar, welche
ein Polyfluorcopolymer umfassen, sowie implantierbare medizinischen
Vorrichtungen, beispielsweise Stents, die mit einer Schicht aus
der polymeren Beschichtung in Mengen beschichtet sind, die wirksam
sind, um eine Thrombose und/oder Restenose zu reduzieren, wenn derartige
Stents verwendet werden, beispielsweise bei Angioplastieverfahren. Wie
hier verwendet, bedeuten Polyfluorcopolymere solche Copolymere,
die eine Menge von einer ersten Hälfte umfassen, die ausgewählt ist
aus der Gruppe, die aus polymerisiertem Vinylidenfluorid und polymerisiertem Tetrafluorethylen
besteht, und eine Menge von einer zweiten Hälfte, die sich von der ersten
Hälfte
unterscheidet, und die mit der ersten Hälfte copolymerisiert ist, um
das Polyfluorcopolymer herzustellen, wobei die zweite Hälfte in
der Lage ist, dem Polyfluorcopolymer Belastbarkeit oder elastomere
Eigenschaften zu verleihen, wobei die relativen Mengen von der ersten
Hälfte
und der zweiten Hälfte
wirksam sind, um Beschichtungen und einer Schicht, die aus derartigen
Polyfluorcopolymeren hergestellt sind, mit Eigenschaften zu versehen,
die zur Verwendung beim Beschichten von implantierbaren medizinischen
Beschichtungen wirksam sind.
-
Die
schichtbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im
Allgemeinen auf den Stent aufgetragen, um eine lokale Turbulenz
im Blutfluss durch den Stent zu vermindern, ebenso wie nachteilige
Gewebereaktionen. Die Beschichtungen und Schichten, die daraus gebildet
werden, können
auch verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an
die Stelle der Stentplatzierung zu verabreichen. Im Allgemeinen
wird die Menge an Polymerbeschichtung, die auf den Stent aufgetragen
werden soll, variieren, was, neben anderen mög lichen Parametern, von dem
bestimmten Polyfluorcopolymer abhängt, das verwendet wird, um
die Beschichtung herzustellen, von dem Design des Stents und der
gewünschten
Wirkung der Beschichtung. Im Allgemeinen wird der beschichtete Stent
ungefähr
0,1 bis 15 Gew.-% der Beschichtung umfassen, und vorzugsweise ungefähr 0,4 bis
ungefähr
10 Gew.-%. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen können in
einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, was
von der aufzutragenden Menge an Polyfluorcopolymer abhängt. Verschiedene
Polyfluorcopolymere können
für verschiedene
Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist
es bei bestimmten beispielhaften Ausführungen höchst vorteilhaft, eine verdünnte erste
Beschichtungslösung
zu verwenden, welche ein Polyfluorcopolymer als einen Starter umfasst,
um eine Adhäsion
einer nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht, die
pharmazeutisch aktive Materialien einschließen kann, zu fördern. Die
einzelnen Schichten können
aus verschiedenen Polyfluorcopolymeren hergestellt werden.
-
Zusätzlich kann
eine obere Beschichtung aufgetragen werden, um die Freisetzung des
pharmazeutischen Wirkstoffs zu verzögern, oder sie kann als die
Matrix zur Abgabe eines anderen pharmazeutisch wirksamen Materials
verwendet werden. Schichtungen von Beschichtungen können verwendet
werden, um für eine
Freisetzung des Arzneimittels zu sorgen oder um eine Freisetzung
von verschiedenen Wirkstoffen, die in verschiedenen Schichten platziert
sind, zu steuern.
-
Mischungen
von Polyfluorcopolymeren können
ebenfalls verwendet werden, um die Freisetzungsrate von verschiedenen
Wirkstoffen zu steuern oder um ein wünschenswertes Gleichgewicht
von Beschichtungseigenschaften, d.h. Elastizität, Belastbarkeit, etc., und
Arzneimittelabgabeeigenschaften, beispielsweise ein Freisetzungsprofil,
verfügbar
zu machen. Polyfluorcopolymere mit verschiedenen Löslichkeiten
in Lösungsmitteln
können
verwendet werden, um verschiedene Polymerschichten aufzubauen, die
verwendet werden können,
um verschiedene Arzneimittel abzugeben oder um das Freisetzungsprofil
eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind sowohl Polyfluorcopolymere,
die 85,5/14,5 (Gew./Gew.) Poly(vinylidinfluorid/HFP) umfassen, als
auch solche, die 60,6/39,4 (Gew./Gew.) Poly(vinylidinfluorid/HFP)
umfassen, in DMAc löslich.
