HRP20040456A2 - Stents - Google Patents
Stents Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040456A2 HRP20040456A2 HR20040456A HRP20040456A HRP20040456A2 HR P20040456 A2 HRP20040456 A2 HR P20040456A2 HR 20040456 A HR20040456 A HR 20040456A HR P20040456 A HRP20040456 A HR P20040456A HR P20040456 A2 HRP20040456 A2 HR P20040456A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- stents
- formula
- compounds
- residue
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006238 degradable plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940028869 ticlid Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/04—Use of organic materials, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
Predloženi izum odnosi se na stentove koji sadrže faktor Xa koagulacije krvi, na postupke za proizvodnju tih stentova i na njihovu upotrebu, posebno za liječenje i/ili profilaksu tromboza i/ili restenoza.
Koronarna oboljenja uzrokovana s arteriosklerozom liječe se, između ostalog, u novije vrijeme uobičajenom metodom perkutane transluminalne koronarne angioplastije (e. percutaneous transluminal coronari angioplasti, PTCA). U tu svrhu se u suženu ili zatvorenu arteriju uvodi balonski kateter, on se zatim proširi ekspanzijom balona i time se ponovno uspostavlja protok krvi. Pri tome, akutni problem, koji se pojavljuje kod pribl. 30% slučajeva neposredno nakon PTCA (akutna restenoza) ili kasnije, je supakutno (restenoza) ponovno začepljenje krvnih žila.
Opasnost od akutne restenoze može se ograničiti davanjem inhibitora agregacije trombocita. Osim toga, može se izvršiti i mehaničko podupiranje koronarne stijenke s uobičajenim cilindričnom i ekspandirajućom mrežicom (stentom), koju se uvodi u oboljenu krvnu žilu i na mjestu stenoze se rastegne da se otvori suženo mjesto i da se krvnu žilu drži otvorenom podupiranjem stijenke. Također, kad se tom metodom i može malo smanjiti opasnost od restenoze, ipak za sada nema na raspolaganju nikakve provjerene terapije za supakutanu restenozu.
Za sada se sistemski kod liječenja sa stentom upotrebljavaju antikoagulanti, kao na primjer heparin; inhibitori agregacije trombocita, kao na primjer aspirin, klopidogrel (Plavix) ili tiklopidin (Ticlid); ili antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, kao na primjer abciksimab.
Novija mogućnost za liječenje restenoze sastoji se u lokalnom davanju aktivne tvari pomoću stenta, koji oslobađa aktivnu tvar. Kombinacija aktivne tvari i stenta omogućuje liječenje s lijekovima i mehaničku stabilizaciju u jednoj aplikaciji.
Tako kombinacija stenta s antikoagulantima omogućuje visoku lokalnu koncentraciju aktivne tvari bez neželjenih sistemskih sporednih učinaka (npr. krvarenje ili udar kapi).
U tu svrhu stentovi se mogu prevući s materijalima koji sadrže aktivnu tvar. Do oslobađanja aktivne tvari dolazi zbog difuzije iz prevlake ili zbog razgradnje prevlake ako se upotrijebi biološki razgradljiv sistem prevlačenja.
Druga mogućnost, koja je također već opisana, je izrada malih cjevčica, odnosno mikropora u površini stenta u koje se ugradi aktivnu tvar, ili također polimeran sistem premaza koji sadrži aktivnu tvar (vidi na primjer EP-A-0 950 386). Zatim se može nanijeti prevlaku koja oslobađa aktivnu tvar. Do oslobađanja aktivne tvari dolazi zbog difuzije ili degradacije ili kombinacijom ovih dvaju procesa.
K tome, stentovi koji sadrže aktivnu tvar mogu se proizvesti ugradnjom aktivnog sastojka u polimerni nosač taljenjem, npr. postupkom injekcijskog prešanja. Do oslobađanja aktivne tvari iz ovih stentova dolazi u pravilu zbog difuzije.
Kao aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu thromboza i restenoze nakon PTCA posebno su prikladni inhibitori faktora Xa koagulacije.
Faktor Xa koagulacije ima važnu ulogu u proliferaciji stanica vaskularnih glatkog mišića (VSMC, e. vascular smooth muscle cells). Migracija i proliferacija VSMC-a zbog ozljede endotela i tvorbe neointima, koja iz toga proizlazi, predstavlja glavni doprinos razvoju restenoze i ateroskleroze. Trombociti, trombin i daljnje komponente tromboznih procesa su važni faktori za tvorbu neointima. Pored njegovog učinka u sistemu koagulacije u plazmi, trombin serin proteaze, čija tvorba se modulira s faktorom Xa koagulacije, vrši daljnje učinke u stanici preko njegovih specifičnih receptora. S tim mehanizmom on aktivira trombocite i djeluje kao jaki mitogen za endotelne stanice, VSMC, stanice veznog tkiva i makrofage.