Allerdings ist nur das 60,6/39,4 Poly(vinylidinfluorid)copolymer
in Methanol löslich.
Folglich könnte
eine erste Schicht aus 85,5/14,5 Poly(vinylidinfluorid)copolymer,
das ein Arzneimittel umfasst, mit einer oberen Schicht aus dem 60,6/39,4
Poly(vinylidinfluorid)polyfluorcopolymer, das mit dem Lösungs mittel
Methanol hergestellt wurde, überschichtet
werden. Die obere Beschichtung kann verwendet werden, um die Arzneimittelabgabe des
Arzneimittels, das in der ersten Schicht enthalten ist, zu verzögern. Alternativ
könnte
die zweite Schicht ein anderes Arzneimittel umfassen, um eine schrittweise
Arzneimittelabgabe verfügbar
zu machen. Eine Mehrzahl von Schichten mit verschiedenen Arzneimitteln
könnte
durch abwechselnde Schichten aus zunächst einem, dann dem anderen
Polyfluorcopolymer, verfügbar
gemacht werden. Wie durch Fachleute leicht anerkannt werden wird,
können
zahlreiche Beschichtungsansätze
verwendet werden, um die gewünschte
Arzneimittelabgabe verfügbar
zu machen.
-
Beschichtungen
können
formuliert werden, indem ein oder mehrere therapeutische Wirkstoffe
mit den Polyfluorcopolymeren der Beschichtung in einer Beschichtungsmischung
gemischt werden. Der therapeutische Wirkstoff kann als eine Flüssigkeit,
als ein fein verteilter Feststoff oder in jeder anderen geeigneten
physikalischen Form vorhanden sein. Wahlweise kann die Beschichtungsmischung
ein oder mehrere Additive einschließen, beispielsweise nicht toxische
Hilfssubstanzen, wie etwa Verdünnungsmittel,
Träger,
Hilfsstoffe, Stabilisatoren oder Ähnliches. Andere geeignete
Additive können
mit dem Polymer oder dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff oder der
pharmazeutisch aktiven Verbindung formuliert werden. Beispielsweise
kann ein hydrophiles Polymer einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung
zugesetzt werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder
ein hydrophobes Polymer kann einer hydrophilen Beschichtung zugesetzt
werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel
wäre das
Zugeben eines hydrophilen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die
aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylglycol, Carboxymethylzellulose
und Hydroxymethylzellulose besteht, zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung,
um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen
können
bestimmt werden, indem die Freisetzungsprofile von therapeutischen
Wirkstoffen in vitro und/oder in vivo nachverfolgt werden.
-
Die
besten Bedingungen für
die Anwendung einer Beschichtung sind, wenn das Polyfluorcopolymer und
der pharmazeutische Wirkstoff ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies macht
eine nasse Beschichtung verfügbar,
die eine echte Lösung
ist. Weniger wünschenswert,
wenn auch noch anwendbar, sind Beschichtungen, welche den pharmazeutischen
Wirkstoff als eine feste Dispersion in einer Lösung aus dem Polymer in Lösungsmittel
enthalten. Unter den Dispersionsbedingungen muss dafür gesorgt
werden, sicherzustellen, dass die Partikelgröße des dispergierten pharmazeutischen
Pulvers, sowohl die primäre
Pulvergröße als auch ihre
Aggregate und Agglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu verursachen
oder um die Schlitze des Stents, die im Wesentlichen frei von einer
Beschichtung bleiben müssen,
nicht zu verstopfen. In Fällen,
in denen eine Dispersion auf den Stent aufgebracht wird und die
Glattheit der Oberfläche
der Beschichtungsschicht eine Verbesserung erfordert, oder um sicherzustellen,
dass alle Partikel des Arzneimittels vollständig in dem Polymer eingekapselt
sind, oder in Fällen,
in denen die Freisetzungsrate des Arzneimittels verlangsamt werden
soll, kann ein klarer (nur Polyfluorcopolymer) oberer Überzug desselben
Polyfluorcopolymers, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung
des Arzneimittels verfügbar zu
machen, oder ein anderes Polyfluorcopolymer, das die Diffusion des
Arzneimittels aus der Beschichtung weiter begrenzt, aufgebracht
werden. Der obere Überzug
kann aufgebracht werden durch Tauchbeschichtung mit Spindel, um
die Schlitze frei zu halten. Dieses Verfahren wird in der
US 6,153,252 offenbart.