Mitogeno djelovanje faktora Xa koagulacije odvija se posredno po stazi tirozin kinaze preko faktora rasta koji se temelji na trombicitima (PDGF, e. platelet-derived growth factor) i dovodi do aktivacije protein kinaza koja se aktiviraju s mitogenima (MAPK, e. mitogen-activated protein kinases), kod kojih se radi o intracelularnim medijatorima proliferacije stanica. Proliferacija VSMC-a koju se modulira s faktorom Xa koagulacije uzrokuje ponovno začepljenje krvnih žila i restenozu nakon angioplastije.
Tako se sa specifičnom inhibicijom faktora Xa koagulacije može ograničiti intimalnu hiperplaziju nakon vaskularno-endotelnih ozljeda i time obim restenoze nakon uspješne angioplastije, pri čemu se ograničavaju samo mitogeni učinci faktora Xa koagulacije i/ili tvorbu jakog mitogena trombina (M.M. Samama, J.M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, u: M. Verstraete, V. Fuster, E.J. Topol (Hsg.), Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Philadelphia 1998, str. 175-176).
Sada je iznenađujuće pronađeno da su za taj način liječenja prikladni oksazolidinoni formule (I), koji djeluju kao antikoagulanti i kao selektivni inhibitori faktora Xa koagulacije i koji su bili iscrpno opisani u WO 01/47919. Spojevi, koji su tamo navedeni općenito i posebno koji su tamo navedeni specifično, tvore izičito dio opisa predloženog izuma.
Predloženi izum odnosi se stoga na stentove koji sadrže jedan ili više spojeva formule (I)
[image]
u kojoj
R1 predstavlja prema potrebi benzokondenzirani tiofen (tienil), koji prema potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran;
R2 je bilo koji organski ostatak;
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su jednaki ili različiti i oni su vodik ili (C1-C6)-alkil, kao i njihove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Pri tome, prednost se daje stentovima koji sadrže spojeve formule (I), u kojoj
R1predstavlja prema potrebi benzokondenzirani tiofen (tienil), koji prema potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s ostatkom iz skupine koju čine halogen; cijano; nitro; araino; aminometil, (C1-C8)-alkil, koji prema potrebi sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim; (C3-C7)-ciklo-alkil; (C1-C8)-alkoksi; imidazolinil; -C(=NH)NH2; karbamoil; i mono- i di- (C1-C4)-alkil-aminokarbonil,
R2 je jedna od slijedećih skupina:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
gdje
ostatak "A" je (C6-C14)-aril, ponajprije (C6-C10)-aril, naročito fenil ili naftil, posve posebno povoljno fenil;
ostatak "B" je 5- ili 6-člani aromatski heterocikl, koji sadrži do 3 heteroatoma i/ili hetero člana lanca, naročito do 2 heteroatoma i/ili hetero člana lanca iz niza S, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "D" je zasićen ili djelomično nezasićen, mono-ili biciklički, prema potrebi benzokondenzirani 4- do 9-člani heterocikl, koji sadrži do tri heteroatoma i/ili hetero člana lanca iz niza S, SO, SO2, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "M" je -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -OOO-, -OOC-, -S-, -SO2- ili kovalenta veza;
pri čemu
gore definirane skupine "A", "B" i "D" mogu biti prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituirane s ostatkom iz skupine koju čine halogen; trifluormetil; okso; cijano; nitro; karbamoil; piridil; (C1-C6)-alkanoil; (C3-C7)-ciklo-alkanoil; (C6-C14)-arilkarbonil; (C5-C10)-heteroaril-karbonil; (C1-C6)-alkanoiloksimetiloksi; (C1-C4)-hidroksi-alkilkarbonil; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil,
pri čemu (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil, sa svoje strane, prema potrebi mogu biti supstituirani s ostatkom iz skupine koju čine cijano; -OR27; -NR28NR29; -cO(NH)V(NR27R28) i -C(NR27R28)=NR29,
pri čemu:
v je 0 ili 1 i
R27, R28 i R29 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno su vodik, (C1-C4)-akil, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C4)-alkanoil, karbamoil, trifluormetil, fenil ili piridil, i/ili
R27 i R28, odnosno R27 i R29 zajedno s dušikovim atomom, na koji su oni povezani, tvore zasićen ili djelomično nezasićen 5- do 7- člani heterocikl koji ima do tri, ponajprije do dva jednaka ili različita heteroatomena iz skupine koju čine N, O i S, i
R30 i R31 su jednak ili različiti i međusobno neovisno su vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C4)-alkil-sulfonil, (C1-C4)-hidroksialkil, (C1-C4)-aminoalkil, di-(C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, -CH2C(NR27R28)=NR29 ili -COR33;
pri čemu
R33 je (C1-C6)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksikarbonil-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-aminoalkil, (C1-C4)-alkoksikarbonhil, (C1-C4)-alkanoil-(C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C1-C8)-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s fenilom ili s acetilom, (C6-C14)-aril, (C5-C10)-heteroaril, trifluormetil, tetrahidrofuranil ili butirolakton,
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su jednaki ili različiti i oni su vodik ili (C1-C6)-alkil,
i njihove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Također, u ovom smislu prednost se daje stentovima koji sadrže spojeve formule (I), u kojoj
R1 predstavlja tiofen (tienil), naročito 2-tiofen, koji prema potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, ponajprije s klorom ili bromom, amino, aminometilom ili (C1-C8) -alkilom, ponajprije s metilom, pri čemu (C1-C8)-alkilni ostatak prema potrebi, sa svoje strane, može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, ponajprije s fluorom,
R2je jedna od slijedećih skupina:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
pri čemu:
ostatak "A" predstavlja (C6-C14)-aril, ponajprije (C6-C10)-aril, naročito fenil ili naftil, a posve posebno povoljno fenil;
ostatak "B" je 5- ili 6-člani aromatski heterocikl, koji ima do 3 heteroatoma i/ili hetero člana lanca, naročito do 2 heteroatoma i/ili hetero člana lanca iz niza koji čine S, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "D" je zasićen ili djelomično nezasićen 4- do 7-člani heterocikl koji sadrži do tri heteroatoma i/ili hetero člana lanca iz niza koji čine S, SO, SO2, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "M" je -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-ili kovalentna veza;
pri čemu
gore definirane skupine "A", "B" i "D" u svakom slučaju mogu biti prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituirani s ostatkom iz skupine koju čine halogen; trifluormetil; okso; cijano; nitro; karbamoil; piridil; (C1-C6)-alkanoil; (C3-C7)-cikloalkanoil; (C6-C14)-aril-karbonil; (C5-C10)-heteroarilkarbonil; (C1-C6)-alkanoiloksi-metiloksi; -COOR27; -SO2R27; -C (NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil,
pri čemu (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil sa svoje strane prema potrebi mogu biti supstituirani s ostatkom iz skupine koju čine cijano; -OR27; -NR28R29; -CO (NH)V(NR27R28) i -C(NR27R28)=NR28,
pri čemu
v je 0 ili 1 i
R27, R28 i R29su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, i/ili
R27 i R28, odnosno R27 i R29 zajedno s dušikovim atomom, na koji su oni povezani, tvore zasićen ili djelomično nezasićen 5- do 7-člani heterocikl koji ima do tri, ponajprije do dva jednaka ili različita heteroatoma iz skupine koju čine N, O i S, i
R30 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-hidroksialkil, (C1-C4)-amino-alkil, di-(C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkanoil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C5-C10)-heteroarilkarbonil, (C1-C4)-alkilaminokarbonil ili -CH2C(NR27R28)=NR29,
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil.