Andere Verfahren zum Aufbringen des oberen Überzugs schließen Rotationsbeschichtung
(spin coating) und Sprühbeschichtung
ein. Tauchbeschichtung des oberen Überzugs kann problematische
sein, falls das Arzneimittel in dem Beschichtungslösungsmittel
sehr löslich
ist, was das Polyfluorcopolymer quellen lässt, und die klare Beschichtungslösung wirkt
als eine Null-Konzentrationssenke und löst zuvor abgelagertes Arzneimittel
wieder. Die Zeit, die in dem Tauchbad verbracht wird, muss möglicherweise
begrenzt werden, damit das Arzneimittel nicht in das arzneimittelfreie
Bad extrahiert wird. Das Trocknen soll schnell erfolgen, damit das
zuvor abgelagerte Arzneimittel nicht vollständig in den oberen Überzug diffundiert.
-
Die
Menge des therapeutischen Wirkstoffs wird von dem speziellen Arzneimittel
abhängen,
das eingesetzt wird, und von dem behandelten medizinischen Zustand.
Typischerweise stellt die Menge an Arzneimittel ungefähr 0,001%
bis ungefähr
70% des gesamten Beschichtungsgewichts dar, und noch typischer 0,001
% bis ungefähr
60% des gesamten Beschichtungsgewichts. Es ist möglich, dass das Arzneimittel
in so geringen Mengen wie 0,001% des gesamten Beschichtungsgewichts
vorhanden ist.
-
Die
Menge und die Art von Polyfluorcopolymeren, die in der Beschichtungsschicht,
die den pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, eingesetzt werden, wird
in Abhängigkeit
von dem gewünschten
Freisetzungsprofil und der eingesetzten Menge an Arzneimittel abhängen. Das
Produkt kann Mischungen derselben oder verschiedener Polyfluorcopolymere
mit verschiedenen Molekulargewichten enthalten, um einer gegebenen Formulierung
das gewünschte
Freisetzungsprofil oder die gewünschte
Konsistenz zu verleihen.
-
Polyfluorcopolymere
können
dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann
zu einer verlängerten
Freisetzung (über,
sagen wir, ungefähr
1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden) von wirksamen
Mengen (0,001 μg × cm–2 × min–1 bis
100 μg × cm–2 × min–1)
des Arzneimittels führen.
Die Dosierung kann auf den zu behandelnden Patienten, die Schwere
des Leidens, die Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen
maßgeschneidert
sein.
-
Arzneimitteleluierende
Stents, wie oben beschrieben, haben eine Fähigkeit gezeigt, den späten Lumenverlust
und die Restenosehäufigkeiten
bei Patienten mit einer koronaren Arterienerkrankung erheblich zu vermindern,
was aus Daten aus randomisierten klinischen Studien hervorgeht.