Ovdje se također posebnu prednost daje stentovima koji sadrže spojeve formule (I) u kojoj
R1 predstavlja tiofen (tienil), naročito 2-tiofen, koji prema potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, ponajprije s klorom ili bromom, ili (C1-C8)-alkilom, ponajprije s metilom, pri čemu (C1-C8)-alkilni ostatak prema potrebi, sa svoje strane, može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, ponajprije s fluorom,
R2 je jedna od slijedećih skupina:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
pri čemu:
ostatak "A" predstavlja fenil ili naftil, naročito fenil;
ostatak "B" je 5- ili 6-člani aromatski heterocikl, koji ima do 2 heteroatoma iz niza koji čine S, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "D" predstavlja zasićen ili djelomično nezasićen 5- ili 6- člani heterocikl koji ima do dva heteroatoma i/ili hetero člana lanca iz niza S, SO, SO2, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "M" je -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- ili kovalenta veza;
pri čemu gore definirane skupine "A", "B" i "D" u svakom slučaju prema potrebi mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane s ostatkom iz skupine koju čine halogen; trifluormetil; okso; cijano; piridil; (C1-C3)-alkanoil; (C6-C10)-arilkarbonil; (C5-C6)-heteroarilkarbonil; (C1-C3)-alkanoiloksimetiloksi; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-alkil; i ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil,
pri čemu (C1-C4)-alkil i ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, sa svoje strane, prema potrebi mogu biti supstituirani s ostatkom iz skupine koju čine: cijano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) i -C(NR27R28)=NR29;
pri čemu
v je 0 ili l, ponajprije 0, i
R27, R28 i R29su jednak ili različiti i međusobno neovisno su vodik, (C1-C4)-alkil ili međutim predstavljaju ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil i/ili
R27 i R28, odnosno R27 i R29 zajedno s dušikovim atomom, na koji su oni povezani, mogu tvoriti zasićen ili djelomično nezasićen 5- do 7- člani heterocikl koji ima do dva jednaka ili različita heteroatoma iz skupine koju čine N, O i S, i
R30 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno su vodik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-hidroksialkil, (C1-C4)-aminoalkil, di-(C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C3)-alkanoil ili fenil-karbonil,
R3, R4, R5, R5 i R8 su jednak ili različiti i oni su vodik ili (C1-C6)-alkil
i njihove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Pri tome, naročitu prednost daje se stentovima koji sadrže spojeve formule (I), u kojoj
R1 predstavlja 2-tiofen, koji prema potrebi može biti supstituiran u položaju 5 s ostatkom iz skupine koju čine klor, brom, metil ili trifluormetil,
R2 je jedna od slijedećih skupina:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
pri čemu
ostatak "A" predstavlja fenil ili naftil, naročito fenil;
ostatak "B" je 5- ili 6-člani aromatski heterocikl koji ima do 2 heteroatoma iz niza koji čine S, N, NO (N-oksid) i O;
ostatak "D" je zasićen ili djelomično nezasićen 5- ili 6-člani heterocikl, koji sadrži dušikov atom i prema potrebi još jedan daljnji heteroatom i/ili hetero član lanca iz niza koji čine S, SO, SO2 i O; ili ima do dva heteroatoma i/ili hetero član lanca iz niza koji čine S, SO, SO2 i O;
ostatak "M" je -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- ili kovalentna veza;
pri čemu
gore definirane skupine "A", "B" i "D" u svakom slučaju prema potrebi mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane s ostatkom iz skupine koju čine halogen; trifluormetil; okso; cijano; piridil; (C1-C3)-alkanoil; (C6-C10)-arilkarbonil; (C5-C6)-heteroarilkarbonil; (C1-C3)-alkanoiloksimetiloksi; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-alkil; i ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil,
pri čemu (C1-C4)-alkil i ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil sa svoje strane prema potrebi mogu biti supstituirani s ostatkom iz skupine koju čine cijano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) i -C(NR27R28)=NR29,
pri čemu
v je 0 ili 1, ponajprije 0, i
R27, R28 i R29su jednaki ili različiti i oni su međusobno neovisno vodik, (C1-C4)-alkil ili međutim predstavljaju ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil i/ili
R27 i R28, odnosno R27 i R29 zajedno s dušikovim atomom, na koji su oni povezani, mogu tvoriti zasićen ili djelomično nezasićen 5- do 7- člani heterocikl koji ima do dva jednaka ili različita heteroatoma iz skupine N, O i S, i
R30 i R31su jednak ili različiti i oni su međusobno neovisno vodik, (C1-C4) -alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-hidroksialkil, (C1-C4)-aminoalkil, di-(C1-C4)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, (C1-C3)-alkanoil ili fenil-karbonil,
R3, R4, RS, R6, R7 i R8 su jednaki ili različiti i oni su vodik ili (C1-C4)-alkil,
i njihove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Pri tome, posve naročitu prednost daje se stentovima koji sadrže spojeve formule (I), u kojoj
R1 predstavlja 2-tiofen koji je u položaju 5 supstituiran s ostatkom iz skupine koju čine klor, brom, metil ili trifluormetil,
R2 je D-A-;
pri čemu
ostatak "A" predstavlja fenilen;
ostatak "D" je zasićen 5- ili 6-člani heterocikl koji je povezan preko dušikovog atoma s "A",
koji u neposrednoj blizini do veznog dušikovog atoma ima karbonilnu skupinu i
u kojem se jedan ugljikov atom kao član prstena može zamijeniti s heteroatomom iz niza koji čine S, N i O; pri čemu
gore definirana skupina "A" u meta položaju prema mjestu spajanja s oksazolidinonom može biti prema potrebi jednostruko ili dvostruko supstituirana s ostatkom iz skupine koju čine fluor, klor, nitro, amino, trifluormetil, metil ili cijano,
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su vodik,
i njihove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Pri tome, također, posve naročitu prednost daje se stentu koji sadrži spoj iz primjera 44 iz WO 01/47919 slijedeće formule
[image]
i njegove farmaceutski podnošljive soli i/ili hidrate.
Što se tiče objavljivanja spojeva formule (I), posebno, na primjer, što se tiče njihove priprave, izričito se uzima u obzir publikaciju WO 01/47919.
Predloženi izum opisuje upotrebu jednog ili više spojeva formule (I), prema potrebi u kombinaciji s jednom ili više drugih aktivnih tvari za proizvodnju sistema koji oslobađaju sadržani lijek (lijekove), naročito stentova koji sadrže lijek (lijekove).
Osim toga predloženi izum opisuje sistem za oslobađanje, naročito stent, koji sadrži jedan ili više spojeva formule (I), prema potrebi u kombinaciji s jednim ili više dodatnih aktivnih tvari, koji omogućuje ciljano oslobađanje jednog ili više spojeva formule (I), kao i daljnjih, prema potrebi, prisutnih aktivnih tvari na mjestu djelovanja (drug targeting) i stoga je prikladan za profilaksu i/ili za liječenje restenoze i/ili tromboza, naročito nakon PTCA.
Predloženi izum opisuje također postupak za liječenje i/ili profilaksu tromboza i/ili restenoze primjenom jednog ili više spojeva formule (I) u kombinaciji sa stentom. Za tu primjenu spojevi formule (I) se mogu dati sistemski ili ponajprije u obliku stentova koji sadrže spojeve formule (I).
Dok se s dosad raspoloživim aktivnim tvarima i stentovima u svim slučajevima ne može postići zadovoljavajući uspjeh liječenja, nova kombinacija spojeva formule (I) sa stentom omogućuje učinkovito liječenje i/ili profilaksu tromboza i/ili restenoze. S lokalnom aplikacijom spojeva formule (I) u kombinaciji sa stentom moguće je smanjiti dozu lijeka potrebnu za sprečavanje tromboze i/ili restenoze. Time se neželjeni sistemski učinci mogu svesti na minimum. Istovremeno se može povisiti lokalnu koncentraciju i time se može povisiti učinkovitost.
Osim toga, pored aplikacije prema izumu, moguće je sistemsko i/ili lokalno davanje daljnjih aktivnih tvari koje su prikladne za liječenje i/ili za profilaksu tromboza i/ili restenoze, kao što su, na primjer i ponajprije abciksimab, eptifibatid, tirofiban, acetilsalicilna kiselina, tiklopidin ili klopidogrel. Prednost se daje dodatnom sistemskom liječenju sa spojevima formule (I), naročito oralnim davanjem.
Za proizvodnju sistema koji oslobađaju spojevi formule (I) prema izumu upotrebljavaju se uobičajeni stentovi, pri čemu se osnovno tijelo stenta sastoji iz metala ili iz nerazgradljive plastike, kao što su, na primjer i ponajprije polietilen, polipropilen, polikarbonat, poliuretan i/ili politetrafluoretilen (PTFE). Nadalje, kao osnovno tijelo stentova s različitim konstrukcijama metalne mrežice koje omogućuju različite površine i načine nabiranja upotrebljavaju se oni koji su opisani, na primjer, u WO 01/037761, WO 01/037892.
Ti stentovi se prevlače i/ili pune sa spojevima formule (I). Alternativno, kod nemetalnih stentova ti se spojevi formule (I) mogu izravno ugraditi u materijal koji se upotrebljava za izradu stenta.