Allerdings ist die Fähigkeit
dieser Technologie, das Problem einer Restenose wesentlich auszuschalten,
erst kürzlich
an sehr großen
Patientenkohorten untersucht worden, die längere und komplexere Läsionen zeigen,
einschließlich
Läsionen
von Typ C. Läsionen
können
eingeteilt werden in Typ A, B oder C, wobei es sich um das Klassifikationssystem
der „American
College of Cardiology/American Heart Association" handelt. Eine Läsion vom Typ A ist minimal komplex,
diskret (Länge < 10 mm), konzentrisch,
leicht zugänglich,
mit einem nicht gekröpften
Segment (< 45°C), glatterer
Kontur, wenig oder gar keiner Verkalkung, ist kaum vollständig verschließend, die
Lage betreffend nicht ostial, mit keiner wesentlichen Beteiligung
von Seitenästen
und Abwesenheit eines Thrombus. Eine Läsion vom Typ B ist mittelmäßig komplex,
röhrenförmig (Länge 10 mm
bis 20 mm), ekzentrisch, mit mittelmäßiger Gewundenheit des proximalen
Segments, mit mittelmäßig gekröpftem Segment
(> 45°C, < 90°C), unregelmäßigem Umriss,
mittelmäßiger oder
schwerer Verkalkung, < 3
Monate altem Gesamtverschluß,
ist ostial im Bezug auf die Lage, mit gegabelten Läsionen,
die doppelte Führungsdrähte erfordern,
und es ist etwas Thrombus vorhanden. Eine Läsion vom Typ C ist hoch komplex,
diffus (Länge > 2 cm), mit ausgedehnter
Gewundenheit des proximalen Segments, mit extrem gekröpften Segmenten
(> 90°C), > 3 Monate alten Totalverschlüssen oder überbrückenden
Kollateralen, mit der Unfähigkeit,
Hauptseitenäste
zu schützen
und degenerierten Venentransplantaten mit bröckeligen Läsionen.
-
Anfängliche
quantitative Ergebnisse, die mit Rapamycin eluierenden Stents in
der ersten großen
(1100 Patienten) randomisierten multizentrischen Studie, die für echte
weltweite Stentbedingungen, d.h. Läsionen vom Typ A, B, C, repräsentativ
war, erhalten wurden, zeigen ein Phänomen, das nahelegt, dass die
Tiefe und Richtung der Arzneimittelpenetration aus den Stentstreben
in die Gefäßwand eine
wichtige Rolle beim Beheben des Lumenverlusts in dem behandelten
Segment spielt, das die in stent-Region und die in lesion-Region umfasst,
was, wie oben erklärt,
eine Gefäßlänge einschließt, die
sich über
5 mm nach den Enden des Stents erstreckt. Wichtiger ist, dass die
Ergebnisse anzeigen, dass die Arzneimittelpenetration in die proximalen
und distalen Abschnitte des Gefäßes hinter
den Stenträndern,
d.h. der 5 mm Grenzregion, erforderlich sein kann, um eine Restenose,
die durch aggressiven Umbau und neointimale Hyperplasie verursacht
wurde, wesentlich zu beseitigen. Im Wesentlichen wird bevorzugt,
dass der arzneimittelbeschichtete Stent der vorliegenden Erfindung
zur Verhütung
einer Restenose an der Zielläsion
verwendet wird, wobei die Zielläsion
den mit einem Stent versehenen Bereich und Flächen, die sich hinter dem mit
einem Stent versehenen Bereich erstrecken, einschließen.
-
Angiographische
Ergebnisse der ersten 400 Patienten, die in der oben genannten großen randomisierten
multizentrischen Studie während
8 Monaten einer Nachsorge unterzogen wurden, zeigen, dass der späte Lumenverlust
in stent (0,92 ± 0,69
mm im Vergleich zu 0,14 ± 0,44
mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem
Stent, p<0,0001),
ebenso wie der distale Randlumenverlust (0,19 ± 0,61 mm im Vergleich zu
0,04 ± 0,42
mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem
Stent, p<0,05) erheblich
reduziert ist. Im Gegensatz dazu liegt der proximale Randlumenverlust
(0,26 ± 0,55
mm im Vergleich zu 0,16 ± 0,16
mm; unbeschichteter Stent im Vergleich zu Rapamycin beschichtetem
Stent; p = 0,22, nicht signifikant) nahe, dass es eine irgendwie
verminderte Wirkung gibt. Dieses unerwartete Ergebnis legt einen
Bedarf an einer verbesserten Gestaltung von arzneimitteleluierenden
Stents nahe, um, zusätzlich
zum Minimieren einer Restenose an der Zielläsion, den Randlumenverlust
zu minimieren, insbesondere proximal zum Stent.
-
Es
ist wichtig, zur Kenntnis zu nehmen, dass die oben beschriebenen
Versuche die oben beschriebene EVA/BMA-Beschichtung verwendeten.