Za prevlačenje ili za punjenje sa spojevima formule (I) se miješaju noseći materijali. Pri tome, kao noseći materijali se upotrebljavaju ponajprije polimerni nosači, naročito biološki kompatibilni, biološki nerazgradljivi polimeri ili polimerne smjese, kao na primjer i ponajprije poliakrilati i njihovi kopolimerizati, kao na primjer i ponajprije poli(hidroksietil)metilmetakrilat; polivinil-pirolidon; celulozni ester i eter; fluorirani polimeri kao na primjer i ponajprije PTFE; polivinilacetati i njihovi kopolimeri; umreženi i neumreženi poliuretani, polieter ili poliester; polikarbonat; polidimetilsiloksan. Alternativno, kao polimerni nosači upotrebljavaju se također i biološki kompatibilni, biološki razgradljivi polimeri ili polimerne smjese, kao na primjer i ponajprije polimeri ili kopolimerizati laktida i glikolida, ili kaprolaktona i glikolida; drugi poliesteri; poliortoesteri; polianhidridi; poliaminokiseline; polisaharidi; poliiminokarbonati; polifosfazeni i poli(eter-ester)-kopolimeri.
Kao polimerni nosači prikladne su, nadalje, također i mješavine biološki razgradljivih i/ili biološki nerazgradljivih polimera. S tim mješavinama se optimalno namjesti brzinu oslobađanja aktivne tvari.
Za proizvodnju prevučenih ili popunjenih stentova smjesu spojeva formule (I) i nosača se otopi ponajprije u prikladnim otapalima. Te otopine se zatim nanose na stent različitim tehnikama kao npr. prskanjem, uranjanjem ili premazivanjem. Tako se, nakon završnog ili istovremenog odstranjivanja otapala, dobije stent premazan sa slojem aktivne tvari. Alternativno, smjese spojeva formule (I) i nosača se također mogu rastaliti i nanijeti istim metodama za prevlačenje.
Stentovi se ponajprije prethodno obrade tako da se poveća vanjsku i/ili unutarnju površinu stenta. Time se povisuje mogućnost punjenja i mogu se nanijeti veće količine premaza (aktivne tvari/polimera). Za prethodnu obradu stentova koriste se, na primjer, različite tehnike nagrizanja, ali također i obrade s ionizirajućim zračenjem. Pomoću različitih tehnika u stentovima se također mogu izraditi i mikropore ili cjevčice.
Sadržaj aktivne tvari u stentu prevučenom, odnosno napunjenom sa spojevima formule (I) iznosi u pravilu od 0,001 mas. % do 50 mas. %, ponajprije od 0,01 mas. % do 30 mas. %, posebno povoljno od 0,1 mas. % do 15 mas. %.
Kod nemetalnih stentova spojevi formule (I) se mogu ugraditi također izravno, na primjer kao talina, u osnovno tijelo stenta. Pri tome se masu polimernog nosača koji sadrži aktivnu tvar preradi uobičajenim postupkom, na primjer postupkom injakcijskog prešanja, u krajnji oblik koji sadrži aktivnu tvar. Pri tome, oslobađanje aktivne tvari se odvija u pravilu zbog difuzije.
Sadržaj aktivne tvari stentova s ugrađenim spojevima formule (I) iznosi u pravilu od 0,001 mas. % do 70 mas. %, ponajprije od 0,01 mas. % do 50 mas. %, posebno povoljno od 0,1 mas. % do 30 mas. %.
Stentovi koji sadrže spojeve formule (I) prevlače se prema potrebi dodatno s membranom. Ta membrana služi, na primjer i ponajprije za kontrolu oslobađanja lijeka i/ili za zaštitu stenta koji sadrži aktivnu tvar od vanjskih utjecaja.
Claims (14)
1. Stentovi, naznačeni time, da sadrže jedan ili više spojeva formule (I)
[image]
u kojoj
R1predstavlja 2-tiofen, koji je u položaju 5 supstituiran s ostatkom iz skupine koju čine klor, brom, metil ili trifluormetil,
R2 je D-A-;
pri čemu
ostatak "A" predstavlja fenilen;
ostatak "D" je zasićen 5- ili 6-člani heterocikl,
koji je preko dušikovog atoma povezan s "A",
koji ima karbonilnu skupinu u neposrednoj blizini do veznog dušikovog atoma i
u kojem ugljik koji je dio prstena može biti zamijenjen s heteroatomom iz niza koji čine S, N i O; pri čemu
gore definirana skupina "A" u meta položaju prema mjestu koje ju povezuje s oksazolidinonom može biti prema potrebi jednostruko ili dvostruko supstituirana s ostatkom iz skupine koju čine fluor, klor, nitro, amino, trifluor-metil, metil ili cijano,
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavljaju vodik,
njihove farmaceutski podnošljive soli, hidrate i/ili njihove smjese.
2. Stentovi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da je to spoj 5-klor-N({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oksazolidin-5-il}metil)-2-tiofenkarboksamid formule
[image]
njegove farmaceutski podnošljive soli, hidrati i/ili njihove smjese.