-
Eine
mögliche
Erklärung
für diese
Ergebnisse ist die Richtung des Blutflusses im Verhältnis zum
Stent. Es kann möglich
sein, dass das Blut ein Teil des Rapamycins, wenn es aus dem Stent
eluiert, abtransportiert, wodurch die Konzentration, die zur Absorption
in das Gewebe proximal zum Stent verfügbar ist, wirksam reduziert
wird.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung soll ein arzneimitteleluierender Stent ein verbessertes
Arzneimittelfreisetzungsprofil aus den Rändern des Stents, insbesondere
des proximalen Rands, beinhalten, um eine Randrestenose zu verhüten oder
wesentlich zu reduzieren. Eine Verbesserung der Arzneimittelfreisetzung
soll vorzugsweise zu einer verbesserten axialen und radialen Arzneimittelverteilung
aus den Stentstreben in die Gefäßsegmente
außerhalb
des mit einem Stent versehnen Bereichs oder der entsprechenden Zone
führen. Diese
Verbesserungen können
jede Art von Formen annehmen.
-
In
einer beispielhaften Ausführung
kann die Beschichtung mit einer Polymer/Arzneimittel-Kombination derart
auf den Stent aufgebracht werden, dass es eine höhere Konzentration des Arzneimittels
in der Nähe
der Ränder
des Stents gibt, insbesondere in der Nähe der proximalen 2 bis 3 mm.
In anderen Worten, es ist bevorzugt, dass es mehr Arzneimittel an
den Enden des Stents gibt, beispielsweise, aus den Enden des Stents, die
sich über
bis zu 3 mm oder mehr erstrecken. Diese maßgeschneiderte oder profilierte
Beschichtungstechnik kann erreicht werden, indem die Masse der Beschichtung
an den Rändern
um einen vorherbestimmten Prozentsatz von beispielsweise mindestens
10% bis ungefähr
300% erhöht
wird, oder indem die Konzentration des Arzneimittels in dem Polymer
beispielsweise um ungefähr
33% bis ungefähr
80% erhöht
wird. Die Erhöhung
der Arzneimittelkonzentration hängt
von dem Arzneimittel und der ausgewählten bestimmten Beschichtung
ab. In einer weiteren alternativen beispielhaften Ausführung, bei
der ein oberer Überzug
als eine Diffusionsbarriere verwendet wird, kann die Dicke des oberen Überzugs
in den Bereichen, die den Rändern
des Stents benachbart sind, vermindert werden, wodurch die Rate
der Arzneimittelelution aus den Rändern des Stents erhöht wird.
-
In
noch einer weiteren beispielhaften Ausführung kann ein weiteres Arzneimittel,
ein weiterer Wirkstoff und/oder eine weitere Verbindung mit verbesserter
Löslichkeit
in Kombination mit dem Stent verwendet werden. Beispielsweise kann
ein Rapamycinanalogon mit verbesserter Löslichkeit und folglich potentiell
größerer Gewebepenetration
verwendet werden. Ein Rapamycinanalogon kann jede strukturelle Modifikation
einschließen,
welche die physikalischen und chemischen Eigenschaften ändert, jedoch
den grundlegenden Mechanismus des Arzneimittels, d.h. die Hemmung
von mTOR, nicht ändert.
Es kann auch möglich
sein, eine Kombination von Arzneimitteln zu verwenden. Beispielsweise
kann Rapamycin in einem hauptsächlichen
Bereich des Stents verwendet werden, und es kann ein Analogon, wie
eben beschrieben, in den verbleibenden Endbereichen verwendet werden.
-
In
noch einer anderen alternativen beispielhaften Ausführung kann
ein anderes Arzneimittel, ein anderer Wirkstoff und/oder eine andere
Verbindung in Kombination mit Rapamycin verwendet werden. Dieses andere
Arzneimittel, dieser andere Wirkstoff und/oder diese andere Verbindung
kann verwendet werden, um die Arzneimittelpermeabilität zu verbessern
oder um die Aufnahme von Rapamycin in die Gefäßwand zu verstärken. Das
zusätzliche
Arzneimittel, der zusätzliche
Wirkstoff und/oder die zusätzliche
Verbindung kann diese Wirkung einfach verfügbar machen oder die Wirkung
von Rapamycin erhöhen.