3. Stentovi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da su oni prevučeni s dodatnom membranom.
4. Stentovi prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačeni time, da oni sadrže još najmanje jednu daljnju aktivnu tvar.
5. Stentovi prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačeni time, da se oni koriste za liječenje restenoze nakon PTCA.
6. Stentovi prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4 naznačeni time, da se oni koriste za liječenje i/ili profilaksu tromboza nakon PTCA.
7. Upotreba spojeva formule (I) definiranih kao u zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za ili kod proizvodnje stentova.
8. Upotreba spojeva formule (I) definiranih kao u zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za ili kod proizvodnje stentova za liječenje i/ili profilaksu restenoze i/ili tromboza.
9. Postupak za proizvodnju stentova, naznačen time, da se stentovi prevlače ili pune s jednim ili više spojeva formule (I) definiranih kao u zahtjevu 1.
10. Postupak za proizvodnju stentova, naznačen time, da se polimerna noseća masa, koja sadrži jedan ili više spojeva formule (I) definiranih kao u zahtjevu 1, oblikuje u stent.
11. Postupak za liječenje pacijenata s restenoznim arterijama, naznačen time, da se istovremeno primjenjuje jedan ili više spojeva formule (I), definiranih kao u zahtjevu 1, i stent.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da se spojevi formule (I), definirani kao u zahtjevu 1, koji se nalaze u ili na stentu, oslobađaju lokalno.
13. Postupak za liječenje i/ili profilaksu restenoze i/ili tromboza, naznačen time, da se primjenjuju stentovi prema bilo kojem prethodnom zahtjevu u kombinaciji s lokalnim i/ili sistemskim davanjem drugih aktivnih tvari koje su prikladne za liječenje i/ili profilaksu restenoze i/ili tromboza.
14. Postupak za liječenje i/ili profilaksu restenoze i/ili tromboza, naznačen time, da se primjenjuju stentovi prema bilo kojem prethodnom zahtjevu u kombinaciji sa sistemskim davanjem spojeva formule (I), definiranih kao u zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10152460A DE10152460A1 (de) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Stents |
| PCT/EP2002/011402 WO2003035133A1 (de) | 2001-10-24 | 2002-10-11 | Stents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040456A2 true HRP20040456A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=7703557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040456A HRP20040456A2 (en) | 2001-10-24 | 2004-05-21 | Stents |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050064006A1 (hr) |
| EP (1) | EP1439869A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005506151A (hr) |
| KR (1) | KR20040074977A (hr) |
| CN (1) | CN1575189A (hr) |
| AU (1) | AU2002340549B2 (hr) |
| BR (1) | BR0213481A (hr) |
| CA (1) | CA2464290A1 (hr) |
| DE (1) | DE10152460A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045075A (hr) |
| EE (1) | EE200400080A (hr) |
| HR (1) | HRP20040456A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401760A3 (hr) |
| IL (1) | IL161445A0 (hr) |
| MA (1) | MA26341A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04003755A (hr) |
| NO (1) | NO20041984L (hr) |
| NZ (1) | NZ532443A (hr) |
| PL (1) | PL367968A1 (hr) |
| RU (1) | RU2004115757A (hr) |
| WO (1) | WO2003035133A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200402989B (hr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| BRPI0616801B8 (pt) | 2005-10-04 | 2021-05-25 | Bayer Healthcare Ag | "forma polimórfica de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, seus processos de preparação e seus usos, medicamento, e processo para prevenção de coagulação de sangue in vitro |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| US20070097252A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Silverstein D A | Imaging methods, cameras, projectors, and articles of manufacture |
| DE102006034916A1 (de) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Bayer Healthcare Ag | Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US8741890B2 (en) * | 2007-11-15 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments |
| US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2134870T3 (es) * | 1993-05-01 | 1999-10-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas del receptor de adhesion. |
| US6133256A (en) * | 1997-04-14 | 2000-10-17 | Cor Therapeutics Inc | Selective factor Xa inhibitors |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US20010029351A1 (en) * | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
| DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10105989A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
-
2001
- 2001-10-24 DE DE10152460A patent/DE10152460A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-11 IL IL16144502A patent/IL161445A0/xx unknown
- 2002-10-11 MX MXPA04003755A patent/MXPA04003755A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-11 CN CNA028210034A patent/CN1575189A/zh active Pending
- 2002-10-11 WO PCT/EP2002/011402 patent/WO2003035133A1/de active IP Right Grant
- 2002-10-11 EE EEP200400080A patent/EE200400080A/xx unknown
- 2002-10-11 PL PL02367968A patent/PL367968A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-11 RU RU2004115757/15A patent/RU2004115757A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-10-11 US US10/493,552 patent/US20050064006A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-11 EP EP02774699A patent/EP1439869A1/de not_active Withdrawn
- 2002-10-11 NZ NZ532443A patent/NZ532443A/en unknown
- 2002-10-11 BR BR0213481-0A patent/BR0213481A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 CA CA002464290A patent/CA2464290A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-11 JP JP2003537695A patent/JP2005506151A/ja active Pending
- 2002-10-11 HU HU0401760A patent/HUP0401760A3/hu unknown
- 2002-10-11 KR KR10-2004-7006051A patent/KR20040074977A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-11 AU AU2002340549A patent/AU2002340549B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-20 ZA ZA200402989A patent/ZA200402989B/en unknown
- 2004-04-22 EC EC2004005075A patent/ECSP045075A/es unknown
- 2004-04-23 MA MA27648A patent/MA26341A1/fr unknown
- 2004-05-13 NO NO20041984A patent/NO20041984L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-21 HR HR20040456A patent/HRP20040456A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401760A3 (en) | 2008-04-28 |
| HUP0401760A2 (hu) | 2004-12-28 |
| PL367968A1 (en) | 2005-03-07 |
| NZ532443A (en) | 2005-11-25 |
| JP2005506151A (ja) | 2005-03-03 |
| EE200400080A (et) | 2004-08-16 |
| EP1439869A1 (de) | 2004-07-28 |
| IL161445A0 (en) | 2004-09-27 |
| ZA200402989B (en) | 2005-04-20 |
| RU2004115757A (ru) | 2005-04-10 |
| KR20040074977A (ko) | 2004-08-26 |
| NO20041984L (no) | 2004-05-13 |
| CN1575189A (zh) | 2005-02-02 |
| ECSP045075A (es) | 2004-05-28 |
| MXPA04003755A (es) | 2004-07-23 |
| AU2002340549B2 (en) | 2007-11-29 |
| US20050064006A1 (en) | 2005-03-24 |
| WO2003035133A1 (de) | 2003-05-01 |
| DE10152460A1 (de) | 2003-05-08 |
| CA2464290A1 (en) | 2003-05-01 |
| MA26341A1 (fr) | 2004-10-01 |
| BR0213481A (pt) | 2004-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040456A2 (en) | Stents | |
| CN101940802B (zh) | 药物缓释性支架 | |
| Petlin et al. | Plasma treatment as an efficient tool for controlled drug release from polymeric materials: A review | |
| US7887871B2 (en) | Method and system for irradiation of a drug eluting implantable medical device | |
| CA2571302C (en) | Drug-eluting articles with improved drug release profiles | |
| CA2607413C (en) | Coating of the entire surface of endoprostheses | |
| US6706274B2 (en) | Differential delivery of nitric oxide | |
| ES2268582T3 (es) | Procedimiento para revestir dispositivos medicos. | |
| JP2001190687A (ja) | ステント及びステントグラフト | |
| JP2011514231A (ja) | 生分解性炭素ジアゼニウムジオレート系酸化窒素供与重合体 | |
| EP1781203B1 (en) | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent | |
| CN102014978A (zh) | 镁支架的受控降解 | |
| JP2005199079A (ja) | 血管内ステントを製造する方法、及びこの方法で製造されたステント | |
| JP2005506146A (ja) | 再狭窄を防止するためのステントのコーテイング | |
| JP2009540873A (ja) | マルチコンポーネント型繊維を備えた医用デバイス | |
| OA13261A (en) | Biocompatible, biostable coating of medical surfaces. | |
| PT1192957E (pt) | Revestimento para dispositivos médicos | |
| WO2003022323A1 (en) | Coating for reducing the rate of release of drugs from stents | |
| CN105833358B (zh) | 一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法 | |
| KR101650514B1 (ko) | 융합성 혈관용 스텐트 | |
| JP2008253707A (ja) | 薬剤溶出ステント | |
| CA2453977A1 (en) | Stents with vitronectin receptor antagonists against restenosis | |
| Lyu et al. | Drug–Material Interactions, Materials Selection, and Manufacturing Methods | |
| KR20180056302A (ko) | 생체 이식물의 선택적 코팅 방법 | |
| JP2007236982A (ja) | 医療用材料およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20081010 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |